Update Breast Cancer 2019 Part 4 - Diagnostic and Therapeutic Challenges of New, Personalised Therapies for Patients with Early Breast Cancer.

The further development of therapies for women with early breast cancer is progressing far more slowly than in the case of patients with advanced breast cancer and is additionally delayed compared to developments in metastatic breast cancer. Nonetheless, significant advancements have been able to be recorded recently. This review summarises the latest developments in view of the most recent publications and professional conferences. For hormone-receptor-positive patients, new aspects for the duration of antihormone therapy and with regard to the benefits of multigene tests have been published. In the case of HER2-positive patients, the value of post-neoadjuvant therapy and de-escalation of the therapy is discussed. In patients with triple-negative breast cancer, there is a question of whether the knowledge of the biological background of a homologous recombination deficiency (HRD) helps develop new therapies for this subtype. In particular the "use" of a BRCA1/2 mutation or the biological characteristic HRD as a potential motive for therapy plays a role here in specifying the significance of platinum therapy and therapy with PARP inhibitors.

Introduction

In recent years, a number of studies have been published on patients with breast cancer which represent particular challenges for patients as well as physicians. In the case of patients with early breast cancer, it is discussed whether multigene tests can help identify those patients in whom chemotherapy can definitively be avoided and vice-versa, whether patients with a poor prognosis can also benefit from chemotherapy. In particular, the assumption of costs by the health insurance companies for such tests has been the subject of controversy in discussions in recent years. Moreover, particularly in the case of HER2-positive breast cancer, opportunities have been created by modern, so-called post-neoadjuvant study concepts to offer patients not only effective therapies for which standard treatment has not yet been sufficient but also to better understand the molecular mechanisms of resistance of a neoadjuvant therapy. The latest study results, including against the background of the current conferences such as the conference of the American Society of Clinical Oncology, ASCO) in 2019 are summarised below.

Prevention and Risk Factors

One of the most challenging undertakings in personalised medicine is undoubtedly individualised prevention for each patient. While prevention is one of the most important principles of medicine to prevent damage from occurring in the first place, it is difficult to identify those individuals for whom certain measures are useful.

With regard to genetic risk factors, approx. 200 validated risk loci have been described to date (highly penetrating, moderately penetrating and low-penetrating genetic variants), which may explain 35 – 40% of the increased familial risk 1  –  14 . However, this also means that 60% of the increased familial risk cannot be explained by the mere genetic connections and it may still be some time until the interaction between genes or between genes and the environment can be connected in a usable way for the patient.

Nonetheless, the use of genetic and non-genetic risk information is more advanced than ever. There are some studies which attempt to decode the gene-gene interaction on the one hand and the gene-environment interaction on the other hand 15 ,  16 ,  17 ,  18 ,  19 ,  20 ,  21 ,  22 ,  23 ,  24 ,  25 ,  26 ,  27 ,  28 ,  29 . The two analyses which can most likely be used in clinical practice for patients are the use of as many risk variants as possible in order to define risk groups for patients with them 24 ,  30 ,  31 ,  32 . An example for practical implementation is shown in Figs. 1 and 2 . These present that the 10% of 60-year-old women with the highest risk of at least 10% will develop hormone-receptor-positive breast cancer in the next 10 years. For the hormone-receptor-negative patients, the prediction is significantly reduced. Here it can be predicted for the 1% of women with the highest risk that they will develop a hormone-receptor-negative breast cancer with a probability of at least 1% 30 .

Fig. 1

 Absolute 10-year risk depending on age for hormone-receptor-positive breast cancer (according to 30 ).

Fig. 2

 Absolute 10-year risk depending on age for hormone-receptor-negative breast cancer (according to 30 ).

The prediction could be optimised even further in combination with other risk factors, such as the analysis of mammographic density. In a large study in which 77 risk variants and the mammographic density were analysed, it was not able to be shown that the genetic variants which were responsible for the breast cancer risk could also explain the varying mammographic density. This means that both factors predict the risk independently of each other 15 . For the mammographic density, it is also known that it correlates with molecular characteristics of the breast cancer 33 ,  34 . This individualised assessment of risk factors may facilitate individualised early detection.

For women with a BRCA1 mutation, entirely new options for prevention potentially open up. The great significance of the RANKL/RANK pathway in women with a BRCA1 mutation has been known for some time 35 ,  36 ,  37 .

A study on patients with BRCA1 mutations receiving the anti-RANKL antibody denosumab was therefore already started on this basis. A total of 2918 patients who carry mutations are to be randomised. Recruitment began in July 2017 38 . The study design is shown in Fig. 3 .

Fig. 3

 Study design of the BRCA-P/ABCSG-50 study (according to 99 ).

Early HER2-positive Breast Cancer

Neoadjuvant experiences with anti-HER2 therapies

In the neoadjuvant therapy situation, combination therapy with chemotherapy + trastuzumab + pertuzumab is approved and results in rates for pathological complete remission (pCR) of approx. 40 – 50% 39 ,  40 . The antibody-toxin conjugate (ADC) trastuzumab-emtansine (T-DM1) was able to demonstrate significant advantages for progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in a metastatic situation on the one hand 41 and recently also significant advantages for disease-free survival (DFS) in the post-neoadjuvant situation 42 . This raises the question of whether neoadjuvant therapy with T-DM1, for example, without classical chemotherapy but in combination with pertuzumab, provides an advantage for the patients. This issue was investigated within the scope of the neoadjuvant KRISTINE study. The KRISTINE study is a randomised, two-arm, open phase 3 study which compared 6 cycles of neoadjuvant therapy with docetaxel and carboplatin in combination with trastuzumab and pertuzumab (n = 223) with the alternative with 6 cycles of T-DM1 and pertuzumab (n = 221). Postoperatively the patients in the chemotherapy arm received 12 cycles of pertuzumab and trastuzumab, the patients in the T-DM1 arm received 12 cycles of T-DM1 and pertuzumab. For the patients in the T-DM1 arm who did not achieve pCR, adjuvant chemotherapy was recommended. The pCR rates (44.4 vs. 55.7% [p = 0.016]) in favour of the chemotherapy arm had already been published two years ago 43 . Currently, the secondary endpoints of disease-free survival (DFS) and invasive disease-free survival (IDFS) were reported after a median follow-up observation period of 37 months. In the DFS, a significant difference was seen in favour of the T-DM1 arm (hazard ratio [HR]: 2.61; 95% CI: 1.36 – 4.98), whereby this was triggered primarily by the 15 patients who suffered progression on the neoadjuvant therapy. In the chemotherapy arm, no progression during the neoadjuvant therapy was observed. In 12 of these 15 patients, a heterogeneous HER2 diagnosis was noted which may have contributed to this result. By contrast, the IDFS was comparable (HR = 1.11; 95% CI 0.52 – 2.40). To understand this, it must be mentioned that the DFS was calculated after randomisation but the IDFS was calculated after surgery and thus the 15 patients with progression in the neoadjuvant situation, as listed above, did not influence the DFS and IDFS 44 . The results of the KRISTINE study certainly generate hypotheses, yet they indicate that a loss of efficacy through de-escalation may be able to be compensated with a therapy modification controlled by the biomarker “response”.

De-escalation in anti-HER2-targeted therapies

The large number of drugs for the treatment of HER2-positive breast cancer represent the basis for considering a de-escalation of the therapies with regard to the duration of a therapy as well as the reduction of conventional chemotherapy. A new study regarding this issue was recently presented, the PREDIX study 45 . In this Swedish phase 3 study, patients were randomised either in the standard arm (103 patients; 6 × docetaxel, trastuzumab, pertuzumab → breast surgery → 2 × EC) or in the experimental arm (99 patients; 6 × trastuzumab-emtansine (T-DM1) → breast surgery → 4 × EC). After EC therapy, both arms received 11 × trastuzumab s. c. pCR was identified in the standard arm in 47% and in the experimental arms in 45% of the treated patients. In the hormone-receptor-negative patients, the rate was 67 and 59% and in the hormone-receptor-positive patients, the rate was 36% in both arms. No differences were significant. The known adverse effects of the drugs used were seen and here it could be noted that milder as well as serious adverse effects were found more rarely in the experimental arm 45 . Yet whether the ADC T-DM1 actually represents an effective option for treating breast cancer in a targeted manner and with few adverse effects must be seen in the connection with other studies. However, strategies must still be found to identify those patients who are predestined for such de-escalating therapy by using molecular, genetic, or imaging markers.

Benefits of a stratified, post-neoadjuvant therapy in HER2-positive breast cancer

Neoadjuvant systemic therapy permits in vivo sensitivity testing in addition to a reduction in surgical morbidity (more breast conservation, fewer axillary lymphadenectomies) 46 ,  47 ,  48 . Based on the effect of the neoadjuvant systemic therapy on the primary tumour, its effect on the long-term prognosis can be estimated 49 ,  50 .

Patients with HER2-positive breast cancer who did not achieve any pathological complete remission in the breast and axilla on neoadjuvant systemic therapy (pCR, ypT0/is ypN0) have an increased risk of recurrence and mortality 51 ,  52 ,  53 . The phase 3 KATHERINE study included 1486 patients with primary HER2-positive breast cancer who had not achieved pCR following neoadjuvant standard therapy with at least one taxane and trastuzumab for at least 9 weeks. On a randomised basis, they postoperatively received either T-DM1 (3.6 mg/kg) or trastuzumab (6 mg/kg) every 3 weeks for 14 cycles. With a median follow-up period of 41 months, the switch to T-DM1 significantly improved the invasive disease-free survival after 3 years (primary endpoint), from 77.0 to 88.3% (Δ 11.3%; HR 0.50; 95% CI: 0.39 – 0.64; p < 0.0001) as well as the metastasis-free survival (distant disease-free survival, DDFS) from 83.0 to 89.7% (Δ 6.7%; HR = 0.60; 95% CI: 0.45 – 0.79). This benefit was achieved at the expense of an increase in thrombopenia (grade ≥ 3 Δ + 5.7%), increased liver values (grade ≥ 3 Δ approx. + 1%) and polyneuropathy (grade ≥ 3 Δ + 1.4%) 42 .

In addition, data from this study on quality of life were recently presented 54 . They were collected with the standardised and validated questionnaires European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30) and EORTC QLQ-Breast Cancer Module 23 (QLQ-BR23) during randomisation, on the first day of the 5th and 11th cycle, within 30 days after ending the study medication and after 6 and 12 months of follow-up observation. Overall, 612 (82%) and 640 (86%) patients in the trastuzumab and T-DM1 arms respectively were included in the assessment for whom quality-of-life parameters were surveyed at at least one additional time point, in addition to the baseline survey. The questionnaires after 6 and 12 months of follow-up observation were also available from more than 70% of the patients in both study arms. The slightly increased rate of adverse effects on T-DM1 in comparison to trastuzumab (all grades 99 vs. 93%; grade ≥ 3 26 vs. 15%) had only a minimal and transient influence on patientsʼ quality of life. The mean value changes as compared to the baseline values were comparable and small in both treatment arms. On average, in both arms, no clinically significant worsening in the functional and symptom parameters was measured. Numerically, somewhat more patients in the T-DM1 arm than in the trastuzumab arm indicated a clinically significant worsening of individual quality-of-life parameters at individual points in time. However, these differences disappeared after 6 months of follow-up observation.

The data on quality of life thus confirm the superior efficacy of T-DM1 in comparison to trastuzumab in patients with HER2-positive breast cancer and invasive residual tumour following neoadjuvant chemo- and anti-HER2 therapy.

Early Hormone-Receptor-Positive Breast Cancer

With regard to the adjuvant therapy of patients with a hormone-receptor-positive breast cancer, the duration, choice, and sequence of aromatase inhibitors (AI) or tamoxifen depend in particular on the menopause status, tolerance, and risk of recurrence. Another intensively discussed topic is expanded adjuvant endocrine therapy (years 5 – 10 or even beyond). In accordance with the recommendations of the AGO Breast Cancer committee, this is recommended in the first 5 years only in the case of higher risk with concomitantly good tolerance 55 ,  56 . In premenopausal women, the expanded therapy is administered with a total of 10 years of tamoxifen according to the data of the ATLAS study 57 . In the postmenopausal situation, a switch can be made to an AI. In patients who had started with an AI, the data according to the ABCSG-16 study to date suggest an extension to 7 instead of 10 years 58 .

The exact duration of the expanded endocrine therapy with aromatase inhibitors following an initial sequence therapy of tamoxifen followed by an aromatase inhibitor is additionally the focus of further investigations: In a prospective randomised study (NCT01064635) by Del Mastro et al. 59 , various durations of treatment with an endocrine therapy with AI after tamoxifen were investigated. The collective consisted of postmenopausal patients with hormone-receptor-positive, primary breast cancer who had adjuvantly received 2 – 3 years of tamoxifen. Randomisation into two groups was performed: 2 – 3 years of further therapy with letrozole or 5 years of letrozole. The primary endpoint was the DFS. A total of 2056 patients were included in the study. Of these patients, 1030 received the brief therapy with letrozole for 2 – 3 years and 1026 patients received the longer, 5-year therapy. The baseline characteristics, in particular, age and node status (node-negative patients: 56 vs. 56%; (neo-)adjuvant chemotherapy: 53.4 vs. 54.1%) were homogeneously distributed in both groups. The median follow-up period was 10 years (8.6 – 11.4). The 8-year DFS rate was 80% (95% CI 77.3 – 82.7) and 85% (95% CI 82.9 – 87.6) in the case of brief or prolonged administration (HR: 0.82; 95% CI 0.68 – 0.98; p = 0.031). This significant advantage did not change by adjusting the node status, age, or grading. However, the rate of diagnosed osteoporosis was twice as high in the group with prolonged therapy: 81 (8.3%) versus 47 (4.8%), which makes the necessary benefit/risk assessment clear. Therefore the further identification of the collective which actually benefits from expanded therapy is necessary for clinical practice. However, there is currently no sufficiently validated biomarker for a possible prediction 55 . Within the framework of a translational question from the aTTom study, it was now investigated whether the Breast Cancer Index (BCI) can be used for the individual therapeutic decision regarding expanded endocrine therapy 60 . Within the framework of the aTTom study – similarly to the ATLAS study – 6956 patients after at least four years of tamoxifen therapy were randomised to stop therapy or continue with another 5 years of tamoxifen. After an 8.9-year follow-up, the prolonged tamoxifen therapy demonstrated a benefit for the entire group with regard to the disease-free survival with an HR of 0.86 (95% CI 0.77 – 0.96 [p = 0.006]). The BCI is a gene expression test consisting of a signature of 11 genes which contains 5 genes for tumour proliferation as well as 2 genes of the oestrogen signalling pathway. The BCI provides information on the cumulative prognosis of years 0 – 10, as well as on the risk of late distant metastasis (in years 5+) and on the prediction of the benefit of expanded endocrine therapy. The current analyses are based on a follow-up observation of the patients for a median of 12.6 years. The BCI result was available for a total of 1822 hormone-receptor-positive patients. Of these patients, 583 had a positive node status. While in the case of patients with a positive node status and low BCI result, no significant advantage through the 10-year therapy was able to be demonstrated (HR = 0.88; 95% CI: 0.65 – 1.18 and HR = 1.07; 95% CI: 0.69 – 1.65), an advantage for patients with a high BCI result was seen with an HR of 0.35 (95% CI: 0.15 – 0.86). The absolute difference in DFS through the extended therapy was 4.7% in node-positive patients (p = 0.388), − 0.2% (p = 0.768) at a low BCI score, and 10.2% (p = 0.027) at a high BCI score. Even after adjusting age, tumour size, grading, ER and PR status, a significant interaction between BCI and therapy was seen (p = 0.01). The authors concluded that the BCI gene expression test is predictive for the expanded endocrine therapy with 10 years of tamoxifen in node-positive patients.

With regard to the GIM4 study, a current discussion on the results 61 revealed that the expanded therapy with an AI beyond 5 years demonstrated only a minimal to no effect on the disease-free survival, however it substantially reduced secondary carcinomas. The advantages and disadvantages must still be discussed individually with the patient and a mutual therapeutic decision must be made. The high discontinuation rates after the 5th year must be taken into account here. The adherence or compliance here is 57.5% to a maximum of 85 – 90%, depending on the study. With regard to the Trans-aTTom study, it was discussed 61 that only the group of node-positive patients met the prespecified criteria for the analysis and thus no statement on the node-negative patients can be made. Even if there is now an option to avoid overtreatment, the results for the entire collective should be waited for and confirmed by another study with comparable therapy and length – only then will there be corresponding evidence. In addition, the benefit of the BCI test for patients with aromatase inhibitor therapy in the first 5 years remains open.

While BCI has not yet been broadly applied in clinical practice, data from a prospective, randomised study are available following the publication of the TAILORx study 62 ,  63 which attempts to identify the hormone-receptor-positive patients who can definitively omit chemotherapy. Here the study showed that in patients under age 50, it is questionable as to whether chemotherapy can be omitted 62 . In the current discussion 61 , it must be borne in mind that caution is called for in the interaction between age and risk score (RS) within the scope of the TAILORx study, since this is an exploratory analysis: The TAILORx study showed that endocrine therapy is not inferior to chemotherapy in the case of a recurrence score between 11 and 25 in patients over age 50 and between 11 and 16 in patients under age 50. The addition of clinical-pathological parameters should also allow an exemplary answer to the question as to whether the prognostic information (low risk – tumour ≤ 3 cm and G1, < 2 cm and G2, or ≤ 1 cm and G3) or high risk (if the criteria of the low-risk group are not met) 64 can be further improved. Through the addition of these parameters, the group of patients under age 50 with a recurrence score between 16 and 20 can be further differentiated: absolute risk reduction with chemotherapy in the case of an RS of 16 – 20 (n = 923): − 0.2% (standard error [SE] ± 2.1%) for low risk vs. 6.5% (SE ± 4.9%) for high risk. This confirms once again that the meaningfulness of gene expression analyses should be considered in the context of clinical-pathological parameters. An intriguing question remains regarding whether women ≤ 50 years could possibly benefit from ovarian suppression with tamoxifen/AI instead of chemotherapy.

In summary, instruments are needed which integrate clinical and pathological factors as well as biomarkers from tumour tissue and blood and additional patient factors in order to ensure truly individualised therapeutic approaches.

With the introduction of CDK4/6 inhibitors in patients with hormone-receptor-positive breast cancer (summarised in 65 ), in particular also because 2 studies showed a significant overall survival advantage 66 ,  67 ,  68 , large adjuvant therapy studies have been started for all 3 approved CDK4/6 inhibitors. The study results are still all pending. However, similar to the case in the above studies, adherence is no doubt an important topic 69 ,  70 which must be better understood and which could possibly be improved through digital patient support 71 ,  72 ,  73 ,  74 or special communication programmes.

Early, Triple-Negative Breast Cancer

Patients with early, triple-negative breast cancer have the worst prognosis of all molecular subtypes, now that patients with a HER2-positive finding benefit so clearly from trastuzumab therapy that, by now, they represent a prognostically favourable group 75 . Since there are no points of attack for targeted therapy, chemotherapy is the only standard therapeutic option to date. However, a relatively high proportion of patients also responded to chemotherapy. Following neoadjuvant chemotherapy, approx. 40 – 50% of the TNBC patients achieve pCR. For these patients, it is known that they also have an excellent prognosis 32 ,  76  –  83 . In the search for new targets for these patients, more and more about the biology of this breast cancer subtype is being understood. Some of these characteristics could soon help to better treat this form of breast cancer also in a non-metastatic primary situation.

Chemotherapy combinations containing platinum are increasingly being used in the case of this tumour biology, as a result of which the rate of pathological complete remissions (pCR) has been able to be significantly increased in the neoadjuvant setting. However, its effect on the long-term prognosis has not been definitively explained to date 79 ,  84  –  87 . Here other biomarkers (apart from the triple-negative receptor status) could be helpful in identifying those patients who benefit the most from chemotherapy containing platinum. In view of this, the HRD score (HRD = Homologous Recombination Deficiency) is a marker of interest. Homologous recombination is necessary, among other things, to repair double-strand breaks, such as those caused by platinum derivatives 88 . Since BRCA1 and BRCA2 play an important role in the repair of double-strand breaks, BRCA1/2 -associated carcinomas are characterised by an elevated HRD score ( Fig. 4 ). Patients with a BRCA1/2 germ line mutation (gBRCA) also more frequently develop triple-negative breast cancer and patients with a triple-negative breast cancer far more frequently have a BRCA1/2 mutation 1 ,  3 ,  10 ,  80 ,  83 . Accordingly, in sporadic triple-negative tumours, there are frequently changes which resemble the pathological and molecular genetic characteristics of gBRCA mutated carcinomas (so-called “BRCAness”), and also increased HRD-positive tumours 89 .

Fig. 4

 Distribution of the homologous recombination deficiency (HRD) score in patients with a pathogenic BRCA1 or BRCA2 germ line mutation (BRCA-pos.) and patients without germ line mutation (BRCA-neg.). The cut-off value classifies patients into an HRD-negative and HRD-positive group.

In the recently presented TRCBC-030 study, the extent to which the HRD score is associated with the response to neoadjuvant therapy either with paclitaxel or cisplatin was investigated 90 . Of 140 patients with triple-negative primary breast cancer (stage II – III, gBRCA-negative) randomised to 4 × cisplatin 75 mg/m 2 , q3w vs. 12 × paclitaxel 80 mg/m 2 , q1w, 68/95 (71.6%) patients had a usable test result (Myriad Genetics) of “HRD-positive” (score > 33). 15% of the patients in the carboplatin arm and 13% of the patients in the paclitaxel arm had a pCR. In neither of the two arms was a connection between therapeutic response and HRD positivity seen. Similar data were already demonstrated within the framework of the German GeparSixto study. In this study, the HRD positivity as well as the presence of a gBRCA1 mutation or gBRCA2 mutation were confirmed as markers for an overall better response to neoadjuvant systemic therapy, however they were not predictive for an explicit benefit through the addition of carboplatin 80 ,  91 . In routine clinical practice as well, similar effects with regard to platinum and gBRCA mutations in the neoadjuvant situation have been described 92 .

Another recently presented study on the predictive value of the defective homologous recombination is the GeparOla study in which the effect of PARP inhibition with olaparib on pCR was investigated 93 . Only HRD-positive or BRCA1/2 -positive (somatic or germ line mutation) women with early HER2-negative breast cancer were included. The patients received either 12 × paclitaxel (80 mg/m 2 ) weekly + olaparib 2 × daily (PO) or 12 × paclitaxel (80 mg/m 2 ) weekly + carboplatin (AUC2) weekly (PCb), each followed by EC (90/600 mg/m 2 , q14d or q21d). The primary study endpoint was not the comparison of both arms, but rather the question of whether a pCR rate of at least 55% can be reached with the combination containing olaparib. 69 patients were randomised in the PO → C arm and 37 in the PCb → EC arm. In the PO arm, fewer therapeutic discontinuations and fewer adverse effects were seen than in the PCb arm. The pCR rate in the PO arm was 55.1% (90% CI: 44.5 – 65.3). Although the primary study endpoint was not reached with regard to the confidence interval, the pCR rate was comparable with that of the PCb arm (48.6%; 90% CI: 34.3 – 63.2). Interestingly, the olaparib combination in the hormone-receptor-positive patients was nearly as effective as in the hormone-receptor-negative patients with a pCR rate of 52.6% in comparison to 56.0%. By contrast, the therapy containing carboplatin appeared less effective in the hormone-receptor-positive women (20.0% pCR rate). In addition, the efficacy of olaparib was more pronounced in younger patients (< 40 years) (pCR rate of 76.2%). With regard to the BRCA1/2 status, a trend was once again confirmed that, if a BRCA1/2 mutation is present, the pCR rate is higher overall on the one hand, and on the other hand, the PCb arm appeared to be less effective in patients with BRCA1/2 wild type (pCR rate of 37.5). However, reference is made to the small number of cases in the individual groups and to the fact that this concerns purely numerical comparisons. In the previously published BrighTNess study, no benefit from the addition of veliparib to carboplatin and paclitaxel was seen in triple-negative patients, independent of BRCA1/2 status 87 . The GeparOla study now opens the perspective of investigating in further studies on whether paclitaxel should be supplemented with a PARP inhibitor in HRD-positive patients and whether in doing so, carboplatin can be omitted, in view of the increased adverse effects. However, there should be a focus on potential long-term toxicities of PARP inhibition, and not only the pCR but also the influence of the long-term prognosis should be taken into account.

Checkpoint inhibition in early triple-negative breast cancer

It is already known that in patients with triple-negative breast cancer, an infiltration with lymphocytes (TILs) is associated with a higher pCR rate and a better prognosis 77 ,  94 . In the first lines of therapy in advanced breast cancer in the case of positivity of the immune cells in the tumour for PD-L1, a significant survival advantage was able to be demonstrated in the case of therapy with the anti-PD-L1 antibody atezolizumab and nab-paclitaxel versus therapy with nab-paclitaxel alone 95 . There are now the first indications of the efficacy from the neoadjuvant situation. In a press release, it was reported 96 that the Keynote-522 study 97 is positive with regard to one of the two primary endpoints (pCR). This means that the addition of the anti-PD-1 antibody pembrolizumab to chemotherapy was able to significantly increase the rate of pCR. 1174 triple-negative patients were recruited in the study 98 .

Outlook

With the introduction of the multigene tests in hormone-receptor-positive patients and the success of T-DM1 after failure of neoadjuvant chemotherapy with anti-HER2 combinations, significant advancements have been achieved in some patients with early breast cancer. The assessments of therapeutic success from the metastatic situation (CDK4/6 inhibitors) are still ongoing. It can also be expected for therapy programmes, such as with the PI3K inhibitor alpelisib, to be created. For triple-negative breast cancer, there is in fact an increasing understanding of the tumour biology, however except for the PARP inhibitors for tumours with BRCA1/2 mutation, targeted therapies which could bring promising success are lacking. It thus remains to be seen whether new targeted therapies and, in particular, immunotherapies for patients with early breast cancer could mean an advancement in treatment.

Einführung

In den letzten Jahren sind eine Reihe von Studien für Patientinnen mit einem Mammakarzinom veröffentlicht worden, die sowohl Patientinnen als auch Ärztinnen und Ärzte vor besondere Herausforderungen stellen. Bei Patientinnen mit einem frühen Mammakarzinom wird diskutiert, ob durch Multigentests diejenigen Patientinnen identifiziert werden können, bei denen sicher auf eine Chemotherapie verzichten kann, und umgekehrt, ob Patientinnen mit einer schlechten Prognose auch von einer Chemotherapie profitieren. Nicht zuletzt sind die Diskussionen über die Kostenübernahme durch die Krankenkassen für solche Tests in den letzten Jahren kontrovers geführt worden. Des Weiteren sind vor allem beim HER2-positiven Mammakarzinom durch moderne, sogenannte post-neoadjuvante Studienkonzepte Möglichkeiten geschaffen worden, den Patientinnen nicht nur wirksame Therapien anzubieten, für die eine Standardbehandlung noch nicht ausgereicht hat, sondern auch, um dadurch die molekularen Mechanismen der Resistenz einer neoadjuvanten Therapie besser zu verstehen. Im Folgenden sind die neuesten Studienergebnisse, auch vor dem Hintergrund der aktuellen Kongresse wie dem Kongress der amerikanischen Krebsgesellschaft (American Society of Clinical Oncology, ASCO) im Jahr 2019, zusammengefasst.

Prävention und Risikofaktoren

Eines der herausforderndsten Vorhaben der personalisierten Medizin ist sicherlich eine für jede Patientin individualisierte Prävention. Während die Prävention einer der wesentlichen Grundsätze der Medizin ist, um Schaden erst gar nicht entstehen zu lassen, ist es schwierig, diejenigen Individuen zu identifizieren, für die gewisse Maßnahmen sinnvoll sind.

In Bezug auf genetische Risikofaktoren sind bislang ca. 200 validierte Risikoloci beschrieben worden (hochpenetrante, mittelgradig penetrante und niedrigpenetrante genetische Varianten), die 35 – 40% des erhöhten familiären Risikos erklären können 1 ,  2 ,  3 ,  4 ,  5 ,  6 ,  7 ,  8 ,  9 ,  10 ,  11 ,  12 ,  13 ,  14 . Dies bedeutet aber auch, dass 60% des erhöhten familiären Risikos nicht durch einfache genetische Zusammenhänge erklärt werden können und es ggf. noch Zeit dauert, bis die Interaktion zwischen Genen oder zwischen Genen und der Umwelt in einen für die Patientin nutzbaren Zusammenhang gebracht werden können.

Nichtsdestotrotz ist der Einsatz der genetischen und nicht genetischen Risikoinformation soweit fortgeschritten wie nie zuvor. Es existieren einige Arbeiten, die versuchen, auf der einen Seite die Gen-Gen-Interaktion und auf der anderen Seite die Gen-Umwelt-Interaktion zu entschlüsseln 15 ,  16 ,  17 ,  18 ,  19 ,  20 ,  21 ,  22 ,  23 ,  24 ,  25 ,  26 ,  27 ,  28 ,  29 . Die Analysen, welche am ehesten in der Praxis für Patientinnen eingesetzt werden können, sind die Nutzung möglichst vieler Risikovarianten, um mit ihnen Risikogruppen für Patientinnen zu definieren 24 ,  30 , 31 , 32 . Ein Beispiel für eine praktische Umsetzung zeigen Abb. 1 und 2 . Diese illustrieren, dass die 10% der 60-jährigen Frauen mit dem höchsten Risiko von mindestens 10% in den nächsten 10 Jahren an hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom erkranken werden. Für die hormonrezeptornegativen Patientinnen ist die Prädiktion deutlich reduziert. Hier kann dem 1% der Frauen mit dem höchsten Risiko vorhergesagt werden, dass sie mit mindestens 1%iger Wahrscheinlichkeit an einem hormonrezeptornegativen Mammakarzinom erkranken werden 30 .

Abb. 1

 Absolutes 10-Jahres-Risiko in Abhängigkeit vom Alter für hormonrezeptorpositives Mammakarzinom (nach 30 ).

Abb. 2

 Absolutes 10-Jahres-Risiko in Abhängigkeit vom Alter für hormonrezeptornegatives Mammakarzinom (nach 30 ).

In Kombination mit anderen Risikofaktoren, wie der Analyse der mammografischen Dichte, könnte die Vorhersage noch weiter optimiert werden. In einer großen Studie, in der 77 Risikovarianten und die mammografische Dichte analysiert wurden, konnte nicht gezeigt werden, dass die genetischen Varianten, die für das Brustkrebsrisiko verantwortlich waren, auch die unterschiedliche mammografische Dichte erklären konnten. Dies bedeutet, dass beide Faktoren das Risiko unabhängig voneinander vorhersagen 15 . Auch für die mammografische Dichte ist bekannt, dass sie mit molekularen Charakteristiken des Mammakarzinoms korreliert 33 ,  34 . Diese individualisierte Bewertung der Risikofaktoren könnte eine individualisierte Früherkennung erleichtern.

Für Frauen mit einer BRCA1 -Mutation eröffnen sich ggf. ganz neue Präventionsmöglichkeiten. Seit einiger Zeit ist die große Bedeutung des RANKL/RANK-Pathways bei Frauen mit einer BRCA1 -Mutation bekannt 35 ,  36 ,  37 .

Auf Basis dessen wurde deshalb bereits eine Studie für BRCA1 -Mutationsträgerinnen, die den Anti-RANKL-Antikörper Denosumab erhalten, gestartet. Insgesamt sollen 2918 Mutationsträgerinnen randomisiert werden. Die Rekrutierung begann im Juli 2017 38 . Das Studiendesign ist in Abb. 3 dargestellt.

Abb. 3

 Studiendesign der BRCA-P/ABCSG-50-Studie (nach 99 ).

Neoadjuvante Erfahrungen mit Anti-HER2-Therapien

In der neoadjuvanten Therapiesituation ist eine Kombinationstherapie mit Chemotherapie + Trastuzumab + Pertuzumab zugelassen; dies resultiert in Raten für eine pathologische Komplettremission (pCR) von ca. 40 – 50% 39 ,  40 . Das Antikörper-Toxin-Konjugat (ADC) Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) konnte zum einen in der metastasierten Situation 41 deutliche Vorteile für das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) zeigen und neuerdings auch in der post-neoadjuvanten Situation 42 deutliche Vorteile für das rückfallfreie Überleben (DFS) belegen. Dies wirft die Frage auf, ob eine neoadjuvante Therapie mit T-DM1, z. B. ohne eine klassische Chemotherapie, dafür aber in Kombination mit Pertuzumab, einen Vorteil für die Patientinnen mit sich bringt. Diese Fragestellung wurde im Rahmen der neoadjuvanten KRISTINE-Studie untersucht. Die KRISTINE-Studie ist eine randomisierte, 2-armige, offene Phase-III-Studie, die 6 Zyklen neoadjuvanter Therapie mit Docetaxel und Carboplatin in Kombination mit Trastuzumab und Pertuzumab (n = 223) mit der Alternative mit 6 Zyklen T-DM1 und Pertuzumab (n = 221) verglich. Postoperativ erhielten die Patientinnen im Chemotherapiearm 12 Zyklen Pertuzumab und Trastuzumab, die Patientinnen im T-DM1-Arm 12 Zyklen T-DM1 und Pertuzumab. Für die Patientinnen im T-DM1-Arm, die keine pCR erreicht hatten, wurde eine adjuvante Chemotherapie empfohlen. Bereits vor 2 Jahren waren die pCR-Raten mit 44,4 vs. 55,7% (p = 0,016) zugunsten des Chemotherapiearms publiziert worden 43 . Aktuell wurden die sekundären Endpunkte rückfallfreies Überleben (DFS) und invasives rückfallfreies Überleben (IDFS) nach einer medianen Nachbeobachtung von 37 Monaten berichtet. Im DFS zeigte sich ein signifikanter Unterschied zuungunsten des T-DM1-Arms (Hazard Ratio [HR]: 2,61; 95%-KI: 1,36 – 4,98), wobei dieses überwiegend durch die 15 Patientinnen ausgelöst worden war, die einen Progress unter der neoadjuvanten Therapie erlitten. Im Chemotherapiearm wurde keine Progression während der neoadjuvanten Therapie beobachtet. Bei 12 von diesen 15 Patientinnen zeigte sich eine heterogene HER2-Diagnostik, die möglicherweise zu diesem Ergebnis beigetragen hat. Das IDFS hingegen war vergleichbar (HR = 1,11; 95%-KI 0,52 – 2,40). Zum Verständnis muss erwähnt werden, dass das DFS nach Randomisierung, das IDFS aber nach Operation berechnet wurde, sodass die 15 Patientinnen mit Progress in der Neoadjuvanz, wie oben ausgeführt, DFS und IDFS nicht beeinflussten 44 . Sicher sind die Ergebnisse der KRISTINE-Studie eher hypothesengenerierend, weisen aber dennoch darauf hin, dass ein Effektivitätsverlust durch Deeskalation möglicherweise mit einer durch den Biomarker „Ansprechen“ gesteuerten Therapiemodifikation wieder ausgeglichen werden kann.

Deeskalation bei anti-HER2-gerichteten Therapien

Die Vielzahl von Medikamenten zur Behandlung des HER2-positiven Mammakarzinoms stellt die Grundlage dar, um über eine Deeskalation der Therapien nachzudenken, sowohl in Bezug auf die Dauer einer Therapie als auch die Reduktion der konventionellen Chemotherapie. Zu dieser Fragestellung wurde kürzlich eine neue Studie vorgestellt, die PREDIX-Studie 45 . In dieser schwedischen Phase-III-Studie wurden Patientinnen entweder in den Standardarm (103 Patientinnen; 6 × Docetaxel, Trastuzumab, Pertuzumab → Brustoperation → 2 × EC) oder in den experimentellen Arm (99 Patientinnen; 6 × Trastuzumab-Emtansine (T-DM1) → Brustoperation → 4 × EC) randomisiert. Beide Arme erhielten nach der EC-Therapie noch 11 × Trastuzumab s. c. Eine pCR wurde im Standardarm bei 47% und im experimentellen Arm bei 45% der behandelten Patientinnen festgestellt. Bei den hormonrezeptornegativen Patientinnen lag die Quote bei 67 bzw. 59% und bei den hormonrezeptorpositiven bei 36% in beiden Armen. Alle Unterschiede waren nicht signifikant. Es zeigten sich die bekannten Nebenwirkungen der verwendeten Medikamente, wobei festgestellt werden konnte, dass sowohl leichtere als auch schwerwiegende Nebenwirkungen seltener im experimentellen Arm zu finden waren 45 . Ob jedoch das ADC T-DM1 tatsächlich eine effektive Möglichkeit darstellt, Brustkrebs zielgerichtet und nebenwirkungsarm zu behandeln, muss in dem Zusammenhang mit anderen Studien gesehen werden. Weiterhin müssen aber Strategien gefunden werden, um mit molekularen, genetischen oder bildgebenden Markern diejenigen Patientinnen zu identifizieren, die für eine solche deeskalierende Therapie prädestiniert sind.

Vorteile einer stratifizierten post-neoadjuvanten Therapie beim HER2-positiven Mammakarzinom

Die neoadjuvante Systemtherapie erlaubt neben einer Senkung der operativen Morbidität (mehr Brusterhaltung, weniger axilläre Lymphonodektomien) die In-vivo-Sensitivitätstestung 46 , 47 , 48 . Anhand der Wirkung der neoadjuvanten Systemtherapie auf den Primärtumor kann deren Effekt auf die Langzeitprognose abgeschätzt werden 49 ,  50 .

Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom, die unter einer neoadjuvanten Systemtherapie keine pathologische Komplettremission in Brust und Axilla (pCR, ypT0/is ypN0) erreichen, haben eine erhöhte Rezidiv- und Mortalitätsrate 51 ,  52 ,  53 . In der Phase-III-Studie KATHERINE wurden 1486 Patientinnen mit primärem, HER2-positivem Mammakarzinom eingeschlossen, die nach einer neoadjuvanten Standardtherapie mit mindestens einem Taxan und Trastuzumab für mindestens 9 Wochen keine pCR erreicht hatten. Sie erhielten postoperativ randomisiert entweder T-DM1 (3,6 mg/kg) oder Trastuzumab (6 mg/kg) alle 3 Wochen über 14 Zyklen. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41 Monaten verbesserte der Wechsel auf T-DM1 das invasive krankheitsfreie Überleben nach 3 Jahren (primärer Endpunkt) signifikant von 77,0 auf 88,3% (Δ 11,3%; HR = 0,50; 95%-KI: 0,39 – 0,64; p < 0,0001) sowie das metastasenfreie Überleben (distant disease-free survival, DDFS) von 83,0 auf 89,7% (Δ 6,7%; HR = 0,60; 95%-KI: 0,45 – 0,79). Dieser Nutzen wurde auf Kosten einer Zunahme von Thrombopenien (Grad ≥ 3 Δ + 5,7%), erhöhter Leberwerte (Grad ≥ 3 Δ ca. + 1%) und Polyneuropathien (Grad ≥ 3 Δ + 1,4%) erreicht 42 .

Des Weiteren wurden kürzlich die Daten zur Lebensqualität aus dieser Studie vorgestellt 54 . Sie wurden mit den standardisierten und validierten Fragebögen European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30) und EORTC QLQ-Breast Cancer Module 23 (QLQ-BR23) bei Randomisierung, am ersten Tag des 5. und 11. Zyklus, innerhalb von 30 Tagen nach Beendigung der Studienmedikation und nach 6 und 12 Monaten Nachbeobachtungszeit erhoben. Insgesamt kamen 612 (82%) bzw. 640 (86%) Patientinnen im Trastuzumab- bzw. T-DM1-Arm in die Auswertung, bei denen neben der Basiserhebung eine Erhebung der Lebensqualitätsparameter zu mindestens einem weiteren Zeitpunkt vorlagen. Von über 70% der Patienten in beiden Studienarmen lagen auch die Fragebögen nach 6 und 12 Monaten Nachbeobachtungszeit vor. Die leicht erhöhte Rate an unerwünschten Wirkungen unter T-DM1 im Vergleich zu Trastuzumab (alle Grade 99 vs. 93%; Grad ≥ 3 26 vs. 15%) hatte nur einen minimalen und vorübergehenden Einfluss auf die Lebensqualität der Patientinnen. Die Mittelwertveränderungen gegenüber den Basiswerten waren in beiden Behandlungsarmen vergleichbar und klein. Es wurde in beiden Armen im Durchschnitt keine klinisch bedeutsame Verschlechterung der Funktions- und Symptomparameter gemessen. Eine klinisch bedeutsame Verschlechterung einzelner Lebensqualitätsparameter gab zu einzelnen Zeitpunkten numerisch etwas mehr Patienten im T-DM1-Arm als im Trastuzumab-Arm an. Diese Unterschiede verschwanden aber nach 6 Monaten Nachbeobachtung.

Die Daten zur Lebensqualität untermauern somit die überlegene Wirksamkeit von T-DM1 im Vergleich zu Trastuzumab bei Patientinnen mit einem HER2-positiven Mammakarzinom und einem invasiven Tumorrest nach neoadjuvanter Chemo- und Anti-HER2-Therapie.

Frühes hormonrezeptorpositives Mammakarzinom

In Bezug auf die adjuvante Therapie der Patientinnen mit einem hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom hängen Dauer, Wahl und Sequenz von Aromatasehemmer (AI) oder Tamoxifen vor allem vom Menopausenstatus, der Verträglichkeit und dem Rückfallrisiko ab. Ein weiterhin intensiv diskutiertes Thema ist die erweiterte adjuvante endokrine Therapie (Jahre 5 – 10 oder sogar darüber hinaus). Entsprechend den Empfehlungen der AGO Kommission Mammakarzinom wird diese nur bei höherem Risiko mit gleichzeitig guter Verträglichkeit in den ersten 5 Jahren empfohlen 55 ,  56 . Bei prämenopausalen Frauen erfolgt die erweiterte Therapie mit insgesamt 10 Jahren Tamoxifen entsprechend den Daten der ATLAS-Studie 57 . In der postmenopausalen Situation kann auf einen AI umgestellt werden. Bei Patientinnen, die mit einem AI gestartet haben, spricht die Datenlage bisher entsprechend der ABCSG-16-Studie für eine Verlängerung auf 7 anstatt 10 Jahre 58 .

Die exakte Dauer der erweiterten endokrinen Therapie mit Aromatasehemmern nach einer initialen Sequenztherapie von Tamoxifen, gefolgt von einem Aromatasehemmer, ist zudem Fokus weiterer Untersuchungen: In einer prospektiven randomisierten Studie (NCT01064635) von Del Mastro et al. 59 wurden unterschiedliche Therapiedauern einer endokrinen Therapie mit AI nach Tamoxifen untersucht. Das Kollektiv bestand aus postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, primärem Mammakarzinom, die adjuvant 2 – 3 Jahre Tamoxifen erhalten hatten. Es erfolgte die Randomisierung in 2 Gruppen: 2 – 3 Jahre weitere Therapie mit Letrozol oder 5 Jahre Letrozol. Der primäre Endpunkt war das DFS. Insgesamt wurden 2056 Patientinnen in die Studie eingebracht. Hiervon erhielten 1030 Patientinnen die kurze Therapie mit Letrozol über 2 – 3 Jahre und 1026 Patientinnen die längere Therapiedauer von 5 Jahren. Die Baseline-Charakteristika, insbesondere Alter und Nodalstatus (nodalnegative Patientinnen: 56 vs. 56%; (neo-)adjuvante Chemotherapie: 53,4 vs. 54,1%) waren in beiden Gruppen homogen verteilt. Die mediane Nachbeobachtung betrug 10 Jahre (8,6 – 11,4). Die 8-Jahres-DFS-Rate betrug 80% (95%-KI 77,3 – 82,7) und 85% (95%-KI 82,9 – 87,6) bei kurzer bzw. verlängerter Einnahme (HR: 0,82; 95%-KI 0,68 – 0,98; p = 0,031). Dieser signifikante Vorteil änderte sich nicht durch Adjustierung von Nodalstatus, Alter oder Grading. Die Rate an diagnostizierter Osteoporose war in der Gruppe der verlängerten Therapie jedoch verdoppelt: 81 (8,3%) versus 47 (4,8%), was die notwendige Abwägung von Nutzen und Risiko verdeutlicht. Daher ist die weitere Identifizierung des Kollektivs, welches von einer erweiterten Therapie wirklich profitiert, für die Praxis notwendig. Allerdings existiert derzeit kein ausreichend validierter Biomarker für eine mögliche Prädiktion 55 . Im Rahmen einer translationalen Fragestellung der aTTom-Studie wurde nun untersucht, ob der Breast Cancer Index (BCI) für die individuelle Therapieentscheidung der erweiterten endokrinen Therapie genutzt werden kann 60 . Im Rahmen der aTTom-Studie wurden – ähnlich der ATLAS-Studie – 6956 Patientinnen nach mindestens 4-jähriger Tamoxifentherapie zum Therapiestopp oder Fortsetzen mit weiteren 5 Jahren Tamoxifen randomisiert. Die verlängerte Tamoxifentherapie zeigte nach einem Follow-up von 8,9 Jahren für die Gesamtgruppe einen Benefit in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben mit einer HR von 0,86 (95%-KI 0,77 – 0,96 [p = 0,006]). Bei dem BCI handelt es sich um einen Genexpressionstest, bestehend aus einer Signatur von 11 Genen, die sowohl 5 Gene zur Tumorproliferation als auch 2 Gene des Östrogensignalwegs beinhaltet. Der BCI liefert Informationen zur kumulativen Prognose der Jahre 0 – 10, wie auch zum Risiko der späten Fernmetastasierung (in den Jahren 5+) und zur Prädiktion des Benefits der erweiterten endokrinen Therapie. Die aktuellen Analysen basieren auf einer Nachbeobachtung der Patientinnen über median 12,6 Jahren. Insgesamt lag von 1822 hormonrezeptorpositiven Patientinnen das BCI-Ergebnis vor. Von diesen Patientinnen hatten 583 einen positiven Nodalstatus. Während bei Patientinnen mit positivem Nodalstatus und niedrigem BCI-Ergebnis kein signifikanter Vorteil durch die 10-jährige Therapie nachgewiesen werden konnte (HR = 0,88; 95%-KI: 0,65 – 1,18 bzw. HR = 1,07; 95%-KI: 0,69 – 1,65), zeigte sich für Patientinnen mit einem hohen BCI-Ergebnis ein Vorteil mit einer HR von 0,35 (95%-KI: 0,15 – 0,86). Der absolute Unterschied im DFS durch die verlängerte Therapie lag bei nodal-positiven Patientinnen bei 4,7% (p = 0,388), bei einem niedrigen BCI bei − 0,2% (p = 0,768) und bei einem hohen BCI-Score bei 10,2% (p = 0,027). Auch nach Adjustierung von Alter, Tumorgröße, Grading, ER- und PR-Status zeigte sich eine signifikante Interaktion zwischen BCI und Therapie (p = 0,01). Die Autoren schlussfolgerten, dass der BCI-Genexpressionstest prädiktiv für die erweiterte endokrine Therapie mit 10 Jahren Tamoxifen bei nodal-positiven Patientinnen ist.

In Bezug auf die GIM4-Studie wurde in einer aktuellen Diskussion der Ergebnisse aufgebracht 61 , dass die erweiterte Therapie mit einem AI über 5 Jahre hinaus nur einen minimalen bis keinen Effekt auf das krankheitsfreie Überleben zeigte, aber Zweitkarzinome substanziell reduziert. Die Vor- und Nachteile müssen weiterhin individuell mit der Patientin besprochen und eine gemeinsame Therapieentscheidung getroffen werden. Die hohen Abbruchraten nach dem 5. Jahr müssen hierbei berücksichtigt werden. Die Adhärenz bzw. Compliance liegt hier je nach Studie bei 57,5% bis maximal 85 – 90%. In Bezug auf die Trans-aTTom-Studie wurde diskutiert 61 , dass lediglich die Gruppe der nodal-positiven Patientinnen die präspezifizierten Kriterien für die Analyse erfüllten, sodass keine Aussage für die nodal-negativen Patientinnen getroffen werden kann. Auch wenn nun die Option besteht, Übertherapien zu vermeiden, sollten die Ergebnisse für das gesamte Kollektiv abgewartet und durch eine weitere Studie mit vergleichbarer Therapie und Länge bestätigt werden – erst dann bestehe die entsprechende Evidenz. Zudem bleibt der Nutzen des BCI-Tests für Patientinnen mit einer Aromatasehemmer-Therapie in den ersten 5 Jahren offen.

Während der BCI noch keine breite Anwendung in der Praxis gefunden hat, sind nach der Publikation der TAILORx-Studie 62 ,  63 Daten von einer prospektiv randomisierten Studie vorhanden, die versucht, die hormonrezeptorpositiven Patientinnen zu identifizieren, die sicher auf eine Chemotherapie verzichten können. Hier zeigte die Studie, dass es bei Patientinnen unter 50 Jahren fraglich ist, ob auf eine Chemotherapie verzichtet werden kann 62 . In der aktuellen Diskussion 61 muss bedacht werden, dass bei der Interaktion zwischen Alter und Risikoscore (RS) im Rahmen der TAILORx-Studie Vorsicht geboten ist, da es sich hierbei um eine explorative Analyse handelt: Die TAILORx-Studie hatte gezeigt, dass eine endokrine Therapie einer Chemotherapie bei einem Recurrence-Score bei über 50-Jährigen zwischen 11 und 25 und bei unter 50-Jährigen zwischen 11 und 16 nicht unterlegen ist. Durch die Hinzunahme klinisch-pathologischer Parameter sollte zudem modellhaft die Frage beantwortet werden, ob die prognostischen Informationen weiter verbessert werden können (niedriges Risiko – Tumor ≤ 3 cm und G1, < 2 cm und G2, oder ≤ 1 cm und G3) oder hohes Risiko (bei Nichterfüllen der Kriterien der Niedrig-Risiko-Gruppe) 64 . Durch die Hinzunahme dieser Parameter ließ sich die Gruppe der unter 50-Jährigen mit einem Recurrence-Score zwischen 16 und 20 weiter differenzieren: absolute Risikoreduktion mit Chemotherapie bei einem RS von 16 – 20 (n = 923): − 0,2% (Standardfehler [SE] ± 2,1%) für niedriges Risiko vs. 6,5% (SE ± 4,9%) für Hochrisiko. Dies bestätigt erneut, dass die Aussagekraft von Genexpressionsanalysen im Kontext klinisch-pathologischer Parameter gesehen werden sollte. Eine spannende Frage bleibt, ob Frauen ≤ 50 Jahren ggf. von einer Ovarialsuppression mit Tamoxifen/AI anstatt einer Chemotherapie profitieren könnten.

Zusammenfassend werden Instrumente benötigt, die sowohl klinische und pathologische Faktoren als auch Biomarker aus Tumorgewebe und Blut und weitere Patientenfaktoren gemeinsam integrieren, um wirklich individualisierte Therapieansätze zu gewährleisten.

Mit der Einführung der CDK4/6-Inhibitoren bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom (zusammengefasst in 65 ), insbesondere auch, weil 2 Studien einen signifikanten Gesamt-Überlebensvorteil gezeigt haben 66 ,  67 ,  68 , sind für alle 3 zugelassenen CDK4/6-Inhibitoren große adjuvante Therapiestudien begonnen worden. Die Studienergebnisse stehen alle noch aus. Jedoch ähnlich wie bei den oben erwähnten Studien ist die Adhärenz sicher ein wichtiges Thema 69 ,  70 , welches besser verstanden werden muss und ggf. durch eine digitale Patientinnenbetreuung 71 ,  72 ,  73 ,  74 oder spezielle Kommunikationsprogramme verbessert werden könnte.

Frühes, tripel-negatives Mammakarzinom

Patientinnen mit einem frühen, tripel-negativen Mammakarzinom haben von allen molekularen Subtypen die schlechteste Prognose, nachdem nun Patientinnen mit einem HER2-positiven Befund so deutlich von einer Trastuzumabtherapie profitieren, dass sie mittlerweile eine prognostisch günstige Gruppe darstellen 75 . Da keine Angriffspunkte für eine zielgerichtete Therapie vorhanden sind, ist die Chemotherapie bislang die einzige Standard-Therapieoption. Jedoch spricht eine relativ hohe Anzahl von Patientinnen auch auf eine Chemotherapie an. Nach einer neoadjuvanten Chemotherapie erreichen ca. 40 – 50% der TNBC-Patientinnen eine pCR. Für diese Patientinnen ist bekannt, dass sie auch eine hervorragende Prognose haben 32 ,  76 ,  77 ,  78 ,  79 ,  80 ,  81 ,  82 ,  83 . Auf der Suche nach neuen Targets für diese Patientinnen wird immer mehr von der Biologie dieses Mammakarzinom-Subtyps verstanden. Einige dieser Eigenschaften könnten schon bald helfen, diese Form des Mammakarzinoms auch in der nicht metastasierten Primärsituation besser zu behandeln.

Zunehmend kommen bei dieser Tumorbiologie platinhaltige Chemotherapiekombinationen zum Einsatz, wodurch im neoadjuvanten Setting die Rate an pathologischen Komplettremissionen (pCR) signifikant erhöht werden konnte. Deren Effekt ist auf die Langzeitprognose aber bisher nicht abschließend geklärt 79 ,  84 ,  85 ,  86 ,  87 . Hier könnten (neben dem tripel-negativen Rezeptorstatus) weitere Biomarker hilfreich sein, um diejenigen Patientinnen zu identifizieren, die von einer platinhaltigen Chemotherapie am meisten profitieren. Vor diesem Hintergrund ist der HRD-Score (HRD = Homologous Recombination Deficiency) ein interessanter Marker. Die homologe Rekombination ist unter anderem notwendig, um Doppelstrangbrüche, wie sie beispielsweise durch Platinderivate verursacht werden, zu reparieren 88 . Da BRCA1 und BRCA2 eine wesentliche Rolle bei der Reparatur von Doppelstrangbrüchen spielen, zeichnen sich BRCA1/2 -assoziierte Karzinome durch einen erhöhten HRD-Score aus ( Abb. 4 ). Trägerinnen einer BRCA1/2 -Keimbahnmutation (gBRCA) entwickeln zudem gehäuft tripel-negative Mammakarzinome, und Patientinnen mit einem tripel-negativen Mammakarzinom haben deutlich häufiger eine BRCA1/2 -Mutation 1 ,  3 ,  10 ,  80 ,  83 . Dementsprechend finden sich in sporadischen tripel-negativen Tumoren häufig Veränderungen, die den pathologischen und molekulargenetischen Charakteristika von gBRCA-mutierten Karzinomen ähneln (sog. „BRCAness“) sowie vermehrt HRD-positive Tumoren 89 .

Abb. 4

 Verteilung des Homologous-Recombination-Deficiency-(HRD-)Score auf Patientinnen mit einer pathogenen BRCA1- oder BRCA2-Keimbahnmutation (BRCA-pos.) und Patientinnen ohne Keimbahnmutation (BRCA-neg.). Der Cut-off-Wert teilt Patientinnen in eine HRD-negative und HRD-positive Gruppe ein.

In der kürzlich präsentierten TRCBC-030-Studie wurde untersucht, inwieweit der HRD-Score mit dem Ansprechen auf eine neoadjuvante Therapie entweder mit Paclitaxel oder mit Cisplatin assoziiert ist 90 . Von 140 zu 4 × Cisplatin 75 mg/m 2 , q3w vs. 12 × Paclitaxel 80 mg/m 2 , q1w randomisierten Patientinnen mit tripel-negativem primärem Mammakarzinom (Stadium II – III, gBRCA-negativ) hatten 68/95 (71,6%) Patientinnen ein verwertbares Testergebnis (Myriad Genetics) „HRD-positiv“ (Score > 33). 15% der Patientinnen im Carboplatin-Arm und 13% der Patientinnen im Paclitaxel-Arm hatten eine pCR. In keinem der beiden Arme zeigte sich ein Zusammenhang zwischen Therapieansprechen und HRD-Positivität. Ähnliche Daten wurden bereits im Rahmen der deutschen GeparSixto-Studie gezeigt. In deren Rahmen bestätigten sich sowohl die HRD-Positivität als auch das Vorliegen einer gBRCA1-Mutation oder gBRCA2-Mutation als Marker für ein insgesamt besseres Ansprechen auf eine neoadjuvante Systemtherapie, waren jedoch nicht prädiktiv für einen expliziten Benefit durch die Hinzugabe von Carboplatin 80 ,  91 . Auch in der klinischen Routine wurden ähnliche Effekte in Bezug auf Platin und gBRCA-Mutationen in der Neoadjuvanz beschrieben 92 .

Eine weitere kürzlich präsentierte Studie zur prädiktiven Wertigkeit der defekten homologen Rekombination ist die GeparOla-Studie, bei welcher der Effekt einer PARP-Inhibition mit Olaparib auf die pCR untersucht wurde 93 . Es wurden nur HRD-positive oder BRCA1/2 -positive (somatische oder Keimbahnmutation) Frauen mit frühem HER2-negativem Mammakarzinom eingeschlossen. Die Patientinnen erhielten entweder 12 × Paclitaxel (80 mg/m 2 ) wöchentlich + Olaparib 2 × täglich (PO) oder 12 × Paclitaxel (80 mg/m 2 ) wöchentlich + Carboplatin (AUC2) wöchentlich (PCb), jeweils gefolgt von EC (90/600 mg/m 2 , q14d oder q21d). Primärer Studienendpunkt war nicht der Vergleich der beiden Arme, sondern die Frage, ob mit der Olaparib-haltigen Kombination eine pCR-Rate von mindestens 55% erreicht werden kann. 69 Patientinnen wurden in den PO → C und 37 in den PCb → EC-Arm randomisiert. Im PO-Arm zeigten sich weniger Therapieabbrüche und weniger unerwünschte Nebenwirkungen als im PCb-Arm. Die pCR-Rate im PO-Arm betrug 55,1% (90%-KI: 44,5 – 65,3). Obwohl in Hinblick auf das Konfidenzintervall der primäre Studienendpunkt nicht erreicht wurde, war die pCR-Rate vergleichbar mit derjenigen des PCb-Arms (48,6%; 90%-KI: 34,3 – 63,2). Interessanterweise war die Olaparib-Kombination bei den hormonrezeptorpositiven Patientinnen fast ebenso effektiv wie bei den hormonrezeptornegativen Patientinnen mit einer pCR-Rate von 52,6% im Vergleich zu 56,0%. Hingegen erschien die carboplatinhaltige Therapie bei den hormonrezeptorpositiven Frauen weniger effektiv (20,0% pCR-Rate). Außerdem war die Wirksamkeit von Olaparib bei jüngeren Patientinnen (< 40 Jahre) ausgeprägter (pCR-Rate von 76,2%). Bezüglich des BRCA1/2 -Status bestätigte sich einerseits erneut ein Trend, dass bei Vorliegen einer BRCA1/2 -Mutation die pCR-Rate insgesamt höher ist, andererseits erschien der PCb-Arm bei Patientinnen mit BRCA1/2 -Wildtyp weniger effektiv (pCR-Rate von 37,5). Es sei jedoch auf die kleine Fallzahl in den einzelnen Gruppen hingewiesen und darauf, da es sich um rein numerische Vergleiche handelt. In der zuvor publizierten BrighTNess-Studie hatte sich bei tripel-negativen Patientinnen, unabhängig vom BRCA1/2 -Status, kein Nutzen durch die Hinzugabe von Veliparib zu Carboplatin und Paclitaxel gezeigt 87 . Die GeparOla-Studie eröffnet nun die Perspektive, in weiteren Studien zu überprüfen, ob bei HRD-positiven Patientinnen Paclitaxel um einen PARP-Inhibitor ergänzt werden sollte und ob hierbei, in Hinblick auf die vermehrten Nebenwirkungen, auf Carboplatin verzichtet werden kann. Es sollte jedoch ein Fokus auf potenziellen Langzeittoxizitäten der PARP-Inhibition liegen und nicht nur die pCR, sondern ebenso die Beeinflussung der Langzeitprognose berücksichtigt werden.

Checkpoint-Inhibition beim frühen tripel-negativen Mammakarzinom

Es ist bereits bekannt, dass bei Patientinnen mit tripel-negativem Mammakarzinom eine Infiltration mit Lymphozyten (TILs) mit einer höheren pCR-Rate und einer besseren Prognose verbunden ist 77 ,  94 . In der 1. Therapielinie beim fortgeschrittenen Mammakarzinom konnte bei Positivität der Immunzellen im Tumor für PD-L1 ein signifikanter Überlebensvorteil bei einer Therapie mit dem Anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab und nab-Paclitaxel gegenüber eine Therapie mit nab-Paclitaxel alleine nachgewiesen werden 95 . Nun gibt es erste Hinweise auf die Wirksamkeit aus der Neoadjuvanz. In einer Pressemeldung wurde bekannt 96 , dass die Keynote-522-Studie 97 in Bezug auf einen der beiden primären Endpunkte (pCR) positiv ist. Das heißt, dass die Hinzunahme des Anti-PD-1-Antikörpers Pembrolizumab zu einer Chemotherapie in der Lage war, die Rate an pCR signifikant zu erhöhen. In die Studie waren 1174 tripel-negative Patientinnen rekrutiert worden 98 .

Ausblick

Mit der Einführung der Multigentests bei hormonrezeptorpositiven Patientinnen und dem Erfolg von T-DM1 nach Versagen einer neoadjuvanten Chemotherapie mit Anti-HER2-Kombinationen wurden bei einigen Patientinnen mit frühem Mammakarzinom deutliche Fortschritte erzielt. Die Auswertungen von Therapieerfolgen aus der metastasierten Situation (CDK4/6-Inhibitoren) laufen noch. Ebenso kann damit gerechnet werden, dass Therapieprogramme z. B. mit dem PI3K-Inhibitor Alpelisib angedacht sind. Für das tripel-negative Mammakarzinom existiert zwar ein zunehmendes Verständnis für die Tumorbiologie, jedoch fehlen außer den PARP-Inhibitoren für Tumoren mit BRCA1/2 -Mutation zielgerichtete Therapien, die einen vielversprechenden Erfolg mit sich bringen könnten. So bleibt abzuwarten, ob neue zielgerichtete Therapien und vor allem die Immuntherapien für die Patientinnen mit einem frühen Mammakarzinom einen Fortschritt in der Behandlung bedeuten könnten.