Update Breast Cancer 2021 Part 5 - Advanced Breast Cancer.

Despite the COVID 19 pandemic and mostly virtual congresses, innovation in the treatment of breast cancer patients continues at an unabated pace. This review summarises the current developments. Initial overall survival data for CDK4/6 inhibitor treatment in combination with an aromatase inhibitor as the first advanced line of therapy in treatment-naive postmenopausal patients have been published. Similarly, a trial comparing trastuzumab-deruxtecan versus trastuzumab-emtansine revealed a clear benefit regarding progression-free survival. Understanding of biomarkers making checkpoint inhibitor therapy particularly effective is increasing, and new compounds such as oral selective estrogen receptor destabilisers (SERDs) are entering clinical development and completing the first phase III trials. The Author(s). This is an open access article published by Thieme under the terms of the Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial License, permitting copying and reproduction so long as the original work is given appropriate credit. Contents may not be used for commecial purposes, or adapted, remixed, transformed or built upon. ( https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).

Introduction

Almost 50 years ago, tamoxifen was one of the first targeted drugs to be approved for the treatment of patients with breast cancer 1 . Similarly, trastuzumab, a monoclonal antibody targeting HER2 was approved almost 25 years ago 2 . These targeted medications have profoundly improved the prognosis in breast cancer patients and changed the therapeutic landscape of breast cancer forever. Despite the initial success, it was obvious that a large percentage of patients would become resistant to these regimens. That is why new therapeutic options have been developed over the past decades, based on the specific knowledge of these resistance mechanisms. Assessment of CDK4/6 inhibitors is coming to an end in the sense that overall survival data are now also available for first-line therapy in pre- and postmenopausal patients. Moreover, convincing data are available on the new antibody drug conjugate (ADC) trastuzumab-deruxtecan. After the initial enthusiasm for immunotherapies, there is also increasing evidence on those situations when these treatments are more, or less, effective. The latest developments based on newly published, clinically significant trials, recent publications in international journals and international congresses such as ASCO 2021 and ESMO 2021 are presented below.

Long-term Data on Treatment with CDK4/6 Inhibitors in HR-positive, HER2-negative Breast Cancer Patients

Long-term data on overall survival have now been published from some of the initial large-scale trials on CDK4/6 inhibitors 3 ,  4 ,  5 ,  6 . While these data were collected through supplemental analyses in the PALOMA-3, MONALEESA-3 and MONALEESA-7 trials, the data presented by the MONALEESA-2 trial were the first on overall survival. Median follow-up times ranged from 54 months in MONALEESA-7 to 80 months in MONALEESA-2 ( Table 1 ). The primary analysis of overall survival demonstrated benefits in overall survival with hazard ratios ranging from 0.71 to 0.81. Long-term follow-up analysis, when the vast majority of patients were no longer on therapy, revealed that the hazard ratios remained similar over time ( Table 1 ).

Table 1  Summary of current trials with a CDK4/6 inhibitor in advanced treatment settings.

Trial	Combined partner	Focused on	Enrolment from to (n)	PFS95%-CI	OS95%-CI	median FU primary OS analysis	OS § 95% CI	median FU longest OS analysis §	References
* Prior chemotherapy allowed in advanced treatment setting.** The analysis of the longest OS available is also the primary analysis.§ If the long-term follow-up analyses are not the primary analyses, they must be considered exploratory. NA = not applicable (not published yet)
MONALEESA-2	RibociclibLetrozol	Pt. w/o endocrine resistance (first-line)	02/2014 – 03/2015 (n = 668)	0.56 (0.43 – 0.72)	0.76 (0.63 – 0.93)	80	0.76 **(0.63 – 0.93)	80**	6 ,  43 ,  44
MONARCH 3	AbemacliclibAromatase inhibitor	Pt. w/o endocrine resistance (first-line)	11/2014 – 11/2015 (n = 493)	0.54 (0.41 – 0.72)	Yet unknown	NA	NA	NA	45
PALOMA-2	PalbociclibLetrozol	Pt. w/o endocrine resistance (first-line)	02/2013 – 07/2014 (n = 666)	0.58 (0.46 – 0.72)	Yet unknown	NA	NA	NA	46
MONALEESA-7	RibociclibPremenopausal endocrine therapy	Pt. w/o endocrine resistance (first-line)*	12/2014 – 08/2016 (n = 672)	0.55 (0.44 – 0.69)	0.71 (0.54 – 0.95)	34.6	0.76 (0.61 – 0.96)	53.5	47 ,  48
MONALEESA-3	RibociclibFulvestrant	Pt. with and w/o endocrine resistance	06/2015 – 06/2016 (n = 726)	0.593 (0.48 – 0.73)	0.72 (0.57 – 0.92)	39.4	0.73 (0.59 – 0.90)	56.3	49 ,  50
MONARCH 2	AbemaciclibFulvestrant	Pt. with endocrine resistance	08/2014 – 12/2015 (n = 669)	0.553 (0.45 – 0.68)	0.757 (0.61 – 0.95)	47.7	0.757 ** (0.61 – 0.95)	47.7**	51 ,  52
PALOMA-3	PalbociclibFulvestrant	Pt. with endocrine resistance	10/2013 – 08/2014 (n = 521)	0.46 (0.36 – 0.59)	0.81 (0.64 – 1.03)	44.8	0.81 (0.65 – 0.99)	73.3	43 ,  44
DAWNA-1	Dalpiciclib	Pt. with endocrine resistance	unknown (n = 361)	0.45 (0.32 – 0.64)	NA	NA	NA	NA

The recent publication of the primary overall survival analysis of the MONALEESA-2 trial 3 was important in interpreting the treatment situation, as this trial only enrolled patients with first-line treatment and did not include patients with evident endocrine resistance. Thus, this patient population corresponds to most patients also treated in clinical practice. The MONALEESA-2 trial enrolled patients who were de novo metastatic or had a disease-free interval of more than 12 months following primary treatment. At the time of the overall survival analysis, these 668 patients had a median follow-up of 80 months and 400 deaths were recorded, 181 of which occurred in the ribociclib arm and 219 in the monotherapy arm at 1 : 1 randomisation. Thus, the benefit favouring the ribociclib arm was 24% with a hazard ratio of 0.74 (95% CI: 0.63 – 0.93) 3 . This difference was statistically significant. The therapeutic benefit was detectable across almost all subgroups, but in the analysis of de novo metastatic patients vs. patients after relapse a trend was noted, as the positive effect favouring ribociclib was mainly seen in the group of de novo patients 3 .

Although there had already been data on first-line treatment from the other trials, this was the first study to collect these data for postmenopausal patients without specific resistance criteria when combined with an aromatase inhibitor. Thus, combined treatment with CDK4/6 inhibitors and endocrine therapy was confirmed as the standard first-line treatment.

The data from the PALOMA-2 and MONARCH 3 trials have not yet been published, but the current (as of December 2021) minimum follow-up times (PALOMA-2 trial: 88 months; MONARCH 3: 72 months) should indicate that these publications are imminent ( Table 1 ).

Apart from the large randomised phase III trials, another trial has now been presented, which had been conducted in China with the CDK4/6 inhibitor dalpiciclib developed for the Chinese market. Patients after progression on endocrine therapy could be randomised to fulvestrant monotherapy versus fulvestrant in combination with dalpiciclib. With a median follow-up of 10.7 months, the centrally calculated hazard ratio for progression-free survival was 0.45 (95% CI: 0.32 – 0.64) ( Table 1 ).

Continued Development of Antihormonal Therapy

Patient outcomes after CDK4/6 inhibitor therapy

With the establishment of CDK4/6 inhibitors as standard first-line therapy and the first evidence of benefit in early-stage patients 7 , the question of meaningful treatment options following CDK4/6 inhibitor therapy is becoming increasingly important. Research is being vigorously pursued into molecular markers that can predict the efficacy of CDK4/6 inhibitor-based therapy. In addition, research is being conducted on the mechanism of progression under – or at the end of – CDK4/6 inhibitor-based therapy and how to harness it for subsequent treatments.

A number of biomarker analyses have already been carried out as part of the prospective randomised trials. In the PALOMA-3 study, for example, mutation analyses and amplification analyses of circulating tumour DNA (ctDNA) were correlated with progression-free survival. Amplifications in FGFR1 and a TP53 mutation appeared to be predictive for treatment with fulvestrant and palbociclib, while TP53 and ESR1 mutations seemed to play a role in treatment with fulvestrant alone 8 . Pooled ctDNA analyses from the MONALEESA trials identified several genes as possible predictors of better or worse ribociclib activity (FRS2, MDM2, PRKCA, ERBB2, AKT1 E17K, BRCA1/2, CHD4, ATM and CDKN2A/2B/2C) 9 . In the PADA-1 trial, patients treated with palbociclib and fulvestrant were shown to have a worse prognosis if an ESR1 mutation was detected in the ctDNA or if the mutation load of ESR1 mutations was not reduced 10 . These data and the known information on the efficacy of new anti-endocrine agents have led to study designs making use of the knowledge of molecular mechanisms of progression, such as the SERENA-6 trial (see below).

First phase III trial with oral SERDs (selective estrogen receptor degraders) in patients with advanced breast cancer positive

Fulvestrant was the first SERD approved for treatment of metastatic breast cancer. Together with aromatase inhibitors and tamoxifen as SERM, these three substances constitute the foundation of anti-endocrine therapy in breast cancer patients. The mode of action of these substances is summarised in Fig. 1 .

Fig. 1

 Mode of action of oestrogen, selective estrogen receptor modulators (SERMs) and selective estrogen receptor degraders (SERDs).

Establishing the SERD fulvestrant clinically has been difficult. For a long time after approval (initially in 2004), the introduction of this drug was accompanied by difficulties in defining the correct dosage, and the EMA approval as first-line treatment in advanced stages was only granted in 2017 11 . The only adjuvant trial with fulvestrant was terminated prematurely 12 . Partly responsible for this long development phase was a rather unfavourable pharmacokinetic profile, which requires intramuscular drug injection and, even with this mode of administration, it takes months for the plasma levels to stabilise 13 . This is the reason why the known dose of 500 mg is needed to reach adequate plasma levels even in the initial treatment period. This illustrates that the development of oral SERDs with more stable bioavailability could improve therapy. Table 2 gives an overview of the SERDs under development. A press release recently announced that the EMBER trial of the oral SERD elacestrant met the primary study objective. Patients were included after treatment with a CDK4/6 inhibitor in combination with either an aromatase inhibitor or fulvestrant. Patients were then randomised to monotherapy with elacestrant or standard endocrine therapy (either fulvestrant or an aromatase inhibitor). The trial demonstrated that elacestrant significantly prolonged PFS 14 . The trial enrolled patients with and without somatic ESR1 mutation, and the oral SERD had a benefit in both patients with and without the mutation.

Table 2  Current selective estrogen receptor degraders (SERDs).

SERD Substance Code (Name)	Name of study programme	References
* New class of SERD (Proteolysis Targeting Chimera, PROTAC)** New class of SERD (Selective Estrogen Receptor Covalent Antagonist; SERCA)
LSZ102	unknown	53
G1T48 (rintodestrant)	PRESERVE	54 ,  55
RAD1901 (elacestrant)	EMERALD	14 ,  56
GDC-9545 (giredestrant)	…ERA (coopERA, lidERA, perseveERA)	57 ,  58 ,  59
SAR439859 (amcenestrant)	AMEERA	60 ,  61 ,  62
AZD9833 (camizestrant)	SERENA	63
LY3484356 (imlunestrant)	EMBER	64 ,  65 ,  66
Zn-c5	unknown	67
D-0502	unknown	68
ARV-471*	unknown	15
H3B-5942**	unknown	69

PROTAC – New class of substances made useful as SERD

In addition to the SERDs known to date, there are other substances with this effect belonging to a new class of drugs called PROTACs (Proteolysis Targeting Chimeras), which are hetero-bifunctional molecules with a ligand for a protein of interest (in this case the oestrogen receptor) on one side and another ligand on the other side acting as a substrate for the E3 ubiquitin ligase complex. This binds the protein to be degraded to the ubiquitin-proteasome system triggering the degradation ( Fig. 2 ). ARV-471 is a PROTAC targeted against the oestrogen receptor 15 . In a phase I trial, objective response was achieved in 4 out of 14 patients with advanced breast cancer and massive prior treatment. None of the patients experienced primary progression 15 .

Fig. 2

 Mode of action of PROTACS such as ARV-471 degrading the oestrogen receptor.

Therapeutic sequences and their rationale

The importance of ESR1 mutations as one of the resistance mechanisms against antihormonal treatment or combination therapy with CDK4/6 inhibitors has been postulated for some time 8 ,  10 . The SERENA-6 trial 16 is one example of studies making use of this knowledge. Existing and de novo ESR1 mutations in ctDNA are measured before and during treatment with a CDK4/6 inhibitor plus an aromatase inhibitor. These patients are then randomised to continue CDK4/6 inhibitor therapy with the aromatase inhibitor or a SERD as new combined partner 16 .

A number of therapeutic options have been and are being investigated in the post-CDK4/6 inhibitor setting. Although data on the efficacy of alpelisib in patients with PIK3CA mutations have already been collected with the SOLAR-1 trial 17 , few patients received a CDK4/6 inhibitor prior to therapy with alpelisib and fulvestrant. This is why EPIK-B5, a prospective randomised trial still enrolling patients, is studying this question in patients after treatment with CDK4/6 inhibitors 18 .

One trial that has already been conducted in this treatment setting did not achieve its study objective. The VERONICA trial was offered to patients with two or fewer lines of treatment and after CDK4/6 inhibitor therapy. Patients received either fulvestrant monotherapy or a combination of fulvestrant and venetoclax. Venetoclax is a Bcl-2 inhibitor already approved in patients with various haematological neoplasms. The trial did not reveal any difference in PFS between the randomisation arms (HR: 0.94; 95% CI: 0.61 – 1.45). In terms of overall survival, there was even a signal favouring monotherapy (HR: 2.56; 95% CI: 1.11 – 5.89).

It should be noted that CDK4/6 inhibitors will probably remain the standard of care in first-line treatment for a long time 19 . With this context in mind, it will be extremely important to understand the mechanisms of progression. Although the large CDK4/6 inhibitor trials have collected biomaterials, these may not be large enough to apply modern analytical techniques. One trial that may be of interest in this context is the HARMONIA, which compares ribociclib versus palbociclib in the group of PAM50 HER2 enriched patients. An extensive translational research programme is also being undertaken in this trial 20 .

Still Significant Progress in the Treatment of HER2-positive Breast Cancer Patients

Trastuzumab-deruxtecan (T-Dxd) versus T-DM1

With trastuzumab, the trastuzumab biosimilars, lapatinib, pertuzumab, T-DM1, neratinib, tucatinib and T-DXd, a wide range of drugs are available for the treatment of patients with HER2-positive breast cancer. Most of them improved the prognosis significantly, so that patients with HER2-positive breast cancer now belong to the group of patients with better prognosis compared to other molecular subtypes 21 ,  22 . Nevertheless, the introduction of new substances has always led to new advances. The latest compound to demonstrate clear benefits in a randomised trial was the receptor tyrosine kinase inhibitor tucatinib, which improved progression-free survival and overall survival in a population largely with pertuzumab and T-DM1 as prior treatment 23 . Data on T-DXd from a prospective randomised trial have also now been published. The study population had to have undergone prior treatment in the advanced therapeutic setting. Thus, almost all patients had received trastuzumab and about 61% also pertuzumab before the trial. The question tested was which of the antibody drug conjugates (ADC), T-DM1 or T-DXd, would result in better progression-free survival and overall survival. The question could be answered clearly: The hazard ratio for PFS was 0.28 (95% CI: 0.22 – 0.37; p = 7.8 E-22) in favour of T-DXd. While the median progression-free survival under T-DM1 was 6.8 months, it had not yet been reached in the T-DXd group at the time of this analysis 24 . The trial thus not only established T-DXd as a new treatment standard in the corresponding therapeutic setting in which T-DM1 had previously been administered, but also demonstrated that there was a real medical need for T-DM1 in the sequence following pertuzumab. In the EMILIA study, the median PFS with T-DM1 was 9.6 months, but it must be remembered that these patients did not receive prior treatment with pertuzumab. Corresponding data from real-world registries are similar to the DESTINY-Breast03 trial, in which the median PFS was 7.7 months in second-line therapy after prior treatment with pertuzumab and 3.4 months in third-line therapy 25 . Hence, in this therapeutic setting, T-DXd significantly improved the treatment of HER2-positive breast cancer. Although the median PFS for T-DXd had not yet been reached, the 12-month PFS rate gives a clear indication. It was 34.1% with T-DM1 and 75.8% with T-DXd. However, it should be noted that the initial phase of the trial during therapy with T-DXd saw a number of deaths resulting from pneumonitis/interstitial lung disease (ILD) 26 . Although there were significantly more ILD cases as a side effect compared with T-DM1 (10.5% vs. 1.9%, a total of 27 cases under T-DXd) in the DESTINY-Breast03 trial, none of these side effects resulted in death 24 . Presumably, this is the consequence of stringent side-effect management, which requires that in respiratory symptoms onset, therapy is stopped immediately, diagnostic workup by high-resolution CT is performed, and corticosteroid therapy is initiated 27 .

Antibody-drug conjugates on the rise

ADC technology has fostered the clinical development of a number of new drugs, of which trial results are now slowly being published. One such study is the TULIP trial, which uses the ADC SYD985 and also trastuzumab-duocarmycin 28 . Duocarmycin is a DNA alkylane first isolated from streptomyces bacteria in the 1970s 29 . The TULIP trial enrolled 437 patients with advanced HER2-positive breast cancer who had completed at least two anti-HER2 regimens in the advanced treatment setting or already received T-DM1. Randomisation was 2 : 1 for treatment with SYD985 every three weeks versus treatment of physicianʼs choice (lapatinib + capecitabine, trastuzumab + capecitabine, trastuzumab + vinorelbine, trastuzumab + eribulin). More than 85% of patients had received prior treatment with T-DM1 and about 60% also with pertuzumab 28 .

Comparison of both randomisation arms found better progression-free survival with trastuzumab-duocarmycin (SYD985). The hazard ratio was 0.64 (95% CI: 0.49 – 0.84; p = 0.002) 28 . Overall survival revealed improvement without statistical significance (HR: 0.83; 95% CI: 0.62 – 1.09; p = 0.153) 28 .

Interestingly enough, this treatment causes side effects that have not been the focus of breast cancer therapeutics so far. Conjunctivitis and keratitis were seen in about 38% of patients 28 . As with T-DXd, 7.6% of patients treated with SYD985 also developed pneumonitis.

The treatment options in patients with HER2-positive breast cancer will definitely undergo significant changes in the next few years. Tucatinib and T-DXd are two new, effective substances currently being tested in extensive trial programmes. The near future will show whether these drugs from the advanced therapeutic setting will also be included in the treatment of patients with early-stage disease. Enrolment in corresponding trials has already started.

Endocrine therapy instead of chemotherapy combined with trastuzumab

In the sysucc-002 trial, patients with hormone receptor-positive, HER2-positive metastatic breast cancer were randomised undergoing first-line treatment were randomised between endocrine therapy plus trastuzumab and chemotherapy plus trastuzumab 30 . Almost two thirds of the 392 patients enrolled in the trial had visceral metastasis, about one quarter were diagnosed with de novo metastasis, and only about one quarter of the patients had previously received HER2-targeted therapy.

Analysis of progression-free survival revealed no significant difference between both arms (HR: 0.88, 95% CI: 0.71 – 1.09; log-rank: 0.25). Only patients with a disease-free period of less than 24 months experienced a non-significant benefit from chemotherapy (HR: 1.39, 95% CI: 0.97 – 1.98). There was no significant difference in overall survival. This study is the first phase III trial to directly compare chemotherapy with endocrine therapy in the context of HER2-targeted therapy in triple-positive metastatic breast cancer. Weaknesses of this study include the fact that neither a dual blockade with trastuzumab and pertuzumab was employed, which is the global standard in therapy, nor was a CDK4/6 inhibitor included. The DETECT-V trial ( http://www.detect-studien.de , Fig. 3 ), which is actively enrolling patients in Germany, takes this much more modern approach and patients can still be enrolled in it.

Fig. 3

 DETECT-V study design.

Immunotherapies – Much Remains to Be Learned

Checkpoint inhibitors and biomarkers

In some indications, PD-L1-positive cells must be identified. The indication for atezolizumab in advanced first-line treatment is linked to the presence of PD-L1-positive immune cells covering at least 1% of the tumour area. The indication for pembrolizumab is linked to a share of PD-L1-expressing immune and tumour cells (combined positive score, CPS) of at least 10. In neoadjuvant settings, PD-L1 expression is not predictive of pembrolizumab efficacy 31 . Although in the neoadjuvant KEYNOTE-522 trial the pCR rates increased with increasing PD-L1 expression, this was the case in both the arm with and the arm without pembrolizumab. Chemotherapy combined with a PD-1/PD-L1 therapeutic agent could also have an impact on efficacy, as the combination of atezolizumab and nab-paclitaxel in IMpassion130 resulted in a better prognosis 32 , while in IMpassion131 the combination of atezolizumab and conventional soluble paclitaxel did not improve prognosis 33 . Similarly, tumour-infiltrating lymphocytes have been linked to both efficacy and prognosis in breast cancer patients 34 ,  35 . Immune-related markers of gene expression have previously been associated with response to chemotherapy 36 ,  37 .

Data from a comprehensive translational analysis of the IMpassion130 trial have now been presented in light of this context 38 . The tumours of the patients enrolled in this trial were classified according to the following immunophenotypes 39 :

Immune desert: Despite the presence of immune cells., these tumours do not have T-cells that could attack the malignancy. So there is no immune response.

Immune-excluded phenotype: In these tumours, while there is indeed an increased number of immune cells, these are not localised in the parenchyma, but only in the stroma surrounding the tumour.

Immune-inflamed phenotype: In these tumours, the numerous immune cells in the parenchyma appear to be in direct contact with the tumour cells.

Analysis of the IMpassion130 trial in relation to this classification revealed that in PD-L1 positivity, the hazard ratio for overall survival in the immune-inflamed phenotype showed the greatest effect favouring atezolizumab (HR: 0.61; 95% CI: 0.42 – 0.88) 38 .

A classification dividing triple-negative tumours into subtypes based on their gene expression was also tested 40 .

BLIA: strong expression of genes of the immune system

BLIS: high proliferation and glycolysis

LAR: strong expression for the oestrogen and androgen pathway and strong expression for lipid metabolism genes.

MES: strong expression for angiogenesis, myogenesis, oestrogen, and androgen signalling genes, TGF-beta, fibroblasts, and endothelial cells.

It was shown that the BLIA phenotype in particular predisposed to a response to atezolizumab therapy. The hazard ratio for overall survival was 0.54 (95% CI: 0.36 – 0.80).

Despite the success of immune checkpoint inhibitors and their use in standard treatment options, much remains to be learned about the pattern of efficacy of these therapies. Especially with the relevant side effect profile, everything should be tried to better assess the risk-benefit profile of this treatment. Identifying subgroups with particularly high and particularly low levels of efficacy could help.

Pembrolizumab as newly approved treatment option

In the first-line treatment patients with advanced TNBC and a CPS score of 10 or more, data from the KEYNOTE-355 trial already showed that median progression-free survival improved from 5.6 months with chemotherapy to 9.7 months with chemotherapy + pembrolizumab (HR = 0.65; 95% CI: 0.49 – 0.86) 41 . These data have now been supplemented by further analysis of overall survival 42 . Another planned analysis called for a p-value of 0.0113. Indeed, median overall survival was prolonged from 16.1 months to 23.0 months (HR = 0.73; 95% CI: 0.55 – 0.95; p = 0.0093). Thus, a significant improvement in overall survival has also been demonstrated. In the United States, pembrolizumab was available in May 2021 and in Europe in October 2021.

Outlook

The MONALEESA-2 trial was the first to publish overall survival data in first-line treatment combined with an aromatase inhibitor in postmenopausal patients. Data from the MONARCH-3 and PALOMA-2 trials are still pending. Since the last patients were enrolled in July 2014 (PALOMA-2) and November 2015 (MONARCH 3) respectively, publication is expected soon. Only then can the entire study data be comprehensively assessed. The therapeutic benefit of T-DXd over T-DM1 is a significant step forward for the treatment of patients with advanced HER2-positive breast cancer. However, other trials are active – also with another very effective anti-HER2 drug (tucatinib) – studying the benefit in first-line treatment versus pertuzumab, and also trials in the (neo-)adjuvant setting. It may become complex in this context how new therapeutic sequences will establish themselves.

The path towards treatment based on molecular markers is already well underway with new trials such as SERENA-6. Additional trials related to the PI3K pathway and homologous recombination are underway to explore whether these approaches will result in better personalised therapy.

Update Breast Cancer 2021 Part 5 – Advanced Breast Cancer Diana Lüftner, Florian Schütz, Elmar Stickeler et al. Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 215–225. doi:10.1055/a-1724-9569

In the above-mentioned article, the institute details were mixed up for two authors. Correct is:

Authors Rachel Würstlein 23 , Andreas D. Hartkopf 24

Affiliations23 Breast Center, Department of Gynecology and Obstetrics and CCC Munich LMU, LMU University Hospital, Munich, Germany 24  Department of Obstetrics and Gynecology, University of Tübingen, Tübingen, Germany

Einleitung

Mit Tamoxifen ist eines der ersten zielgerichteten Medikamente für die Behandlung von Patientinnen mit Mammakarzinom seit fast 50 Jahren zugelassen 1 . Ebenso ist das Anti-HER2-Medikament Trastuzumab bereits seit fast 25 Jahren zugelassen 2 . Diese zielgerichteten Medikamente haben die Prognose von Brustkrebspatientinnen nachhaltig verbessert und die Therapielandschaft des Mammakarzinoms für immer verändert. Trotz der initialen Erfolge war klar, dass ein großer Teil der Patientinnen eine Resistenz gegenüber diesen Therapien entwickeln würde. Deswegen sind in den letzten Jahrzehnten immer neue Therapieoptionen, basierend auf dem jeweiligen Wissen über diese Resistenzmechanismen, entwickelt worden. Die Beurteilung der CDK4/6-Inhibitoren nähert sich dem Ende in dem Sinne, dass nun auch für die 1. Therapielinie Gesamtüberlebensdaten bei prä- und postmenopausalen Patientinnen vorliegen. Des Weiteren liegen überzeugende Daten zu dem neuen Antikörper-Medikament-Konjugat (ADC; antibody drug conjugate) Trastuzumab-Deruxtecan vor. Nach dem initialen Enthusiasmus über die Immuntherapien mehren sich auch Daten zu den Situationen, in welchen diese Therapien eine höhere, respektive niedrigere Effektivität haben. Im Folgenden sind die neuesten Entwicklungen basierend auf kürzlich publizierten, klinisch relevanten Studien, neuesten Publikationen in internationalen Fachzeitschriften sowie den internationalen Kongressen wie ASCO 2021 und ESMO 2021 dargestellt.

Langzeitdaten zur Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren für Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom

Mittlerweile sind von einigen der initialen, großen Studien zu CDK4/6-Inhibitoren Langzeitdaten in Bezug auf das Gesamtüberleben veröffentlicht worden 3 ,  4 ,  5 ,  6 . Während diese Daten bei der PALOMA-3-, MONALEESA-3- und MONALEESA-7-Studie durch Zusatzanalysen erhoben wurden, war dies bei der MONALEESA-2-Studie die erste Vorstellung der Gesamtüberlebensdaten. Die medianen Nachbeobachtungszeiten betrugen von 54 Monaten in der MONALEESA-7-Studie bis 80 Monate in der MONALEESA-2-Studie ( Tab. 1 ). In den primären Gesamtüberlebensanalysen wurden Verbesserungen des Gesamtüberlebens mit Hazard Ratios zwischen 0,71 und 0,81 erreicht. Die Analysen mit Langzeitnachbeobachtung, bei denen die allermeisten der Patientinnen bereits nicht mehr unter Therapie waren, zeigten, dass die Hazard Ratios über die Zeit ähnlich blieben ( Tab. 1 ).

Tab. 1  Übersicht der aktuellen Studien mit einem CDK4/6 Inihibitor in der fortgeschrittenen Therapiesituation.

Studie	Kombinationspartner	Fokus auf	Rekrutierung von bis (n)	PFS95%-KI	OS95%-KI	medianes FU primäre OS-Analyse	OS § 95%-KI	medianes FU längste OS-Analyse §	Referenzen
* Vorherige Chemotherapie in der fortgeschrittenen Therapiesituation erlaubt.** Die längste verfügbare OS-Analyse ist auch die primäre Analyse.§ Falls die Analysen mit Langzeit-Follow-up nicht die primären Analysen sind, müssen diese als explorativ angesehen werden. NA = Nicht anwendbar, da noch nicht veröffentlicht.
MONALEESA-2	RibociclibLetrozol	Pat. ohne endokrine Resistenz (1. Linie)	02/2014 – 03/2015 (n = 668)	0,56 (0,43 – 0,72)	0,76 (0,63 – 0,93)	80	0,76** (0,63 – 0,93)	80**	6 ,  43 ,  44
MONARCH 3	AbemacliclibAromatasehemmer	Pat. ohne endokrine Resistenz (1. Linie)	11/2014 – 11/2015 (n = 493)	0,54 (0,41 – 0,72)	noch unbekannt	NA	NA	NA	45
PALOMA-2	PalbociclibLetrozol	Pat. ohne endokrine Resistenz (1. Linie)	02/2013 – 07/2014 (n = 666)	0,58 (0,46 – 0,72)	noch unbekannt	NA	NA	NA	46
MONALEESA-7	Ribociclibprämenopausale endokrine Therapie	Pat. ohne endokrine Resistenz (1. Linie)*	12/2014 – 08/2016 (n = 672)	0,55 (0,44 – 0,69)	0,71 (0,54 – 0,95)	34,6	0,76 (0,61 – 0,96)	53,5	47 ,  48
MONALEESA-3	RibociclibFulvestrant	Pat. mit und ohne endokrine Resistenz	06/2015 – 06/2016 (n = 726)	0,593 (0,48 – 0,73)	0,72 (0,57 – 0,92)	39,4	0,73 (0,59 – 0,90)	56,3	49 ,  50
MONARCH 2	AbemaciclibFulvestrant	Pat. mit endokriner Resistenz	08/2014 – 12/2015 (n = 669)	0,553 (0,45 – 0,68)	0,757 (0,61 – 0,95)	47,7	0,757** (0,61 – 0,95)	47,7**	51 ,  52
PALOMA-3	PalbociclibFulvestrant	Pat. mit endokriner Resistenz	10/2013 – 08/2014 (n = 521)	0,46 (0,36 – 0,59)	0,81 (0,64 – 1,03)	44,8	0,81 (0,65 – 0,99)	73,3	43 ,  44
DAWNA-1	Dalpiciclib	Pat. mit endokriner Resistenz	unbekannt (n = 361)	0,45 (0,32 – 0,64)	NA	NA	NA	NA

Wichtig bei der Interpretation der Behandlungssituation war die kürzliche Veröffentlichung der primären Gesamtüberlebens-Analyse der MONALEESA-2-Studie 3 , da in dieser Studie lediglich Patientinnen in der 1. Therapielinie zugelassen waren und keine Patientinnen mit einer evidenten endokrinen Resistenz eingeschlossen wurden. Somit entspricht diese Patientinnenpopulation dem größten Anteil der Patientinnen, die auch in der klinischen Praxis behandelt werden. In der MONALEESA-2-Studie waren Patientinnen zugelassen, welche de novo metastasiert waren oder nach einer Primärbehandlung ein rezidivfreies Intervall von mehr als 12 Monaten hatten. Die 668 Patientinnen hatten zum Zeitpunkt der Gesamtüberlebensanalyse eine mediane Nachbeobachtungszeit von 80 Monaten und 400 Todesfälle wurden registriert, von denen bei einer 1 : 1-Randomisierung 181 im Ribociclib-Arm und 219 im Monotherapie-Arm aufgetreten waren. Somit betrug der Vorteil zugunsten des Ribociclib-Arms 24% mit einer Hazard Ratio von 0,74 (95%-KI: 0,63 – 0,93) 3 . Dieser Unterschied war statistisch signifikant. Der therapeutische Benefit war über fast alle Subgruppen hinweg nachweisbar, jedoch war ein Trend in der Analyse de novo metastasierter Patientinnen vs. Patientinnen nach Rückfall bemerkenswert, da sich der positive Effekt zugunsten des Ribociclibs hauptsächlich in der Gruppe der De-novo-Patientinnen zeigte 3 .

Obwohl es aus den anderen Studien bereits Daten zur Behandlung in der 1. Therapielinie gegeben hatte, ist dies die erste Studie, welche diese Daten für postmenopausale Patientinnen ohne besondere Resistenzkriterien in Kombination mit einem Aromatasehemmer erhob, sodass eine Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren zusammen mit einer endokrinen Therapie als Standardbehandlung in der 1. Therapielinie bestätigt werden konnte.

Die Daten der PALOMA-2-Studie und der MONARCH-3-Studie sind aktuell noch nicht publiziert, jedoch sollten die momentanen (Stand Dezember 2021) minimalen Nachbeobachtungszeiten (PALOMA-2-Studie: 88 Monate; MONARCH 3: 72 Monate) darauf hindeuten, dass diese Veröffentlichungen kurz bevorstehen ( Tab. 1 ).

Neben den großen randomisierten Phase-III-Studien ist nun eine weitere präsentiert worden, welche in China mit dem für den chinesischen Markt entwickelten CDK4/6-Inhibitor Dapiciclib durchgeführt wurde. Patientinnen nach einem Progress unter einer endokrinen Therapie konnten zu einer Monotherapie mit Fulvestrant vs. Fulvestrant in Kombination mit Dalpiciclib randomisiert werden. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,7 Monaten betrug die zentral bestimmte Hazard Ratio für das progressionsfreie Überleben 0,45 (95%-KI: 0,32 – 0,64) ( Tab. 1 ).

Studienergebnisse von Patientinnen nach einer CDK4/6-Inhibitortherapie

Mit der Etablierung der CDK4/6-Inhibitoren als Standard-Erstlinientherapie und ersten Hinweisen auf einen Nutzen für Patientinnen in frühen Krankheitsstadien 7 wird die Frage nach sinnvollen Therapieoptionen nach einer Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor immer wichtiger. Mit Nachdruck wird an molekularen Markern geforscht, welche die Effektivität einer CDK4/6-Inhibitor-basierten Therapie vorhersagen können. Darüber hinaus wird untersucht, wie der Mechanismus der Progression unter – beziehungsweise am Ende – einer CDK4/6-Inhibitor-basierten Therapie zu verstehen ist und für Folgetherapien nutzbar gemacht werden kann.

Im Rahmen der prospektiv randomisierten Studien wurden bereits einige Biomarkeranalysen durchgeführt. Im Rahmen der PALOMA-3-Studie wurden z. B. Mutationsanalysen und Amplifikationsanalysen an zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) mit dem progressionsfreien Überleben korreliert. Für eine Therapie mit Fulvestrant und Palbociclib schienen Amplifikationen in FGFR1 oder eine TP53 -Mutation prädiktiv zu sein, während bei einer Therapie mit Fulvestrant alleine TP53- und ESR1 -Mutationen eine Rolle zu spielen schienen 8 . In gepoolten ctDNA-Analysen der MONALEESA-Studien wurden einige Gene als mögliche Prädiktoren einer besseren oder schlechteren Ribociclib-Aktivität identifiziert (FRS2, MDM2, PRKCA, ERBB2, AKT1 E17K, BRCA1/2, CHD4, ATM, und CDKN2A/2B/2C) 9 . In der PADA-1-Studie konnte für Patientinnen, die mit Palbociclib und Fulvestrant behandelt wurden, gezeigt werden, dass eine in der ctDNA nachgewiesene ESR1 -Mutation oder die fehlende Reduktion der Mutationslast an ESR1 -Mutationen mit einer schlechteren Prognose assoziiert sind 10 . Diese Daten und die Informationen, die über die Wirksamkeit neuer antiendokriner Substanzen bekannt sind, haben zu Studiendesigns geführt, die von dem Wissen um die molekularen Progressionsmechanismen Gebrauch machen, wie beispielsweise die SERENA-6-Studie (siehe unten).

Erste Phase-III-Studie mit oralen SERDs (selektive Östrogenrezeptor-Degradierer) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom positiv

Fulvestrant war der erste SERD, der für die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms zugelassen worden war. Zusammen mit den Aromatasehemmern und Tamoxifen als SERM bilden diese 3 Substanzen die Grundlage für die antiendokrine Therapie von Patientinnen mit Mammakarzinom. Die Wirkweise dieser Substanzen ist in Abb. 1 zusammengefasst.

Abb. 1

 Wirkweise von Östrogen, selektiven Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs) und selektiven Östrogenrezeptor-Degradierern (SERD).

Die klinische Etablierung des SERDs Fulvestrant gestaltete sich schwierig. Die Definition der korrekten Dosis hatte die Einführung dieses Medikaments über eine längere Zeit nach der Zulassung (initial 2004) begleitet, und die EMA-Zulassung für die 1. Therapielinie bei fortgeschrittenen Stadien wurde erst im Jahr 2017 erteilt 11 . Die einzige adjuvante Studie mit Fulvestrant wurde vorzeitig abgebrochen 12 . Mitverantwortlich für diese lange Entwicklungsphase war ein relativ ungünstiges pharmakokinetisches Profil, welches erfordert, dass das Medikament intramuskulär gespritzt werden muss und selbst bei dieser Administration erst nach Monaten zu stabilen Plasmawerten führt 13 . Daher ist die bekannte Dosis von 500 mg notwendig, um auch in der Anfangszeit der Therapie ausreichende Plasmaspiegel zu erreichen. Dies verdeutlicht, dass mit der Entwicklung von oralen SERDs mit einer stabileren Bioverfügbarkeit eine Verbesserung der Therapie erreicht werden könnte. Eine Übersicht der in Entwicklung befindlichen SERDs gibt Tab. 2 . In einer Pressemeldung wurde kürzlich mitgeteilt, dass die EMBER-Studie mit dem oralen SERD Elacestrant das primäre Studienziel erreicht hat. Eingeschlossen wurden Patientinnen nach einer Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor in Kombination mit entweder einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant. Hiernach wurden die Patientinnen randomisiert in eine Monotherapie mit Elacestrant oder der endokrinen Standardtherapie (entweder Fulvestrant oder ein Aromatasehemmer). Die Studie zeigte, dass das PFS mit Elacestrant signifikant verlängert war 14 . In die Studie wurden Patientinnen mit und ohne somatische ESR1 -Mutation eingeschlossen und der orale SERD zeigte sowohl bei Patientinnen mit als auch ohne Mutation einen Vorteil.

Tab. 2  Aktuelle selektive Östrogenrezeptor-Degradierer (SERD).

SERD Substance Code (Name)	Name des Studienprogramms	Referenzen
* New class of SERD (Proteolysis Targeting Chimera, PROTAC)** New class of SERD (Selective Estrogen Receptor Covalent Antagonics; SERCA)
LSZ102	unbekannt	53
G1T48 (Rintodestrant)	PRESERVE	54 ,  55
RAD1901 (Elacestrant)	EMERALD	14 ,  56
GDC-9545 (Giredestrant)	…ERA (coopERA, lidERA, perseveERA)	57 ,  58 ,  59
SAR439859 (Amcenestrant)	AMEERA	60 ,  61 ,  62
AZD9833 (Camizestrant)	SERENA	63
LY3484356 (Imlunestrant)	EMBER	64 ,  65 ,  66
Zn-c5	unbekannt	67
D-0502	unbekannt	68
ARV-471*	unbekannt	15
H3B-5942**	unbekannt	69

PROTACS – neue Substanzklasse nutzbar gemacht als SERD

Zusätzlich zu den bislang bekannten SERDs gibt es weitere Substanzen mit dieser Wirkung, die einer neuen Klasse von Medikamenten angehören, den sogenannten PROTACs (Proteolysis Targeting Chimera), welche hetero-bifunktionale Moleküle sind, die auf der einen Seite einen Liganden für ein Protein von Interesse (in diesem Fall den Östrogenrezeptor) und auf der anderen Seite einen weiteren Liganden besitzen, welcher als Substrat für den E3-Ubiquitin-Ligase-Komplex dient. Hierdurch wird das abzubauende Protein mit dem Ubiquitin-Proteasom-System gebunden, was den Abbau triggert ( Abb. 2 ). Mit ARV-471 gibt es ein PROTAC, welches gegen den Östrogenrezeptor gerichtet ist 15 . In einer Phase-I-Studie konnte bei 4 von 14 stark vorbehandelten Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom ein objektives Ansprechen erreicht werden. Keine Patientin zeigte eine primäre Progression 15 .

Abb. 2

 Wirkweise von PROTACS wie dem ARV-471, welches den Östrogenrezeptor degradiert.

Therapiesequenzen und deren Rationale

Die Bedeutung von ESR1 -Mutationen als einer der Resistenzmechanismen gegen eine antihormonelle Therapie bzw. eine Kombinationstherapie mit CDK4/6-Inhibitoren wird seit einiger Zeit postuliert 8 ,  10 . Die SERENA-6-Studie 16 ist ein Beispiel für eine Studie, die von diesem Wissen Gebrauch macht. So werden vorhandene oder neu aufgetretene ESR1 -Mutationen in ctDNA vor und unter einer Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor plus Aromatasehemmer gemessen. Diese Patientinnen werden dann randomisiert und unter Fortsetzung der CDK4/6-Inhibitortherapie weiter mit dem Aromatasehemmer oder einem SERD als neuem Kombinationspartner behandelt 16 .

Eine Reihe von Therapieoptionen wurden und werden in der Situation nach CDK4/6-Inhibitoren untersucht. Auch wenn mit der SOLAR-1-Studie bereits Daten zur Wirksamkeit von Alpelisib bei Patientinnen mit PIK3CA -Mutationen erhoben wurden 17 , erhielten nur wenige Patientinnen einen CDK4/6-Inhibitor vor der Therapie mit Alpelisib und Fulvestrant. Deswegen rekrutiert zurzeit noch die EPIK-B5-Studie, welche als prospektiv randomisierte Studie diese Fragestellung für Patientinnen nach einer Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren untersucht 18 .

Eine Studie, die in dieser Therapiesituation bereits durchgeführt worden ist, hat ihr Studienziel nicht erreicht. Die VERONICA-Studie wurde für Patientinnen mit 2 oder weniger Therapielinien und nach CDK4/6-Inhibitor angeboten. Die Patientinnen wurden entweder mit einer Fulvestrant-Monotherapie oder einer Kombination aus Fulvestrant und Venetoclax behandelt. Venetoclax ist ein Bcl-2-Inhibitor, welcher bereits bei Patienten mit verschiedenen hämatologischen Neoplasien zugelassen ist. Die Studie zeigte in Bezug auf das PFS keinen Unterschied zwischen den Randomisationsarmen (HR: 0,94; 95%-KI: 0,61 – 1,45). In Bezug auf das Gesamtüberleben gab es sogar ein Signal zugunsten der Monotherapie (HR: 2,56; 95%-KI: 1,11 – 5,89).

Festzuhalten bleibt, dass CDK4/6-Inihibitoren wahrscheinlich für eine längere Zeit der Therapiestandard in der 1. Therapielinie bleiben werden 19 . Vor diesem Hintergrund wird es extrem wichtig werden, die Progressionsmechanismen zu verstehen. Obwohl in den großen CDK4/6-Inhibitor-Studien Biomaterialien gesammelt wurden, reichen diese ggf. nicht aus, um moderne Analysemethoden anzuwenden. Eine Studie, die in diesem Zusammenhang von Interesse sein könnte, ist die HARMONIA-Studie, welche in der Gruppe der PAM50 HER2-enriched Patientinnen Ribociclib mit Palbociclib vergleicht. In dieser Studie wird ebenfalls ein extensives translationales Forschungsprogramm durchgeführt 20 .

Trastuzumab-Deruxtecan (T-Dxd) im Vergleich mit T-DM1

Mit Trastuzumab, den Trastuzumab-Biosimilars, Lapatinib, Pertuzumab, T-DM1, Neratinib, Tucatinib und T-DXd stehen zur Behandlung von Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom eine große Bandbreite von Medikamenten zur Verfügung. Die meisten von ihnen brachten jeweils eine deutliche Verbesserung der Prognose mit sich, sodass Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom nunmehr zu der Gruppe von Patientinnen gehören, die verglichen mit anderen molekularen Subtypen eine bessere Prognose haben 21 ,  22 . Nichtsdestotrotz sind mit der Einführung neuer Substanzen immer neue Fortschritte erzielt worden. Die letzte Substanz, die in einer randomisierten Studie einen deutlichen Vorteil demonstrieren konnte, war der Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Inhibitor Tucatinib, der in einer weitgehend mit Pertuzumab und T-DM1 vorbehandelten Population das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben verbessern konnte 23 . Nun sind auch Daten zu T-DXd aus einer prospektiv randomisierten Studie veröffentlicht worden. Die Studienpopulation musste in der fortgeschrittenen Therapiesituation bereits vorbehandelt gewesen sein. Somit waren fast alle Patientinnen mit Trastuzumab und ca. 61% auch mit Pertuzumab vorbehandelt. Geprüft wurde die Fragestellung, welches der Antikörper-Medikament-Konjugate (Antibody Drug Conjucate, ADC), T-DM1 oder T-DXd, zu einem besseren progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben führen würde. Die Frage konnte klar beantwortet werden: Die Hazard Ratio für das PFS betrug 0,28 (95%-KI: 0,22 – 0,37; p = 7,8 E-22) zugunsten von T-DXd. Während das mediane progressionsfreie Überleben unter T-DM1 6,8 Monate betrug, war es in der T-DXd-Gruppe zum Zeitpunkt dieser Auswertung noch nicht erreicht 24 . Die Studie etabliert somit nicht nur T-DXd als neuen Therapiestandard in der entsprechenden Therapiesituation, in der bislang T-DM1 gegeben wurde, sondern zeigt auch, dass mit T-DM1 in der Sequenz nach Pertuzumab eine echte medizinische Notwendigkeit (medical need) bestanden hatte. In der EMILIA-Studie war das mediane PFS unter T-DM1 9,6 Monate, allerdings muss dabei bedacht werden, dass diese Patientinnen nicht mit Pertuzumab vortherapiert waren. Entsprechende Daten aus Real-World-Registern sind ähnlich zu den Daten in der DESTINY-Breast03-Studie, in welchen das mediane PFS in der 2. Therapielinie 7,7 Monate nach einer Vorbehandlung mit Pertuzumab und 3,4 Monate in der 3. Therapielinie betrug 25 . Somit konnte in dieser Therapiesituation mit T-DXd die Behandlung des HER2-positiven Mammakarzinoms deutlich verbessert werden. Auch wenn das mediane PFS für T-DXd noch nicht erreicht wurde, gibt einem die 12-Monats-PFS-Rate eine klare Vorstellung darüber. Sie lag mit T-DM1 bei 34,1% und mit T-DXd bei 75,8%. Hierbei muss jedoch beachtet werden, dass in den Anfangsphasen des Studienprogramms unter Therapie mit T-DXd eine Reihe an Todesfällen in Folge einer Pneumonitis/interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) auftraten 26 . In der DESTINY-Breast03-Studie waren verglichen mit T-DM1 (10,5% vs. 1,9%, insgesamt 27 Fälle unter T-DXd) zwar deutlich mehr ILD als Nebenwirkung aufgetreten, jedoch führte keine dieser Nebenwirkungen zu einem Todesfall 24 . Es wird vermutet, dass dies die Konsequenz eines stringenten Nebenwirkungsmanagements ist, welches fordert, dass bei Auftreten von respiratorischen Symptomen umgehend die Therapie abgesetzt, eine Diagnostik mittels hochauflösendem CT durchgeführt wird und eine Kortikosteroidtherapie begonnen wird 27 .

Antikörper-Medikament-Konjugate auf dem Vormarsch

Die Technologie der ADC hat die klinische Entwicklung einer Reihe von neuen Medikamenten gefördert, von denen nun nach und nach Studienergebnisse publiziert werden. Eine dieser Studien ist die TULIP-Studie, die den ADC SYD985, oder auch Trastuzumab-Duocarmycin, nutzt 28 . Duocarmycin ist ein DNA-Alkylans, welches in den 1970er-Jahren zuerst von Streptomyces-Bakterien isoliert wurde 29 . In die TULIP-Studie wurden 437 Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-positiven Mammakarzinom eingeschlossen, die mindestens 2 Anti-HER2-Therapien in der fortgeschrittenen Therapiesituation abgeschlossen haben mussten oder bereits T-DM1 erhalten haben mussten. Randomisiert wurde 2 : 1 für eine Therapie mit SYD985 alle 3 Wochen vs. eine Therapie nach Wahl des Arztes (Lapatinib + Capecitabin, Trastuzumab + Capecitabin, Trastuzumab + Vinorelbin, Trastuzumab + Eribulin). Über 85% der Patientinnen hatten eine Vorbehandlung mit T-DM1 und ca. 60% auch mit Pertuzumab 28 .

Das progressionsfreie Überleben war im Vergleich der beiden Randomisationsarme besser zugunsten von Trastuzumab-Duocarmycin (SYD985). Die Hazard Ratio betrug 0,64 (95%-KI: 0,49 – 0,84; p = 0,002) 28 . Das Gesamtüberleben zeigte eine nicht statistisch signifikante Verbesserung (HR: 0,83; 95%-KI: 0,62 – 1,09; p = 0,153) 28 .

Interessanterweise treten mit dieser Therapie Nebenwirkungen auf, die bislang nicht im Fokus der Brustkrebstherapeutika standen. Bei ca. 38% der Patientinnen traten Konjunktivitiden und Keratitiden auf 28 . Ebenso wie bei T-DXd traten auch bei 7,6% der mit SYD985 behandelten Patientinnen Pneumonitiden auf.

Die Therapielandschaft von Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom wird sich definitiv in den nächsten Jahren deutlich verändern. Mit Tucatinib und T-DXd stehen 2 neue, wirksame Substanzen zur Verfügung, die zurzeit in umfangreichen Studienprogrammen getestet werden. In naher Zukunft wird sich zeigen, ob diese Medikamente von der fortgeschrittenen Therapiesituation auch in die Behandlung von Patientinnen mit frühen Krankheitsstadien aufgenommen werden. Eine Rekrutierung in entsprechende Studien hat bereits begonnen.

Endokrine Therapie anstelle von Chemotherapie in Kombination mit Trastuzumab

In der sysucc-002-Studie wurden Patientinnen mit einem hormonrezeptorpositiven, HER2-positiven metastasierten Mammakarzinom in der 1. Therapielinie zwischen einer endokrinen Therapie plus Trastuzumab und einer Chemotherapie plus Trastuzumab randomisiert 30 . Knapp zwei Drittel der 392 eingeschlossenen Patientinnen wiesen eine viszerale Metastasierung auf, bei etwa einem Viertel wurde eine De-novo-Metastasierung diagnostiziert, nur etwa ein Viertel der Patientinnen hatten vorher eine HER2-zielgerichtete Therapie erhalten.

Bei der Analyse des progressionsfreien Überlebens zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Armen (HR: 0,88, 95%-KI: 0,71 – 1,09; Log-Rank: 0,25). Lediglich Patientinnen mit einem rezidivfreien Intervall kürzer als 24 Monate wiesen einen nicht signifikanten Vorteil der Chemotherapie auf (HR: 1,39, 95%-KI: 0,97 – 1,98). Im Gesamtüberleben zeigte sich kein signifikanter Unterschied. Die Studie ist die erste Phase-III-Studie, die beim triple-positiven metastasierten Mammakarzinom direkt eine Chemotherapie mit einer endokrinen Therapie im Kontext mit einer HER2-zielgerichten Therapie vergleicht. Als Schwächen dieser Studie sind sicher zu nennen, dass weder eine duale Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab Anwendung fand, die global Therapiestandard ist, noch ein CDK4/6-Inhibitor inkludiert wurde. Diesen deutlich moderneren Weg geht die in Deutschland aktiv rekrutierende DETECT-V-Studie ( http://www.detect-studien.de , Abb. 3 ), in die Patientinnen weiterhin eingebracht werden können.

Abb. 3

 DETECT-V-Studiendesign.

Checkpoint-Inhibitoren und Biomarker

In einigen Indikationen muss eine Bestimmung von PD-L1-positiven Zellen vorgenommen werden. Die Indikation von Atezolizumab in der ersten fortgeschrittenen Therapielinie ist an das Vorhandensein von PD-L1-positiven Immunzellen gebunden, die mindestens 1% der Tumorfläche bedecken. Die Indikation von Pembrolizumab ist an einen Anteil PD-L1-exprimierender Immun- und Tumorzellen (combined positive score, CPS) von mindestens 10 gebunden. In der Neoadjuvanz ist eine PD-L1-Expression nicht prädiktiv für die Wirksamkeit von Pembrolizumab 31 . Auch wenn in der neoadjuvanten KEYNOTE-522-Studie die pCR-Raten mit steigender PD-L1-Expression zunahmen, war dies sowohl im Arm mit als auch im Arm ohne Pembrolizumab der Fall. Die Chemotherapie, die mit einem PD-1/PD-L1-Therapeutikum kombiniert wird, könnte ebenso einen Einfluss auf die Wirksamkeit haben, da die Kombination von Atezolizumab und nab-Paclitaxel in der IMpassion130 zu einer besseren Prognose 32 und die Kombination von Atezolizumab und konventionell löslichem Paclitaxel in der IMpassion131 nicht zu einer Prognoseverbesserung geführt hatte 33 . Ebenso wurden tumorinfiltrierende Lymphozyten sowohl mit der Effektivität als auch der Prognose von Mammakarzinompatientinnen in Verbindung gebracht 34 ,  35 . Immunbezogene Marker der Genexpression wurden in der Vergangenheit bereits mit dem Ansprechen auf eine Chemotherapie assoziiert 36 ,  37 .

Vor diesem Hintergrund sind nun Daten einer umfangreichen, translationalen Analyse der IMpassion130-Studie vorgestellt worden 38 . Die Tumoren der Studienpatientinnen waren nach folgenden Immun-Phänotypen klassifiziert worden 39 :

Tumoren mit einer Immun-Wüste (immune desert): In diesen Tumoren gibt es trotz Immunzellen keine T-Zellen, die den Tumor angreifen könnten. Es ist also keine Immunantwort vorhanden.

Tumoren mit ausgeschlossenen Immunzellen (immune-excluded phenotype): In diesen Tumoren gibt es zwar vermehrt Immunzellen, aber diese sind nicht im Parenchym, sondern nur im tumorumgebenden Stroma lokalisiert.

Entzündeter Tumortyp (immune-inflamed phenotype): In diesen Tumoren scheinen die zahlreich vorhandenen Immunzellen im Parenchym direkten Kontakt zu den Tumorzellen zu haben.

Bei der Analyse der IMpassion130-Studie in Bezug auf diese Klassifikation konnte gezeigt werden, dass bei PD-L1-Positivität die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben beim Immune-inflamed-Phänotypen den größten Effekt zugunsten von Atezolizumab zeigte (HR: 0,61; 95%-KI: 0,42 – 0,88) 38 .

Ebenso wurde eine Klassifikation geprüft, die triple-negative Tumoren anhand ihrer Genexpression in Subtypen einteilt 40 .

BLIA: hohe Expression von Genen des Immunsystems

BLIS: hohe Proliferation und Glykolyse

LAR: hohe Expression für den Östrogen- und Androgen-Pathway und hohe Expression für Gene des Lipidmetabolimus

MES: hohe Expression für Gene der Angiogenese, Myogenese, Gene der Östrogen- und Androgensignalwege, TGF-beta, Fibroblasten und Endothelzellen.

Es konnte gezeigt werden, dass insbesondere der BLIA-Phänotyp für ein Ansprechen auf eine Therapie mit Atezolizumab prädisponierte. Die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben lag bei 0,54 (95%-KI: 0,36 – 0,80).

Trotz des Erfolges der Immuncheckpoint-Inhibitoren und der Nutzung in Standardtherapieoptionen muss noch viel über das Effektivitätsmuster dieser Therapien gelernt werden. Insbesondere bei dem relevanten Nebenwirkungsprofil sollte alles dafür getan werden, das Nutzen-Risiko-Profil dieser Therapie besser einschätzen zu können. Die Identifikation von Subgruppen mit einer besonders hohen und besonders niedrigen Effektivität könnte dabei helfen.

Pembrolizumab als neue Therapieoption

In der 1. Therapielinie für Patientinnen mit fortgeschrittenem TNBC und einem CPS Score von 10 oder mehr waren die Daten aus der KEYNOTE-355-Studie bereits bekannt, dass das mediane progressionsfreie Überleben von 5,6 Monaten mit einer Chemotherapie auf 9,7 Monate mit Chemotherapie + Pembrolizumab verbessert werden konnte (HR = 0,65; 95%-KI: 0,49 – 0,86) 41 . Nun sind diese Daten um eine weitere Auswertung des Gesamtüberlebens ergänzt worden 42 . In einer weiteren geplanten Analyse wurde ein p-Wert von 0,0113 gefordert. In der Tat konnte das mediane Gesamtüberleben von 16,1 Monaten auf 23,0 Monate verlängert werden (HR = 0,73; 95%-KI: 0,55 – 0,95; p = 0,0093). Somit ist auch für das Gesamtüberleben die signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens gezeigt worden. In den USA war Pembrolizumab bereits im Mai 2021 und in Europa im Oktober 2021 zugelassen.

Ausblick

Mit der Veröffentlichung der Daten des Gesamtüberlebens in der MONALEESA-2-Studie sind die ersten Gesamtüberlebensdaten in der 1. Therapielinie in Kombination mit einem Aromatasehemmer in der Postmenopause veröffentlicht worden. Die Daten der MONARCH-3- und der PALOMA-2-Studie sind noch ausstehend. Die letzten Patientinnen wurden im Juli 2014 (PALOMA-2) und November 2015 (MONARCH 3) eingeschleust, sodass mit einer baldigen Veröffentlichung zu rechnen ist. Erst dann kann die gesamte Studienlage umfangreich beurteilt werden. Der Therapievorteil von T-DXd gegenüber T-DM1 ist ein deutlicher Fortschritt für die Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-positiven Mammakarzinom. Jedoch sind weitere Studien aktiv – auch mit einem anderen sehr wirksamen Anti-HER2-Medikament (Tucatinib) –, die den Nutzen in der 1. Linie vs. Pertuzumab untersuchen, und ebenso Studien im (neo-)adjuvanten Bereich. Vor diesem Hintergrund wird es ggf. komplex, wie sich neue Therapiesequenzen etablieren werden.

Die Entwicklung einer Therapie, die sich an molekularen Markern ausrichtet, ist in Form von neuen Studien wie der SERENA-6-Studie bereits auf einem guten Weg. Zusätzliche Studien in Bezug auf den PI3K-Signalweg und der homologen Rekombination versuchen zu explorieren, ob diese Ansätze zu einer besseren individualisierten Therapie führen können.

Update Breast Cancer 2021 Part 5 – Advanced Breast Cancer Diana Lüftner, Florian Schütz, Elmar Stickeler et al. Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 215–225. doi:10.1055/a-1724-9569

In the above-mentioned article, the institute details were mixed up for two authors. Correct is:

Authors Rachel Würstlein 23 , Andreas D. Hartkopf 24

Affiliations23 Breast Center, Department of Gynecology and Obstetrics and CCC Munich LMU, LMU University Hospital, Munich, Germany 24  Department of Obstetrics and Gynecology, University of Tübingen, Tübingen, Germany