Cost-Effectiveness Analysis of CCTA in SUS, as Compared to Other Non-Invasive Imaging Modalities in Suspected Obstructive CAD.

BACKGROUND: The Brazilian public health system does not include computed tomography angiography (CTA).
OBJECTIVE: Rank, according to the Brazilian public health system, the cost-effectiveness of different strategies for the diagnosis of coronary artery disease (CAD), combining exercise tests (ET), myocardial scintigraphy (MS), stress echocardiography (SE), and CTA in a hypothetical intermediate pre-test probability cohort of patients.
METHODS: This study implemented a cost-effectiveness analysis through a decision tree. The incremental cost-effectiveness ratio (ICER) and net benefit were analyzed by adopting multiple thresholds of willingness to pay, from 0.05 to 1 GDP per capita per correct diagnosis. In sequential tests, a second confirmatory test was performed only when the first was positive.
RESULTS: After excluding dominated or extended dominance diagnostic strategies, the efficiency frontier consisted of three strategies: ET, ET followed by SE, and SE followed by CTA, the last being the most cost-effective strategy. Through the net benefit, the ranking of the most cost-effective strategies varied according to willingness to pay.
CONCLUSIONS: Using current concepts of health technology assessment, this study provides a ranking for decision-making concerning which diagnostic strategy to use in a population with an intermediate pre-test risk for CAD. With a feasible cost estimate adopted for CTA, the impact of including this to the list of the diagnostic arsenal would represent a cost-effective strategy in most of the evaluated scenarios with broad variations in the willingness to pay.

Introdução

A doença cardiovascular foi causa de 17,7 milhões de óbitos em 2015, representando 31% de todas as mortes em nível global. Desses, estima-se que 7,4 milhões ocorram devido à doença coronariana (DAC). No Brasil, de acordo com última atualização dos indicadores de saúde, foram registrados aproximadamente 490.000 óbitos por DAC no período de 2007 a 2011. Estima-se que a prevalência de angina leve e angina moderada à grave na população brasileira seja respectivamente de 7,6% e 4,2%, e os custos relacionados a doenças cardiovasculares crescem à medida que a população envelhece, sendo estimado em 2015, para o Brasil, um total de R$ 37,1 bilhões de reais, aproximadamente 0,7% do produto interno bruto (PIB).

A cineangiocoronariografia (CAT) é o “padrão-ouro” para diagnóstico de DAC, porém é exame invasivo e associado a complicações. Idealmente, testes diagnósticos não invasivos deveriam selecionar quais pacientes seriam encaminhados para confirmação diagnóstica invasiva, mas a estratégia atual é falha, como demonstrado em um grande registro de 398.978 pacientes encaminhados à CAT, dos quais apenas 37% apresentaram DAC obstrutiva, apesar de testes não invasivos terem sido realizados em 84% dos pacientes (em sua maioria funcionais). Um estudo brasileiro corrobora esses achados, no qual 61% dos pacientes com testes funcionais com critérios de alto risco não apresentaram DAC obstrutiva. Novos testes diagnósticos com maior acurácia ou estratégias diagnósticas sequenciais têm potencial de reduzir os erros diagnósticos e o número de CAT desnecessárias.

Identificar a estratégia diagnóstica para DAC obstrutiva mais custo-efetiva pode trazer benefícios clínicos e econômicos para o SUS. Hoje, além da CAT, os testes diagnósticos para DAC disponíveis no SUS são: cintilografia miocárdica (CM), ecocardiograma de estresse (ECO) e teste ergométrico (TE). A angiotomografia coronariana (ATC) é um exame ainda não incorporado no SUS, embora apresente alta acurácia diagnóstica, quando comparada aos demais.

O objetivo deste estudo é ranquear a custo-efetividade das diferentes estratégias diagnósticas de DAC, considerando os testes não invasivos disponíveis no SUS, e a ATC, testando variados limiares de disposição a pagar, para uma população pré-estabelecida de probabilidade pré-teste intermediária de 30%, dentro da perspectiva do SUS.

Métodos

A razão de custo-efetividade incremental (RCEI) tem sido rotineiramente utilizada por agências de avaliação de tecnologia em saúde em todo o mundo para resumir os resultados das avaliações econômicas e estabelecer a custo-efetividade das tecnologias. Entretanto, uma nova metodologia de avaliação de custo-efetividade foi proposta: o benefício líquido, que pode ser monetário, em inglês, net monetary benefit (NMB), ou benefício em saúde, em inglês, net health benefit (NHB). Essa última metodologia tem vantagens sobre a RCEI, por não necessitar de um comparador base para estimativa de ganhos e custos incrementais e por ser mais fácil calcular. A eficácia ou “benefício” de cada estratégia pode ser medida em diferentes formas, como anos de vida salvos, ou pelo número de diagnósticos corretos obtidos com uma estratégia diagnóstica. Estima-se, com base em uma disposição a pagar pré-estabelecida, o “lucro” obtido com a intervenção. Por exemplo, se um decisor está disposto a pagar R$ 10 mil reais por ano de vida salvo, uma tecnologia que aumentasse em 5 anos a sobrevida “valeria” R$ 50 mil reais. Caso o preço da intervenção fosse inferior a R$ 50 mil reais, ela seria benéfica. Para um valor hipotético de R$ 30 mil reais, tal intervenção estaria fornecendo um NMB de R$ 20 mil reais (5 x R$ 10 mil – R$ 30 mil). Da mesma maneira, considerando a mesma disposição a pagar, esperamos um ganho mínimo de 3 anos de vida com tal investimento (30 mil/R$ 10 mil), mas, como ele fornece 5 anos de sobrevida, teremos um NHB de 2 anos. Quanto maior o ganho monetário ou em saúde, maior a custo-efetividade daquela tecnologia ou estratégia diagnóstica, pois sua incorporação trará economia e ganhos em saúde.

A custo-efetividade dos testes diagnósticos para DAC obstrutiva (ATC, CM, ECO e TE) foi avaliada usando uma combinação de 11 estratégias diagnósticas e o impacto sobre uma coorte hipotética de 1.000 indivíduos com 30% de prevalência de DAC (probabilidade intermediária). Um teste negativo representava o fim da pesquisa. Nos casos em que a estratégia diagnóstica envolvesse testes sequenciais, um segundo teste confirmatório era realizado apenas caso o primeiro teste fosse positivo. A soma de testes verdadeiros negativos (teste negativo em pacientes sem DAC >50%) com testes verdadeiros positivos (testes positivos em pacientes com DAC >50%) representou o total de diagnósticos corretos.

Para definição da estratégia mais custo-efetiva, foram adotadas duas análises: a fronteira de eficiência, com base na RCEI e o NHB. Por não haver um limiar de custo-efetividade estabelecido no Brasil, todas as tecnologias não dominadas ou sem dominação estendida foram apresentadas por meio de uma fronteira de eficiência. Com as estratégias ranqueadas de acordo com seus custos ou benefícios, a estratégia dominada será simplesmente aquela menos eficaz e mais cara.

A segunda etapa de análise pelo RCEI envolve a identificação de estratégias com dominância estendida. As estratégias não dominadas foram ranqueadas por ordem crescente de custos, e a RCEI, calculada comparando os custos e efetividade incrementais relativamente à estratégia menos onerosa precedente. As estratégias menos eficazes e com uma RCEI mais elevada foram consideradas não custo-efetivas por dominância estendida.

A estratégia mais custo-efetiva, por definição, é aquela que apresenta a maior RCEI, dentro do limiar de disposição a pagar estabelecido pelo tomador de decisão. No caso do NHB, a estratégia mais custo-efetiva será aquela que trouxer o maior ganho líquido em número de diagnósticos corretos, de acordo com cada limiar de disposição a pagar. Para ambas as análises, foi necessário estimar os custos e a efetividade (quantidade de testes corretamente diagnosticados) das diferentes estratégias.

As estratégias mais custo-efetivas foram também ranqueadas de acordo com a variação de probabilidades pré-teste entre 10% e 60% em diferentes limiares de disposição a pagar por um diagnóstico correto (tabela em anexo e disponível no Mendeley Data), tendo como base o valor do PIB per capita brasileiro. Todos os cálculos foram realizados no Excel®.

Custos

A estimativa de custos ( tabela 1 ) foi realizada por meio da abordagem top down , e o custo de cada estratégia foi baseado no custo unitário de cada teste. Para os testes disponíveis no SUS, os custos foram obtidos pelo SIGTAP - Sistema de Gerenciamento da Tabela e Procedimentos, Medicamentos e OPM do SUS. Para a ATC, foi utilizada a abordagem de microcusteio botom up para quantificação dos recursos necessários para sua realização (apêndice 1).

Tabela 1

– Custos dos testes diagnósticos em ordem crescente

Teste	Custo unitário (SIGTAP)
Teste ergométrico	R$ 30,00
Ecocardiograma de estresse	R$ 165,00
Angiotomografia coronariana	R$ 452,05
Cintilografia miocárdica estresse e repouso	R$ 791,59

Valores extraídos da tabela SIGTAP no ano de 2020

Efetividade

A acurácia de cada teste foi estimada com base em uma revisão da literatura realizada em 20/09/2019 com uma busca por meta-análises sobre a acurácia dos testes diagnósticos nas bases de dados MEDLINE, The Cochrane Library e Lilacs, sem restrição ao idioma. Os estudos foram selecionados de forma independente por dois revisores (P.B. e L.T.) e as discordâncias resolvidas por consenso. Se ao final da seleção de estudos houvesse mais de 1 artigo selecionado, o estudo com melhor avaliação de qualidade pelo AMSTAR seria utilizado. A estratégia de busca e o fluxograma de seleção das evidências estão disponíveis respectivamente nos apêndices 2 e 3.

Análise de Sensibilidade

Para avaliar o impacto das incertezas dos valores das variáveis inseridas no modelo, foi realizada a análise de sensibilidade determinística. Foram utilizados os intervalos de confiança ou interquartil como valores máximos e mínimos de cada informação contida no modelo a partir de revisão de literatura, evidenciados na tabela 2 .

Tabela 2

– Parâmetros e valores adotados no modelo de RCEI para estratégias diagnósticas de DAC

Parâmetro	Estimativa pontual	Limite Inferior	Limite Superior	Referência
Sensibilidade TE	0,80	0,48	0,85	Banerjee et al.,2012 16
Especificidade TE	0,63	0,63	0,88	Banerjee et al.,2012 16
Sensibilidade ECO	0,81	0,70	0,87	Banerjee et al.,2012 16
Especificidade ECO	0,84	0,73	0,94	Banerjee et al.,2012 16
Sensibilidade CM	0,88	0,88	0,89	Jaarsma et al., 2012 17
Especificidade CM	0,61	0,59	0,62	Jaarsma et al., 2012 17
Sensibilidade ATC	0,93	0,93	0,94	Haase et al., 2019 18
Especificidade ATC	0,84	0,84	0,85	Haase et al., 2019 18

Teste Ergométrico e EcoEstresse: (Banerjee, Newman, Van Den Bruel, & Heneghan, 2012); Cintilografia (Jaarsma et al., 2012); ATC (Haase et al., 2019). TE: teste ergométrico; CM: cintilografia miocárdica; ATC: angiotomografia de coronárias; ECO: ecocardiograma por estresse.

Considerações éticas

Não foram realizadas pesquisas em seres humanos, nem utilizados dados confidenciais, institucionais ou pessoais. Toda a pesquisa é baseada em dados de estudos publicados em base de dados eletrônicas. Este projeto recebeu o seguinte parecer do CEP: “Trata-se de uma pesquisa de revisão sistemática da literatura que não necessita de avaliação pelo CEP”. Número do parecer: 2.421.181.

Resultados

Na análise pela RCEI, dentre as 11 estratégias diagnósticas, foram identificadas 7 estratégias dominadas, ou seja, estratégias com maior custo e menor número de diagnósticos corretos ( tabela 3 ).

Tabela 3

– Projeção das estratégias em 1000 pacientes em ordem de custo, com o número de diagnósticos corretos e identificação das dominadas

Estratégia	Custo	Diagnóstico correto	Observação
TE	R$ 30.000,00	681
TE + ECO	R$ 112.335,00	853
ECO	R$ 165.000,00	831	Dominada
TE + ATC	R$ 255.572,95	884
ECO + ATC	R$ 325.477,75	909
ATC	R$ 452.050,00	871	Dominada
ATC + TE	R$ 463.732,00	884	Dominada
ATC + ECO	R$ 516.301,00	909	Dominada
ATC + CM	R$ 760.295,15	904	Dominada
CM	R$ 791.590,00	691	Dominada
CM + ATC	R$ 1.034.340,85	904	Dominada

TE: teste ergométrico; CM: cintilografia miocárdica; ATC: angiotomografia de coronárias; ECO: ecocardiograma por estresse. Ano 2020 como referência para os valores apresentados.

As quatro estratégias não dominadas foram ordenadas por ordem crescente de custos, e identificou-se que a estratégia TE + ATC era menos efetiva (menor número de diagnósticos corretos) e com maior RCEI do que a estratégia ECO + ATC ( tabela 4 ), sendo, portanto, considerada não custo-efetiva (dominância estendida).

Tabela 4

– Identificação de dominância estendida nas estratégias diagnósticas para DAC não dominadas

Estratégia	Custo	Diagnóstico correto	RCEI
TE	R$ 30.000,00	681,00	NA
TE + ECO	R$ 112.335,00	852,96	R$ 478,80
TE + ATC	R$ 255.572,95	883,75	R$ 4.651,19	Dominância estendida
ECO + ATC	R$ 325.477,75	909,49	R$ 2.716,44

TE: teste ergométrico; CM: cintilografia miocárdica; ATC: angiotomografia de coronárias; ECO: ecocardiograma por estresse. Ano 2020 como referência para os valores apresentados; RCEI: razão de custo-efetividade incremental.

Assim, a fronteira de eficiência foi construída com base nas três estratégias mais custo-efetivas, TE, TE+ECO e ECO+ATC ( figura 1 ).

Figura 1

– Fronteira de eficiência das estratégias diagnósticas para doença coronariana (custos e número de diagnósticos corretos por mil indivíduos). TE: teste ergométrico; CM: cintilografia miocárdica; ATC: angiotomografia de coronárias; ECO: ecocardiograma por estresse.

Baseado na análise de sensibilidade, evidenciada no gráfico de Tornado ( figura 2 ), os parâmetros com maior impacto nos resultados foram a sensibilidade e especificidade do teste ergométrico, o custo da ATC e a prevalência de DAC.

Figura 2

– Diagrama de Tornado – impacto nos valores de RCEI de cada parâmetro avaliado isoladamente em seus limites inferior e superior.

O ranqueamento pelo NHB permite avaliar todas as estratégias, sem a necessidade de excluir estratégias dominadas ou com dominância estendida. A tabela 5 apresenta o ranqueamento das estratégias mais custo efetivas de acordo com a variação de probabilidades pré-teste entre 10% e 60% em diferentes limiares de disposição a pagar por um diagnóstico correto, tendo como base o valor do PIB per capita brasileiro, que segundo última atualização do IBGE 2017 é de R$ 31.833,50.

Tabela 5

– Ranqueamento das estratégias diagnósticas por limiar de disposição a pagar por diagnóstico correto de acordo com o critério de benefício líquido, em relação às diferentes probabilidades pré-teste

	0,05 PIB pc	0,1 PIB pc	0,2 PIB pc	0,3 PIB pc	0,4 PIB pc	0,5 PIB pc	1 PIB pc
10%	TE + ECO	TE + ECO	ECO + ATC	ECO + ATC	ECO + ATC	ECO + ATC	ECO + ATC
20%	TE + ECO	TE + ECO	ECO + ATC	ECO + ATC	ECO + ATC	ECO + ATC	ECO + ATC
30%	TE + ECO	ATC + TE	ECO + ATC	ECO + ATC	ECO + ATC	ECO + ATC	ECO + ATC
40%	TE + ECO	ATC + TE	ECO + ATC	ECO + ATC	ECO + ATC	ECO + ATC	ECO + ATC
50%	ECO	ATC + TE	ATC	ATC	ATC	ATC	ATC
60%	ECO	ECO	ATC	ATC	ATC	ATC	ATC

ATC: angiotomografia coronariana; CM: cintilografia miocárdica; ECO: ecocardiograma de estresse; TE: teste ergométrico; PIB: produto interno bruto.

Discussão

A estratégia ECO + ATC apresenta a melhor taxa de diagnóstico correto (909,49), ou seja, a maior efetividade; e, portanto, maior certeza no direcionamento clínico dos pacientes, seja para a coronariografia, seja para afastar o diagnóstico. A definição das melhores estratégias de investigação de DAC obstrutiva resulta em maior certeza diagnóstica, minimizando o número de falso-negativos (perda do diagnóstico), assim como os falso-positivos (reduzindo número de cateterismos “brancos” e suas complicações). Erros diagnósticos nesse cenário estão associados a exames invasivos desnecessários, além de poderem levar a complicações como infarto agudo do miocárdio e morte devido à falta de tratamento adequado em uma doença de alta mortalidade. A acurácia dos testes diagnósticos deve ser analisada à luz de seus custos, principalmente quando consideramos uma nova tecnologia em um sistema de saúde financiado publicamente, como o SUS.

A razão de custo-efetividade incremental (RCEI) tem sido usada por agências de avaliação de tecnologia em saúde em todo o mundo para resumir os resultados de avaliações econômicas de intervenções em saúde. Mesmo em países como o Brasil, onde não existe um limiar explícito de RCEI para tomada de decisão, seu impacto nas decisões é muito relevante. No entanto, medidas sumárias alternativas baseadas no conceito de benefício líquido vêm sendo apresentadas e este é o primeiro estudo a avaliar o custo-benefício das estratégias diagnósticas para DAC por meio de uma análise de benefício líquido em saúde.

Existem distinções importantes entre o RCEI e o NHB. O RCEI necessita de comparação entre duas estratégias, independentemente do número total de estratégias avaliadas. No NHB, as medidas de benefício líquido são calculadas para cada estratégia individualmente, ou seja, elimina-se a necessidade de comparação por pares e da eliminação de estratégias dominadas. É necessário um limiar estabelecido de disposição a pagar para calcular medidas de benefício líquido, mas não é necessário para calcular a RCEI, embora sem um limiar de custo-efetividade sua interpretação fique limitada. Não há um limiar de custo-efetividade estabelecido no Brasil no processo de incorporação de tecnologias. Neste estudo, a estratégia mais custo-efetiva, de acordo com a fronteira de eficiência, foi a combinação de ecocardiograma de estresse seguido de angiotomografia de coronárias, dado que é a estratégia não dominada com maior valor de RCEI e dentro de um limiar.

O critério de NHB permite ranquear todas as estratégias de forma a ajudar o tomador de decisão a escolher qual estratégia seguir, com base na disponibilidade dos exames/profissionais, orçamento e disposição a pagar por diagnóstico correto. A ATC, apesar de ser o único exame não incorporado hoje ao SUS, é o exame mais prevalente entre as estratégias mais custo-efetivas, apenas não ocupando o primeiro lugar quando a disposição a pagar é inferior a 0,2 PIB per capita por diagnóstico correto. Isoladamente, desconsiderando exames sequenciais, o exame mais custo-efetivo é o ecocardiograma de estresse, até o limiar de 0,1 PIB per capita por diagnóstico correto, sendo superado pela ATC nos limiares superiores.

Ao variarmos em diferentes probabilidades pré-teste (10% a 60%) encontramos a ATC como teste mais custo efetivo (combinado ou não a outros métodos) em 79% dos cenários analisados, o que está em acordo com estudos de custo-efetividade da ATC realizados em países desenvolvidos além das recentes atualizações das diretrizes do Reino Unido ( National Institute for Heath and Care Excellence ) de 2017 e da diretriz da sociedade europeia (ESC). Atualizada em 2019, tal diretriz determina que a ATC possa ser usada como primeiro exame na avaliação de sintomas sugestivos de DAC obstrutiva, em alternativa aos exames funcionais de imagem. No Reino Unido, que possui um sistema de saúde financiado com recursos públicos (assim como o SUS no Brasil) baseado em análises de custo-efetividade para a sua realidade, foi optado pela recomendação da ATC como primeiro exame, em substituição aos exames funcionais. Essa decisão deve ser tomada baseada na realidade de cada país e cada sistema de saúde, sendo o objetivo do presente estudo aprofundar o entendimento das estratégias diagnósticas de dor torácica na realidade do SUS.

A escolha da estratégia diagnóstica deve levar em consideração não apenas a custo-efetividade para o achado da obstrução coronariana, mas também os desfechos clínicos. Grandes estudos randomizados como o PROMISE e SCOT HEART trouxeram informações principalmente sobre o prognóstico daqueles pacientes que iniciavam a investigação para DAC com a angiotomografia de coronárias. Houve maior certeza no diagnóstico e, com isso, maior introdução de terapias medicamentosas preventivas, considerando uma possibilidade real na redução de eventos como infarto a longo prazo, além de documentar menor número de coronariografias sem doença obstrutiva nesse grupo de pacientes. Nesse contexto é importante ressaltar que o grande estudo randomizado ISCHEMIA não demostrou redução de morte ou infarto no braço dos exames funcionais. Em contrapartida, a avaliação anatômica permite o diagnóstico de aterosclerose e direciona melhor tratamento clínico, com possibilidade na redução de infarto e morte. A última diretriz da sociedade brasileira de cardiologia (SBC) de 2014, recomenda iniciar a investigação de DAC obstrutiva com exames funcionais, seguidos por ATC caso tais exames sejam inconclusivos ou contraindicados.

Dentre os métodos funcionais, a CM é um dos testes mais usados no Brasil e no mundo para diagnóstico de DAC, sendo estimado que no SUS aproximadamente 54% dos exames eletivos de medicina nuclear sejam de perfusão miocárdica. No entanto, as estratégias que incluíram CM foram dominadas em nosso estudo, sendo mais caras e menos efetivas.

As estratégias TE + ECO e TE + ATC apresentam percentuais de falso positivo semelhantes de 4% (tabela 2:2 em anexo), já o percentual de falsos negativos varia de forma considerável entre as estratégias. Por exemplo, a estratégia TE + ECO apresenta taxa de falso negativo de 1,3%, e a estratégia TE + ATC, com taxa de falso negativo de 0,4% (três vezes menor do que TE + ECO), dessa forma apresentando menos diagnósticos errados. Apesar de ter dominância estendida na fronteira de eficiência, observamos na análise do NHB que a estratégia TE + ATC perde para TE + ECO apenas na margem de 0,05 a 0,1 PIB per capita (tabela NHB em anexo). Características econômicas assimétricas entre regiões e cidades no Brasil fazem com que a disponibilidade de equipamentos e de mão de obra qualificada seja heterogênea. Por exemplo, no ano de 2019, dentre as quase seis milhões de tomografias realizadas no SUS, 51% concentraram-se na região Sudeste e menos de 6%, na região Norte. O ranqueamento das opções diagnósticas apresentado neste trabalho poderá auxiliar os decisores combinando dados locais de infraestrutura, disposição a pagar e acurácia diagnóstica. A ATC é um exame menos difundido e com maquinário mais caro que o ECO, o que possivelmente a limita como primeiro exame em cenários com menor orçamento, em que o ideal seria iniciar com um exame de menor custo e complexidade, sendo os resultados positivos referenciados para exames mais caros e de maior complexidade. Sendo o teste ergométrico exame mais difundido que o ECO, há de se considerar que a estratégia TE + ATC possa ser mais exequível no sistema de saúde público brasileiro do que a estratégia ECO + ATC, apesar de pequena queda da efetividade da iniciada pelo TE comparada com a iniciada pelo ECO. Analisamos primariamente pacientes em probabilidade pré-teste de 30%, por ser essa a prevalência de doença usualmente encontrada nos laboratórios diagnósticos ambulatoriais (considerada moderada-baixa). Após a realização dos testes de sensibilidade, os resultados de custo-efetividade não revelam mudanças substanciais quando variamos a probabilidade pré-teste. Além disso, foram ranqueadas as probabilidades pré-teste entre 10 e 60% de acordo com a disposição a pagar, sendo a ATC não encontrada como opção custo efetiva apenas quando consideramos o valor de 0,05 PIB per capita por diagnóstico correto.

Dentre as limitações desse trabalho, encontram-se divergências entre os artigos encontrados, principalmente em relação à definição de DAC obstrutiva, em que os estudos sobre ATC e CM definem como obstrução coronariana acima de 50% à coronariografia, e o estudo que inclui teste ergométrico e ecoestresse inclui artigos com referência de DAC obstrutiva acima de 50% ou 70%. Para minimizar possíveis vieses, foi utilizada estratégia de revisão sistemática além da utilização de meta-análises e análise da qualidade dos artigos. Um recente estudo de custo-efetividade com dados do SUS apresenta como principal limitação a determinação do valor da ATC como o custo pago pelo SUS por uma tomografia simples de tórax, extrapolando dados do sistema de saúde suplementar. Nosso trabalho tenta se aproximar ao valor real de custos da ATC (aproximadamente 3 vezes o valor da TC de tórax), uma vez que esse valor influencia majoritariamente a avaliação das estratégias comparativas. Por fim, a acurácia dos testes varia com a qualidade do equipamento e dos profissionais responsáveis. Futuros estudos poderão atestar o impacto da adoção deste fluxograma de decisão pelo seguimento prospectivo computando dados clínicos e econômicos dos resultados de mundo real.

Conclusão

Em cenários como o brasileiro, de restrição orçamentária e de heterogeneidade na oferta de testes diagnósticos, identificar estratégias custo-efetivas poderá orientar gestores e tomadores de decisão em saúde a gerir seus recursos de maneira mais eficiente. Utilizando conceitos atuais de avaliação de tecnologias em saúde, este estudo fornece um ranqueamento para a tomada de decisão sobre qual estratégia diagnóstica utilizar, em uma população com risco pré-teste intermediário para DAC. Adotando-se uma estimativa factível de custos para a ATC, conclui-se que o impacto da inclusão desta ao rol do arsenal diagnóstico representaria uma estratégia custo-efetiva na maioria dos cenários avaliados com amplas variações na disposição a pagar.

Introduction

Cardiovascular disease was the cause of 17.7 million deaths in 2015, representing 31% of all deaths worldwide. Of these, it is estimated that 7.4 million occur due to coronary artery disease (CAD). In Brazil, according to most recent health indicators, approximately 490,000 deaths were reported from 2007 to 2011. It is estimated that the prevalence of light angina and mild to severe angina in the Brazilian population is, respectively, 7.6% and 4.2%, and the costs related to cardiovascular diseases grow as the population ages, estimated, in 2015, for Brazil, at a total of R$37.1 billion, or approximately 0.7% of the gross domestic product (GDP).

Coronary angiography (CA) is the “gold standard” for the diagnosis of CAD; however, it is an invasive exam and associated with complications. Ideally, non-invasive tests should select which patients should be referred for invasive diagnostic confirmation, but the current strategy is flawed, as demonstrated in a massive record of 398,978 patients referred for the CA, of which only 37% presented obstructive CAD, even though non-invasive tests were conducted in 85% of the patients (mostly functional). One Brazilian study corroborates these findings, in which 61% of the patients with functional tests with high-risk criteria did not present obstructive CAD. New diagnostic tests with greater accuracy or sequential diagnostic strategies have the potential to reduce the diagnostic errors and the unnecessary number of CAs.

Identifying the most cost-effective diagnostic strategy for obstructive CAD can bring clinical and economic benefits for the Brazilian Unified Health System (SUS, in Portuguese). Today, in addition to the CA, the diagnostic tests for CAD available at SUS are: myocardial scintigraphy (MS), stress echocardiography (SE), and exercise tests (ET). The computed tomography angiography (CTA) is an exam that is still not included in SUS, although it does present high-accuracy diagnoses, when compared to the other exams.

The present study aims to rank the cost-effectiveness of the different CAD diagnostic strategies, considering the non-invasive tests available at SUS, and the CTA, testing varied thresholds of the willingness to pay for a pre-defined 30% intermediate pre-test probability population within the realm of SUS.

Methods

The incremental cost-effectiveness ratio (ICER) has been routinely used by health technology assessment agencies worldwide to summarize the results of economic assessments and establish the cost-effectiveness of technologies. However, a new methodology of cost-effectiveness assessment was proposed: the net monetary benefit (NMB), or the net health benefit (NHB). This latter methodology has advantages over the ICER, as it does not require a base comparison to estimate the gains and incremental costs, and as it is easier to calculate. The efficiency or “benefit” of each strategy can be measured in different forms, such as years of lives saved, or by the number of correct diagnoses obtained with a diagnostic strategy. Based on a pre-defined willingness to pay, the “profit” obtained with the intervention is estimated. For example, if a decision-maker is willing to pay R$10,000 per year per saved life, a technology that increases survival in 5 years would be “worth” R$50,000. If the interventional price were less than R$50,000, it would be beneficial. For a hypothetical value of R$30,000, such an intervention would be providing an NMB of R$20,000 (5 x R$10,000– R$30,000). Likewise, considering the same willingness to pay, we would expect a minimum gain of 3 years of life with such an investment (30,000/R$10,000), but, as it provides 5 years of survival, we will have an NHB of 2 years. The greater the monetary or health gain, the greater the cost-effectiveness of that technology or diagnostic strategy, as its incorporation will bring savings and gains in health.

The cost-effectiveness of the diagnostic tests for obstructive CAD (CTA, MS, SE, and ET) was assessed using a combination of 11 diagnostic strategies and the impact on a hypothetical cohort of 1,000 individuals with a 30% prevalence of CAD (intermediate probability). A negative test represented the end of the study. In cases in which the diagnostic strategy involved sequential tests, a second confirmatory test was carried out only if the first test was positive. The sum of true negative tests (negative test in patients without CAD>50%) with true positive tests (positive tests in patients with CAD>50%) represented the total correct diagnoses.

To define the most cost-effective strategy, two analyses were adopted: the efficiency frontier, one based on the ICER and one based on the NHB. As there is no cost-effectiveness threshold established in Brazil, all of the technologies that were not dominated or without extended dominance were presented through an efficiency frontier. With the strategies ranked according to their costs or benefits, the dominated strategy will simply be that which is less efficient and more expensive.

The second stage of the ICER analysis involves the identification of strategies with extended dominance. The undominated strategies were ranked in an ascending order of costs, and the ICER was calculated by comparing the costs and incremental effectiveness related to the prior least costly strategy. The less efficient strategies and those with a lower ICER were considered non-cost-effective by extended dominance.

The most cost-effective strategy, by definition, is that which presents the highest ICER, within the threshold of the willingness to pay established by the decision-maker. In the case of the NHB, the most cost-effective strategy will be that which brings the highest net gain in number of correct diagnoses, according to each threshold of willingness to pay. For both analyses, it was necessary to estimate the costs and the effectiveness (quantity of correctly diagnosed tests) of the different strategies.

The most cost-effective strategies were also ranked according to the variation of pre-test probabilities between 10% and 60% in different thresholds of willingness to pay for a correct diagnosis (table attached here and available at Mendeley Data), the Brazilian GDP per capita using as a base value. All of the calculations were done in Excel®.

Costs

The estimation of costs ( Table 1 ) was created by means of a top-down approach, and the cost of each strategy was based on the unit cost of each test. For the tests available at SUS, the costs were obtained through SIGTAP (Management System for the Table of Procedures, Medications and OPM) from SUS. For CTA, the bottom-up micro-cost approach was used to quantify the resources necessary for its fulfillment (appendix 1).

Table 1

– Costs of diagnostic tests in ascending order

Test	Unit cost (SIGTAP)
Exercise test	R$ 30.00
Stress echocardiogram	R$ 165.00
Computed tomography angiography	R$ 452.05
Stress and at-rest myocardial scintigraphy	R$ 791.59

Values extracted from the SIGTAP table in 2020

Effectiveness

The accuracy of each test was estimated based on a literature review carried out on September 20, 2019, with a search for meta-analyses about the accuracy of diagnostic tests in the MEDLINE, The Cochrane Library, Lilacs databases, with no restrictions on languages. The studies were selected separately by two reviewers (P.B. and L.T.); disagreements were resolved by consensus. If at the end of the selection of the studies there was more than one article selected, the study with the best quality evaluation, according to AMSTAR. was used. The search strategy and the flowchart of the selection of evidence is available, respectively, in appendixes 2 and 3.

Sensitivity analysis

To evaluate the impact of uncertainties of the values inserted in the model, a deterministic sensitivity analysis was performed. The confidence and interquartile intervals were used as the maximum and minimum values of each piece of information contained in the model as of the literature review, as shown in Table 2 .

Table 2

– Parameters and values adopted in the ICER model for CAD diagnostic strategies

Parameter	Accuracy	Lower Limit	Upper Limit	Reference
ET Sensitivity	0.80	0.48	0.85	Banerjee et al.,2012 16
ET Specificity	0.63	0,63	0.88	Banerjee et al.,2012 16
SE Sensitivity	0.81	0.70	0.87	Banerjee et al.,2012 16
SE Specificity	0.84	0.73	0.94	Banerjee et al.,2012 16
MS Sensitivity	0.88	0.88	0.89	Jaarsma et al., 2012 17
MS Specificity	0.61	0.59	0.62	Jaarsma et al., 2012 17
CTA Sensitivity	0.93	0.93	0.94	Haase et al., 2019 18
CTA Specificity	0.84	0.84	0.85	Haase et al., 2019 18

Exercise Test and Stress Echocardiogram: (Banerjee, Newman, Van Den Bruel, & Heneghan, 2012); Scintigraphy (Jaarsma et al., 2012); CTA (Haase et al., 2019). ET: exercise test; MS: myocardial scintigraphy; CTA: computed tomography angiography; SE: stress echocardiogram.

Ethical Consideration

No studies were performed on human beings, nor were confidential, institutional, or personal data used. The entire study is based on data published in electronic databases. This project received the following report from the Research Ethics Committee (REC): “This study is a systematic review of the literature that does not require an assessment on the part of the REC”; logged under report number: 2.421.181.

Results

In the ICER analysis, among the 11 diagnosed strategies, 7 dominated strategies were identified, that is, strategies with a higher cost and a lower number of correct diagnoses ( Table 3 ).

Table 3

– Projection of the strategies in 1,000 patients in order of cost, with the number of correct diagnoses and the identification of the dominated strategies

Strategy	Cost	Correct diagnosis	Observation
ET	R$ 30,000.00	681
ET + SE	R$ 112,335.00	853
SE	R$ 165,000.00	831	Dominated
ET + CTA	R$ 255,572.95	884
SE + CTA	R$ 325,477.75	909
CTA	R$ 452,050.00	871	Dominated
CTA + ET	R$ 463,732.00	884	Dominated
CTA + SE	R$ 516,301.00	909	Dominated
CTA + MS	R$ 760,295.15	904	Dominated
MS	R$ 791,590.00	691	Dominated
MS + CTA	R$ 1,034,340.85	904	Dominated

ET: exercise test; MS: myocardial scintigraphy; CTA: computed tomography angiography; SE: stress echocardiogram. Year 2020 as reference for the presented values.

The four undominated strategies were listed in ascending order of costs, and it was identified that the ET + CTA strategy was the least effective (least number of correct diagnoses) and with a higher ICER than the SE + CTA strategy ( Table 4 ), and was thus not considered to be cost-effective (extended dominance).

Table 4

– Identification of extended dominance in the undominated diagnostic strategies for CAD

Strategy	Cost	Correct diagnosis	ICER
ET	R$ 30,000.00	681.00	NA
ET + SE	R$ 112,335.00	852.96	R$ 478.80
ET + CTA	R$ 255,572.95	883.75	R$ 4,651.19	Extended dominance
SE + CTA	R$ 325,477.75	909.49	R$ 2,716.44

ET: exercise test; MS: myocardial scintigraphy; CTA: computed tomography angiography; SE: stress echocardiogram. Year 2020 as reference for the presented values; ICER: incremental costeffectiveness ratio.

Thus, the efficiency frontier was constructed based on the three most cost-effective strategies, ET, ET+SE, and SE+CTA ( Figure 1 ).

Figure 1

– Efficiency frontier of diagnostic strategies for CAD (costs and number of correct diagnoses per 1,000 individuals). ET: exercise test; MS: myocardial scintigraphy; CTA: computed tomography angiography; SE: stress echocardiogram.

Based on the sensitivity analysis, shown in the Tornado Graph ( Figure 2 ), the parameters with greater impact on the results were sensitivity and specificity of the exercise test, the cost of the CTA, and the prevalence of CAD.

Figure 2

– Tornado Diagram – impact on the ICER values of each parameter evaluated separately in their upper and lower limits.

The NHB ranking enables the assessment of all of the strategies without the need to exclude dominated or extended dominance strategies. Table 5 presents the ranking of more cost-effective strategies according to the variation of pre-test probabilities between 10% and 60% in different thresholds of willingness to pay for a correct diagnosis, using the Brazilian GDP per capita as the base value, which, according to the most recent IBGE 2017 census is R$ 31,833.50.

Table 5

– Ranking of the diagnostic strategies by threshold of willingness to pay for correct diagnosis according to the net benefit criteria, in relation to the different pre-test probabilities

	0.05 GDP pc	0.1 GDP pc	0.2 GDP pc	0.3 GDP pc	0.4 GDP pc	0.5 GDP pc	1 GDP pc
10%	ET + SE	ET + SE	SE + CTA	SE + CTA	SE + CTA	SE + CTA	SE + CTA
20%	ET + SE	ET + SE	SE + CTA	SE + CTA	SE + CTA	SE + CTA	SE + CTA
30%	ET + SE	CTA + ET	SE + CTA	SE + CTA	SE + CTA	SE + CTA	SE + CTA
40%	ET + SE	CTA + ET	SE + CTA	SE + CTA	SE + CTA	SE + CTA	SE + CTA
50%	SE	CTA + ET	CTA	CTA	CTA	CTA	CTA
60%	SE	SE	CTA	CTA	CTA	CTA	CTA

ET: exercise test; MS: myocardial scintigraphy; CTA: computed tomography angiography; SE: stress echocardiogram; GDP: gross domestic product.

Discussion

The SE + CTA strategy presents the best rate of correct diagnosis (909.49), in other words, the best effectiveness, and therefore the greatest certainty in the clinical guidance of the patients, be it for CA, or be it to eliminate the diagnosis. The definition of the best strategies to investigate obstructive CAD result in the best diagnostic certainty, thus minimizing the number of false-negatives (loss of diagnosis), as well as false-positives (reducing the number of “white” catheterisms and their complications). Diagnostic errors in this scenario are associated with unnecessary invasive exams, in addition to leading to complications, such as acute myocardial infarction and death due to the lack of adequate treatment in a disease of high mortality. The accuracy of the diagnostic tests should be analyzed in light of their costs, primarily when we consider a new technology in a publicly financed health system, such as SUS.

The ICER has been used by health technology assessment agencies worldwide to summarize the results of economic assessments of health interventions. Even in countries like Brazil, where there is no explicitly defined ICER threshold for decision-making, its impact on decisions is highly relevant. However, alternative resolute measures based on the concept of net benefit are being presented, and this is the first study to assess the cost-benefit of diagnostic strategies for CAD through an analysis of net benefit in health.

There are important distinctions between the ICER and the NHB. The ICER requires the comparison of two strategies, regardless of the total number of evaluated strategies. In the NHB, the net benefit measures are calculated for each strategy individually, that is, it eliminates the need to compare pairs and the need to eliminate dominated strategies. What is necessary is a defined threshold of the willingness to pay to calculate the measure of net benefits, but they are not necessary to calculate the ICER, although without a threshold of cost-effectiveness, its interpretation would be limited. No cost-effectiveness threshold has been established in Brazil in the process of the incorporation of technologies. In this study, the most cost effective strategy, according to the efficiency frontier, was the combination of the stress echocardiogram, followed by the computed tomography angiography, given that it is the undominated strategy with the highest ICER value and within a threshold.

The NHB criterion allows for the ranking of all of the strategies in such a way as to aid the decision-maker in choosing which strategy to follow, based on the availability of the exams/professionals, budget, and willingness to pay for a correct diagnosis. The CTA, although it is the only exam not included today in SUS, is the most prevalent exam among the most cost-effective strategies, only failing to reach first place when the willingness to pay is less than 0.2 GDP per capita per correct diagnosis. Separately, not considering sequential exams, the most cost-effective exam is the stress echocardiogram, up to the threshold of 0.1 GDP per capita per correct diagnosis, surpassed by the CTA in the upper thresholds.

When varied in different pre-test probabilities (10% to 60%), we find that the CTA is the most cost-effective test (combined or not with other methods) in 79% of the scenarios analyzed in this study, which is in accordance with cost-effectiveness studies of CTA conducted in developed countries and with the recent updates from the UK’s National Institute for Heath and Care Excellence guidelines from 2017 and the European Society of Cardiology (ESC) guidelines. Updated in 2019, this guideline determines that the CTA can be used as the first-line exam in the evaluation of suggestive symptoms of obstructive CAD, substituting functional imaging exams. In the UK, which has a health system financed with public resources (like SUS in Brazil) based on cost-effectiveness analyses for their reality, the CTA was recommended as the first-line exam, substituting functional exams. This decision should be taken based on the reality of each country and each health system, with the aim of the present study being to foster the understanding of the diagnostic strategies of thoracic pain within the reality of SUS.

The choice of diagnostic strategy should take into consideration not only the cost-effectiveness for the finding of the coronary obstruction, but also the clinical outcomes. Major randomized studies, such as PROMISE and SCOT HEART, have brought information mainly about the prognosis of those patients who began the CAD investigation with CTA. There was a greater certainty in the diagnosis and, with this, a greater introduction of preventive medicine therapies, considering a real possibility in the reduction of events, such as long-term infarctions, in addition to documenting a lesser number of CAs without obstructive disease in this group of patients. In this context, it is important to highlight that the large randomized ISCHEMIA study failed to demonstrate any reduction in deaths or limb infarctions in the functional exams. By contrast, the anatomical evaluation enables the diagnosis of atherosclerosis and refers the patient to a better clinical treatment, with the possibility of a reduction in infarctions and deaths. The final guideline of the Brazilian Society of Cardiology (SBC) from 2014 recommends beginning the investigation of obstructive CAD with functional exams, followed by CTA should such exams be inconclusive or contraindicated.

Among the functional methods, the MS is one of the most commonly used tests in Brazil and worldwide to diagnose CAD. It is estimated that, in SUS, approximately 54% of the elective nuclear medicine exams are of myocardial perfusion. However, the strategies that include MS were dominated in our study, which proved to be the most expensive and the least effective.

The ET + SE and SE + CTA strategies present percentages of false-positives similar to 4% (Table 2:2, attached here), whereas the percentage of false-negatives varies considerably among the strategies. For example, the ET + SE strategy presents a false-negative rate of 1.3%, while the ET + CTA strategy presents a false-negative rate of 0.4% (three-fold less than the ET + SE), thus presenting less incorrect diagnoses. Although it has an extended dominance in the effectiveness frontier, in the analysis of the NHB, we observed that the ET + CTA strategy loses to the ET + SE strategy only within the margin of 0.05 to 0.1 GDP per capita (table NHB attached here). Asymmetric economic characteristics between regions and cities in Brazil make the availability of equipment and qualified workforce heterogeneous. For example, in 2019, among the nearly six million CT exams performed in SUS, 51% were concentrated in the Southeast region and less than 6% in the North. The ranking of the diagnostic options presented in this work can aid decision-makers by combining local data on infrastructure, willingness to pay, and diagnostic accuracy. The CTA is less well-known and makes use of a more expensive machinery than does the SE, which may well limit its use as a first-line exam in scenarios with a lower budget, in which the ideal would be to begin with a lower cost and less complex exam, with the results used as referrals for more expensive and complex exams. As the ET is more well-known than the SE, one should consider that the ET + CTA strategy may well be more executable in the Brazilian public health system than would be the SE + CTA strategy, despite the minor drop in effectiveness from that of the ET as compared to that of the SE. The present study mainly analyzed patients in a 30% pre-test probability, as this is the prevalence of disease normally found in the outpatient diagnostic laboratories (considered mild-low). After performing the sensitivity tests, the results of cost-effectiveness do not reveal substantial changes when we vary the pre-test probability. In addition, the pre-test probability between 10% and 60% was ranked according to the willingness to pay, considering that the CTA was not found as a cost-effective option only when we considered the value of 0.05 GDP per capita per correct diagnosis.

Among the limitations of this study, discrepancies were found among the articles, mainly regarding the definition of obstructive CAD, in which the studies about CTA and MS define coronary obstruction as being above 50% by means of coronary angiography, while the study that includes exercise tests and stress echocardiogram includes articles with obstructive CAD references above 50% or 70%. To minimize possible biases, systematic reviews, meta-analyses, and quality analyses of the articles were performed. A recent cost-effectiveness study, with data from SUS, presented, as its main limitation, the determination of the CTA value as the cost paid by SUS for a simple chest CT, extrapolating data from the supplementary health system. Our study attempts to reach the real value of the costs of CTAs (approximately 3 times the value of the chest CT), since this value has a major impact on the assessment of comparative strategies. Finally, the accuracy of the tests varies with the quality of the equipment and of the responsible staff. Future studies can verify the impact of the adoption of this flow chart of decision-making through the prospective follow-up by computing clinical and economic data from real world results.

Conclusion

In scenarios like that of Brazil, with budget restrictions and heterogeneity in the supply of diagnostic tests, the identification of cost-effective strategies can guide health managers and decision-makers to manage their resources in a more efficient manner. Using up-to-date concepts of health technology assessments, this study provides a ranking for decision-making regarding which diagnostic strategy to use in a population with an intermediate pre-test risk for CAD. With a feasible cost estimate adopted for CTA, it can be concluded that the impact of including this to the list of diagnostic arsenal would represent a cost-effective strategy in most of the evaluated scenarios with broad variations in the willingness to pay.