[G-CSF for prophylaxis of neutropenia and febrile neutropenia, anemia in cancer : Guidelines on supportive treatment part 1].

Infections in patients with neutropenia following chemotherapy are mostly manifested as fever (febrile neutropenia, FN). Some of the most important determinants of the risk of FN are the type of chemotherapy, the dose intensity and patient-specific factors. When the risk of FN is 20% or more granulopoiesis is prophylactically stimulated with granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) after the treatment. Anemia should always be clarified and if necessary be treated according to the cause when symptomatic. If an absolute or functional iron deficiency is present, intravenous iron substitution is mostly necessary. Erythropoiesis-stimulating agents can be used after chemotherapy with hemoglobin (Hb) levels less than 10 g/dl (6.2 mmol/l). In cases of chronic anemia and Hb levels less than 7-8 g/dl (<4.3-5.0 mmol/l) the indications for transfusion of erythrocyte concentrates should be assessed primarily based on the individual clinical symptoms.

Lernziele

Nach Absolvieren dieser Fortbildungseinheit …

können Sie die Risiken der Neutropenie und febrilen Neutropenie (FN) benennen.

können Sie die Risiken der Chemotherapie für eine FN einschätzen.

wissen Sie auf der Basis von Leitlinien, wie das individuelle Risiko eines Patienten für die FN einzuschätzen ist und wie die G‑CSF-Prophylaxe durchzuführen ist.

wissen Sie, wie die Anämie bei Krebspatienten diagnostiziert wird.

können Sie die verschiedenen Therapiemöglichkeiten der Anämietherapie einordnen.

Einleitung

Die leitliniengerechte Supportivtherapie ist ein essenzieller Bestandteil der Onkologie, nur mit ihr kann die onkologische Behandlung zum Erfolg führen. Die chemotherapieinduzierte Neutropenie und assoziierte Infektionen, die sich zunächst als febrile Neutropenie (FN) manifestieren, zählen zu den lebensbedrohlichen Komplikationen der Onkologie. Durch die Stimulation der Granulopoese mit dem hämatopoetischen Wachstumsfaktor G‑CSF („granulocyte colony-stimulating factor“) können das Risiko der FN und die negativen Folgen signifikant vermindert werden.

Supportivtherapie

Die ersten Studien mit G‑CSF erfolgten nach einer MVAC(Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin, Cisplatin)-Chemotherapie bei Patienten mit Urothelkarzinom. G‑CSF reduzierte signifikant die Anzahl der Tage mit weniger als 1000 Neutrophilen/µl, der Tage mit Antibiotikatherapie und der FN und erhöhte die Anzahl der Patienten, die eine geplante Chemotherapie erhielten [1].

MVAC-Chemotherapie

Anämie bei Krebspatienten korreliert mit einem schlechten Performance-Status und einer verminderten Lebensqualität und kann auch die Krebsprognose und das Therapieergebnis negativ beeinflussen. Meist wird ein direkter Zusammenhang mit der zugrunde liegenden bösartigen Erkrankung und/oder der verabreichten Chemotherapie angenommen. Leitlinien empfehlen eine standardisierte Diagnostik und Therapie.

Performance-Status

Lebensqualität

G-CSF zur Prophylaxe der Neutropenie und der febrilen Neutropenie

Infektionen bei Neutropenie

Infektionen bei neutropenischen Patienten manifestieren sich meistens durch Fieber (FN), die nach den in Studien verwendeten CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events)-Kriterien folgendermaßen definiert ist [2]: eine einmalig erhöhte orale Temperatur ( >38,3 °C oder ≥ 1 h lang ≥38,0 °C) bei gleichzeitig erniedrigter Granulozytenzahl (< 1000/mm3 [1,0 × 109/l]). Das entspricht mindestens einem Schweregrad 3 nach CTCAE. Fachgesellschaften definieren den Granulozytengrenzwert strenger bei 500 mm3 (0,5 × 109/l; [3]).

CTCAE-Kriterien

Fieber im Rahmen einer chemotherapieassoziierten Neutropenie ist in über 95 % der Fälle auf eine Infektion zurückzuführen. Dennoch lässt sich bei 50–70 % der Patienten kein Erreger nachweisen. Der sofortige Einsatz von Breitspektrumantibiotika ist daher erforderlich, um der Weiterentwicklung zu einer potenziell lebensbedrohlichen Infektion vorzubeugen bzw. sofort und effektiv zu behandeln [3].

Breitspektrumantibiotika

Risikofaktoren für febrile Neutropenien

Zu den wichtigsten Determinanten des FN-Risikos gehören der Chemotherapietyp und die Dosisintensität. Kombinationschemotherapien erhöhen das Risiko im Vergleich zu Monotherapien, ebenso die Therapie mit stark myelotoxischen oder schleimhauttoxischen Zytostatika.

Kombinationschemotherapien

Eine Übersicht über häufig eingesetzte Regime (Protokolle) mit hohem (≥ 20 %) bzw. intermediärem (10 bis < 20 %) oder geringem (< 10 %) FN-Risiko gibt Tab. 1.

Tumor	FN-Risiko (%)	Chemotherapieprotokolla
Harnblasenkarzinom	≥ 20	Dosisdichtes MVACb [4, 5, 6, 7]
	10 bis < 20	Paclitaxel, Gemcitabin, Cisplatin [8]
	< 10	Gemcitabin, Cisplatin [9]
Prostatakarzinom	≥ 20	Cabazitaxel (25 mg m2), Prednisolon [10]
	10 bis < 20	Docetaxel (50 mg/m2, Tag 1 und 15), Prednisolon [11]
	< 10	Cabazitaxel (20 mg/m2), Prednisolon [12]
Hodenkarzinom	≥ 20	TIP – Paclitaxel, Ifosfamid, Cisplatin [13] PEI – Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid [14, 15]
	10 bis < 20	PEB – Cisplatin, Etoposid, Bleomycin [16]
	< 10	Gemcitabin, Paclitaxel [17]

MVAC Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin, Cisplatin

aSämtliche Zahlenangaben zur FN sind den Originalpublikationen entnommen und müssen auf die Zytostatikadosierungen der jeweiligen Chemotherapieprotokolle bezogen werden (siehe auch www.onkopti.de, www.onchemo.com und [18])

bDas Protokoll ist als „dosisdicht“ klassifiziert, die Bezeichnung in der Originalpublikation als „Hochdosis“ ist irreführend und wird in neueren Publikationen nicht mehr verwendet

Neben dem Chemotherapietyp beeinflussen Patienten- bzw. tumorbezogene Faktoren das FN-Risiko (Tab. 2), andere Leitlinien verwenden vergleichbare Parameter.

Art des Risikofaktors	Risikofaktor
Chemotherapiebezogene Risikofaktoren	Erkrankung
	Chemotherapieprotokoll
	Hochdosistherapie
	Dosisdichte Therapie
Patientenbezogene Risikofaktoren	Frühere Chemo- oder Strahlentherapie
	Anhaltende Neutropenie
	Knochenmarkbefall durch den Tumor
	Kürzlich durchgeführte Operationen und/oder offene Wunden
	Leberfunktionsstörungen (Bilirubin > 2,0)
	Nierenfunktionsstörungen (GFR < 50 ml/min)
	Alter > 65 Jahre bei voller Chemotherapie-Dosisintensität

GFR glomeruläre Filtrationsrate

Merke

Bei einem FN-Risiko der Chemotherapie von 10 bis < 20 %, erhöhen diese Faktoren das FN-Risiko auf ≥ 20 %, sodass dann die Indikation zur G‑CSF-Prophylaxe besteht.

Besonderheiten während der COVID-19-Pandemie – ASCO-Empfehlungen

Das Risiko von COVID-19 („coronavirus disease 2019“) ist bei Patienten mit Malignomen und Neutropenie deutlich erhöht [19]. Daher geben die American Society of Clinical Oncology (ASCO; [20]), das National Comprehensive Cancer Network (NCCN; [21]) und die European Society of Medical Oncology (ESMO; [22]) folgende Empfehlung: Es kann sinnvoll sein, Patienten mit einem Risiko für neutropenisches Fieber mit einem Wachstumsfaktor bei Behandlungsschemata mit einem niedrigeren erwarteten Risiko (z. B. > 10 % Risiko) zu behandeln [21]. Prophylaktisches G‑CSF kann auch bei Patienten angebracht sein, die Therapien der niedrigen Risikokategorie (< 10 %) erhalten und deren Komorbiditäten oder Alter aufgrund einer geringen Knochenmarkreserve ein höheres Risiko für FN mit sich bringen [18, 21]. Eine sekundäre G‑CSF-Prophylaxe sollte immer dann gegeben werden, wenn ohne G‑CSF bei Neutropenie Komplikationen aufgetreten sind [18].

Bei Patienten mit aktiver COVID-19-Erkrankung und gleichzeitiger G‑CSF-Therapie kann sich der klinische Zustand verschlechtern [23, 24]. Da die Lungenschädigung bei COVID-19 aus einer hyperinflammatorischen Reaktion des Immunsystems resultiert, an der auch Neutrophile beteiligt sind, sollte G‑CSF in dieser Situation vermieden werden [25]. Dieses Problem sollte jedoch nicht dazu führen, dass bei COVID-19-negativen Patienten auf eine routinemäßige Prophylaxe nach einer Chemotherapie mit G‑CSF verzichtet wird; vielmehr geht es hier darum, Neutropeniekomplikationen mit G‑CSF zu vermeiden [21, 26].

Akutversorgung bei potenziellem neutropenischen Fieber

In der gegenwärtigen Situation kann es sinnvoll sein, den potenziell neutropenischen Status des fiebernden Patienten telemedizinisch oder telefonisch zu beurteilen, um festzustellen, ob der Patient in der Klinik untersucht oder in die Notaufnahme gebracht werden sollte.

Bei Patienten, die nach einer Chemotherapie eine FN aufweisen und die zuvor keine prophylaktische Behandlung mit pegyliertem G‑CSF erhalten haben, wird eine G‑CSF-Prophylaxe empfohlen, um die Zeit bis zur Erholung der Neutrophilen zu verkürzen [21].

Pegylierter G‑CSF

Ein Vorbehalt zu dieser Empfehlung gilt für Patienten, bei denen FN im Zusammenhang mit einer Atemwegsinfektion, mit respiratorischen Symptomen oder mit bestätigter oder vermuteter COVID-19-Erkrankung auftritt. Da vermutet wird, dass G‑CSF die Lungenentzündung und die Produktion entzündungsfördernder Zytokine wie Interleukin(IL)-6, die mit schwerer COVID-19-Erkrankung assoziiert sind, erhöhen, könnte ihr Einsatz bei solchen Patienten potenziell schädlich sein [21].

Relative Dosisintensität der Chemotherapie

Eine FN führt häufig zu Dosisreduktionen der Chemotherapie und zu Zyklusverschiebungen. Durch eine FN kann das Überleben der Patienten ernsthaft gefährdet werden [27]. Viele Therapieprotokolle (Tab. 1) können nur dann die erforderliche relative Dosisintensität, d. h. die geplante erforderliche Menge an Zytostatika in einem definierten Zeitintervall, erreichen, wenn die Neutropenie und die FN vermieden bzw. in einem klinisch akzeptablen Bereich gehalten werden können [28]. Dies gilt insbesondere für dosisdichte Protokolle mit kurzen Intervallen zwischen den Therapiezyklen und gesteigerter Dosisintensität [4, 5, 6].

Dosisdichte Protokolle

Indikationen für eine Prophylaxe der febrilen Neutropenie mit G-CSF bei Chemotherapie

Die aktuellen NCCN-, ASCO-, DGHO(Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie, Onkopedia)- bzw. EORTC(European Organisation for Research and Treatment of Cancer)-Leitlinien empfehlen auf Basis randomisierter Studien einheitlich, G‑CSF bei einem FN-Risiko von 20 % oder mehr einzusetzen. Diese Studien zeigen hinsichtlich der Rate an FN und tödlichen Infektionen, dass Patienten mit einem FN-Risiko ≥20 % von G‑CSF signifikant profitieren [29, 30, 31, 32, 33, 34].

Wird eine Chemotherapie geplant, die ein moderates FN-Risiko (10–20 %) induziert, empfehlen NCCN, ASCO, DGHO und EORTC, vor jedem Chemotherapiezyklus das individuelle FN-Gesamtrisiko zu beurteilen und dabei Patienten- bzw. tumorbezogene Risikofaktoren zu berücksichtigen (siehe Tab. 2). Die individuelle Entscheidung zur G‑CSF-Prophylaxe sollte so getroffen werden, wie in Abb. 1 vorgeschlagen.

Keinesfalls sollte bei diesen Indikationen die primäre G‑CSF-Prophylaxe zurückgehalten und erst nach Komplikationen als sekundäre Prophylaxe verwendet werden [32]. Auch eine Beschränkung auf die ersten Chemotherapiezyklen ist riskant, weil dadurch das Risiko der FN signifikant ansteigt [39, 40].

Auch wenn eine zytostatische Chemotherapie eine verlängerte Neutropenie verursacht, sodass das geplante Chemotherapieintervall verlängert werden muss, besteht immer die Indikation zur G‑CSF-Prophylaxe in den nachfolgenden Zyklen, auch wenn das FN-Risiko der Chemotherapie unter 20 % liegt [37, 41].

Empfehlungen für G-CSF bei definierten Patientengruppen mit Neutropenie

Sekundärprophylaxe

Eine Sekundärprophylaxe (nach Auftreten neutropenischer Komplikationen in einem vorhergehenden Zyklus ohne Primärprophylaxe) wird empfohlen, sofern eine Dosisreduktion der Chemotherapie die Prognose verschlechtern würde [28].

Behandlung bei afebriler Neutropenie

Für die routinemäßige Behandlung der afebrilen Neutropenie mit G-CSF gibt es keine Daten, die eine Empfehlung rechtfertigen würden [28].

Behandlung febriler Patienten mit Neutropenie

G‑CSF sollte bei FN nicht routinemäßig zusätzlich zu Antibiotika eingesetzt werden. G‑CSF ist aber bei Patienten indiziert, die nicht auf eine adäquate Antibiotikabehandlung ansprechen oder eine lebensbedrohliche Infektion entwickeln [37]. Gemäß ASCO-Empfehlungen [28] sollte G‑CSF auch bei Patienten mit einem hohen Risiko infektionsassoziierter Komplikationen bzw. mit ungünstigen prognostischen Faktoren, z. B. prolongierte (> 10 Tage) oder ausgeprägte (< 100/mm3; 0,1 × 109/l) Neutropenie, Alter über 65 Jahre, unkontrollierte Tumorkrankheit, Pneumonie, Hypotonie, Sepsis oder stationäre Behandlung, in Betracht gezogen werden.

Infektionsassoziierte Komplikationen

G-CSF-Dosierungen und Dauer der prophylaktischen Therapie

Es ist mit keinem Präparat sinnvoll, den Tiefpunkt der Neutropenie abzuwarten und dann erst mit G‑CSF die Neutrophilenregeneration zu beschleunigen. Die Therapie ist immer prophylaktisch.

Neutrophilenregeneration

Dosierungen, Therapiebeginn und Ende der prophylaktischen Therapie

Folgende Dosierungen werden laut Zulassungstexten empfohlen (Substanzen in alphabetischer Reihenfolge); andere Therapieschemata werden zur Prophylaxe nicht empfohlen:

Kurz wirksame G-CSF-Präparate mit täglicher Injektion.

Filgrastim: 5 µg/kg Körpergewicht pro Tag s.c. oder i.v., Beginn innerhalb von 1 bis 3 Tagen nach Chemotherapie

Lenograstim: 150 µg/m2 Körperoberfläche pro Tag s.c. oder i.v., Beginn innerhalb von 1 bis 3 Tagen nach Chemotherapie

Die täglichen G‑CSF-Injektionen müssen so lange erfolgen, bis der Tiefpunkt der Neutrophilenzahl (Nadir) durchschritten und die Nähe des Neutrophilennormalbereichs erreicht ist ([18]; siehe auch nächsten Absatz).

Lang wirksame G-CSF-Präparate mit 1-maliger Injektion.

Pegfilgrastim oder Lipegfilgrastim: ca. 24 h nach Chemotherapie eine 1‑malige Dosis von 6 mg s.c. pro Zyklus

Mehrere Studien legen nahe, dass die Verwendung von lang wirksamem Pegfilgrastim die optimale Dosierung von G‑CSF ermöglicht und dadurch effektiver ist als die tägliche G‑CSF-Injektion [42]. Metaanalysen, in denen Pegfilgrastim oder Lipegfilgrastim mit Filgrastim verglichen wurden, ergaben eine signifikant geringere Rate der FN mit Pegfilgrastim [43] oder Lipegfilgrastim [44].

Lipegfilgrastim hat sich in allen Studien als gleichwertig mit Pegfilgrastim erwiesen [44, 45].

Diskussion zum Zeitpunkt der Anwendung und zur Dauer der prophylaktischen Therapie

Bei täglich zu verabreichenden G‑CSF-Präparaten wird oft nicht bedacht, dass die Verabreichung so lange fortgesetzt werden muss, bis sich die Neutrophilen wieder normalisiert haben, wie dies in den meisten Studien geschehen ist. Seit vielen Jahren ist bekannt, dass bei täglicher G‑CSF-Injektion das Risiko einer Krankenhauseinweisung wegen Neutropenie oder Infektion mit jedem zusätzlichen Tag dieser Filgrastimprophylaxe abnimmt. Patienten mit einer mindestens 7‑tägigen G‑CSF-Prophylaxe hatten ein signifikant geringeres Risiko einer Krankenhauseinweisung [46].

Krankenhauseinweisung

Im klinischen Alltag wird diese tägliche prophylaktische Therapie meist über einen viel kürzeren Zeitraum verabreicht. Entsprechend ist die klinische Wirksamkeit nicht gesichert [47]. G‑CSF sollte ab dem ersten Tag nach der Chemotherapie verabreicht werden, jedoch nicht später als 3 Tage und bei kurz wirksamem G‑CSF so lange, bis der Tiefstwert der Neutrophilen durchschritten ist und die Nähe des Neutrophilennormalbereichs erreicht ist, (siehe oben; [18]). Die Laborkontrolle der Neutrophilenzahl sollte an die Situation angepasst werden, eine tägliche Kontrolle ist nicht notwendig.

Das Problem der zu kurzen täglichen G‑CSF-Prophylaxe nach einer Chemotherapie kann durch die Verwendung von lang wirksamem G‑CSF gelöst werden, der nur 1‑mal injiziert werden muss. Diese pegylierten Filgrastimpräparate sollten frühestens 24 h und spätestens 3 Tage nach Ende der Zytostatikagabe verabreicht werden. Es ist suggestiv, lang wirksames G‑CSF am letzten Tag der Chemotherapie zu verabreichen, um die Belastung für den Patienten und das Team zu verringern. Allerdings ist die Rate an Neutropenien und FN dann höher [48]. Daher wird nicht empfohlen, pegyliertes Filgrastim am selben Tag der Chemotherapie oder 4 bis 5 Tage danach zu verabreichen [18].

Die Patienten können pegyliertes Filgrastim selbst zu Hause injizieren oder, falls dies nicht möglich ist, einen Injektor am Körper verwenden [49]. Dieser wird mit Pegfilgrastim gefüllt, dem Patienten mit einer subkutanen Nadel appliziert und auf die Haut geklebt. Etwa 27 h nach der Applikation gibt das Gerät die Pegfilgrastimdosis automatisch über 45 min ab. So kann der Patient auch vom Behandlungsteam betreut werden, ohne dass er für eine weitere Pegfilgrastiminjektion wiederkommen muss.

Injektor

Nebenwirkungen der G-CSF-Prophylaxe

Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse in den einzelnen Kategorien ist bei mit Filgrastim, Lenograstim, Pegfilgrastim und Lipegfilgrastim behandelten Patienten sehr ähnlich. Spezifische Produktinformationen findet man in den jeweiligen Fachinformationen (www.fachinfo.de bzw. www.ema.europa.eu). In Bezug auf relevante Pegfilgrastimnebenwirkungen werden bei etwa 10–30 % der Patienten leichte bis mäßige Knochenschmerzen sowie Gelenk- und Muskelschmerzen berichtet, die sich 5 bis 7 Tage nach der G‑CSF-Verabreichung meist gut mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) behandeln lassen [50]. Alternativ reduziert eine Prophylaxe mit dem Antihistaminikum Loratadin die Knochenschmerzen und hat weniger Nebenwirkungen als das ebenso wirksame NSAR Naproxen [51]. Andere Nebenwirkungen werden z. B. von der European Medicines Agency (EMA) in der Fachinformation von Pegfilgrastim beschrieben: „Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Hautausschlag, Urtikaria, Angioödem, Dyspnoe, Erythem, Flush und Hypotonie, traten während der anfänglichen oder nachfolgenden Behandlung mit Pegfilgrastim auf (gelegentlich [≥ 1/1000, < 1/100]). Schwere allergische Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, können bei Patienten auftreten, die Pegfilgrastim erhalten (gelegentlich). Ein Kapillarlecksyndrom, das lebensbedrohlich sein kann, wenn es nicht sofort behandelt wird, wurde gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100) bei Krebspatienten berichtet, die sich einer Chemotherapie mit anschließender Behandlung mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor unterzogen. Splenomegalie, im Allgemeinen asymptomatisch, tritt gelegentlich auf. Gelegentlich wird nach einer Behandlung mit G‑CSF über Milzrupturen berichtet, die in einigen Fällen tödlich verlaufen.“

Loratadin

Daher sollten die Patienten bei Schmerzen im linken Oberbauch und/oder in der Schulterspitze auf eine vergrößerte Milz oder eine Milzruptur untersucht werden. Da eine schwere Sichelzellkrise durch G‑CSF ausgelöst werden kann, sollten nur Ärzte mit Erfahrung in der Behandlung der Sichelzellkrankheit G‑CSF bei diesen Patienten nach sorgfältiger Abwägung und Risikobewertung verschreiben.

Milz

Sichelzellkrise

Nicht unumstritten ist die angebliche Zunahme der Lungentoxizität, wenn G‑CSF nach einer bleomycinhaltigen Chemotherapie eingesetzt wird [18, 52]. Es gibt mehrere Veröffentlichungen, die kein erhöhtes Risiko einer interstitiellen Lungenfibrose sehen, wenn Patienten mit Bleomycin und G‑CSF behandelt werden [53, 54]. Andererseits wird bei Patienten mit Hodgkin-Lymphom und ABVD(Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbacin)-Chemotherapie bei Patienten über 45 Jahren ein Zusammenhang zwischen G‑CSF-Therapie und bleomycininduzierter Lungentoxizität beschrieben [55].

Interstitielle Lungenfibrose

Hodgkin-Lymphom

Neutropenische Patienten mit Lungeninfektionen können während der neutrophilen Regenerationsphase ein akutes Atemnotsyndrom („acute respiratory distress syndrome“, ARDS) entwickeln, das sich unter G‑CSF-Therapie verschlimmern kann (siehe auch Abschnitt zu COVID-19).

ARDS („acute respiratory distress syndrome“)

Anämie bei Krebs

Einleitung

Eine Anämie, die klinische Symptome hervorrufen kann, ist bei Patienten mit bösartiger Erkrankung sehr häufig [56, 57]. Die Anämieinzidenz beträgt je nach Tumortyp und -stadium bereits bei Diagnose solider Tumoren etwa 50 %. Im Verlauf einer Chemotherapie entwickeln 62,7 % der primär nichtanämischen Patienten eine Anämie. Die Anämie sollte immer abgeklärt und, falls erforderlich, entsprechend ihrer Ursache behandelt werden.

Definition und Einteilung von Anämien

Unter Anämie (Blutarmut) versteht man eine Verminderung der Zahl der roten Blutkörperchen, die durch eine Erniedrigung der Hämoglobin(Hb)-Konzentration oder des Hämatokrits (Hkt = Erythrozytenanzahl/MCV [„mean corpuscular volume“]) im peripheren Blut gekennzeichnet ist. Der untere Referenzwert des Hb ist bei mitteleuropäischen Erwachsenen, abhängig vom Alter, bei Frauen mit 12 g/dl und bei Männern mit 13 g/dl definiert (World Health Organization, WHO).

Hämatokrit

Anämie bei chronischer Erkrankung

Die zweithäufigste Anämieform nach der Eisenmangelanämie ist die durch Aktivierung des Immunsystems ausgelöste Anämie bei chronischer Erkrankung („anemia of chronic disease“ [ACD]; [58]). Als Ursachen kommen neben akuten oder chronischen Infektionen Autoimmunopathien und Entzündungen im Rahmen chronischer Nierenerkrankungen, insbesondere Tumorerkrankungen, in Betracht. Die Pathophysiologie der ACD ist multifaktoriell. Im Vordergrund stehen durch inflammatorische Zytokine (Tumornekrosefaktor α, IL-1α und -1β, IL‑6, Interferon-γ) vermittelte Störungen. Sie betreffen die Homöostase des Eisenstoffwechsels (verstärkte Aufnahme von Eisen in Zellen des retikuloendothelialen Systems [RES] und verminderte Freisetzung aus dem RES), die Proliferationshemmung der erythroiden Vorläuferzellen, die in Relation zur Anämie nicht ausreichende Synthese von und vermindertes Ansprechen auf Erythropoetin (EPO) sowie eine Verkürzung der Erythrozytenüberlebensdauer [58, 59].

ACD („anemia of chronic disease“)

Retikuloendotheliales System

Erythropoetin

Hepcidin, ein in der Leber gebildetes Typ-II-Akutphasepeptid, hemmt die intestinale Eisenresorption, die Eisenfreisetzung aus den Enterozyten, die Eisenmobilisation aus dem RES und die Eisenaufnahme in die erythropoetischen Vorläuferzellen. Hepcidin spielt dadurch eine wesentliche Rolle in der Pathophysiologie der ACD [60]. Im Falle einer Anämie der chronischen Erkrankung findet aufgrund der Hochregulierung von Hepcidin ein stark verminderter Transfer des Eisens aus den Enterozyten und aus dem RES in die Blutbahn statt, indem es an den einzigen zellulären Eisenexporter Ferroportin bindet und dessen Abbau bewirkt (Abb. 2).

Hepcidin

Ferroportin

Funktioneller Eisenmangel bei eisenrestringierter Hämatopoese

Die Stimulation der Erythropoese führt zu einem erhöhten Bedarf an verfügbarem Eisen. Dieser Bedarf kann trotz ausreichender Eisenspeicher nicht gedeckt werden, weil das Eisen nicht aus den Speichern mobilisiert werden kann, sodass es für die Hämsynthese nicht verfügbar ist. Diese Eisenrestriktion entsteht auch bei vielen chronischen Erkrankungen wie Infektionen oder Krebs durch die Hochregulation des hepatisch synthetisierten Proteins Hepcidin (siehe oben).

Hämsynthese

Ein funktioneller Eisenmangel wird wie folgt definiert [62, 63]:

Transferrinsättigung („transferrin saturation“, TSAT) < 20 %,

hypochrome Erythrozyten > 5 %,

Zunahme der hypochromen Retikulozyten (CHr).

Die hypochromen Erythrozyten und Retikulozyten können mit modernen durchflusszytometrischen Laboranalysegeräten gemessen werden. CHr-Werte von weniger als 26 pg (Retikulozyten-Hb) sind ebenso beweisend für eine eisendefizitäre Erythropoese wie ein Anteil hypochromer Erythrozyten von mehr als 5 % bzw. nur der reifen (maturen) hypochromen Erythrozyten (HYPOm) von mehr als 6 % [64].

Diagnostik der Anämie

Die in Tab. 3 genannten Parameter können zur Differenzialdiagnostik der Anämie gemessen werden.

Diagnostik	Parameter
Diagnose	Eisenmangel
	Blutung
	Vitamin-B12(Cobolamin)- und Folsäuremangel
	Hämolyse
	Nierenfunktionsstörung
	Hämatologische Systemerkrankung
Labordiagnostik	Blutbild mit MCV, MCH, quantitative Retikulozytenzahl
	Differenzialblutbild
	Routinelabor mit Leber- und Nierenfunktionsparametern: Bilirubin, Transaminasen, Albumin, Quick, PTT, Kreatinin, GFR, Harnstoff
	Eisenstatus: Ferritin, Transferrin, Transferrinsättigung (TSAT)
	Hypochrome Erythrozyten
	Retikulozytenhämoglobin (CHr)
	Entzündungsparameter: CRP, Fibrinogen, Haptoglobin, LDH
	Holo-Trans-Cobalamin (Vitamin B12), Folsäure
	Ggf. Erythropoetinspiegel
	Hämocculttest
Ergänzende Labordiagnostik	Zinkprotoporphyrin (ZPP)
	Löslicher Transferrinrezeptor (sTFR)
	Transferrinrezeptor(TFR)-Index
	Blutgruppe (für den Fall der Transfusion)
	Coombs-Test

CRP C-reaktives Protein, GFR glomeruläre Filtrationsrate, LDH Laktatdehydrogenase, MCH mittlerer Hämoglobingehalt eines einzelnen Erythrozyten, MCV mittleres korpuskuläres Volumen, PTT partielle Thromboplastinzeit

Laborbefunde der Anämie bei chronischer Erkrankung

Die ACD zeigt sich im peripheren Blut mit normochromen, normozytären oder hypochromen, mikrozytären Erythrozyten (MCV, MCH [mittlerer Hb-Gehalt eines einzelnen Erythrozyten] normal bis erniedrigt) mit Anisozytose (unterschiedlich große Erythrozyten im Blutausstrich) und Poikilozytose (abnormale, nicht rund geformte Erythrozyten); die Retikulozytenzahl kann normal oder vermindert sein. Es kann eine Hypochromie der Retikulozyten vorliegen (Parameter CHr: mittlerer Hb-Gehalt der Retikulozyten [Referenzbereich: 28–35 pg]). Die Retikulozyten zirkulieren nur 1 bis 2 Tage im Blut, daher sind die CHr im Gegensatz zur Bestimmung der hypochromen Erythrozyten ein früher Parameter einer eisendefizitären Erythropoese.

Anisozytose

Poikilozytose

Folgende Parameter sind erhöht:

Ferritin,

freie Transferrineisenbindungskapazität (dementsprechend ist die Transferrinsättigung – TSAT vermindert),

Fibrinogen,

C‑reaktives Protein (CRP),

Haptoglobin.

Das Serumerythropoetin ist in Relation zum Hb-Wert nicht ausreichend angestiegen (relativer Mangel), liegt jedoch mit Werten oberhalb des Normwertes für einen normalen Gehalt an Hb.

Therapie der Anämie

Die Indikation zur Anämietherapie besteht bei Patienten mit Anämiebeschwerden. Dabei sind insbesondere auch das Alter und Begleitkrankheiten, wie z. B. koronare Herzkrankheit (KHK), zu beachten. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Lebensqualität der Krebspatienten mit Anämie vermindert ist [65, 66].

Koronare Herzkrankheit

Indikation zur Transfusion von Erythrozytenkonzentraten

Bei akutem Blutverlust und Patienten mit solidem Tumor oder hämatologischer Neoplasie muss die Transfusionsindikation bei einem Hb-Wert von weniger als 7–8 g/dl (< 4,3–5,0 mmol/l) individuell geprüft werden (siehe Tab. 4). Bei chronischer Anämie werden zum Teil deutlich niedrigere Hb-Werte zwischen 6 und 8 g/dl (3,7–5,0 mmol/l) ohne Symptome toleriert, deswegen besteht in diesen Fällen keine unbedingt zwingende Indikation zur Erythrozytentransfusion [67].

Schwerwiegende Transfusionsreaktionen („serious adverse reactions“, SAR) 1997–2019	Gemeldete Verdachtsfälle	Bestätigte Fälle	Anteil Fälle mit tödlichem Ausgang
Akute allergische/anaphylaktische Transfusionsreaktionen (ATR)a	3689	1676	34
Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI)b	1273	243	23
Hämolytische Transfusionsreaktion (HTR)	767	416	22
Transfusionsbedingte bakterielle Infektion (TBBI)	573	132	19
Fehltransfusion (Fehl-TF)	247	245	16
Transfusionsbedingte virale Infektion (TBVI)c	3665	76	3
Posttransfusionelle Purpura (PTP)	30	18	0
Transfusionsassoziierte GvHD („graft versus host disease“)	4	3	1
Transfusionsassoziierte Volumenüberladung („transfusion-associated circulatory overload“, TACO)d	521	478	15
Transfusionsassoziierte Dyspnoe (TAD)e	157	124	0
Febrile nicht hämolytische Transfusionsreaktion (FNHTR)e	807	733	0
Andere SAR	205	43	0
Summen	11.938	4187	133

aAb 2009 nur ATR Grad III und IV in die Auswertung einbezogen

bAb 2013 nur wahrscheinliche und gesicherte TRALI als bestätigt aufgenommen

cEnthält Meldungen zu Hepatitis-A- (HAV), -B- (HBV), -C- (HCV) und -E-Virus (HEV) sowie zum humanen Immundefizienzvirus (HIV)

dTACO erst ab 2009 systematisch erfasst

eTAD und FNHTR ab 2012 erfasst

Bei Patienten mit KHK oder einer bestehenden Gefahr zerebraler Perfusionstörungen kann bereits ab einem Hb-Wert von 10 g/dl (< 6,2 mmol/l) die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten indiziert sein, es gibt jedoch keine generelle Empfehlung dafür.

Bei vielen Krebspatienten tritt eine Anämie erst in weit fortgeschrittenen Stadien auf. Wegen ihrer oft kurzen Lebenserwartung werden diese Patienten durch langfristige Transfusionsrisiken (z. B. Übertragung von Infektionserregern, Alloimmunisierung, transfusionsassoziierte Hämosiderose) selten gefährdet.

Es wird empfohlen, bei der Transfusion immer nur 1 Erythrozytenkonzentrat zu geben und nur im Ausnahmefall 2 Präparate [69], weil mehr Transfusionen keinen Vorteil für den Patienten ergeben. Außerdem sollte die bisherige Praxis, immer 2 Erythrozytenkonzentrate zu geben, beendet werden [70]. Auch bei Patienten mit Chemotherapie kann mit einer PBM(„patient blood management“)-Strategie die Transfusionsrate deutlich gesenkt werden [71].

PBM („patient blood management“)

Risiken der Transfusion von Blutkomponenten

Der Blutzellersatz ist mit bestimmten Risiken verbunden, über die die Patienten aufgeklärt werden müssen ([67]; siehe auch Tab. 4).

Effekte von Transfusionen auf die Prognose

Mehrere Studien zeigen, dass bereits eine milde präoperative Anämie das Risiko von Morbidität und Mortalität erhöht [72]. Eine liberale Transfusionsstrategie kann jedoch das Risiko tödlicher Verläufe signifikant erhöhen [73, 74]. Allerdings gibt es auch mehrere Studien, die keine erhöhte 30-Tages-Mortalität zeigen [75, 76].

Eine restriktive Strategie weist jedoch keine Nachteile auf [77, 78]. Bluttransfusionen können andererseits das Risiko des Tumorrezidivs erhöhen [79] und die Rate der Todesfälle unabhängig von sonstigen Risikofaktoren [72, 80] vergrößern. Nach Bluttransfusionen scheint das Risiko eines späteren Non-Hodgkin-Lymphoms erhöht zu sein [81]. Insofern sollte die Indikation zur Erythrozytentransfusion streng gestellt und alternativ über andere Therapieoptionen nachgedacht werden [82, 83].

Non-Hodgkin-Lymphom

Therapie der Anämie bei chronischer Erkrankung

Die Therapie kann bei Anämiesymptomatik und einem Hb-Wert von weniger als 7–8 g/dl mit Erythrozytenkonzentraten erfolgen, außerdem bei Hb-Werten bis 10 g/dl und nur bei Chemotherapie mit erythropoesestimulierenden Agenzien (ESA; Erythropoetin oder Darbepoetin), kombiniert mit intravenösem (i.v.) Eisen [18, 84]. Bei absolutem oder funktionellem Eisenmangel ist eine i.v. Eisentherapie immer indiziert.

Stimulation der Erythropoese

Die Therapie mit ESA ist effektiv, steigert den Hb-Wert, reduziert die Transfusionsbedürftigkeit und verbessert die Lebensqualität der Patienten [65, 66, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91].

Leitlinien zur Therapie mit erythropoesestimulierenden Agenzien

Neben anderen [18, 35, 92] wurde 2018 von der ESMO eine evidenzbasierte Leitlinie für den Einsatz von ESA und Eisensubstitution bei anämischen Tumorpatienten in Europa publiziert [84]. Zusammengefasst sind die Leitlinien in Abb. 3. Die Empfehlungen beziehen sich auf erwachsene Patienten mit malignen Erkrankungen (außer myeloischen Neoplasien).

Nach der aktuellen Leitlinie der ESMO, der American Society of Hematology (ASH), der ASCO und des NCCN sollte ein häufig zusätzlicher funktioneller Eisenmangel mit i.v. Eisen korrigiert werden.

Nutzen-Risiko-Konstellation

Insgesamt betrachtet, sollten die individuellen Risiken und Nebenwirkungen abgewogen und mit dem Patienten besprochen werden.

Anstieg des Hämoglobinwertes, Reduktion der Transfusionen, Steigerung der Lebensqualität

ESA erhöhen nachweislich den Hb-Wert und verringern den Bedarf an Bluttransfusionen bei Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten [35]. Auch ein klinisch und statistisch signifikanter Anstieg der Lebensqualität konnte in einigen Studien nachgewiesen werden [35, 84].

Stehen ESA mit der Sterblichkeit und dem Tumorprogress in Zusammenhang?

In der Vergangenheit wurden eine erhöhte Sterblichkeit und das Risiko für eine Tumorprogression unter einer Anämietherapie mit ESA bei Tumorpatienten beobachtet, wenn deren Hb-Werte auf > 12 g/dl (7,45 mmol/l) angehoben wurden. Die Daten zu diesen Nebenwirkungen waren insgesamt jedoch inkonsistent.

Insgesamt gibt es derzeit keine klinischen Belege (weder einzelne Studien noch Metaanalysen), die auf eine Auswirkung von ESA auf die Stimulierung des Krankheitsprogresses oder eines Rückfalls hindeuten, wenn sie innerhalb der Zulassung und gemäß den Leitlinien für die Behandlung der chemotherapieinduzierten Anämie (CIA) verwendet werden [84, 93].

Chemotherapieinduzierte Anämie

Für die deutsche S3-Leitlinie zur Supportivtherapie wurde die Cochrane-Leitlinie ergänzt und erneut durchgeführt. Es ließ sich kein statistisch signifikanter Unterschied im Überleben nachweisen [35]. Die Sterblichkeit während der Studie war nicht unterschiedlich, auch wenn man nur die Studien gemäß Zulassung von ESA analysierte [35].

Thromboembolische Ereignisse.

Es ergab sich aus der Analyse der S3-Leitlinie ein signifikant erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse für die ESA-Gruppe (relatives Risiko [RR]: 1,51, 95 %-Konfidenzintervall [KI]: 1,29–1,76; p < 0,00001; [35]).

Arterielle Hypertonie.

Das vermehrte Auftreten von Bluthochdruck in der ESA-Gruppe ist auch in den 14 Studien mit einem Ausgangs-Hb < 10 g/dl zu sehen [35].

Funktioneller Eisenmangel bei eisenrestringierter Hämatopoese

Die Stimulation der Erythropoese mit ESA führt zu einem erhöhten Bedarf an verfügbarem Eisen, der nicht durch Speichereisen gedeckt werden kann und dessen Freisetzung außerdem durch Hepcidin blockiert ist (siehe oben).

Intravenöse Eisentherapie bei Tumoranämie und funktionellem Eisenmangel

Die parenterale Eisensubstitution ist bei Patienten mit funktionellem Eisenmangel sinnvoll [94]; i.v. Eisen wird direkt der Hämatopoese zur Verfügung gestellt. Eine mögliche Erklärung für die Wirksamkeit von i.v. Eisen bei eisenrestringierter Hämatopoese könnte sein, dass die Eisenfreisetzung aus den Makrophagen verändert wird.

Bei vielen Tumorpatienten liegt aufgrund der Hepcidinproduktion ein funktioneller Eisenmangel mit eisenrestringierter Erythropoese vor. Sofern keine Chemotherapie erfolgt und der Hb-Wert nicht unter 7–8 g/dl liegt, sollten weder Erythrozytentransfusionen noch ESA verwendet werden, sodass die i.v. Eisensubstitution als Therapieoption bleibt.

Für die parenterale Behandlung steht Eisen in 3‑wertiger Form in verschiedener Galenik zur Verfügung. Neben älteren i.v. Eisenkohlenhydratformulierungen wie Eisenglukonat oder Eisensaccharose sind neuere glykanbeschichtete Nanopartikelmedikamente wie Eisencarboxymaltose und Eisenisomaltosid in die klinische Praxis eingeführt worden, die eine Verabreichung von bis zu 1000 mg Eisen pro Injektion bzw. Infusion ermöglichen. Bei einem Körpergewicht über 70 kg und einem Hb-Wert unter 10 g/dl (6,2 mmol/l) werden z. B. 2000 mg dieser Präparate zur Substitution empfohlen. Bezüglich der weiteren Details der i.v. Eisenverabreichung wie Verdünnungsmengen und Maximaldosis sei auf die jeweilige Fachinformation verwiesen.

Eisencarboxymaltose

Eisenisomaltosid

Eisentherapie bei Tumoranämie und Therapie mit ESA

Orale Eisensubstitution

Früher wurde eine orale Eisentherapie zusätzlich zur Erythropoetinbehandlung empfohlen. Die einzige bisher publizierte Studie, die bei Patienten mit CIA unter Erythropoetinbehandlung eine Gruppe mit oraler Eisensubstitution mit einer unbehandelten Kontrollgruppe verglich, konnte keine signifikante Erhöhung der hämatologischen Ansprechrate unter oraler Eisenmedikation aufzeigen [61, 63].

Intravenöse Eisensubstitution

Die Wertigkeit einer parenteralen Eisentherapie zusätzlich zur Behandlung mit Erythropoetin bei Patienten mit chemotherapieassoziierter Anämie wurde in 7 Studien untersucht. 6 dieser 7 Studien zeigen, dass die i.v. Eisentherapie bei onkologischen Patienten zu signifikant größeren Hb-Anstiegen führt als mit ESA allein oder mit zusätzlichem oralen Eisen.

In den 6 positiven Studien war der klinische Effekt unabhängig von Eisenparametern bei Therapiebeginn. In einer Studie wurden 396 Patienten mit nichtmyeloischen Malignomen und Chemotherapie untersucht, die einen Hb-Wert unter 10,5 g/dl, einen Ferritinwert über 10 ng/ml oder eine TSAT über 15 % aufwiesen [90]. Die Patienten erhielten 500 µg Darbepoetin alpha (DA) alle 3 Wochen allein oder zusätzlich 1‑ bzw. 2‑wöchentlich i.v. Eisen (Eisensucrose oder Eisenglukonat). Mit i.v. Eisen ließen sich statistisch signifikant der Hb-Wert und das hämatologische Ansprechen verbessern, und der Hb-Zielwert konnte schneller erreicht werden. Mit i.v. Eisen konnte die Transfusionsrate von 20 % auf 9 % reduziert werden. Die negative Studie von Steensma verwendete im Vergleich zu den anderen Studien eine zu geringe Eisendosis und ist deswegen kritisiert worden [95, 96].

Eine Metaanalyse 10 relevanter Studien mit i.v. Eisentherapie ergab bei 1637 randomisierten Patienten eine signifikante Zunahme von Patienten mit hämatologischem Ansprechen und eine signifikant geringere Anzahl transfundierter Patienten [97].

Fazit für die Praxis

Die leitlinienkonforme G‑CSF(„granulocyte colony-stimulating factor“)-Prophylaxe nach Chemotherapie ist essenziell, um Neutropeniekomplikationen zu vermeiden, die Dosisintensität der Chemotherapie einzuhalten, die Prognose zu verbessern und die Lebensqualität der Patienten zu erhalten. Bei Chemotherapien mit einem Risiko einer febrilen Neutropenie (FN) von 20 % oder mehr über alle Therapiezyklen hinweg ist immer eine primäre G‑CSF-Prophylaxe indiziert.

Bei einem Behandlungsprotokoll mit einem FN-Risiko von 10–19 % müssen patientenspezifische Risikofaktoren berücksichtigt werden. Wenn dadurch das FN-Risiko auf ≥ 20 % ansteigt, dann ist eine G‑CSF-Prophylaxe angezeigt.

Diagnose und Therapie einer Anämie bei Krebspatienten sollen sich an aktuellen Leitlinien orientieren. Eine ESA(erythropoesestimulierende Agenzien)-Therapie wird bei Patienten mit symptomatischer Anämie empfohlen, die eine Chemotherapie oder eine kombinierte Radiochemotherapie erhalten und einen Hämoglobin(Hb)-Wert < 10 g/dl haben, sowie bei Patienten mit asymptomatischer Anämie, die eine Chemotherapie erhalten, und einem Hb-Wert < 8 g/dl.

Patienten unter Chemotherapie mit einer Anämie (Hb = 11 g/dl oder Hb-Abfall um 2 g/dl von einem Ausgangswert von 12 g/dl) und einem absoluten Eisenmangel (Serumferritin < 100 ng/ml), sollten zur Korrektur des Eisenmangels ein i.v. Eisenpräparat erhalten. Wird eine ESA-Behandlung in Betracht gezogen, sollte die i.v. Eisenbehandlung bei funktionellem Eisenmangel (Transferrinsättigung < 20 % und Serumferritin > 100 ng/ml) vor Beginn und/oder während der ESA-Therapie erfolgen.

Bei Patienten mit einem Hb < 7 bis 8 g/dl und/oder schweren anämiebedingten Symptomen (auch bei höheren Hb-Werten) und der Notwendigkeit einer sofortigen Verbesserung des Hb-Wertes und der Symptome ist die zügige Transfusion von Erythrozytenkonzentraten gerechtfertigt.