Update Breast Cancer 2021 Part 1 - Prevention and Early Stages.

This review summarises not only the latest evidence on prevention, but also the current research on the treatment of early-stage breast cancer patients. Recent years have seen a growing body of evidence on the risk of high- and moderate-penetrance breast cancer susceptibility genes. A large international consortium has now been able to further refine the answer to the question of the significance of the so-called panel genes. Moreover, the data on treatment selection regarding endocrine efficacy and the decision for or against chemotherapy have also been advanced markedly. There is also new data on adjuvant CDK4/6 (cyclin-dependent kinase 4/6) inhibitors, which are standard in first-line treatment in patients with metastatic HER2-negative, hormone receptor-positive (HR+) breast cancer. For other therapies such as immune checkpoint inhibitors, which have successfully improved the rate of pathologic complete response (pCR) in neoadjuvant treatment settings for patients with triple-negative breast cancer (TNBC), there is a growing understanding of the quality of life and side effects. This is especially important in situations where patients could possibly be cured without such a regimen. The Author(s). This is an open access article published by Thieme under the terms of the Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial License, permitting copying and reproduction so long as the original work is given appropriate credit. Contents may not be used for commecial purposes, or adapted, remixed, transformed or built upon. ( https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).

Introduction

This review summarises the latest study outcomes in prevention and treatment of patients with early-stage breast cancer. Developments in recent years have shown that treatment innovations enter clinical practice at a rapid pace 1 ,  2 ,  3 ,  4 ,  5 ,  6 . This paper includes full publications and presentations at the current major cancer and breast cancer meetings such as ESMO (European Society for Medical Oncology) 2020 and SABCS (San Antonio Breast Cancer Symposium) 2020. During the COVID-19 pandemic, these meetings were largely held in a virtual setting. Due to the pandemic, it is not just medical communication that has suffered. Far more significant is the drop in patient participation in screening and diagnostic procedures, the restrictions on planned interventions and procedures with medical indications, as well as the resulting decline in the patientsʼ quality of life.

Prevention

Panel gene knowledge deepens

All inherited genetic risk factors can explain about 40% of a twofold increased familial risk of breast cancer 7 ,  8 ,  9 . Risk genes are divided into those with high, moderate and low penetrance. These largely comprise common polymorphisms for which over 150 genomic regions have been identified 10 ,  11 ,  12 ,  13 ,  14 ,  15 ,  16 ,  17 ,  18 ,  19 ,  20 ,  21 ,  22 ,  23 ,  24 ,  25 ,  26 ,  27 . BRCA1/2 accounts for about 16% and low-penetrance genes for about 18% of this familial risk 28 . Medium penetrance genes could explain about 4% of the twofold increase in familial risk 28 . Often these genes were included in so-called gene panels evaluated as part of genetic counselling and testing (e.g., PALB2, ATM, CHEK2 , …). This has been the subject of much discussion in recent years and studies have been undertaken to quantify the risk of these genes 29 ,  30 . As is also evident from Fig. 1 , in both papers the lifetime risk of moderate-penetrance risk genes was lower than for BRCA1 or BRCA2 (except PALB2 ) 31 ,  32 . In over 60 000 female breast cancer patients and more than 53 400 healthy controls, 34 putative risk genes were sequenced and screened for protein truncating mutations and rare missense mutations 31 . The genes studied are listed in Table 1 . ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 , and PALB2 clearly correlated with an increased risk of breast cancer. BARD1, RAD51C, RAD51D , and TP53 also correlated with breast cancer risk, but not as markedly as those noted above. Fig. 1 presents the cumulative lifetime risks according to Dorling et al. up to the age of 80 years. It becomes clear that in the risk range 45 – 60% BRCA1, BRCA2 and PALB2 together should be classified as high-penetrance risk genes, while the other confirmed risk genes with lifetime risks of 20 – 30% may be regarded as moderate risk genes. Ultimately, this paper, with more than 110 000 patients, provides the foundation for risk counselling. Even though no significant correlation was found for the remaining genes, this does not imply that they are not risk genes, but only that in this study design they did not attain risk ranges comparable to these eight confirmed genes. The role of these risk genes in the treatment of breast cancer is unclear. While carriers of the BRCA1/2 mutation respond better to chemotherapy or PARP (poly-[ADP-ribose]-polymerase) inhibitors 33 ,  34 ,  35 ,  36 ,  37 ,  38 in the neoadjuvant setting and to PARP inhibitors when metastasis is present 39 ,  40 ,  41 , for the other mutations evidence that patients have a good chance of responding to olaparib therapy could only be found for PALB2 42 .

Fig. 1

 Lifetime risk up to 80 years of age for the eight confirmed risk genes according to 31 .

Table 1  The risk genes studied in over 60 000 breast cancer patients and more than 53 400 healthy controls.

1 Breast cancer risk correlation with a p-value < 0.0001 2 Breast cancer risk correlation with a p- value < 0.05 bold = confirmed breast cancer risk genes with high or moderate penetrance
ABRAXIS1	CHEK2 1	MSH6	RAD50
AKT1	EPCAM	MUTYH	RAD51C 2
ATM 1	FANCC	NBN	RAD51D 2
BABAM2	FANCM	NF1	RECQL
BARD1 2	GEN1	PALB2 1	RINT1
BRCA1 1	MEN1	PIK3CA	STK11
BRCA2 1	MLH1	PMS2	TP53 2
BRIP1	MRE11	PTEN	XRCC2
CDH1	MSH2

Impact of diet and microbiome on breast cancer risk

It has already been established in some epidemiological studies that body weight impacts on the risk of breast cancer. Interestingly enough, in premenopausal women, a high BMI (body mass index) does not appear to be associated with increased risk. In postmenopausal women, on the other hand, a high BMI correlates with an increased risk of breast cancer 43 ,  44 ,  45 . Moreover, there seem to be other metabolic factors affecting the risk of breast cancer independently of BMI 43 . With regard to prognosis, it has also been established that obesity has a negative effect on the course of the disease and the molecular subtype 46 ,  47 This suggests a link between metabolism and breast cancer risk with more complex mechanisms. One study looking into this is the cohort study “NutriNet-Santé” 48 . It investigated the possible correlation between a high glycaemic index (a measure of the hyperglycaemic effect of food containing carbohydrates) and high glycaemic load with an increased risk of breast cancer. In the study, which was controlled by online questionnaires, more than 171 000 respondents were questioned every 6 months about diet and lifestyle, among other things. Over 81 000 women were evaluated in quintiles regarding the topic. 927 breast cancer cases were observed. It was shown that unlike postmenopausal women in the lowest quintile of glycaemic load those in the highest quintile were at a significantly higher risk of breast cancer with a hazard ratio of 1.64 (95% CI: 1.06 – 2.55). Similarly, compared with the bottom quintile the share of diet with moderate and high glycaemic index in the top quintile correlated with an increased risk of breast cancer in pre- and postmenopausal women (HR = 1.48; 95% CI: 1.18 – 1.86) 48 . This study thus revealed that the composition of the diet can affect the risk of breast cancer. Since the analysis included BMI, height, physical activity, and other confounders as well, it can also be stated that this risk from diet is independent of these other parameters.

In the past, the gut microbiome has already been linked to the efficacy of immunotherapy in cancer patients 49 . The association between gut microbiome and breast cancer risk has also been studied 50 by now based on an existing large case-control study of over 130 000 breast cancer cases and more than 110 000 controls 51 . Moreover, studies were included that had investigated the correlation between genetic variants and the presence of specific microbiome patterns 52 . The 13 genetic variants correlating with specific microbiome patterns 52 were then studied by Mendelian randomisation for their correlation with breast cancer risk in the large case-control study 51 . In the overall population, the bacterial genus ruminococcus was identified as a risk factor. In triple-negative breast cancer (TNBC), bacteria of the genus parabacteroides have been identified as protective and unclassified bacteria of the order bacteroidales as risk factors 50 . However, as the interaction between health and the microbiome is not yet fully understood, it is difficult to establish a risk-reducing interventional strategy based on this data.

Neoadjuvant Therapy

Neoadjuvant treatment in patients with hormone receptor-positive HER2-negative tumours

Although pathologic complete response (pCR) generally predicts good outcome after neoadjuvant chemotherapy, this effect is most pronounced in patients with HER2-positivity or TNBC 53 ,  54 ,  55 ,  56 ,  57 . In patients with HR+/HER2− tumours, the interaction is less evident, which is why understanding resistance mechanisms in the neoadjuvant setting is of particular clinical relevance. An important clinical issue is whether chemotherapy is associated with a benefit in endocrine resistance or endocrine sensitivity. Ki-67 and multigene tests would seem to be promising biomarkers in this setting. The response to endocrine treatment resulting in Ki-67 decline within a few weeks was a significant prognostic marker, e.g. in the POETIC trial 58 .

Absence of Ki-67 response under endocrine therapy and subsequent neoadjuvant chemotherapy

ALTERNATE is a new trial looking at these mechanisms. In this trial HER2−/HR+ patients with elevated Ki-67 levels persistently > 10% after initial neoadjuvant endocrine therapy underwent neoadjuvant chemotherapy. Data has been reported from this arm regarding the neoadjuvant chemotherapy 59 . Of the 1299 patients enrolled in the trial, 286 patients had a Ki-67 level > 10% after renewed core needle biopsy under neoadjuvant endocrine therapy. 168 of these 286 patients underwent neoadjuvant chemotherapy, while the remaining patients were operated on directly. 14 patients with neoadjuvant treatment did not undergo surgery. Only 8 patients (4.8%; 95% CI: 2.1 – 9.2) achieved a pCR, despite the fact that more than 80% of the tumours tested Ki-67 > 20% 59 . In another trial in which the Ki-67 level was established before chemotherapy, the pCR rate in Ki-67 of 20% was a similar 8% 55 . Whether re-biopsy under endocrine therapy can provide more information than the initial Ki-67 level should be investigated further. The results of this trial cannot be applied in clinical practice when deciding for or against neoadjuvant chemotherapy or initial surgery.

Also in the ADAPT study HR+ HER2− patients were selected for a neoadjuvant chemotherapy based on a multigene test (OncotypeDX ® ) and a Ki-67 assessment after a 3-week endocrine treatment 60 . Eligible for neoadjuvant chemotherapy were patients with a recurrence score of > 25 or more than 3 positive lymph nodes and patients with > 10% Ki-67 positive cells in the repeat core needle biopsy 3 weeks after endocrine treatment 60 . Patients were randomised into one of two arms: 4 cycles of paclitaxel 175 mg/m 2 every 2 weeks followed by 4 cycles of epirubicin/cyclophosphamide every 2 weeks versus 8 cycles of Nab-paclitaxel 125 mg/m 2 weekly followed by 4 cycles of epirubicin/cyclophosphamide every 2 weeks. In the paclitaxel arm, the pCR rate was 12.9% and in the Nab-paclitaxel arm 20.8% (p = 0.002) 60 . Thus, after demonstrating better efficacy of Nab-paclitaxel versus paclitaxel in the neoadjuvant treatment of TNBC patients 61 , it has now also been shown in HER2−, HR+ patients that the pCR rate could be almost doubled 61 . These outcomes confirm the pCR results of the GeparSepto trial in triple negative patients 62 . This trial also demonstrated a significant effect on metastasis-free survival 61 .

Survival analysis update of the KEYNOTE-522 trial

The data from the third interim analysis (IA3) of the KEYNOTE-522 trial was presented at a meeting of the Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) at the US Food and Drug Administration (FDA). This analysis was based on a total of 174 events. The hazard ratio was 0.65 (95% CI: 0.48 – 0.88; p = 0.0025). However, because of the numerous interim analyses, the p-value should have been 0.0021 63 . Thus, the difference was not statistically significant. The corresponding Kaplan-Meier graph is shown in Fig. 2 . Interestingly enough, the analysis regarding pCR was also repeated. While 602 patients participated in the initial analysis (pCR difference 13.6%), now all 1174 patients in the intention-to-treat population participated. The pCR rate in the chemotherapy arm was 55.6% and in the pembrolizumab + chemotherapy arm 63.0%. So the difference was only 7.5% 63 .

Fig. 2

 Kaplan-Meier estimator for event-free survival in the KEYNOTE-522 trial at the third interim analysis (from 63 ).

Quality of life under neoadjuvant therapy with immune checkpoint inhibitors

With the KEYNOTE-522 trial, the NeoTRIP trial and the IMpassion031 trial, three larger prospective randomised trials involving patients with TNBC and neoadjuvant chemotherapy have been published 64 ,  65 ,  66 . Two trials revealed an increase in pCR irrespective of PD-L1 expression (KEYNOTE-522: 51.2% → 64.8% (in initial analysis); IMpassion031 41.1% → 57.6%). Since the sample comprised patients with excellent chances of being cured in case of pCR and because the possible, if any, survival benefit arising from the approx. 15% improvement in the pCR rate is still unclear, the side effects of the additional immune checkpoint inhibition are of particular interest. Table 2 lists the incidence of side effects typically associated with immune checkpoint inhibitors. This data has now been supplemented by Patient Reported Outcomes (PRO, quality of life assessment) from the IMpassion031 trial 67 . This is true for both the neoadjuvant and adjuvant phases of the trial (patients in the atezolizumab arm received neoadjuvant atezolizumab in addition to chemotherapy and 11 adjuvant atezolizumab cycles every 3weeks) 64 . Figs. 3 and 4 present the changes from baseline for the EORTC-QLQC30 HrQoL (Health-related Quality of Life) total score and the fatigue subscale. It was found that the chemotherapy dosing interval affected the quality of life in both randomisation arms. In both randomisation arms, scores recovered after surgery, but there is the impression that patients in the atezolizumab arm had worse scores than patients in the arm without checkpoint inhibition. However, the authors emphasised that the analyses were purely descriptive and that the confidence intervals overlapped. They concluded that quality of life was similar in both randomisation arms 67 . Nevertheless, it must be noted that the numerical trend was consistent over the entire observation period and no statistical comparison was carried out. There is also no long-term follow-up data for long-term side effects.

Table 2  Adverse events of special interest (AESI) in the IMpassion031, NeoTRIP and KEYNOTE-522 trials 64 ,  65 ,  66 . The illustration is not intended to imply any comparison. The trial populations were quite different, e.g., with more patients without ECOG 0 in the KEYNOTE-522 trial.

	KEYNOTE-355	NeoTRIP	IMpassion031
No. of patients treated with PD-L1/PD-1 inhibitors	781	138	164
	% occurrence all grades		% occurrence all grades
ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; NR: not reported; PD-L1: programmed death-ligand 1
Infusion reaction	16.9	8.0	10.4
Hypothyroidism	13.7	5.8	6.7
Hyperthyroidism	4.6	0.7	3.0
Adrenal failure	2.3	NR	0
Hypophysitis/ encephalitis	1.8	NR	0.6
Colitis	1.7	1.5	0.6
Hepatitis	1.4	0.7	1.2
Pneumonitis	1.3	NR	1.2

Fig. 3

 Change in health-related quality of life (EORTC-QLQC30) 67 .

Fig. 4

 Change in fatigue subscore (EORTC-QLQC30) 67 .

Post-neoadjuvant Therapy

Prognostic models for patients after neoadjuvant chemotherapy

Pathologic complete response is an excellent predictor of prognosis post neoadjuvant chemotherapy, especially in patients with TNBC or HER2+ breast cancer 53 ,  54 ,  55 ,  56 ,  57 . However, for patients without pCR and even for a few patients with pCR, there could be significant differences in prognosis. A number of papers have addressed this issue. The simplest approach is to follow the AJCC (American Joint Committee on Cancer) staging criteria, which can be used to classify patients into different prognostic groups after neoadjuvant chemotherapy 68 .

These predictions can be improved by two additional models:

The CPS-EG score was developed precisely for this purpose 69 ,  70 and was also used in the PENELOPE-B trial as a predictive parameter for prognosis 71 . Later, the CPS-EG score was refined into the Neo-Bioscore 72 . CPS-EG and Neo-Bioscore assign certain tumour characteristics before and after chemotherapy to arbitrary points, which are summed up to a total (score). These different scores may result in better prognostic prediction than the AJCC criteria alone 69 ,  70 ,  71 ,  72 . The continuously calculated residual cancer burden (RCB) represents another tool for predicting patient prognosis following neoadjuvant chemotherapy 73 . Residual tumour diameter, percentage of residual cancer cells, percentage of in situ tumour parts, number of affected lymph nodes, and the largest diameter of an affected lymph node together are all entered into a regression model to calculate the RCB, which is then categorised into 4 RCB classes: RCB-0 (corresponding to ypT0 ypN0), RCB-I: (minimal residual tumour, corresponding to cases below the 40th percentile of the regression model), RCB-II (moderate residual tumour, corresponding to cases between the 40th to 87th percentiles of the regression model) and RCB-III (extensive residual tumour, corresponding to cases above the 87th percentile of the regression model) 73 .

Another classification used in Germany is the regression grade according to Sinn 74 ,  75 , where the categories of complete remission and invasive complete remission are combined with histopathologic criteria to classify the regression even further.

Table 3 is a summary of the different classification systems.

Table 3  Different assessment methodologies of residual tumour burden regarding prognosis after neoadjuvant chemotherapy.

Characteristic	Assessment methodology
	AJCC stage post chemotherapy	Residual Cancer Burden	Neo-Bioscore (formerly CPS-EG)
AJCC: American Joint Committee on Cancer; nCTX: neoadjuvant chemotherapy
Tumour size prior to nCTX			+
Nodal status prior to nCTX			+
Molecular subtype prior to nCTX			+
Tumour grade prior to nCTX			+
Tumour size post nCTX	+	+	+
Tumour cellularity post nCTX		+
No. of affected LN post nCTX	+	+	+
Size largest LN post nCTX		+

Recently, a large trial comparing AJCC, RCB and the Neo-Bioscore was published 76 . This study enrolled 5328 patients undergoing neoadjuvant treatment by an international consortium. It was possible to apply the various classifications for residual cancer to 3730 of these patients. Both the Neo-Bioscore and the RCB classification categorised patients into prognostic groups that were better predictors of prognosis than AJCC staging alone 76 . Since the Neo-Bioscore also takes into account criteria prior to chemotherapy, it is possible to test whether this score has a prognostic potential within the subgroup of patients with pCR. In the analysis presented, this aspect could not be confirmed 76 . For the question in which AJCC stages the two scores can help to better predict prognosis, it was shown that the RCB score had its strength in patients with stage II TNBC and in HR+/HER2− patients with stage I breast cancer. The Neo-Bioscore, on the other hand, had additional prognostic value primarily in patients with stage I and III TNBC, in HR+/HER2− breast cancer and in stages II/III 76 . These analyses revealed that additional criteria can classify the prognosis following pCR much differently. Future studies should take this into account. Also, the integration of molecular markers such as the presence and amount of circulating tumour DNA 77 could provide additional information on how patients could be further treated in the absence of pCR post neoadjuvant chemotherapy.

Palbociclib in patients without pCR after neoadjuvant chemotherapy and high risk of relapse

The PENELOPE-B trial, a collaboration of the GBG (German Breast Group), the AGO-B (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie-Brust), the NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) and the BIG (Breast International Group), studied whether adding palbociclib to standard anti-hormone therapy improves invasive relapse-free survival in patients with HR+/HER2− tumour without pCR 71 . This required a CPS-EG status of either ≥ 3 or 2 with positive lymph node status at the time of surgery. Patients were treated for 13 cycles (12 months) either by palbociclib in combination with endocrine therapy or by endocrine therapy alone and placebo. In the palbociclib arm, 80.5% of patients completed the 13 cycles of therapy, compared to 84.5% in the placebo arm. Thus, patient compliance under trial conditions was very good. With a mean age of 49 years, the patients were rather young and most of them had a CPS-EG score of ≥ 3 (59.4%). The primary endpoint of the trial was not met. With a median follow-up of 42.8 months, the hazard ratio was 0.93 (95% CI: 0.74 – 1.17; p = 0.525) in favour of the palbociclib arm. The interim analysis for overall survival also revealed no significant difference for the combination with palbociclib (HR = 0.87; 95% CI: 0.61 – 1.22; p = 0.420).

Possible reasons for not meeting the primary endpoint may be whether the treatment was too short, whether palbociclib differs significantly from abemaciclib, even after the negative PALLAS trial, and whether risk group selection differed too much. The PENELOPE-B trial is the trial with the longest follow-up, so it remains to be seen whether in trials like the MonarchE trial with its longer follow-up the benefit in favour of the CDK4/6 inhibitor will persist. Since the PALLAS and MonarchE trials treated several thousand patients who had received neoadjuvant chemotherapy, we expect important insight from the pCR, non-pCR and high versus low Ki-67 subgroups and the study of intrinsic subtypes in the residual invasive tumour component.

Neratinib following (neo-)adjuvant therapy of HER2-positive breast cancer

Neratinib, an oral tyrosine kinase inhibitor, binds to the intracellular domain of the EGF (epidermal growth factor) receptors HER1, HER2 and HER4. In the ExteNET trial, 2840 patients with HER2+ breast cancer following (neo-)adjuvant treatment with trastuzumab were treated for one year in the experimental arm with neratinib (240 mg/day) or in the other arm with placebo. The iDFS (invasive disease free survival) was significantly improved by this extended HER2-targeted treatment 78 ,  79 . Since neratinib proved to be particularly effective in hormone receptor positive (HR+) cancers and when therapy was initiated within one year following trastuzumab (HR+ population/treatment initiated ≤ 1 year), approval in the US and Europe was granted with the corresponding restrictions. Further subgroup analyses after 8 years of follow-up were presented at the SABCS in December 2020 and recently published 80 . In the HR+/therapy start ≤ 1 year population, the 5-year iDFS rate was 90.8 vs. 85.7% in the neratinib arm (delta 5.1%, HR = 0.58; 95% CI: 0.41 – 0.82). In this subgroup, the estimated 8-year survival was also slightly more favourable with neratinib (91.5%) than in the control arm (89.4%). In the exploratory analysis of cases with residual tumour after neoadjuvant therapy (non-pCR), iDFS at 5 years with neratinib was 85.0% versus 77.6%. Moreover, fewer brain metastases were observed in the neratinib group. The reported data suggest a consistent effect of neratinib even after a longer follow-up of 8 years. Since the ExteNET trial was conducted before the HER2 blockade with trastuzumab and pertuzumab or T-DM1 (trastuzumab emtansine) was approved, extrapolation of this data to current practice is limited. After completion of their trastuzumab therapy, affected patients should be informed about the option of neratinib treatment, especially if there is an increased risk of recurrence (e.g. non-pCR), and, if necessary, instructed in the prevention and management of frequent diarrhoea.

Adjuvant Treatment of Breast Cancer Patients

CDK4/6 inhibitors in adjuvant therapy

In adjuvant therapy, several trials have studied the addition of a CDK4/6 inhibitor to endocrine treatment. The adjuvant trial with abemaciclib (MonarchE) has already been reported after an interim analysis 81 . Now the final analysis after 390 events in terms of invasive relapse-free survival has been presented 82 . This had a longer median follow-up time of 19.1 months than the interim analysis (15.5 months) and 67 additional events. A total of 5637 patients were randomised into two arms, either to endocrine treatment and placebo or to endocrine treatment and abemaciclib for 2 years. Various criteria for a high-risk population with an increased risk of recurrence had to be fulfilled 81 . At the time of analysis, more than 1400 patients had completed treatment, while almost 3300 patients were still on it 82 . The hazard ratio (HR = 0.713; 95% CI: 0.583 – 0.871) resembled that of the interim analysis (HR = 0.747; 95% CI: 0.598 – 0.932) 82 . In addition to this principal analysis, data was also presented relating to the subgroup of patients with Ki-67 ≥ 20% and other clinically unfavourable prognostic factors 83 . In this group with a very high risk of relapse, the hazard ratio was 0.643 (95% CI: 0.475 – 0.872), with a similar effect in the group with a high clinical risk of relapse and Ki-67 below 20% (HR = 0.685; 95% CI: 0.462 – 1.017) 83 .

Adjuvant chemotherapy in patients with hormone receptor-positive tumours

The TailorX trial established a data set for patients with early, node-negative, HR+ and HER2− breast cancer in which the subgroup of patients with excellent prognosis as determined by OncotypeDX demonstrated a benefit from additive adjuvant chemotherapy compared to endocrine therapy alone. In this trial, postmenopausal patients with a recurrence score of 11 – 25 were shown not to benefit from chemo- and endocrine therapy compared to endocrine therapy alone 84 . Initially, the clinical criterion tumour size and the pathohistologic criteria grading and Ki 67 were not evaluated in this analysis.

The RxPONDER trial (SWOG1007) recently presented was a similar trial, but with a node-positive (1 – 3 positive lymph nodes) population 85 . Similar to the TailorX trial, patients with early HR+/HER2− breast cancer with a recurrence score of ≤ 25 were randomised into a chemo-endocrine arm and an arm in which only standard anti-hormone therapy was administered. Patients with a recurrence score above 25 received chemotherapy followed by anti-hormone therapy. One of the most important issues in recent years has been whether the Recurrence Score would have an independent predictive effect in predicting the benefit of chemotherapy versus endocrine therapy alone. Therefore, the primary endpoint of the trial was the correlation between the continuous recurrence score and the randomisation arm. It was tested whether the difference between the randomisation arms would increase the higher the recurrence score was. If this primary analysis was negative, another primary analysis would study whether the recurrence score and the randomisation arm were independent prognostic factors in patients with a recurrence score of 0 – 25. This design is important when interpreting the trial.

The RxPONDER trial was evaluated with 5083 randomised patients and 410 events. Most patients were postmenopausal (66.8%), had one positive lymph node (65.5%) and a recurrence score of 14 – 25 (57.2%).

The primary analysis was negative (HR for the interaction variable: 1.02 [95% CI: 0.98 – 1.06; p = 0.30]) Thus, it can be concluded that in the RxPONDER trial, the recurrence score had no predictive value for the efficacy of chemotherapy followed by endocrine therapy compared to endocrine therapy alone. When analysing whether the respective randomisation arm and the recurrence score would predict patient prognosis, it was shown that both chemotherapy (compared to endocrine therapy) and the recurrence score had an independent prognostic effect. Chemotherapy resulted in a risk reduction for invasive relapse-free survival with a hazard ratio of 0.81 (95% CI: 0.67 – 0.96) and the recurrence score showed a hazard ratio of 1.06 (95% CI: 1.07 – 1.07) per incremental unit. In a further analysis, the benefit for the chemotherapy arm could be attributed almost entirely to the group of premenopausal patients. In this group, the hazard ratio favouring chemotherapy was 0.54 (95% CI: 0.38 – 0.76, p = 0.0004) and in the postmenopausal group 0.97 (95% CI: 0.78 – 1.22; p = 0.82). In the premenopausal group, the difference also translated into better overall survival under chemotherapy with a hazard ratio of 0.47 (95% CI: 0.24 – 0.94; p = 0.032).

It is not known whether the effect of chemotherapy is due to the cytotoxicity or to an anti-hormonal effect by reducing ovarian function. It is also questionable whether a multigene assay is necessary at all in nodal-positive, premenopausal patients in order to make a decision for or against chemotherapy, since even the patients with only one affected lymph node and a very low score of 0 – 13 still benefited significantly from chemotherapy by 5% in absolute terms. A similar issue arose in postmenopausal patients, as the groups with a Recurrence Score of 0 – 13 and of 14 – 25 did not differ. Unfortunately, the study design specified chemotherapy for all patients with a recurrence score above 25, but it is certainly questionable whether a cut-off of 25 here identifies the group of HR+/HER2− high-risk patients who will benefit from chemotherapy. Also missing from this evaluation was information on tumour size, grading and Ki-67.

Breast Cancer During the COVID-19 Pandemic

In the COVID-19 pandemic triggered by the Severe Acute-Respiratory Syndrome Coronavirus type-2 (SARS-CoV-2), cancer patients constitute a special risk group, with the pandemic having implications in all areas of care and treatment of, e.g., breast cancer. Between March and April 2020, 23.8% fewer breast cancer cases were treated in German hospitals compared to the same period the previous year. It is possible that the pandemic has resulted in reduced oncological care, because cancer surgery had to be postponed or even cancelled altogether 86 . The professional societies DGHO (German Society of Haematology and Medical Oncology), ESMO, ASCO, and others have developed guidelines and recommendations for the management and prioritisation of treatment interventions in breast cancer during the COVID pandemic 87 ,  88 ,  89 ,  90 ,  91 .

According to the known current evidence, mortality rates for cancer patients with concomitant COVID-19 are significantly higher than in the general COVID-19 population, and are associated with increased age, male gender and prior conditions 92 ,  93 . The mortality rates published so far vary widely 94 ,  95 ,  96 . Currently, mortality rates of cancer patients with COVID-19 are much higher at 25 – 30% 92 ,  93 . A meta-analysis of cohort studies of mortality in patients hospitalised for cancer and COVID-19 found a pooled 30-day mortality rate of 30% (95% CI: 25 – 35%), with a rate of 26% (95% CI: 22 – 31%) for the subgroup with solid tumours 93 . However, it should be noted that meta-analysis included mostly inpatient cases and that the cohorts came from different health care systems. For studies with a higher mean age, it was shown that there is a correlation between higher mortality rate and higher percentage of patients undergoing concurrent cancer treatment. But this could not be demonstrated for studies with a lower mean age 93 . In general, initial analyses of the COVID-19 and Cancer Consortium (CCC-19) registry demonstrated that cancer patients had an increased standardised incidence ratio (SIR) of mortality with chemotherapy (1.31 [1.00 – 1.69]) and a decreased SIR with endocrine therapy (0.62 [0.42 – 0.88]) < 2 weeks prior to COVID-19 onset. Targeted therapy 2 – 3 months prior to COVID-19 onset has also been reported to date to have a higher SIR (2.15 [1.14 – 3.68]). Decisive data on breast cancer treatment is still pending. Furthermore, little is known about subgroups of cancer patients and their potential impact on mortality associated with COVID-19. It can also be assumed that patients with a cancer long in the past have risk profiles different from those patients who contracted SARS-CoV-2 infection while undergoing cancer treatment. Some cancer therapies, such as checkpoint inhibitors, markedly modulate the immune system; for this reason, it is necessary to closely monitor the course of SARS-CoV-2 infections in these patients 97 . Further insight into possible correlations between SARS-CoV-2 infection and cancer treatment is expected from the DEfenseCOVID-19 trial ( www.corona-register.de ).

The nationwide German self-registration trial DEfenseCOVID-19 aims to show whether certain cancer treatments pose a risk during SARS-CoV-2 infection. For this purpose, cancer patients who optionally have or have had a SARS-CoV-2 infection are enrolled in the trial and monitored for 6 months. Among other things, patients will answer specific questions about their cancer, course of treatment, prior conditions and possible SARS-CoV-2 infection ( Fig. 5 ). Serious medical events (including death) are also documented by a trusted third party designated by the cancer patient. In addition, data on the mental state of cancer patients during the pandemic is collected and published at regular intervals on the website www.corona-thermometer.de to provide updates on the ongoing trial. The strength of the trial is being able to include all COVID-19 cases in the trial, not just the serious courses. The data collected will be analysed in terms of morbidity and mortality following SARS-CoV-2 infection. By recognising particular risks, treatment decisions could be reconsidered and a risk-benefit analysis performed, taking into account any existing risk of infection. Recruitment started in Q4/2020 and is expected to continue until Q4/2021. Cancer patients are informed about the trial via the website www.corona-register.de and will continue to be informed about the trial and data protection aspects during the registration process before consenting to the trial.

Fig. 5

 DEfenseCOVID-19 – Registration process and study workflow.

Einführung

Diese Übersichtsarbeit fasst die neuesten Studienergebnisse zur Prävention und Therapie von Patientinnen mit Mammakarzinom in frühen Krankheitsstadien zusammen. Die Entwicklungen der letzten Jahre zeigen, dass Neuerungen in der Behandlung mit hoher Geschwindigkeit in den klinischen Alltag eingeführt werden 1 ,  2 ,  3 ,  4 ,  5 ,  6 . Berücksichtigt wurden Vollpublikationen und Präsentationen der aktuellen relevanten Krebs- und Brustkrebskongresse wie z. B. ESMO (European Society for Medical Oncology) 2020 oder SABCS (San Antonio Breast Cancer Symposium) 2020. Während der COVID-19-Pandemie wurden diese Kongresse weitgehend virtuell durchgeführt. Pandemiebedingt hat nicht nur die medizinische Kommunikation gelitten. Wesentlich relevanter ist die Reduktion der Teilnahme an Früherkennungs- und Abklärungsprozeduren, die Einschränkung der medizinisch indizierten und geplanten Eingriffe und Prozeduren sowie die resultierende Einschränkung der Lebensqualität der Patientinnen.

Wissen um Panelgene verdichtet sich

Alle vererbbaren genetischen Risikofaktoren können ca. 40% eines 2-fach erhöhten familiären Risikos eines Mammakarzinoms erklären 7 ,  8 ,  9 . Risikogene werden in solche mit hoher, mittlerer und niedriger Penetranz eingeteilt. Diese umfassen weitgehend häufig vorkommende Polymorphismen, für welche über 150 genomische Regionen identifiziert wurden 10  –  27 . Hierbei machen BRCA1/2 ca. 16% und niedrig penetrante Gene ca. 18% dieses familiären Risikos aus 28 . Gene mit mittlerer Penetranz konnten ca. 4% des doppelt erhöhten familiären Risikos erklären 28 . Oft wurden diese Gene in sogenannte Gen-Panels aufgenommen, die bei einer genetischen Beratung und Testung evaluiert wurden (z. B. PALB2, ATM, CHEK2 , …). Hierüber wurde in den letzten Jahren viel diskutiert, und es wurden Studien durchgeführt, die diese Gene mit einem Risiko beziffern sollten 29 ,  30 . In beiden zitierten Arbeiten war das Lebenszeitrisiko der moderat penetranten Risikogene geringer als bei BRCA1 oder BRCA2 (außer PALB2 ), dies geht auch aus Abb. 1 hervor 31 ,  32 . Bei über 60 000 weiblichen Brustkrebspatientinnen und über 53 400 gesunden Kontrollpersonen wurden 34 putative Risikogene sequenziert und auf Protein-trunkierende Mutationen und seltene Missense-Mutationen untersucht 31 . Die untersuchten Gene sind in Tab. 1 dargestellt. ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 und PALB2 waren eindeutig mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko assoziiert. BARD1, RAD51C, RAD51D und TP53 waren ebenfalls mit einem Brustkrebsrisiko assoziiert, jedoch nicht so deutlich wie die zuvor genannten. Die kumulativen Lebenszeitrisiken bis zum 80. Lebensjahr nach Dorling et al. sind in Abb. 1 dargestellt. Hierbei wird deutlich, dass BRCA1, BRCA2 und PALB2 zusammen im Risikobereich 45 – 60% als hoch-penetrante Risikogene eingestuft werden sollten, während die weiteren bestätigten Risikogene mit Lebenszeitrisiken zwischen 20 und 30% zu moderaten Risikogenen gezählt werden können. Letztendlich bietet diese Arbeit mit mehr als 110 000 Teilnehmerinnen die Grundlage für die Risikoberatung. Auch wenn für die verbleibenden Gene keine signifikante Assoziation gefunden werden konnte, bedeutet dies nicht, dass sie keine Risikogene sind, sondern nur, dass sie in diesem Studiendesign keine Risikobereiche ähnlich der 8 bestätigten Gene erreichen konnten. Inwieweit diese Risikogene eine Rolle in der Behandlung des Mammakarzinoms spielen, ist unklar. Während BRCA1/2 -Mutationsträgerinnen in der neoadjuvanten Situation besser auf eine Chemotherapie oder PARP-(Poly-[ADP-Ribose-]Polymerase-)Inhibitoren 33 ,  34 ,  35 ,  36 ,  37 ,  38 und in der metastasierten Situation auf PARP-Inhibitoren ansprechen 39 ,  40 ,  41 , konnte für die weiteren Mutationen nur für PALB2 ein Hinweis gefunden werden, dass Patientinnen eine gute Chance auf ein Ansprechen einer Therapie mit Olaparib haben 42 .

Abb. 1

 Lebenszeitrisiken bis zum 80. Lebensjahr für die 8 bestätigten Risikogene nach 31 .

Tab. 1  Die in über 60 000 Brustkrebspatientinnen und über 53 400 gesunden Kontrollen untersuchten Risikogene.

1 Assoziation mit dem Brustkrebsrisiko mit einem p-Wert < 0,0001 2 Assoziation mit dem Brustkrebsrisiko mit einem p-Wert von < 0,05 fett = bestätigte Risikogene mit einer hohen oder mittleren Penetranz
ABRAXIS1	CHEK2 1	MSH6	RAD50
AKT1	EPCAM	MUTYH	RAD51C 2
ATM 1	FANCC	NBN	RAD51D 2
BABAM2	FANCM	NF1	RECQL
BARD1 2	GEN1	PALB2 1	RINT1
BRCA1 1	MEN1	PIK3CA	STK11
BRCA2 1	MLH1	PMS2	TP53 2
BRIP1	MRE11	PTEN	XRCC2
CDH1	MSH2

Einfluss von Ernährung und Mikrobiom auf das Brustkrebsrisiko

Dass das Körpergewicht einen Einfluss auf das Brustkrebsrisiko hat, wurde bereits in einigen epidemiologischen Studien festgestellt. Interessanterweise scheint bei prämenopausalen Frauen ein hoher BMI (Body-Mass-Index) nicht mit einem erhöhten Risiko verbunden zu sein. Bei postmenopausalen Frauen hingegen ist ein hoher BMI ist mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko assoziiert 43 ,  44 ,  45 . Außerdem scheint es weitere metabolische Faktoren zu geben, die unabhängig vom BMI einen Einfluss auf das Brustkrebsrisiko haben 43 . Auch hinsichtlich der Prognose konnte gezeigt werden, dass Übergewicht einen negativen Einfluss auf den Krankheitsverlauf und den molekularen Subtyp hat 46 ,  47 . Dies lässt vermuten, dass eine Verbindung von Metabolismus und Brustkrebsrisiko mit komplexeren Mechanismen existiert. Eine Studie, die sich hiermit beschäftigt hat, ist die Kohortenstudie „NutriNet-Santé“ 48 . Hier wurde untersucht, ob ein hoher glykämischer Index (glycemic index, eine Maßzahl für den hyperglykämischen Effekt von Nahrung mit Kohlenhydraten) und eine hohe glykämische Last (glycemic load) mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko assoziiert sind. In der durch Online-Fragebogen gesteuerten Studie konnten über 171 000 Teilnehmer alle 6 Monate u. a. nach Ernährung und Lebensstil befragt werden. Über 81 000 Frauen konnten in Bezug auf die Fragestellung in Quintilen ausgewertet werden. 927 Brustkrebsfälle wurden beobachtet. Es konnte gezeigt werden, dass postmenopausale Frauen im obersten Quintil der glykämischen Last verglichen mit dem untersten Quintil ein signifikant erhöhtes Risiko für Brustkrebs hatten mit einer Hazard Ratio von 1,64 (95%-KI: 1,06 – 2,55). Ebenso war der Anteil der Nahrung mit mittlerem und hohem glykämischen Index im obersten Quintil verglichen mit dem untersten Quintil bei prä- und postmenopausalen Frauen mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko verbunden (HR = 1,48; 95%-KI: 1,18 – 1,86) 48 . Diese Studie zeigte somit, dass die Zusammensetzung der Nahrung einen Einfluss auf das Brustkrebsrisiko haben kann. Da die Analyse auch BMI, Größe, körperliche Aktivität und andere Confounder berücksichtigt hat, kann zudem festgehalten werden, dass dieses Risiko durch die Nahrung unabhängig von diesen zusätzlichen Parametern ist.

Das Mikrobiom des Darms wurde bereits in der Vergangenheit mit der Wirksamkeit von Immuntherapien für Krebspatienten in Verbindung gebracht 49 . Nun wurde auch der Zusammenhang zwischen Darmmikrobiom und Brustkrebsrisiko untersucht 50 wobei auf eine bestehende große Fallkontrollstudie mit mehr als 130 000 Brustkrebsfällen und mehr als 110 000 Kontrollen zurückgegriffen wurde 51 . Weiterhin wurden Studien berücksichtigt, welche die Assoziation von genetischen Varianten und dem Auftreten von spezifischen Mikrobiommustern untersucht hatten 52 . Die 13 genetischen Varianten, die mit spezifischen Mikrobiommustern assoziiert waren 52 , wurden dann in der großen Fallkontrollstudie 51 mittels Mendelʼscher Randomisierung auf eine Assoziation mit dem Brustkrebsrisiko untersucht. In der Gesamtpopulation wurden Bakterien der Art Genus Ruminococcus als Risikofaktor identifiziert. Für das triple-negative Mammakarzinom (TNBC) wurden Bakterien der Gattung G. Parabacteroides als protektiv und unklassifizierte Bacteroidales-Bakterien als Risikofaktoren identifiziert 50 . Da die Zusammenhänge zwischen Gesundheit und dem Mikrobiom noch nicht vollständig geklärt sind, ist es jedoch schwierig, eine risikoreduzierende Intervention anhand dieser Daten zu etablieren.

Neoadjuvante Therapie bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositiven HER2-negativen Tumoren

Obwohl eine pathologische Komplettremission (pCR) generell eine gute Prognose nach einer neoadjuvanten Chemotherapie vorhersagt, ist dieser Effekt bei Patientinnen mit einem HER2-positiven oder TNBC am deutlichsten 53 ,  54 ,  55 ,  56 ,  57 . Bei Patientinnen mit HR+ HER2− Tumoren ist der Zusammenhang weniger deutlich, weswegen das Verständnis für Resistenzmechanismen in der neoadjuvanten Situation von besonderer klinischer Relevanz ist. Eine wichtige klinische Fragestellung ist, ob bei endokriner Resistenz oder endokriner Sensitivität eine Chemotherapie mit einem Benefit assoziiert ist. Ki-67 und Multigen-Tests scheinen in dem Zusammenhang vielversprechende Biomarker zu sein. Das Ansprechen auf eine endokrine Therapie im Sinne einer Ki-67-Reduktion innerhalb weniger Wochen war ein aussagekräftiger Prognosemarker z. B. in der POETIC-Studie 58 .

Fehlendes Ki-67-Ansprechen unter endokriner Therapie und folgende neoadjuvante Chemotherapie

Eine neue Studie, die sich mit diesen Mechanismen beschäftigt, ist die ALTERNATE-Studie. In dieser Studie wurden Patientinnen mit HER2−, HR+ Patientinnen, die nach einer initialen neoadjuvanten endokrinen Therapie persistent hohe Ki-67-Werte von > 10% hatten, mit einer neoadjuvanten Chemotherapie behandelt. Von diesem Arm sind die Daten in Bezug auf die neoadjuvante Chemotherapie berichtet worden 59 . Von den 1299 Patientinnen, die in die Studie eingeschlossen wurden, hatten 286 Patientinnen nach einer Re-Stanze unter neoadjuvanter endokriner Therapie einen Ki-67-Wert > 10%. Von diesen wurden 168 Patientinnen mit einer neoadjuvanten Chemotherapie behandelt, die restlichen Patientinnen wurden direkt operiert. 14 neoadjuvant behandelte Patientinnen erhielten keine Operation. Nur 8 Patientinnen (4,8%; 95%-KI: 2,1 – 9,2) erreichten eine pCR, und dies, obwohl mehr als 80% der Tumoren einen Ki-67 > 20% aufwiesen 59 . In einer anderen Studie, in welcher der Ki-67-Wert vor der Chemotherapie bestimmt worden war, lag die pCR-Rate bei einem Ki-67 von 20% bei vergleichbaren 8% 55 . Ob daher eine Re-Biopsie unter endokriner Therapie mehr Informationen liefert als der initiale Ki-67-Wert, sollte weiter untersucht werden. Die Ergebnisse dieser Studie können nicht im klinischen Alltag zur Entscheidung für oder gegen eine neoadjuvante Chemotherapie oder eine primäre Operation eingesetzt werden.

Auch in der ADAPT-Studie wurden HR+ HER2- Patientinnen für eine neoadjuvante Chemotherapie basierend auf dem Multigen-Test OncotypeDX vor und einer Ki-67 Bestimmung nach 3 Wochen einer endokrinen Therapie selektiert 60 . Zugelassen für eine neoadjuvante Chemotherapie waren Patientinnen mit einem Recurrence Score von > 25 oder mehr als 3 befallenen Lymphknoten sowie Patientinnen mit > 10% Ki-67 positiven Zellen in der Re-Biopsie nach 3 Wochen endokriner Therapie 60 . Die Patientinnen wurden zu einer Therapie mit 4 Zyklen Paclitaxel 175 mg/m 2 alle 2 Wochen, gefolgt von 4 Zyklen Epirubicin/Cyclophosphamid alle 2 Wochen versus 8 Zyklen Nab-Paclitaxel 125 mg/m 2 weekly, gefolgt von 4 Zyklen Epirubicin/Cyclophosphamid alle 2 Wochen randomisiert. Die pCR-Rate betrug im Paclitaxel-Arm 12,9% und im Nab-Paclitaxel-Arm 20,8% (p = 0,002) 60 . Somit konnte nach dem Nachweis einer besseren Wirksamkeit von Nab-Paclitaxel gegenüber Paclitaxel in der neoadjuvanten Behandlung von TNBC-Patientinnen 61 nun auch bei HER2− HR+ Patientinnen gezeigt werden, dass die pCR-Rate fast verdoppelt werden konnte 61 . Diese Daten bestätigen die Ergebnisse der GeparSepto-Studie in Bezug auf die pCR für triple-negative Patientinnen 62 . Für diese Studie ist zusätzlich ein signifikanter Effekt auf das metastasenfreie Überleben gezeigt worden 61 .

Update der Überlebensanalyse der KEYNOTE-522-Studie

Im Rahmen eines Treffens der Gruppe ODAC (Oncologic Drugs Advisory Committee) bei der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA sind die Daten der 3. Interimsanalyse (IA3) der KEYNOTE-522-Studie vorgestellt worden. Diese Analyse wurde mit insgesamt 174 Ereignissen durchgeführt. Die Hazard Ratio lag bei 0,65 (95%-KI: 0,48 – 0,88; p = 0,0025). Wegen der zahlreichen Interimsanalysen hätte aber ein p-Wert von 0,0021 erreicht werden müssen 63 . Somit war der Unterschied statistisch nicht signifikant. Die korrespondierende Kaplan-Meier-Kurve ist in Abb. 2 zu sehen. Interessanterweise wurde auch die Analyse bezüglich der pCR wiederholt. Während bei der initialen Analyse 602 Patientinnen partizipierten (pCR-Unterschied 13,6%), nahmen nun alle 1174 Patientinnen der Intention-to-treat-Population teil. Die pCR-Rate im Chemotherapiearm war 55,6% und im Pembrolizumab + Chemotherapie-Arm 63,0%. Somit lag der Unterschied nur noch bei 7,5% 63 .

Abb. 2

 Kaplan-Meier-Schätzer für Event-Free Survival in der KEYNOTE-522-Studie bei der 3. Interimsanalyse (nach 63 ).

Lebensqualität unter neoadjuvanter Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Mit der KEYNOTE-522-Studie, der NeoTRIP-Studie und der IMpassion031-Studie sind 3 größere prospektiv randomisierte Studien mit Patientinnen mit TNBC und einer neoadjuvanten Chemotherapie veröffentlicht worden 64 ,  65 ,  66 . Zwei Studien zeigten eine Zunahme der pCR unabhängig von der PD-L1-Expression (KEYNOTE-522: 51,2% → 64,8% (in der initialen Analyse); IMpassion031 41,1% → 57,6%). Da es sich bei dem Kollektiv um Patientinnen handelt, die bei Erreichen einer pCR ausgezeichnete Heilungschancen haben und es bislang noch unklar ist, in welchen Überlebensvorteil sich die ca. 15% Verbesserung der pCR-Rate übertragen, sind Nebenwirkungen der zusätzlichen Immun-Checkpoint-Inhibition von besonderem Interesse. Tab. 2 zeigt die Frequenz der typischen mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren in Zusammenhang gebrachten Nebenwirkungen. Diese Daten wurden nun durch Patient Reported Outcomes (PRO, Lebensqualitätserfassung) aus der IMpassion031-Studie ergänzt 67 . Dies gilt sowohl für die neoadjuvante als auch für die adjuvante Phase der Studie (Patientinnen im Atezolizumab-Arm erhielten Atezolizumab neoadjuvant zusätzlich zur Chemotherapie und adjuvant 11 Zyklen alle 3 Wochen) 64 . In Abb. 3 und 4 sind die Veränderungen zur Baseline für den Gesamt-Score der EORTC-QLQC30 HrQoL (Health-related Quality of Life) und die Fatigue-Subskala dargestellt. Hierbei zeigte sich, dass das Intervall, in welchem die Chemotherapie gegeben wurde, einen Einfluss auf die Lebensqualität in beiden Randomisationsarmen hatte. In beiden Randomisationsarmen erholten sich die Werte nach der Operation, jedoch kann der Eindruck gewonnen werden, dass die Patientinnen im Atezolizumab-Arm schlechtere Werte hatten als die Patientinnen im Arm ohne Checkpoint-Inhibition. Die Autoren betonten jedoch, dass die Analysen rein deskriptiv waren und dass die Konfidenzintervalle überlappten. Sie schlussfolgerten, dass die Lebensqualität in beiden Randomisationsarmen ähnlich war 67 . Es muss jedoch angemerkt werden, dass der numerische Trend über die gesamte Beobachtungszeit konsistent war und kein statistischer Vergleich durchgeführt wurde. Auch liegen keine Langzeitbeobachtungdaten für Langzeitnebenwirkungen vor.

Tab. 2  Unerwünschte Nebenwirkungen von speziellem Interesse (AESI) in der IMpassion031, der NeoTRIP und KEYNOTE-522-Studie 64 ,  65 ,  66 . Die Darstellung soll keinen Vergleich implizieren. Die Studienpopulationen waren durchaus unterschiedlich, z. B. mit mehr Patientinnen ohne ECOG 0 in der KEYNOTE-522-Studie.

	KEYNOTE-355	NeoTRIP	IMpassion031
Anzahl mit PD-L1/PD-1 Inhibition behandelte Patientinnten	781	138	164
	% Auftreten alle Grade		% Auftreten alle Grade
ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; NR: nicht berichtet; PD-L1: programmed death-ligand 1
Infusionsreaktion	16,9	8,0	10,4
Hypothyreose	13,7	5,8	6,7
Hyperthyreose	4,6	0,7	3,0
Nebenniereninsuffizienz	2,3	NR	0
Hypophysitis/ Enzephalitis	1,8	NR	0,6
Kolitis	1,7	1,5	0,6
Hepatitis	1,4	0,7	1,2
Pneumonitis	1,3	NR	1,2

Abb. 3

 Veränderung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Health related Quality of Life, EORTC-QLQC30) 67 .

Abb. 4

 Veränderung des Fatigue Subscores (EORTC-QLQC30) 67 .

Prognosemodelle für Patientinnen nach neoadjuvanter Chemotherapie

Die pCR ist ein hervorragender Prädiktor für die Prognose nach einer neoadjuvanten Chemotherapie, insbesondere für Patientinnen mit einem TNBC oder einem HER2+ Mammakarzinom 53 ,  54 ,  55 ,  56 ,  57 . Für Patientinnen ohne eine pCR bzw. für wenige Patientinnen mit einer pCR könnte es jedoch erhebliche Unterschiede in Bezug auf die Prognose geben. Einige Arbeiten haben sich mit dieser Fragestellung beschäftigt. Der einfachste Ansatz ist die Verwendung der Staging-Kriterien der AJCC (American Joint Committee on Cancer), anhand welcher Patientinnen nach einer neoadjuvanten Chemotherapie in verschiedene prognostische Gruppen eingeteilt werden können 68 .

Diese Vorhersagen können durch 2 weitere Modelle verbessert werden:

Der CPS-EG Score wurde genau für diese Fragestellung entwickelt 69 ,  70 und auch in der PENELOPE-B-Studie als Vorhersage-Parameter für die Prognose benutzt 71 . Im weiteren Verlauf wurde der CPS-EG Score zum Neo-Bioscore weiterentwickelt 72 . Im CPS-EG und Neo-Bioscore werden gewisse Tumorcharakteristika vor und nach der Chemotherapie arbiträr festgelegten Punkten zugeordnet, die zu einer Summe (Score) addiert werden. Diese verschiedenen Werte können zu einer besseren Prognoseprädiktion führen als die Nutzung der AJCC-Kriterien alleine 69 ,  70 ,  71 ,  72 . Die kontinuierlich berechnete Residual Cancer Burden (RCB) stellt eine weitere Methode zur Prognosevorhersage für Patientinnen nach einer neoadjuvanten Chemotherapie dar 73 . Mit dem verbliebenen Tumordurchmesser, dem verbliebenen prozentualen Krebszellenanteil, dem Anteil von In-situ-Anteilen am Tumor, der Anzahl der befallenen Lymphknoten und dem größten Durchmesser eines befallenen Lymphknoten wird eine durch ein Regressionsmodell festgelegte RCB berechnet, die dann wiederum in 4 RCB-Klassen eingeteilt wird: RCB-0 (entspricht ypT0 ypN0), RCB-I: (minimaler Residualtumor, entsprechend den Fällen unter der 40. Perzentile des Regressionsmodells), RCB-II (moderater Residualtumor, entsprechend den Fällen zwischen der 40. – 87. Perzentile des Regressionsmodells) und RCB-III (extensiver Residualtumor, entsprechend den Fällen über der 87. Perzentile des Regressionsmodells) 73 .

Eine weitere in Deutschland genutzte Einteilung ist der Regressionsgrad nach Sinn 74 ,  75 , welcher neben den Kategorien Komplettremission und invasive Komplettremission histopathologische Kriterien benutzt, um die Regression weiter einzuteilen.

Tab. 3 gibt einen Überblick über die verschiedenen Klassifikationssysteme.

Tab. 3  Verschiedene Beurteilungsmethoden der residualen Tumorlast nach neoadjuvanter Chemotherapie in Bezug auf die Prognose.

Parameter	Beurteilungsmethode
	AJCC-Stadium nach Chemotherapie	Residual Cancer Burden	Neo-Bioscore (ehemals CPS-EG)
AJCC: American Joint Committee on Cancer; nCTX: neoadjuvante Chemotherapie
Tumorgröße vor nCTX			+
Nodalstatus vor nCTX			+
molekularer Subtyp vor nCTX			+
Tumor Grade vor nCTX			+
Tumorgröße nach nCTX	+	+	+
Zellularität des Tumors nach nCTX		+
Anzahl befallener LK nach nCTX	+	+	+
Größe des größten Lymphknotens nach nCTX		+

Kürzlich wurde eine große Studie vorgestellt, die AJCC, RCB und den Neo-Bioscore miteinander verglichen hat 76 . In diese Studie wurden von einem internationalen Konsortium 5328 Patientinnen eingeschlossen, die neoadjuvant behandelt wurden. Von diesen konnten für 3730 Patientinnen die verschiedenen Klassifikationen für den Residualtumor angewandt werden. Sowohl der Neo-Bioscore als auch die Einteilung nach RCB teilte die Patientinnen in prognostische Gruppen ein, die eine bessere Prognosevorhersage treffen konnten als das AJCC-Stadium alleine 76 . Da der Neo-Bioscore auch Kriterien vor der Chemotherapie berücksichtigt, kann für diesen Score geprüft werden, ob er einen prognostischen Wert innerhalb der Subgruppe der Patientinnen mit pCR hat. In der vorgestellten Analyse konnte dieser Aspekt nicht bestätigt werden 76 . Für die Fragestellung, in welchen AJCC-Stadien die beiden Scores helfen können, die Prognose besser vorherzusagen, zeigte sich, dass der RCB-Score seine Stärke bei Patientinnen mit einem TNBC im Stadium II und bei Patientinnen mit HR+ HER2− Mammakarzinom im Stadium I hatte. Der Neo-Bioscore hatte hingegen vorwiegend bei Patientinnen mit TNBC im Stadium I und III sowie bei HR+ HER2− Mammakarzinom und den Stadien II/III eine zusätzliche prognostische Wertigkeit 76 . Diese Analysen zeigen, dass die Prognose nach einer pCR durch zusätzliche Kriterien deutlich anders eingeteilt werden kann. Künftige Studien sollten diesen Sachverhalt berücksichtigen. Auch könnte die Integration molekularer Marker wie das Vorhandensein und die Menge von zirkulierender Tumor-DNA 77 weitere Informationen bieten, wie Patientinnen bei fehlender pCR nach neoadjuvanter Chemotherapie weiter behandelt werden könnten.

Palbociclib bei Patientinnen ohne pCR nach neoadjuvanter Chemotherapie und hohem Rückfallrisiko

Die PENELOPE-B-Studie, die ein Kooperationsprojekt der GBG (German Breast Group), der AGO-B (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie-Brust), der NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) und der BIG (Breast International Group) darstellt, untersuchte bei Patientinnen mit einem HR+ HER2− Tumor ohne pCR, ob die Hinzunahme von Palbociclib zu einer Standard-Antihormontherapie das invasive rückfallfreie Überleben verbessert 71 . Dabei musste ein CPS-EG Status von entweder ≥ 3 oder 2 mit positivem Lymphknotenstatus zum Zeitpunkt der Operation vorliegen. Die Patientinnen wurden entweder für 13 Zyklen (12 Monate) mit Palbociclib in Kombination mit endokriner Therapie oder mit alleiniger endokriner Therapie und Placebo behandelt. Im Palbociclib-Arm beendeten 80,5% der Patientinnen die 13 Zyklen Therapie, im Placeboarm waren dies 84,5%. Somit war die Therapietreue der Patientinnen unter Studienbedingungen sehr gut. Die Patientinnen waren mit durchschnittlich 49 Jahren eher jung und wiesen meist einen CPS-EG-Score von ≥ 3 (59,4%) auf. Das primäre Studienziel wurde nicht erreicht. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 42,8 Monaten betrug die Hazard Ratio 0,93 (95%-KI: 0,74 – 1,17; p = 0,525) zugunsten des Palbociclib-Arms. Die Interimsanalyse für das Gesamtüberleben zeigte ebenfalls keinen signifikanten Unterschied für die Kombination mit Palbociclib (HR = 0,87; 95%-KI: 0,61 – 1,22; p = 0,420).

Als Gründe für das fehlende Erreichen des primären Endpunktes wird diskutiert, ob die Therapiedauer ggf. zu kurz war, ob Palbociclib sich, auch nach der negativen PALLAS-Studie, ggf. doch relevant von Abemaciclib unterscheidet, und ob die Selektion der Risikogruppen zu unterschiedlich war. Die PENELOPE-B-Studie ist die Studie mit dem längsten Follow-up, sodass abzuwarten bleibt, ob bei Studien wie der MonarchE-Studie mit einer längeren Nachbeobachtung der Vorteil zugunsten des CDK4/6-Inhibitors weiterhin erhalten bleibt. Da in der PALLAS- und MonarchE-Studie mehrere tausend Patientinnen behandelt wurden, die eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten hatten, erwarten wir wichtige Erkenntnisse aus den Untergruppen pCR, non-pCR und hohes versus niedriges Ki-67 bzw. der Untersuchung der intrinsischen Subtypen in der residualen invasiven Tumorkomponente.

Neratinib nach (neo-)adjuvanter Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms

Neratinib ist ein oraler Tyrosinkinase-Inhibitor, der seine Wirkung durch die Bindung an die intrazelluläre Domäne der EGF-(Epidermal-Growth-Factor-)Rezeptoren HER1, HER2 und HER4 entfaltet. In der ExteNET-Studie wurden 2840 Patientinnen mit einem HER2+ Mammakarzinom post-(neo-)adjuvant nach Trastuzumab über ein Jahr entweder im experimentellen Arm mit Neratinib (240 mg/d) oder mit Placebo behandelt. Das iDFS (invasive disease free survival) konnte durch diese erweiterte HER2-gerichtete Therapie signifikant verbessert werden 78 ,  79 . Als besonders wirksam erwies sich Neratinib bei hormonrezeptorpositiven (HR+) Karzinomen und bei Therapiestart binnen eines Jahres nach Trastuzumab (Population HR+/Therapiestart ≤ 1 Jahr), sodass die Zulassung in den USA und Europa mit entsprechenden Einschränkungen folgte. Auf dem SABCS wurden im Dezember 2020 weitere Subgruppenanalysen nach 8 Jahren Nachbeobachtung vorgestellt und kürzlich publiziert 80 . In der Population HR+/Therapiestart ≤ 1 Jahr lag die 5-Jahres-iDFS-Rate im Neratinib-Arm bei 90,8 vs. 85,7% (delta 5,1%, HR = 0,58; 95%-KI: 0,41 – 0,82). In dieser Subgruppe war auch das geschätzte 8-Jahres-Überleben mit Neratinib mit 91,5% etwas günstiger als im Kontrollarm (89,4%). In der explorativen Analyse der Fälle mit residuellem Tumor nach neoadjuvanter Therapie (non-pCR) war das iDFS nach 5 Jahren mit Neratinib bei 85,0% gegenüber 77,6%. Ferner wurden in der Neratinib-Gruppe weniger Hirnmetastasen beobachtet. Die berichteten Daten lassen auch nach einem längeren Follow-up von 8 Jahren auf eine konsistente Wirkung von Neratinib schließen. Die ExteNET-Studie wurde vor Zulassung der HER2-Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab bzw. von T-DM1 (Trastuzumab-Emtansin) durchgeführt, sodass die Daten nur mit Einschränkung auf die aktuelle Behandlungsrealität übertragbar sind. Die betroffenen Patientinnen sollten nach abgeschlossener Trastuzumab-Therapie insbesondere bei erhöhtem Rezidivrisiko (z. B. non-pCR) über die Option der Neratinib-Behandlung aufgeklärt und ggf. in Prophylaxe und Management der häufigen Diarrhö geschult werden.

CDK4/6-Inhibitoren in der adjuvanten Therapie

In der adjuvanten Therapie wurde die Hinzunahme eines CDK4/6-Inhibitors zu einer endokrinen Therapie in mehreren Studien untersucht. Über die adjuvante Studie mit Abemaciclib (MonarchE) wurde bereits nach einer Interimsanalyse berichtet 81 . Nun wurde die finale Analyse nach 390 Ereignissen in Bezug auf das invasive rückfallfreie Überleben vorgestellt 82 . Diese hatte verglichen mit der Interimsanalyse (15,5 Monate) eine längere mediane Nachbeobachtungszeit von 19,1 Monaten und 67 zusätzliche Ereignisse als die Interimsanalyse. Insgesamt wurden 5637 Patientinnen in 2 Arme randomisiert, entweder zu einer endokrinen Therapie und Placebo oder zu einer endokrinen Therapie und Abemaciclib für 2 Jahre. Verschiedene Kriterien für ein Hochrisikokollektiv mit erhöhtem Rezidivrisiko mussten erfüllt sein 81 . Zum Zeitpunkt der Analyse hatten mehr als 1400 Patientinnen die Therapie beendet, während fast 3300 Patientinnen noch unter Therapie waren 82 . Die Hazard Ratio war ähnlich (HR = 0,713; 95%-KI: 0,583 – 0,871) verglichen mit der Interimsanalyse (HR = 0,747; 95%-KI: 0,598 – 0,932) 82 . Zusätzlich zu dieser Hauptanalyse wurden auch Daten vorgestellt, die sich auf die Subgruppe der Patientinnen bezog, die ein Ki-67 ≥ 20% und weitere klinisch ungünstige prognostische Faktoren hatten 83 . In dieser Gruppe mit einem sehr hohen Rückfallrisiko lag die Hazard Ratio bei 0,643 (95%-KI: 0,475 – 0,872), wobei der Effekt in der Gruppe mit einem hohen klinischen Rückfallrisiko und einem Ki-67 unter 20% ähnlich war (HR = 0,685; 95%-KI: 0,462 – 1,017) 83 .

Adjuvante Chemotherapie bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Tumor

Mit der TailorX-Studie wurde eine Datenlage, welche für Patientinnen mit einem frühen, nodal negativen, HR+ und HER2− Mammakarzinom geschaffen, in welcher die Subgruppe von Patientinnen mit einer nach OncotypeDX ermittelten exzellenten Prognose einen Vorteil von einer additiven adjuvanten Chemotherapie verglichen mit einer alleinigen endokrinen Therapie zeigte. In dieser Studie konnte für postmenopausale Patientinnen mit einem Recurrence Score von 11 – 25 gezeigt werden, dass diese nicht von einer Behandlung mit Chemo- und endokriner Therapie im Vergleich zu einer alleinigen endokrinen Therapie profitieren 84 . In dieser Analyse wurden zunächst das klinische Kriterium Tumorgröße und die pathohistologischen Kriterien Grading und Ki 67 nicht berücksichtigt.

Nun wurde mit der RxPONDER-Studie (SWOG1007) eine ähnliche Studie, allerdings in einer nodal positiven (1 – 3 positive Lymphknoten) Population vorgestellt 85 . Ähnlich wie in der TailorX-Studie wurden Patientinnen mit einem frühen HR+ HER2− Mammakarzinom mit einem Recurrence Score von ≤ 25 in in einen chemoendokrinen Arm und einen Arm, in dem nur eine Standard-Antihormontherapie gegeben wurde, randomisiert. Patientinnen mit einem Recurrence Score von über 25 wurden mit Chemotherapie gefolgt von einer Antihormontherapie behandelt. Eine der wichtigsten Fragestellungen der letzten Jahre war, ob der Recurrence Score einen unabhängigen prädiktiven Effekt zur Vorhersage eines Chemotherapienutzens versus einer endokrinen Monotherapie haben würde. Deswegen war das primäre Studienziel die Korrelation zwischen dem kontinuierlichen Recurrence Score und dem Randomisationsarm. Es wurde getestet, ob der Unterschied zwischen den Randomisationsarmen zunimmt, je größer der Recurrence Score war. Falls diese Primäranalyse negativ wäre, sollte als weitere primäre Analyse untersucht werden, ob bei Patientinnen mit einem Recurrence Score von 0 – 25 der Recurrence Score und der Randomisationsarm unabhängige prognostische Faktoren waren. Dieses Design ist wichtig für die Interpretation der Studie.

Die RxPONDER-Studie wurde mit 5083 randomisierten Patientinnen und 410 Ereignissen ausgewertet. Die meisten Patientinnen waren postmenopausal (66,8%), hatten einen positiven Lymphknoten (65,5%) und einen Recurrence Score von 14 – 25 (57,2%).

Die primäre Analyse war negativ (HR für die Interaktionsvariable: 1,02 [95%-KI: 0,98 – 1,06; p = 0,30]). Somit kann konstatiert werden, dass in der RxPONDER-Studie der Recurrence Score keinen prädiktiven Wert für die Wirksamkeit der Chemotherapie gefolgt von endokriner Therapie verglichen mit alleiniger endokriner Therapie hatte. Bei der Analyse, ob der jeweilige Randomisationsarm und der Recurrence Score die Prognose der Patientinnen vorhersagen würden, konnte gezeigt werden, dass sowohl die Chemotherapie (verglichen mit endokriner Therapie) als auch der Recurrence Score einen unabhängigen prognostischen Effekt hatten. Die Chemotherapie führte zu einer Risikoreduktion für das invasive rückfallfreie Überleben mit einer Hazard Ratio von 0,81 (95%-KI: 0,67 – 0,96), und der Recurrence Score zeigte pro steigender Einheit eine Hazard Ratio von 1,06 (95%-KI: 1,07 – 1,07). In einer weiteren Analyse konnte der Vorteil für den Chemotherapiearm fast komplett der Gruppe der prämenopausalen Patientinnen zugeordnet werden. In dieser Gruppe war die Hazard Ratio zugunsten der Chemotherapie 0,54 (95%-KI: 0,38 – 0,76, p = 0,0004) und in der Gruppe der postmenopausalen Patientinnen 0,97 (95%-KI: 0,78 – 1,22; p = 0,82). In der Gruppe der prämenopausalen Patientinnen übertrug sich der Unterschied auch auf ein besseres Gesamtüberleben mit Chemotherapie mit einer Hazard Ratio von 0,47 (95%-KI: 0,24 – 0,94; p = 0,032).

Es ist nicht bekannt, ob der Chemotherapieeffekt durch den zytotoxischen Effekt herzuleiten ist oder durch einen antihormonellen Effekt durch die Reduktion der Ovarialfunktion. Auch ist fraglich, ob bei nodal positiven, prämenopausalen Patientinnen überhaupt ein Multigen-Assay erforderlich ist, um eine Entscheidung für oder gegen eine Chemotherapie zu treffen, da sogar die Patientinnen mit nur einem befallenen Lymphknoten und einem sehr niedrigen Score von 0 bis 13 immer noch einen signifikanten Benefit von der Chemotherapie von absolut 5% hatten. Bei den postmenopausalen Patientinnen stellt sich eine ähnliche Frage, da es keinen Unterschied im Vergleich der Gruppen mit einem Recurrence Score von 0 – 13 und von 14 – 25 gab. Das Studiendesign sah leider für alle Patientinnen mit einem Recurrence Score von über 25 eine Chemotherapie vor, aber es ist sicher fraglich, ob ein Cut-off von 25 hier die Gruppe von HR+ HER2− Hochrisiko-Patientinnen identifiziert, die von einer Chemotherapie profitieren. Auch fehlten in dieser Auswertung Angaben zu Tumorgöße, Grading und Ki-67.

Brustkrebs während der COVID-19-Pandemie

In der durch das Severe acute respiratory Syndrome Coronavirus Type 2 (SARS-CoV-2) ausgelösten COVID-19-Pandemie stellen Krebspatienten eine besondere Risikogruppe dar, wobei die Pandemie Auswirkungen in alle Bereiche der Versorgung und Behandlung, beispielsweise von Brustkrebs, aufweist. So wurden zwischen März und April 2020 im Vergleich zum gleichen Zeitraum im Vorjahr 23,8% weniger Brustkrebsfälle in den deutschen Kliniken behandelt. Möglicherweise hat durch die Pandemie eine Verschlechterung der onkologischen Versorgung stattgefunden, weil Brustkrebsoperationen verschoben bzw. gar nicht durchgeführt werden konnten 86 . Die Fachgesellschaften DGHO (Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V.), ESMO, ASCO (American Society of Clinical Oncology) und andere haben Leitlinien und Empfehlungen zur Betreuung und Priorisierung von Brustkrebs behandelnden Maßnahmen für die Zeit der COVID-Pandemie entwickelt 87 ,  88 ,  89 ,  90 ,  91 .

Die Mortalitätsraten für Krebspatienten mit COVID-19 ist nach der bekannten, aktuellen Sachlage deutlich erhöht gegenüber der allgemeinen COVID-19-Population und wird mit erhöhtem Alter, männlichem Geschlecht und Vorerkrankungen assoziiert 92 ,  93 . Publizierte Mortalitätsraten wiesen eine hohe Variation auf 94 ,  95 ,  96 . Aktuell liegen die Mortalitätsraten von Krebspatienten mit COVID-19 weit höher bei 25 – 30% 92 ,  93 . Eine Metaanalyse von Kohortenstudien zur Mortalität von hospitalisierten Patienten mit Krebs und COVID-19 ergab eine gepoolte 30-Tage-Mortalitäts-Rate von 30% (95%-KI: 25 – 35%), wobei diese für die Untergruppe solider Tumoren bei 26% (95%-KI: 22 – 31%) lag 93 . Allerdings sollte beachtet werden, dass überwiegend hospitalisierte Fälle aufgenommen wurden und die Patientenkohorten aus unterschiedlichen Gesundheitssystemen kamen. In Studien mit einem älteren Altersdurchschnitt konnte gezeigt werden, dass ein Zusammenhang zwischen einer höheren Sterblichkeitsrate und einem höheren Prozentsatz von Patienten in einer aktuellen Krebstherapie besteht. Dies konnte jedoch nicht für Studien mit einem jüngeren Durchschnittsalter gezeigt werden 93 . Im Allgemeinen zeigten erste Auswertungen des CCC-19-Registers (COVID-19 and Cancer Consortium), dass Krebspatienten eine erhöhte standardisierte Inzidenzratio (SIR) der Mortalität im Zusammenhang mit einer Chemotherapie (1,31 [1,00 – 1,69]) und eine verringerte SIR mit einer endokrinen Therapie (0,62 [0, 42 – 0, 88]) < 2 Wochen vor einer COVID-19-Erkrankung aufweisen. Auch mit einer zielgerichteten Therapie 2 – 3 Monate vor einer COVID-19-Erkrankung wurde bisher eine höhere SIR (2,15 [1, 14 – 3, 68]) berichtet. Dezidierte Angaben zu Brustkrebstherapien stehen noch aus. Darüber hinaus ist über Subgruppen von Krebspatienten und deren potenziellen Einfluss auf die Mortalität im Zusammenhang mit einer COVID-19-Erkrankung nur wenig bekannt. Es ist zudem anzunehmen, dass Patienten mit einer seit Langem überwundenen Krebserkrankung andere Risiken haben als Patienten, die unter einer Krebstherapie eine SARS-CoV-2-Infektion erleiden. Manche Krebstherapien, wie Checkpoint-Inhibitoren, modulieren das Immunsystem deutlich, sodass genau beobachtet werden muss, wie der Krankheitsverlauf einer SARS-CoV-2-Infektion bei diesen Patienten ist 97 . Weiteren Aufschluss über mögliche Korrelationen zwischen einer SARS-CoV-2-Infektion und Krebstherapien soll die Studie DEfenseCOVID-19 geben ( www.corona-register.de ).

Die deutschlandweite Selbstregistrierungsstudie DEfenseCOVID-19 soll zeigen, ob gewisse Krebstherapien ein Risiko während einer SARS-CoV-2-Infektion darstellen. Dafür werden Krebspatienten, die optional eine SARS-CoV-2-Infektion haben oder hatten, in die Studie aufgenommen und über 6 Monate beobachtet. Unter anderen werden dezidierte Fragen zur Krebserkrankung, Therapieverlauf, Vorerkrankungen und einer möglichen SARS-CoV-2-Infektion durch die Patienten beantwortet ( Abb. 5 ). Schwerwiegende medizinische Ereignisse (auch Tod) werden zudem von einer durch die Krebspatienten hinzugefügten Vertrauensperson dokumentiert. Weiter werden Daten zur psychischen Verfassung der Krebspatienten während der Pandemie erhoben und in regelmäßigen Abständen aktuell zur laufenden Studie auf der Website www.corona-thermometer.de publiziert. Die Stärke der Studie ist es, alle COVID-19-Fälle in der Studie aufnehmen zu können, nicht nur die schweren Verläufe. Die gesammelten Daten sollen hinsichtlich Morbidität und Mortalität nach einer SARS-CoV-2-Infektion analysiert werden. Durch die Erkenntnis besonderer Risiken könnten Therapieentscheidungen neu überdacht und eine Einschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses unter Einbeziehung eines bestehenden Infektionsrisikos vorgenommen werden. Die Rekrutierung wurde in Q4/2020 gestartet und soll noch bis Q4/2021 andauern. Krebspatienten werden über die Website www.corona-register.de über die Studie informiert und während des Registrierungsprozesses weiter vor der Studieneinwilligung über die Studie und datenschutzrechtliche Hinweise aufgeklärt.

Abb. 5

 DEfenseCOVID-19 – Registrierungsprozess und Studienablauf.