Translational Highlights in Breast and Ovarian Cancer 2019 - Immunotherapy, DNA Repair, PI3K Inhibition and CDK4/6 Therapy.

In the near future, important translational questions of clinical relevance will be adressed by studies currently in progress. On the one hand, the role of PD-L1 expression must be further understood, after it was found to be relevant in the use of atezolizumab in first-line therapy of patients with metastatic triple-negative breast cancer (TNBC). No association between efficacy and PD-L1 expression was found in a neoadjuvant study that included pembrolizumab in TNBC. The pathological complete response rate (pCR) was higher in both patient groups with and without PD-L1 expression when pembrolizumab was added to chemotherapy. Another future question is the identification of further patient groups in which efficacy of PARP inhibitors is seen, which are licensed for the pBRCA1/2 germline mutation. These include, for example, patients with mutations in other genes, which are involved in homologous recombination, or patients with tumours that show an abnormality in global tests of homologous recombination deficiencies (HRD tests). The question of whether a PARP inhibitor can be given and with which chemotherapy combination partners is currently being investigated in both breast and ovarian cancer. While the data on improved overall survival are being consolidated for the CDK4/6 inhibitors, knowledge of molecular changes during the therapy and during progression on the therapy is growing. Both the accumulation of PI3K mutations and also PTEN changes might play a part in planning subsequent therapies. This review article summarises these recent developments in breast cancer and in part also in ovarian cancer.

Introduction

Long after the introduction of anti-hormone therapy and anti-HER2 therapy, treatments have again been introduced with the new targeted and immuno-oncological therapies (CDK4/6 inhibitors; PI3K inhibition; anti-PD-1/PD-L1 antibodies; PARP inhibitors) that are linked to a biomarker that predicts treatment efficacy. Also, the first applications from the field of machine learning have been reported, which might be of significance in this context. This review article summarises the latest information published in the last few months or presented at large international conferences like ESMO 2019.

Immunotherapy

Overview

Immunotherapy with checkpoint inhibitors is becoming increasingly important in oncology. For breast cancer, PD-1 and PD-L1 inhibitors have recently been approved or are currently tested in larger confirmatory phase III studies. The licensing situation (FDA; USA) is shown in Fig. 1 . Already, there have thus been over 5 years of clinical experience with this substance class. Combinations with antibodies against CTLA4 are also licensed for other tumour types. Moreover, substances against LAG-3 and B7-H3 are at the early clinical trial stage. With regard to breast cancer, only atezolizumab is so far licensed in combination with nab-paclitaxel in TNBC patients whose immune cells in the tumour show PD-L1 expression 4 .

Fig. 1

 Approval status (FDA, USA, status quo June 2019) of selected therapeutic PD-1/PD-L1 antibodies relevant for breast cancer (IA: initial approval [FDA, USA], IHC: immunohistochemistry, NSCLC: non-small cell lung cancer, MSI: microsatellite instability, HCC: hepatocellular carcinoma, PMBCL: primary mediastinal large B cell lymphoma, SCLC: small cell lung cancer, TNBC: triple negative breast cancer, RCC: renal cell cancer, * Tumour for which initial approval was granted, ** indication linked to PD-L1-testing). For all indications only the cancer entity is mentioned. Other criteria are not mentioned (e.g. therapy line or other diesease conditions). For exact information please refer to the official prescribing informations.

Immunohistochemical testing for PD-L1 positivity

Some of the indications for PD-1/PD-L1 antibodies are linked with a diagnostic test for PD-L1 in the tumour tissue, and various immunohistochemical methods and algorithms are used. While some consider the expression only in immune cells in the tumour 1 , others assess the combined expression in immune cells in the tumour and also in tumour cells 2 . The IC (immune cell) score was used in the Impassion130 study with atezolizumab and the CPS (combined positive score) was used in the KEYNOTE-119, -355 and -522 studies with pembrolizumab. Fig. 2 shows a definition of the two assessment methods and Fig. 3 shows an example of CPS. There is little experience comparing different antibodies and determination methods. Such a comparison with the antibodies SP142 (IC ≥ 1%), SP263 (IC ≥ 1%) and 22C3 (CPS ≥ 1) was carried out recently in the Impassion130 study 3 . All test methods were able to identify populations in which atezolizumab and nab-paclitaxel were more effective with regard to overall survival than monotherapy with nab-paclitaxel ( SP142 HR: 0.74; 95% CI: 0.54 – 1.01/ 22C3 HR: 0.78; 95% CI: 0.62 – 0.99/ SP263 HR: 0.75; 95% CI: 0.59 – 0.96) 3 .

Fig. 2

 Definitions of PD-L1 stains that were used for clinical approval studies 1 ,  2 (MIC: mononuclear inflammatory cells).

Fig. 3

 Example of CPS (combined positive score) assessment. There are approximately 100 tumour cells in the area which is stained for PD-L1. In this area there are approximately 80 stained cells (tumour cells and mononuclear cells). There are therefore approximately 8% positive cells in the entire tumour, which corresponds to a CPS of 8 (example taken from: 2 ).

KEYNOTE-119

With regard to the treatment of TNBC patients in the first line setting with atezolizumab and nab-paclitaxel, it has already been shown that PD-L1 positivity with the IC score is necessary for efficacy, while no benefit was shown for atezolizumab in tumours with a negative IC score 4 . Knowledge of these data and experience with other diseases raise the questions of

the efficacy of other PD-1/PD-L1 antibodies,

the efficacy of monotherapy,

other combination partners and

their effectiveness in later treatment lines.

In this context, the KEYNOTE-119 study shows important results. Patients with advanced triple-negative breast cancer who had already concluded at least one treatment line in the metastatic situation took part in this study. Following randomisation, the patients were treated either with monotherapy with the anti-PD-1 antibody pembrolizumab or chemotherapy (physicianʼs choice: capecitabine, vinorelbine, eribulin or gemcitabine). Treatment did not depend on PD-L1 expression, but the CPS score was a stratification factor. The primary study aims were differences in overall survival in patients with a CPS score ≥ 10, a CPS score > 0 and, if these study aims were reached, in the overall group also. Overall, the study was negative, but a clear trend could be seen that pembrolizumab was superior to chemotherapy with increasing PD-L1 expression. The hazard ratios are given in Table 1 and the overall survival with pembrolizumab or chemotherapy depending on the CPS score is shown in Fig. 4 . It remains to be discussed whether PD-L1 expression in highly pre-treated patients can be used as a selection criterion for therapy with pembrolizumab. In view of the lack of standard therapies in advanced therapy lines, this could be an option.

Table 1  Comparison of overall survival between pembrolizumab and chemotherapy in the KEYNOTE-119 study according to CPS subgroups (from 45 ).

CPS score	Number of patientsPembro vs. chemo	median OSPembro	median OSChemo	HR (95% CI)
Total ITT population	312 vs. 310	9.9 (8.3 – 11.4)	10.8 (9.1 – 12.6)	0.97 (0.92 – 1.15)
CPS ≥ 1	203 vs. 202	10.7 (9.3 – 12.5)	10.2 (7.9 – 12.6)	0.86 (0.69 – 1.06)
CPS ≥ 10	96 vs. 98	12.7 (9.9 – 16.3)	11.6 (8.3 – 13.7)	0.78 (0.57 – 1.06)
CPS ≥ 20	57 vs. 52	14.9 (10.7 – 19.8)	12.5 (7.3 – 15.4)	0.58 (0.38 – 0.88)

Fig. 4

 Overall survival according to CPS score in the KEYNOTE-119 study separately for patients treated with pembrolizumab ( a ) and patients treated with chemotherapy ( b ). (modified from 45 ).

KEYNOTE-522

Since anti-PD-L1/PD-1 therapies have become established for patients with advanced breast cancer, it makes sense to test this treatment in patients with early breast cancer also. Tumours in the treatment-naive situation should theoretically have a lower chance of developing an immune escape phenomenon because of the lack of therapeutic exposure. A certain superior efficacy in the neoadjuvant treatment situation was already shown in the Gepar-Nuevo study, although the study result was not statistically significant 5 . In the KEYNOTE-522 study, the addition of a checkpoint inhibitor has now been evaluated in a large neoadjuvant phase III study 6 . Patients with a triple-negative tumour were included in this study if neoadjuvant chemotherapy was indicated. The patients were treated with platinum-containing chemotherapy or platinum-containing chemotherapy with the addition of pembrolizumab. The patients were not preselected according to criteria that consider the expression of PD-1 or PD-L1. A total of 1174 patients were randomised in a 2 : 1 ratio. It was shown that the pathological complete remission rate (pCR rate) was increased from 51.2 to 64.8% by the addition of pembrolizumab 6 . This difference was statistically significant (p = 0.00055). Interestingly, the effect was not dependent on the CPS score. In patients without PD-L1 expression, pCR was shown in 30.3% of cases with chemotherapy, while pCR was seen in 45.3% of cases with chemotherapy and pembrolizumab. With a CPS ≥ 1 the pCR rates were 54.9% (chemotherapy) and 68.9% (chemotherapy + pembrolizumab).

With regard to event-free survival (EFS), patients on pembrolizumab had a lower risk for a disease event (HR = 0.63; 95% CI: 0.43 – 0.93) 6 . However, statistical significance was not reached formally for this interim analysis. The follow-up for this analysis was extremely short and few events occurred. Future interim analyses must therefore be awaited.

Hormone Resistance

Update on CDK4/6 inhibitors – growing data on overall survival

Combined treatments that aim to overcome mechanisms of primary or secondary endocrine resistance have been investigated for a few years. Everolimus was one of the first substances that showed a marked benefit with regard to progression-free survival 7 but which did not extend to overall survival 8 . The CDK4/6 inhibitors (CDK4/6i), in combination with anti-endocrine therapy, uniformly showed an improvement in progression-free survival with hazard ratios between 0.5 and 0.6 (summarised in 9 ). Some of these studies have already been analysed with regard to overall survival. Table 2 gives an overview of PFS and OS data.

Table 2  Progression-free survival and overall survival for the reported phase III studies with a CDK4/6 inhibitor (date of PFS and OS: month the database closed for the first analysis).

Study	n	Recruitment	PFS date	OS date	PFS (95% CI)	OS (95% CI)	Reference
PFS: progression-free survival, OS: overall survival, CI: confidence interval
PALOMA-3	521	10/2013 – 08/2014	12/2014	04/2018	0.42 (0.32 – 0.56)	0.81 (0.64 – 1.03)	13 ,  46
MONALEESA-7	672	12/2014 – 08/2018	08/2017	11/2018	0.55 (0.44 – 0.69)	0.71 (0.54 – 0.95)	12 ,  47
MONALEESA-3	726	06/2015 – 06/2016	11/2017	06/2016	0.59 (0.48 – 0.73)	0.72 (0.57 – 0.92)	11 ,  48
MONARCH-2	669	08/2014 – 12/2015	02/2017	06/2019	0.55 (0.45 – 0.68)	0.76 (0.61 – 0.95)	10 ,  49

With regard to overall survival also, similarity can be identified between the studies. As with all substance classes in which no direct comparison has been made between the substances, it is difficult to draw conclusions on whether one or the other substance has greater effectiveness. It is also difficult to assess minor differences with regard to the side effect profile. Three studies to date have shown a statistically significant survival advantage (MONALEESA-3, MONALEESA-7, MONARCH-2) 10 ,  11 ,  12 , while this aim was shown only with a p value of 0.09 in the PALOMA-3 study, which showed however a a similar effect size 13 . The results of the MONARCH-3, PALOMA-2 and MONALEESA-2 studies are still pending and will surely be able to provide additional information about this substance class.

While it has now been shown that overall survival is better with combined therapy consisting of CDK4/6i+ET than with monotherapy, the question of whether this is a long-term effect has not yet been answered. At the present time, it can only be concluded that fewer deaths occurred during the (short) follow-up period of the reported study in the stated circumstances.

Biomarkers and CDK4/6 inhibitors

Data that analysed mutation frequencies before the start of treatment and at the time of progression have already been published in the PALOMA-3 study. This showed that a PIK3CA mutation, which was not detectable at the start of treatment, was found in 8.2% of patients at the end of treatment 14 . This is important especially because it was shown in the SOLAR-1 study that combination with the PIK3CA inhibitor alpelisib and fulvestrant achieved improved progression-free survival in patients with a PIK3CA mutation compared with treatment with fulvestrant alone 15 . A small subgroup analysis suggests that this effect is independent of prior treatment with a CDK4/6 inhibitor 15 . Large studies of treatment with alpelisib after a CDK4/6 inhibitor are still recruiting and will deliver extensive data on the efficacy of alpelisib after CDK4/6 inhibitor therapy (BYLIEVE study).

The data on PIK3CA mutation accumulation from the PALOMA-3 study show that planning of therapy sequences in future may be linked to targeted molecular diagnostics. In another small study of letrozole and ribociclib (n = 5) with paired tumour samples before treatment and on progression on therapy, it was shown that the loss of expression can also have a role through a loss of gene copies 16 . Four of these 5 patients had a loss of RB or PTEN 16 . Even with the small number of patients, these results are interesting because they were supported by preclinical experiments and it was already implied that a loss of PTEN could be associated with resistance to PI3K inhibitor therapy 17 . PTEN loss is of particular interest in the context of new treatments because the tumour suppressor PTEN is a counter-regulator of the Akt/PI3K signalling pathway and loss suggests lack of counter-regulation of this signalling pathway.

The interaction between PIK3 and PTEN appears, however, to be more complex in that the different subunits of PIK3 play a different role in PTEN-deficient breast cancer 18 . Future studies will clarify whether PI3K inhibitor therapy has a part to play in such patients.

It should be noted that loss of gene copies of RB and/or PTEN was also investigated in the PALOMA-3 study but was not found there 14 .

PARP Inhibition

Another treatment that was introduced based on a biomarker is treatment with a PARP inhibitor. An improvement in PFS was shown in large phase III studies for patients with HER2-negative, advanced breast cancer and a germline mutation in BRCA1 or BRCA2 (OlympiAD study and EMBRACA study) for the two PARP inhibitors olaparib and talazoparib compared with chemotherapy 19 ,  20 . Patients on olaparib, who had not received any chemotherapy for their metastatic disease, even showed an overall survival advantage. It was also shown that monotherapy with the targeted PARP inhibitor leads to an improvement in quality of life compared with chemotherapy 21 ,  22 .

PARP inhibitors in combination with platinum in patients with breast cancer and BRCA1/2 mutation

While the OlympiAD and EMBRACA studies compared a PARP inhibitor and non-platinum-containing mono-chemotherapy, the question arises in patients with a germline mutation in BRCA1 or BRCA2 of whether platinum-containing chemotherapy can achieve similar effects. It is known that a BRCA1/2 mutation is a predictor for the particular efficacy of platinum therapy. The TNT study showed this in a comparison with therapy with a taxane 23 . The high efficacy of platinum chemotherapy in patients with a BRCA1/2 mutation was also shown in the neoadjuvant studies 24 , 25 , 26 . Consequently, the question is whether PARP inhibitor therapy plays a part in patients with a BRCA1/2 mutation in addition to or compared with treatment with platinum-containing chemotherapy. In the neoadjuvant situation, it has already been shown in the GeparOLA study, conducted in patients with a BRCA1/2 mutation (germline or somatic) or confirmed homologous recombination deficiency (HRD), that olaparib/taxane followed by anthracycline-containing chemotherapy leads to a similar or slightly improved nominal pCR rate compared with carboplatin/taxane followed by the anthracycline-containing chemotherapy 27 . In the recently presented BROCADE-3 study, this topic was investigated with the PARP inhibitor veliparib in the metastatic treatment situation 28 . This study included patients with advanced HER2-negative breast cancer who had a germline mutation in BRCA1/2 , had not received more than 2 chemotherapies in the advanced situation and had received a maximum of one treatment line with platinum-containing chemotherapy, after which no rapid progress (≤ 12 months) was permitted. 513 patients in total were included in the study, randomised 2 : 1 in favour of the PARP inhibitors; one arm received veliparib + carboplatin + paclitaxel and the other arm was given only carboplatin + paclitaxel. With regard to the primary endpoint of PFS, a statistically significant benefit was reported with a HR of 0.70 (95% CI: 0.57 – 0.88) 28 . This effect did not extend to overall survival in the early analysis 28 . With regard to side effects, more grade 3 – 4 thrombopenia (40 vs. 28%) and more anaemia (all grades, 80 vs. 70%) was seen with veliparib + chemotherapy. The other side effects were similar between the two groups, with a slightly higher general side effect rate in the veliparib arm 28 . Comparable data are not available for the other PARP inhibitors although prior therapy with platinum-containing chemotherapy was permitted in the studies of olaparib and talazoparib, as in the BROCADE-3 study 19 ,  20 .

PARP inhibitors in the primary treatment of ovarian cancer

In ovarian cancer, clear benefits were shown in three recently reported studies for patients who were treated with a PARP inhibitor as maintenance therapy after primary diagnosis.

Patients with high-grade ovarian cancer/fallopian tube cancer/peritoneal cancer stage III or IV were enrolled in the PAOLA-1 study and treated either with bevacizumab as maintenance monotherapy or with a combination of olaparib and bevacizumab after platinum- and taxane-containing chemotherapy. The study showed a benefit overall for the combined arm with a HR of 0.59 (95% CI: 0.49 – 0.72). The effect appeared to be much more prominent in the group of patients with a BRCA mutation (HR = 0.31; 95% CI: 0.20 – 0.47) than in patients without BRCA mutation (HR = 0.71; 95% CI: 0.58 – 0.88) 29 . It was already suspected for breast cancer that a BRCA mutation interacts with angiogenesis: in the GeparQuinto study, a pCR rate of 61.5% was achieved in neoadjuvant treatment with a combination of chemotherapy and bevacizumab 30 .

The PRIMA study, in which treatment with niraparib was compared with placebo after the initial chemotherapy, investigated a similar question to the PAOLA-1 study. Here, too, a benefit in the overall population in favour of the PARP inhibitor was demonstrated with a HR of 0.62 (95% CI: 0.5 – 0.76). In the PRIMA study, too, this effect was more apparent in patients with a homologous recombination defect (HRD) based on a BRCA1/2 mutation (HR = 0.40, 95% CI: 0.27 – 0.62), while the HR was 0.50 (95% CI: 0.31 – 0.83) in patients with the HRD without BRCA1/2 mutation. In patients without the HR defect, the HR was 0.68 (95% CI: 0.49 – 0.94) 31 .

The VELIA study, was also conducted with veliparib in the primary treatment of ovarian cancer 32 . In this three-arm study, as in PRIMA, no maintenance treatment with bevacizumab was given. However, the PARP inhibitor was combined with chemotherapy. The patients therefore received either chemotherapy with carboplatin and paclitaxel or this chemotherapy with veliparib or, in the third arm, the combination of chemotherapy + veliparib, followed by maintenance therapy with veliparib. The veliparib arm without maintenance therapy did not show any improvement compared with the chemotherapy arm, while the veliparib arm with subsequent veliparib maintenance therapy showed a benefit in the overall population with a HR of 0.68 (95% CI: 0.56 – 0.83). In this study, too, the effect was more obvious in the group of patients who had a mutation in BRCA1 or BRCA2 (HR = 0.44; 95% CI: 0.28 – 0.68) 32 .

Overall, it can be confirmed that PARP inhibitor therapy represents clear progress for patients with ovarian cancer and will rapidly become part of clinical practice.

Biosimilars

Is trastuzumab the same as trastuzumab?

Development of a range of biosimilars became possible with the expiry of the patent for the reference trastuzumab. Because of the biological production process, biosimilars are not completely identical to the reference product but the approval process requires that the quality of the product is comparable to that of the reference product, and likewise the efficacy and side effects. In the comparative studies, however, major differences between the reference trastuzumab and the biosimilar were noted in a few of these studies (summarised in 33 ). In the case of SB3, this appeared to be the consequence of a reduced efficacy of the reference trastuzumab.

In the neoadjuvant study, treatment with the reference trastuzumab and chemotherapy was compared with treatment with chemotherapy and the SB3 trastuzumab in HER2-positive patients. The pCR rate with SB3 that was nearly 10% higher than with the reference trastuzumab 34 ,  35 . Differences were also found in recurrence-free survival and overall survival. Events in the form of recurrence (HR = 0.47; 95% CI: 0.26 – 0.87) and overall survival (HR = 0.37; 95% CI: 0.13 – 1.04) occurred markedly more seldom in the SB3 treatment arm 36 .

In investigations regarding antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC), which plays a part in the antibody-mediated action of the natural killer cells on the tumour cells, it was found that certain production lots of the reference trastuzumab appeared to suggest reduced ADCC activity (relative ADCC activity, relative FcγRIIIa binding activity) 37 .

When the study was analysed separately according to the groups SB3, reference trastuzumab with normal ADCC characteristics and reference trastuzumab with compromised ADCC characteristics, it was seen that only the group with the reference trastuzumab and compromised ADCC showed clinically visible poorer prognosis with an over five-fold increased risk for recurrence compared with the non-compromised reference trastuzumab (HR = 5.31; 95% CI: 1.74 – 16.25) 36 . Fig. 5 shows the corresponding Kaplan-Meier curves.

Fig. 5

 Kaplan-Meier curves for the 3 groups in the SB3 biosimilar study NCT02771795, which represent the groups chemotherapy + SB3 trastuzumab, chemotherapy + reference trastuzumab without ADCC drift and chemotherapy + reference trastuzumab with ADCC drift (copied from 36 under the CC-BY-NC-ND open access licence).

These data show that large differences in efficacy, hitherto apparently unidentified, can occur in the production of monoclonal antibodies, which are very probably of clinical relevance.

Big Data and Digitisation of Medicine

Technologies that investigate large amounts of data with machine learning or deep learning methods are being used and implemented ever increasingly in medicine 38 . Applications, some of which are already under development, could thus have a direct influence on clinical practice in the near future.

Digital pathology and machine learning

One of the main fields of research is processing of digital image data, which can be important especially for radiological and histopathological images. In an article that appeared recently, an attempt was made to establish algorithms with machine learning that predict from the histopathological appearance whether a tumour has microsatellite instability (MSI).

Microsatellite instability is the result of defective mismatch repair mechanisms in DNA repair, which affects the mutation rate in the entire genome, but especially in short tandem repeats (microsatellites). MSI is usually determined by immunohistochemistry for the expression of the 4 mismatch repair genes MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2 39 . A loss of expression is generally found with a mutation. This condition is often found in colon cancer and endometrial cancer.

It was shown in a recently published article how this prediction can also be made with haematoxylin-eosin staining by means of deep learning 40 . The AUC in a validation cohort of 378 patients with colorectal carcinoma was 0.84. Such methods are also conceivable for other tumour types, such as ovarian cancer or cervical cancer.

Support of clinical decision-making

Another area of research is the implementation of decision-making algorithms in routine clinical practice or tumour boards. Clinical decision-making could benefit in many ways from a big data or machine learning approach. On the one hand, systematic analysis of patient data including treatment data and outcome data (prognosis and quality of life) offers a large opportunity for using the data recorded in routine clinical practice for modern machine learning analysis and so make suggestions that will result in better quality of life or prognosis for the individual patient. On the other hand, decision-making could be improved by avoiding error. Errors can occur both in the interpretation of findings and in the compilation and presentation of findings, which lead to sub-optimal decisions. Digitisation and plausibility checking at this level could help to avoid decision errors 41 . In the PRAEGNANT network in Germany 42 , machine learning methods, for example, are used to try to optimise treatment decisions 43 ,  44 . Useful predictions of the optimal clinical procedure have already been achieved by means of encoding with recurrent neuronal networks and what is known as tensor decoding 43 ,  44 .

The extent to which decision support before, during or after real decision-making can be integrated in routine clinical practice remains to be seen. Appropriate studies must be conducted that should integrate both doctors and patients.

Prospects

With the new treatments, atezolizumab, the PARP inhibitors in breast cancer and soon the PI3K inhibitor alpelisib also, new treatments have been introduced that are associated with a biomarker that predicts the efficacy of these therapies. Implementation of these tests will be just as demanding as extending the scientific understanding of these markers. For example, atezolizumab therapy in the metastatic situation is linked to PD-L1 positivity of the immune cells, while in the neoadjuvant setting, pembrolizumab increased pCR rates independent of PD-L1 expression. In the far advanced treatment situation, however, pembrolizumab efficacy appeared to correlate with PD-L1 expression.

These examples show that simultaneously with the introduction of new predictive molecular tests into routine clinical practice, assistance in interpreting and assessing the relevance of the test results must be provided to therapists.

Einführung

Mit den neuen zielgerichteten und immunonkologischen Therapien (CDK4/6-Inhibitoren; PI3K-Inhibition; Anti-PD-1/PD-L1-Antikörper; PARP-Inhibitoren) werden lange nach Einführung der Antihormontherapie und Anti-HER2-Therapien wieder Behandlungen eingeführt, die an einen Biomarker geknüpft sind, welcher die Therapieeffektivität vorhersagt. Aus dem Bereich des maschinellen Lernens gibt es erste Anwendungen, die in diesem Zusammenhang von Bedeutung sein könnten. Diese Übersichtsarbeit fasst die neuesten Erkenntnisse, die in den letzten Monaten publiziert oder im Rahmen der großen, internationalen Kongresse wie dem ESMO 2019 präsentiert wurden, zusammen.

Überblick

Die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren gewinnt in der Onkologie zunehmend an Bedeutung. Für das Mammakarzinom sind bislang nur die PD-1- und PD-L1-Inhibitoren in dem Sinne von Bedeutung, dass entweder eine Zulassung oder fortgeschrittene konfirmatorische Phase-III-Studien vorhanden sind. Die Zulassungssituation (FDA; USA) ist in Abb. 1 dargestellt. Somit existiert bereits eine mehr als 5-jährige klinische Erfahrung mit dieser Substanzklasse. Bei anderen Tumorentitäten sind auch Kombinationen mit Antikörpern gegen CTLA4 zugelassen. Des Weiteren befinden sich Substanzen gegen LAG-3 und B7-H3 in der frühen klinischen Prüfung. In Bezug auf das Mammakarzinom ist bislang nur Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel bei TNBC-Patientinnen zugelassen, deren Immunzellen im Tumor eine PD-L1-Expression zeigen 4 .

Abb. 1

 Zulassungsstatus (FDA, USA, Stand Juni 2019) ausgewählter, für das Mammakarzinom relevanter, therapeutischer PD-1/PD-L1-Antikörper (EZ: Erstzulassung [FDA, USA], IHC: Immunhistochemie, NSCLC: Non small cell lung cancer, MSI: Mikrosatelliteninstabilität, HCC: hepatozelluläres Karzinom, PMBCL: Primary mediastinal large B cell lymphoma, SCLC: Small cell lung cancer, RCC: Renal Cell Cancer, * Tumorentität, bei der die Erstzulassung erfolgt ist, ** Indikation an PD-L1-Testung gebunden). Alle hier dargestellten Zulassungssituationen beziehen sich auf die USA. Weitere Kriterien wie z. B. die Therapielinie oder andere Bedingungen werden hier nicht genannt. Für eine Indikation muss die offzielle Produktbeschreibung genutzt werden.

Immunhistochemische Testung für PD-L1-Positivität

Einige der Indikationen für PD-1/PD-L1-Antikörper sind mit einer Diagnostik bezüglich PD-L1 im Tumorgewebe verbunden, wobei verschiedene immunhistochemische Verfahren und Algorithmen zur Anwendung kommen. Während einige die Expression nur in Immunzellen im Tumor betrachten 1 , bewerten andere die kombinierte Expression in Immunzellen im Tumor und auch in Karzinomzellen 2 . In der Impassion130-Studie mit Atezolizumab wurde der sogenannte IC-(Immune-Cell-)Score und in den Studien KEYNOTE-119, -355 und -522 mit Pembrolizumab wurde der sogenannte CPS (Combined positive Score) genutzt. Eine Definition der beiden Beurteilungsmethoden ist in Abb. 2 dargestellt und ein Beispiel für den CPS ist in Abb. 3 dargestellt. Es ist wenig Erfahrung mit dem Vergleich verschiedener Antikörper und Bestimmungsmethoden vorhanden. In der Impassion130-Studie wurde nun ein solcher Vergleich durchgeführt 3 mit den Antikörpern SP142 (IC ≥ 1%), SP263 (IC ≥ 1%) und 22C3 (CPS ≥ 1). Alle Testmethoden konnten Populationen identifizieren, in denen Atezolizumab und nab-Paclitaxel in Bezug auf das Gesamtüberleben effektiver war als die Monotherapie mit nab-Paclitaxel ( SP142 HR: 0,74; 95%-KI: 0,54 – 1,01/ 22C3 HR: 0,78; 95%-KI: 0,62 – 0,99/ SP263 HR: 0,75; 95%-KI: 0,59 – 0,96) 3 .

Abb. 2

 Definitionen der PD-L1-Färbungen, die für klinische Zulassungsstudien genutzt wurden 1 ,  2 (MIC: mononukleäre inflammatorische Zelle).

Abb. 3

 Beispiel für eine CPS-Beurteilung (Combined positive Score). In dem Areal, das für PD-L1 angefärbt ist, befinden sich ca. 100 Tumorzellen. In diesem Areal befinden sich ca. 80 angefärbte Zellen (Tumorzellen und mononukleäre Zellen). Somit befinden sich in dem gesamten Tumor ca. 8% positive Zellen, was einem CPS von 8 entspricht (Beispiel genommen aus: 2 ).

KEYNOTE-119

Für eine Behandlung von TNBC-Patientinnen in der 1. Therapielinie bestehend aus Atezolizumab und nab-Paclitaxel wurde bereits aufgezeigt, dass eine PD-L1-Positivität mit dem IC-Score für eine Effektivität notwendig ist, während bei Tumoren mit negativem IC-Score kein Benefit für Atezolizumab nachgewiesen werden konnte 4 . In Kenntnis dieser Daten und der Erfahrung bei anderen Entitäten stellt sich die Frage nach

der Wirksamkeit anderer PD-1/PD-L1-Antikörper,

der Wirksamkeit einer Monotherapie,

anderer Kombinationspartner und

der Effektivität in späteren Therapielinien.

In diesem Zusammenhang zeigt die KEYNOTE-119-Studie wichtige Ergebnisse. An dieser Studie konnten Patientinnen mit einem fortgeschrittenen triple-negativen Mammakarzinom teilnehmen, die mindestens schon eine Therapielinie in der metastasierten Situation beendet hatten. Behandelt wurden die Patientinnen nach Randomisation entweder mit einer Monotherapie mit dem Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab oder einer Chemotherapie (Arztwahl: Capecitabin, Vinorelbin, Eribulin, oder Gemcitabin). Es wurde nicht in Abhängigkeit von einer PD-L1-Expression behandelt, der CPS-Score war aber ein Stratifikationsfaktor. Primäre Studienziele waren Unterschiede im Gesamtüberleben bei Patientinnen mit einem Tumor mit einem CPS-Score ≥ 10, einem CPS-Score > 0 und, falls diese Studienziele erreicht wurden, auch in der Gesamtgruppe. Insgesamt war die Studie negativ, jedoch konnte ein deutlicher Trend gesehen werden, dass mit zunehmender PD-L1-Expression Pembrolizumab der Chemotherapie überlegen war. Die Hazard Ratios sind in Tab. 1 angegeben und eine Darstellung des Gesamtüberlebens unter Pembrolizumab oder Chemotherapie in Abhängigkeit vom CPS-Score findet sich in Abb. 4 . Zu diskutieren bleibt, ob eine PD-L1-Expression auch bei stark vorbehandelten Patientinnen als Auswahlkriterium für eine Therapie mit Pembrolizumab herangezogen werden kann. In Anbetracht fehlender Standardtherapien in fortgeschrittenen Therapielinien könnte dieses eine Option sein.

Tab. 1  Gesamtüberlebensvergleiche zwischen Pembrolizumab und Chemotherapie in der KEYNOTE-119-Studie nach CPS-Subgruppen (nach 45 ).

CPS-Score	Anzahl PatientinnenPembrolizumab vs. Chemotherapie	medianes OSPembrolizumab	medianes OSChemotherapie	HR (95%-KI)
gesamte ITT-Population	312 vs. 310	9,9 (8,3 – 11,4)	10,8 (9,1 – 12,6)	0,97 (0,92 – 1,15)
CPS ≥ 1	203 vs. 202	10,7 (9,3 – 12,5)	10,2 (7,9 – 12,6)	0,86 (0,69 – 1,06)
CPS ≥ 10	96 vs. 98	12,7 (9,9 – 16,3)	11,6 (8,3 – 13,7)	0,78 (0,57 – 1,06)
CPS ≥ 20	57 vs. 52	14,9 (10,7 – 19,8)	12,5 (7,3 – 15,4)	0,58 (0,38 – 0,88)

Abb. 4

 Gesamtüberleben nach CPS-Score in der KEYNOTE-119-Studie getrennt für Patientinnen, die mit Pembrolizumab behandelt wurden ( a ), und Patientinnen, die mit Chemotherapie behandelt wurden ( b ) (modifiziert nach 45 ).

KEYNOTE-522

Nachdem Anti-PD-L1/PD-1-Therapien bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom etabliert ist, macht es Sinn, diese Therapie auch bei Patientinnen mit einem frühen Mammakarzinom zu testen. Tumoren in der therapienaiven Situation müssten theoretisch aufgrund der fehlenden therapeutischen Exposition eine geringere Chance zur Ausbildung eines Immune-Escape-Phänomens gehabt haben. Bereits in der Gepar-Nuevo-Studie wurde eine gewisse Effektivität in der neoadjuvanten Therapiesituation gezeigt, wenn auch das Studienergebnis statistisch nicht signifikant war 5 . In der KEYNOTE-522 wurde nun die Hinzunahme eines Checkpoint-Inhibitors in einer großen neoadjuvanten Phase-III-Studie evaluiert 6 . In diese Studie konnten Patientinnen mit einem triple-negativen Tumor eingeschlossen werden, wenn eine neoadjuvante Chemotherapie angezeigt war. Die Patientinnen wurden mit einer platinhaltigen Chemotherapie oder einer platinhaltigen Chemotherapie unter der Hinzunahme von Pembrolizumab behandelt. Hierbei wurde das Kollektiv nicht vorselektiert nach Kriterien, welche die Expression von PD-1 oder PD-L1 betrachten. Insgesamt wurden 1174 Patientinnen in einer 2 : 1-Ratio randomisiert. Es konnte gezeigt werden, dass durch die Hinzunahme von Pembrolizumab die pathologische Komplettremissionsrate (pCR-Rate) von 51,2 auf 64,8% gesteigert werden konnte 6 . Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p = 0,00055). Interessanterweise war der Effekt nicht vom CPS-Score abhängig. Bei Patientinnen ohne PD-L1-Expression zeigte sich mit Chemotherapie in 30,3% der Fälle eine pCR, während bei Chemotherapie und Pembrolizumab in 45,3% der Fälle eine pCR gesehen werden konnte. Bei einem CPS ≥ 1 betrugen die pCR-Raten 54,9% (Chemotherapie) und 68,9% (Chemotherapie + Pembrolizumab).

In Bezug auf das ereignisfreie Überleben (EFS; event-free survival) hatten Patientinnen mit Pembrolizumab ein geringeres Risiko für ein Krankheitsereignis (HR = 0,63; 95%-KI: 0,43 – 0,93) 6 . Für diese Interimsanalyse wurde jedoch formell keine statistische Signifikanz erreicht. Die Nachbeobachtung für diese Analyse war extrem kurz und es traten wenige Ereignisse auf. Deswegen bleiben künftige Interimsanalysen abzuwarten.

Update CDK4/6-Inhibitoren – zunehmende Datenlage zum Gesamtüberleben

Seit einigen Jahren werden Kombinationstherapien getestet, die darauf abzielen, Mechanismen der primären oder sekundären endokrinen Resistenz zu überwinden. Everolimus war eine der ersten Substanzen, die einen deutlichen Vorteil in Bezug auf das progressionsfreie Überleben zeigten 7 , welcher sich aber nicht auf das Gesamtüberleben übertrug 8 . Die CDK4/6-Inhibitoren (CDK4/6i), in Kombination mit antiendokriner Therapie, zeigten uniform eine Verbesserung der progressionsfreien Überlebens mit Hazard Ratios zwischen 0,5 und 0,6 (zusammengefasst in 9 ). Einige dieser Studien konnten bereits in Bezug auf das Gesamtüberleben ausgewertet werden. Eine Übersicht über die PFS- und OS-Daten verdeutlicht Tab. 2 .

Tab. 2  Progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben für die berichteten Phase-III-Studien mit CDK4/6-Inhibitor (Zeitpunkt PFS und OS: Monat des Datenbankschlusses für die erste Analyse).

Studie	n	Rekrutierung	Zeitpunkt PFS	Zeitpunkt OS	PFS (95%-KI)	OS (95%-KI)	Literatur
PFS: progressionsfreies Überleben, OS: Gesamtüberleben, KI: Konfidenzintervall
PALOMA-3	521	10/2013 – 08/2014	12/2014	04/2018	0,42 (0,32 – 0,56)	0,81 (0,64 – 1,03)	13 ,  46
MONALEESA-7	672	12/2014 – 08/2018	08/2017	11/2018	0·55 (0,44 – 0,69)	0,71 (0,54 – 0,95)	12 ,  47
MONALEESA-3	726	06/2015 – 06/2016	11/2017	06/2016	0,59 (0,48 – 0,73)	0,72 (0,57 – 0,92)	11 ,  48
MONARCH-2	669	08/2014 – 12/2015	02/2017	06/2019	0,55 (0,45 – 0,68)	0,76 (0,61 – 0,95)	10 ,  49

Auch in Bezug auf das Gesamtüberleben lässt sich eine Ähnlichkeit zwischen den Studien erkennen. Wie bei allen Substanzklassen, in denen kein direkter Vergleich zwischen den Präparaten durchgeführt worden ist, ist es schwierig, Aussagen darüber zu machen, ob die eine oder die andere Substanz eine höhere Effektivität hat. Ebenso ist es schwierig, kleinere Unterschiede in Bezug auf das Nebenwirkungsprofil beurteilen zu können. Bisher konnten 3 Studien bislang einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil zeigen (MONALEESA-3, MONALEESA-7, MONARCH-2) 10 ,  11 ,  12 , während bei ähnlicher Effektgröße in der PALOMA-3-Studie dieses Ziel nur mit einem p-Wert von 0,09 gezeigt werden konnte 13 . Die Daten der MONARCH-3-, PALOMA-2- und MONALEESA-2-Studie stehen noch aus und werden sicher zusätzliche Informationen zu dieser Substanzklasse geben können.

Während nun gezeigt werden konnte, dass das Gesamtüberleben mit der Kombinationstherapie aus CDK4/6i+ET besser ist als mit einer Monotherapie, ist die Frage noch nicht beantwortet, ob dieses ein Langzeiteffekt ist. Zum jetzigen Zeitpunkt kann nur geschlussfolgert werden, dass während der (kurzen) Nachbeobachtung der berichteten Studie in den jeweils angegebenen Verhältnissen weniger Todesfälle aufgetreten sind.

Biomarker und CDK4/6-Inhibitoren

In der PALOMA-3-Studie wurden bereits Daten veröffentlicht, die Mutationsfrequenzen vor Therapiebeginn und zum Zeitpunkt des Progresses analysiert haben. Hier konnte gezeigt werden, dass in 8,2% der Patientinnen bei Therapieende eine PIK3CA -Mutation gefunden wird, welche bei Therapiebeginn noch nicht nachgewiesen werden konnte 14 . Dies ist insbesondere deswegen von Bedeutung, weil in der SOLAR-1-Studie nachgewiesen werden konnte, dass für eine Kombination mit dem PIK3CA-Inhibitor Alpelisib und Fulvestrant bei Patientinnen mit einer PIK3CA -Mutation ein verbessertes progressionsfreies Überleben nachgewiesen werden konnte im Vergleich zu einer Therapie mit Fulvestrant alleine 15 . Eine kleine Subgruppenanalyse lässt vermuten, dass dieser Effekt unabhängig von einer vorherigen Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor ist 15 . Große Studien mit einer Therapie mit Alpelisib nach CDK4/6-Inhibitor rekrutieren noch und werden umfangreiche Daten zur Effektivität von Alpelisib nach CDK4/6-Inhibitor-Therapie liefern (BYLIEVE-Studie).

Die Daten der PIK3CA -Mutations-Akkumulation aus der PALOMA-3-Studie zeigen, dass die Planung von Therapiesequenzen ggf. in Zukunft an eine gezielte molekulare Diagnostik gebunden sein wird. In einer weiteren kleinen Studie mit Letrozol und Ribociclib (n = 5) mit gepaarten Tumorproben vor Therapie und bei Therapieprogress konnte gezeigt werden, dass auch der Verlust der Expression durch einen Verlust von Genkopien eine Rolle spielen kann 16 . Vier dieser 5 Patientinnen hatten einen Verlust von RB oder PTEN 16 . Auch bei kleiner Patientinnenzahl sind diese Ergebnisse interessant, weil sie von präklinischen Experimenten unterstützt wurden und bereits impliziert wurde, dass ein Verlust von PTEN mit einer Resistenz gegenüber einer PI3K-Inhibitor-Therapie einhergehen könnte 17 . Ein PTEN-Verlust ist im Kontext neuer Therapien deswegen von besonderem Interesse, weil der Tumorsuppressor PTEN ein Gegenregulator des Akt/PI3K-Signalweges ist und ein Verlust eine fehlende Gegenregulation dieses Signalweges vermuten lässt.

Die Interaktion zwischen PIK3 und PTEN scheint jedoch dahingehend komplexer zu sein, dass die verschiedenen Untereinheiten von PIK3 bei PTEN-defizienten Mammakarzinomen eine unterschiedliche Rolle spielen 18 . Künftige Studien werden klären, ob eine PI3K-Inhibitor-Therapie bei solchen Patientinnen einen Stellenwert hat.

Es bleibt anzumerken, dass Genkopienverluste von RB und/oder PTEN auch in der PALOMA-3-Studie untersucht wurden, dort jedoch nicht vorhanden waren 14 .

PARP-Inhibition

Eine weitere Therapie, die basierend auf einem Biomarker eingeführt wurde, ist die Therapie mit einem PARP-Inhibitor. Für die beiden PARP-Inhibitoren Olaparib und Talazoparib konnte in großen Phase-III-Studien für Patientinnen mit HER2-negativem, fortgeschrittenen Mammakarzinom und einer Keimbahnmutation in BRCA1 oder BRCA2 (OlympiAD-Studie und EMBRACA-Studie) eine Verbesserung des PFS im Vergleich zur Chemotherapie gezeigt werden 19 ,  20 . Die Patientinnen unter Olaparib, die für ihre metastasierte Erkrankung keine Chemotherapie erhalten hatten, zeigten sogar einen Überlebensvorteil. Ebenso konnte nachgewiesen werden, dass die Monotherapie mit dem zielgerichteten PARP-Inhibitor zu einer Verbesserung der Lebensqualität im Vergleich zur Chemotherapie führt 21 ,  22 .

PARP-Inhibitoren in Kombination mit Platin bei Patientinnen mit Mammakarzinom und BRCA1/2 -Mutation

Während die OlympiAD- und die EMBRACA-Studien einen Vergleich zwischen PARP-Inhibitor und nicht platinhaltiger Mono-Chemotherapie durchgeführt hatten, stellt sich bei Patientinnen mit einer Keimbahnmutation in BRCA1 oder BRCA2 die Frage, ob eine platinhaltige Chemotherapie nicht ähnliche Effekte erzielen kann. Es ist bekannt, dass eine BRCA1/2-Mutation ein Prädiktor für die besondere Wirksamkeit einer Platintherapie ist. In der TNT-Studie wurde dies im Vergleich zu einer Therapie mit einem Taxan nachgewiesen 23 . Auch in den neoadjuvanten Studien konnte eine hohe Effektivität von Platin-Chemotherapien bei Patientinnen mit einer BRCA1/2-Mutation nachgewiesen werden 24 ,  25 ,  26 . Folglich ist die Frage, ob eine PARP-Inhibitor-Therapie bei Patientinnen mit einer BRCA1/2-Mutation zusätzlich oder im Vergleich zu einer Therapie mit einer platinhaltigen Chemotherapie eine Rolle spielt. In der neoadjuvanten Situation konnte bereits in der GeparOLA-Studie bei Patientinnen mit einer BRCA1/2 -Mutation (Keimbahn oder somatisch) oder nachgewiesener Homologous Recombination Deficiency (HRD) gezeigt werden, dass Olaparib/Taxan gefolgt von einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie im Vergleich zu Carboplatin/Taxan gefolgt von der anthrazyklinhaltigen Chemotherapie, zu einer vergleichbaren bis leicht verbesserten nominellen pCR-Rate führt 27 . In der nun kürzlich vorgestellten BROCADE-3-Studie wurde diese Thematik mit dem PARP-Inhibitor Veliparib in der metastasierten Therapiesituation untersucht 28 . In diese Studie wurden Patientinnen mit einem HER2-negativen, fortgeschrittenen Mammakarzinom eingeschlossen, die eine Keimbahnmutation in BRCA1/2 hatten, nicht mehr als 2 Chemotherapien in der fortgeschrittenen Therapiesituation erhalten und maximal eine Therapielinie mit platinhaltiger Chemotherapie hatten, nach der kein schneller Progress (≤ 12 Monate) auftreten durfte. Insgesamt wurden 513 Patientinnen in einer 2 : 1-Randomisierung zugunsten des PARP-Inhibitors in die Studie aufgenommen und in einen Arm mit Veliparib + Carboplatin + Paclitaxel und einen mit nur Carboplatin + Paclitaxel randomisiert. In Bezug auf den primären Endpunkt PFS konnte mit einer HR von 0,70 (95%-KI: 0,57 – 0,88) ein statistisch signifikanter Vorteil berichtet werden 28 . Dieser Effekt übertrug sich bei dieser in Bezug auf diesen Parameter frühen Analyse nicht auf das Gesamtüberleben 28 . In Bezug auf die Nebenwirkungen zeigten sich unter Veliparib + Chemotherapie mehr Grad-3/4-Thrombopenien (40 vs. 28%) und mehr Anämien (alle Grade, 80 vs. 70%). Die weiteren Nebenwirkungen schienen zwischen beiden Gruppen ähnlich zu sein mit leicht höherer Nebenwirkungsrate im Veliparib-Arm 28 . Vergleichbare Daten liegen für die anderen PARP-Inhibitoren nicht vor, obwohl in den Studien zu Olaparib und Talazoparib auch eine vorherige Therapie mit platinhaltiger Chemotherapie zugelassen war, ähnlich wie in der BROCADE-3-Studie 19 ,  20 .

PARP-Inhibitoren bei der Primärbehandlung des Ovarialkarzinoms

Beim Ovarialkarzinom zeigten sich bei 3 kürzlich berichteten Studien deutliche Vorteile für Patientinnen, die mit einem PARP-Inhibitor als Erhaltungstherapie nach Primärdiagnose behandelt worden sind.

In die PAOLA-1-Studie wurden Patientinnen mit einem High-Grade-Ovarialkarzinom/Tubenkarzinom/Peritonealkarzinom im Stadium III oder IV eingeschlossen und entweder mit Bevacizumab als Mono-Erhaltungstherapie oder der Kombination von Olaparib und Bevacizumab nach einer platin- und taxanhaltigen Chemotherapie behandelt. Die Studie zeigte insgesamt einen Vorteil für den Kombinationsarm mit einer HR von 0,59 (95%-KI: 0,49 – 0,72). Der Effekt schien deutlich prominenter in der Gruppe der Patientinnen mit einer BRCA -Mutation zu sein (HR = 0,31; 95%-KI: 0,20 – 0,47) als bei Patientinnen ohne BRCA -Mutation (HR = 0,71; 95%-KI: 0,58 – 0,88) 29 . Dass eine BRCA -Mutation mit Angiogenese interagiert, wurde bereits für das Mammakarzinom vermutet: In der Geparquinto-Studie konnte in der Neoadjuvanz bei einer Kombination aus Chemotherapie und Bevacizumab eine pCR-Rate von 61,5% erreicht werden 30 .

Eine ähnliche Fragestellung wie die PAOLA-1-Studie hatte die PRIMA-Studie, in der eine Therapie mit Niraparib mit Placebo nach der initialen Chemotherapie verglichen wurde. Hier konnte ebenfalls ein Vorteil in der Gesamtpopulation zugunsten des PARP-Inhibitors nachgewiesen werden mit einer HR von 0,62 (95%-KI: 0,5 – 0,76). Auch in der PRIMA-Studie war dieser Effekt deutlicher bei Patientinnen mit einem Defekt in der homologen Rekombination (HRD) basierend auf einer BRCA1/2 -Mutation (HR = 0,40, 95%-KI: 0,27 – 0,62), während bei Patientinnen mit dem HRD-Defekt ohne BRCA1/2 -Mutation die HR bei 0,50 (95%-KI: 0,31 – 0,83) lag. Bei Patientinnen ohne HR-Defekt lag die HR bei 0,68 (95%-KI: 0,49 – 0,94) 31 .

Auch mit Veliparib wurde eine Studie in der primären Behandlungssituation des Ovarialkarzinoms durchgeführt, die VELIA-Studie 32 . In dieser 3-armigen Studie wurde wie in der PRIMA keine Erhaltungstherapie mit Bevacizumab durchgeführt. Jedoch wurde der PARP-Inhibitor mit der Chemotherapie kombiniert. Die Patientinnen erhielten also entweder eine Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel oder diese Chemotherapie mit Veliparib oder im 3. Arm die Kombination aus Chemotherapie + Veliparib, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Veliparib. Der Veliparib-Arm ohne eine Erhaltungstherapie konnte im Vergleich zum Chemotherapiearm keine Verbesserung zeigen, während der Veliparib-Arm, mit anschließender Veliparib-Erhaltungstherapie einen Vorteil in der Gesamtpopulation mit einer HR von 0,68 (95%-KI: 0,56 – 0,83) nachweisen konnte. Auch in dieser Studie war der Effekt deutlicher in der Gruppe der Patientinnen, die eine Mutation in BRCA1 oder BRCA2 hatten (HR = 0,44; 95%-KI: 0,28 – 0,68) 32 .

Insgesamt kann konstatiert werden, dass die PARP-Inhibitor-Therapie der Patientin mit Ovarialkarzinom einen deutlichen Fortschritt bedeutet und sich schnell in die klinische Praxis integrieren wird.

Ist Trastuzumab gleich Trastuzumab?

Mit dem Ablauf des Patentes für das Referenz-Trastuzumab konnten eine Reihe von Biosimilars entwickelt werden. Biosimilars sind wegen des biologischen Herstellungsprozesses nicht komplett identisch mit dem Referenzprodukt, jedoch wird im Rahmen des Zulassungsprozesses verlangt, dass die Qualität des Präparates mit dem des Referenzprodukts vergleichbar ist ebenso wie die Effektivität und die Nebenwirkungen. Bei den Vergleichsstudien waren jedoch in einigen dieser Studien größere Unterschiede zwischen dem Referenz-Trastuzumab und dem Biosimilar aufgefallen (zusammengefasst in 33 ). Im Falle von SB3 schien dies mit einer reduzierten Wirksamkeit des Referenz-Trastuzumab zusammenzuhängen.

In der neoadjuvanten Studie wurde bei HER2-positiven Patientinnen eine Therapie mit Referenz-Trastuzumab und Chemotherapie mit einer Therapie aus Chemotherapie und dem SB3-Trastuzumab verglichen. Mit SB3 zeigte sich eine pCR-Rate, die um fast 10% höher lag als bei der mit dem Referenz-Trastuzumab 34 ,  35 . Auch beim rückfallfreien Überleben und beim Gesamtüberleben zeigten sich Unterschiede. So traten im Behandlungsarm mit SB3 deutlich seltener Ereignisse im Sinne eines Rückfalles (HR = 0,47; 95%-KI: 0,26 – 0,87) und des Gesamtüberlebens auf (HR = 0,37; 95%-KI: 0,13 – 1,04) 36 .

Bei Untersuchungen in Bezug auf die sogenannte antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC), die bei der durch die Antikörper vermittelten Wirkung der natürlichen Killerzellen auf die Tumorzellen eine Rolle spielt, konnte festgestellt werden, dass gewisse Herstellungs-Chargen des Referenz-Trastuzumabs eine erniedrigte ADCC-Aktivität (relative ADCC-Aktivität, relative FcγRIIIa-Bindungs-Aktivität) vermuten ließen 37 .

Bei der Analyse der Studie getrennt nach den Gruppen SB3, Referenz-Trastuzumab mit normalen ADCC-Eigenschaften und Referenz-Trastuzumab mit kompromittierten ADCC-Eigenschaften, war zu sehen, dass nur die Gruppe mit dem Referenz-Trastuzumab und kompromittierten ADCC eine klinisch sichtbare schlechtere Prognose zeigte mit einem über 5-fach erhöhten Risiko für einen Rückfall im Vergleich zu dem nicht kompromittierten Referenz-Trastuzumab (HR = 5,31; 95%-KI: 1,74 – 16,25) 36 . Die entsprechenden Kaplan-Meier-Kurven sind in Abb. 5 gezeigt.

Abb. 5

 Kaplan-Meier-Kurven für die 3 Gruppen der SB3-Biosimilar-Studie NCT02771795, welche die Gruppen Chemotherapie + SB3-Trastuzumab, Chemotherapie + Referenz-Trastzumab ohne ADCC-Drift und Chemotherapie + Referenz-Trastuzumab mit ADCC-Drift darstellen (abgedruckt aus 36 unter der Open-Access-CC-BY-NC-ND-Lizenz).

Diese Daten zeigen, dass bei der Herstellung monoklonaler Antikörper anscheinend bislang unbekannt große Unterschiede in der Wirksamkeit vorkommen können, die sehr wahrscheinlich von klinischer Relevanz sind.

Big Data und Digitalisierung der Medizin

Technologien, die große Datenmengen mit Methoden des maschinellen Lernens oder Deep Learnings untersuchen, werden immer mehr in der Medizin angewendet und implementiert 38 . Anwendungen, die sich teilweise bereits in der Entwicklung befinden, könnten somit in naher Zukunft einen direkten Einfluss auf die klinische Praxis haben.

Digitale Pathologie und Machine Learning

Eine der Hauptforschungsfelder ist die Verarbeitung digitaler Bilddaten, welches insbesondere für radiologische und histopathologische Bilder von Bedeutung sein kann. In einer kürzlich erschienen Arbeit wurde versucht, mit Machine Learning Algorithmen zu etablieren, die anhand des histopathologischen Bildes vorhersagen, ob ein Tumor eine sogenannte Mikrosatelliten-Instabilität (MSI) hat.

Die Mikrosatelliten-Instabilität ist die Folge von defekten Mismatch-Repair-Mechanismen der DNA-Reparatur, welche sich auf die Mutationsrate im gesamten Genom, aber insbesondere auf kurze Tandem Repeats (Mikrosatelliten) auswirken. Üblicherweise wird die Bestimmung der MSI mittels Immunhistochemie für die Expression der 4 Mismatch-Repair-Gene MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 durchgeführt 39 . Bei einer Mutation findet man in der Regel einen Expressionsverlust. Häufig findet man diesen Zustand bei Kolonkarzinomen und Endometriumkarzinomen.

In einer nun kürzlich erschienenen Arbeit konnte gezeigt werden, wie mittels Deep Learning diese Vorhersage auch mit der Hämatoxilin-Eosin-Färbung getroffen werden kann 40 . Die AUC in einer Validierungskohorte von 378 Patientinnen und Patienten mit kolorektalem Karzinom war 0,84. Derartige Verfahren sind auch für andere Tumorentitäten, wie Ovarialkarzinom oder Zervixkarzinom, denkbar.

Unterstützung der klinischen Entscheidungsfindung

Ein weiteres Forschungsgebiet ist die Implementierung von Entscheidungsalgorithmen in den klinischen Alltag oder auch in Tumorboards. Die klinische Entscheidungsfindung könnte in mehrfacher Hinsicht von einem Big-Data- oder Machine-Learning-Ansatz profitieren. Auf der einen Seite bietet die systematische Analyse von Patientendaten inklusive Therapiedaten und Outcome-Daten (Prognose und Lebensqualität) eine große Chance, die Daten, welche in der klinischen Routine erhoben werden, für moderne Analysen des Machine Learnings zu nutzen und so Vorschläge zu machen, die für die individuelle Patientin in eine bessere Lebensqualität oder Prognose münden. Auf der anderen Seite könnten Entscheidungsfindungen durch Fehlervermeidung verbessert werden. Sowohl bei der Interpretation von Befunden als auch beim Zusammenführen und Präsentieren von Befunden können Fehler auftreten, die zu suboptimalen Entscheidungen führen. Eine Digitalisierung und Plausibilitätsprüfung auf dieser Ebene könnte zum Vermeiden von Entscheidungsfehlern beitragen 41 . Im Rahmen des PRAEGNANT-Netzwerkes 42 werden in Deutschland z. B. Methoden des Machine Learnings genutzt, um zu versuchen, Therapieentscheidungen zu optimieren 43 ,  44 . Mittels Encodings mit rekurrenten neuronalen Netzwerken und einem sogenannten Tensor Decoding konnten bereits sinnvolle Prädiktionen des optimalen klinischen Vorgehens erreicht werden 43 ,  44 .

Es bleibt abzuwarten, inwieweit eine Entscheidungsunterstützung vor, während oder nach einer realen Entscheidungsfindung in den klinischen Alltag integriert werden kann. Hierfür müssen entsprechende Studien durchgeführt werden, die sowohl Ärztinnen und Ärzte als auch Patientinnen integrieren sollten.

Ausblick

Mit Atezolizumab, den PARP-Inhibitoren beim Mammakarzinom und bald auch dem PI3K-Inhibitor Alpelisib sind neue Therapien eingeführt worden, die mit einem Biomarker verbunden sind, der die Wirksamkeit dieser Therapien vorhersagt. Die Implementierung dieser Tests wird genauso anspruchsvoll sein wie die Aufgabe, das wissenschaftliche Verständnis dieser Marker auszuweiten. So ist z. B. die Atezolizumab-Therapie in der metastasierten Situation an eine PD-L1-Positivität der Immunzellen geknüpft, während in der Neoadjuvanz Pembrolizumab unabhängig von der PD-L1-Expression die pCR-Raten erhöht hatte. In der weit fortgeschrittenen Therapiesituation schien aber auch die Pembrolizumab-Wirksamkeit mit der PD-L1-Expression zu korrelieren.

Diese Beispiele zeigen, dass zeitgleich mit der Einführung neuer prädiktiver molekularer Tests in die klinische Routine den Therapeuten Hilfestellungen bei der Interpretation und Beurteilung der Relevanz der Testergebnisse gegeben werden müssen.