Update Breast Cancer 2022 Part 1 - Early Stage Breast Cancer.

Evidence relating to the treatment of breast cancer patients with early-stage disease has increased significantly in the past year. Abemaciclib, olaparib, and pembrolizumab are new drugs with good efficacy in the relevant patient groups. However, some questions remain unanswered. In particular, it remains unclear which premenopausal patients with hormone receptor-positive breast cancer should be spared unnecessary treatment. The question of the degree to which chemotherapy exerts a direct cytotoxic effect on the tumor or reduces ovarian function through chemotherapy could be of key importance. This group of patients could potentially be spared chemotherapy. New, previously experimental biomarker analysis methods, such as spatial analysis of gene expression (spatial transcriptomics) are gradually finding their way into large randomized phase III trials, such as the NeoTRIP trial. This in turn leads to a better understanding of the predictive factors of new therapies, for example immunotherapy. This review summarizes the scientific innovations from recent congresses such as the San Antonio Breast Cancer Symposium 2021 but also from recent publications. The Author(s). This is an open access article published by Thieme under the terms of the Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial License, permitting copying and reproduction so long as the original work is given appropriate credit. Contents may not be used for commecial purposes, or adapted, remixed, transformed or built upon. ( https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).

Introduction

Recent scientific findings relating to the prevention and treatment of patients with early-stage breast cancer refer mainly to the recently introduced new drug classes of CDK4/6, PARP and immune checkpoint inhibitors. In addition, many studies address the question of whether treatment can be de-escalated without loss of efficacy. This includes both surgical trials, such as the INSEMA trial, and trials assessing the use of multigene testing of affected lymph nodes, as in the RxPONDER trial. Knowledge of prevention is improving, and about 40% of heritable familial risk can be explained by genetics. There is a need to develop definitive new prevention strategies, also in the context of non-genetic modifiable risk factors. These and other issues are discussed below.

Prevention, BRCA1/2 and Germline Testing

Prevention and germline gene variants

With the advent of PARP inhibitors in the treatment of patients with breast carcinoma in both early and metastatic disease 1 ,  2 ,  3 ,  4 ,  5 , genetic testing for germline mutations in the BRCA1/2 genes is now considered necessary in most national and international treatment recommendations 6 ,  7 ,  8 . Studies in subgroups of patients with a lower mutation frequency indicate that testing is also useful in these patient groups 1 ,  9 ,  10 ,  11 . In unselected patients with advanced breast cancer, it was not possible to identify relevant subgroups with mutation frequencies below 3% 9 . Only patients over the age of 60 and patients with a G1 tumor had lower mutation frequencies, however these always exceeded 0.5%, which is still considered a threshold for meaningful testing in lung cancer and a BRAF mutation.

The PALB2 gene also has high penetrance and carries a lifetime risk of breast cancer similar to the risk of a BRCA2 mutation. PALB2 is among the panel genes that are commonly tested 12 ,  13 ,  14 . Preliminary evidence exists that olaparib would have clinically relevant activity in patients with a PALB2 mutation 15 .

Prevention interventions

In recent years, more and more genetic causes associated with familial breast cancer risk have been discovered 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , and approximately 40% of the twofold increase in familial breast cancer risk can be explained 23 . However, the majority of breast cancer cases cannot be explained by genetic factors. In recent years, little has changed in the recommendations for the prevention of this disease. The relevant studies and their effects have recently been summarized 24 ,  25 . It is important to note that the prevention trials with tamoxifen, anastrozole, and exemestane did not demonstrate a reduction in mortality from breast cancer. Indeed, there were cumulatively more deaths (n = 58) in the anti-hormonal prevention groups than in the placebo arms (n = 49) ( Table 1 ). Although the numbers of deaths is very low, no trend can be identified. By contrast, the Womens Health Initiative (WHI) trial showed that breast cancer mortality was reduced in the group of women who had undergone hysterectomy. In the WHI trial, hysterectomized women were randomized to an estrogen monotherapy (n = 5310) arm and a placebo (n = 5429) arm 26 . In the estrogen monotherapy group, the incidence of breast cancer was reduced (hazard ratio [HR] = 0.78, 95% CI: 0.65 – 0.93), as was breast cancer-related mortality (HR = 0.60; 95% CI: 0.37 – 0.97) 24 ,  26 . It must be emphasized that in the group of women who had not undergone hysterectomy, who were randomized to either an estrogen + progesterone replacement group or a placebo group, the incidence of breast cancer was increased in the estrogen + progesterone group. Furthermore, there was an increase in breast cancer-related mortality and the incidence of cardiovascular disease 27 . This led to a dramatic decrease in the use of hormone replacement therapies after publication in 2002.

Table 1  Results of chemoprevention trial endpoints for breast cancer.

Trial (n)	Intervention	Breast cancer incidence			Death from breast cancer			Reference
		Placebo	Intervention	RR or HR 1	Placebo	Intervention	HR 2
1 Relative risk (RR) for the Royal Marsden trial and hazard ratio (HR) for all other studies. 2 Hazard ratios (HR) not reported. Note the low case numbers.
NSABP-P1 (n = 13 388)	Tamoxifen	250	145	0.57 (0.46 – 0.70)	11	12	NR	67
Royal Marsden (n = 2494)	Tamoxifen	104	82	0.78 (0.58 – 1.04)	9	12	NR	68
IBIS1 (n = 7154)	Tamoxifen	350	251	0.70 (0.60 – 0.83)	26	31	NR	69
IBIS2 (n = 3864)	Anastrozole	165	85	0.51 (0.39 – 0.66)	3	2	NR	70
MAP3 (n = 4560)	Exemestane	32	11	0.35 (0.18 – 0.70)	0	1	NR	71

Nonetheless, in light of these studies with long-term follow-up, it should be noted that antiestrogenic medication did not reduce breast cancer mortality, whereas a trial with estrogen therapy showed a possible reduction in mortality. The corresponding results cannot be transferred into practice; they represent the current state of knowledge for pharmacological prevention.

Vaccines as prevention

Another issue that is undoubtedly coming back into focus in light of vaccination in the COVID-19 pandemic is the attempt to prevent or treat breast cancer through vaccination. In this context, much of the discussion is based on antigens that are probably unique to breast cancer or on those that are measured individually (neo-antigens). These, in turn, are based on the genomic variants and aberrations that occur in the pathogenesis of the disease. It is known that a relevant proportion of breast cancers elicit an immune response that has an effect on treatment efficacy and prognosis 28 ,  29 ,  30 . Vaccines against SARS-CoV-2 have been developed extremely quickly. The platforms used for this purpose were initially developed, among other things, for the rapid production of cancer vaccines 31 ,  32 ,  33 . It is now hoped that the leap in development and the available data on the safety of such a vaccine can significantly advance this field of research. Indeed, several trials involving an mRNA approach are either in the planning stage or already under way 34 . Parallel efforts are being undertaken to identify tumor antigens or neo-antigens from cancers that may help identify targets for vaccination 35 ,  36 ,  37 . It remains to be seen how each type of cancer would respond to a modified immune system and whether such technology can be used for prevention.

De-escalation of Axillary Surgery

Axillary lymph node dissection is one of the main causes of long-term sequelae such as edema or functional limitation of the arm on the operative side. However, some trials have already demonstrated good local and regional tumor control in the absence of axillary lymph node dissection 38 ,  39 . In the INSEMA trial from GBG, AGO-B and ABCSG, this question was assessed using a randomized study design ( Fig. 1 ). The quality of life data from this trial, which were collected using the EORTC-QLQ-C30 and BR23 questionnaires 38 , have now been reported.

Fig. 1

 Study design of the INSEMA trial.

The INSEMA trial analyzed the consequences of omitting a surgical assessment of lymph node status by sentinel node biopsy (SLNB) in the cN0 group. Over 1000 patients had no axillary intervention and over 4000 patients underwent sentinel node biopsy (first randomization). The group of patients with a positive sentinel lymph node was subject to a second randomization (complete axillary dissection vs. no further treatment).

With respect to the first randomization, the omission of SLNB did not result in a clinically significant improvement in overall quality of life 38 . However, there were significant differences in terms of the arm symptom score on the EORTC-QLQ-BR23 questionnaire. In the long term, patients who did not undergo axillary surgery had a mean score of approximately 16. In contrast, patients who underwent surgery had a mean score of approximately 20 38 .

With respect to the second randomization, patients who underwent the less invasive procedure also fared significantly better in terms of their arm symptom score. Patients with SLNB alone had values of approximately 20 – 22, while patients who underwent complete axillary lymph node dissection had mean values of approximately 28 – 30 38 .

The benefits of a less invasive approach in terms of quality of life have thus been described. The extent to which this has an impact on prognosis will be determined by future analyses of the primary and secondary objectives of the INSEMA trial.

Patients with Hormone Receptor-Positive Breast Cancer in Early Stages of Disease

Aromatase inhibitors or tamoxifen with and without ovarian suppression in the context of adjuvant treatment in premenopausal patients

One issue that has puzzled scientists for more than a decade is which hormone receptor-positive premenopausal patients should receive ovarian function suppressor (OFS) treatment in the context of adjuvant treatment. Previous studies have shown that the addition of OFS to tamoxifen may improve disease-free survival and that treatment with aromatase inhibitors and OFS may have other advantages over treatment with tamoxifen and OFS. However, treatment escalation is associated with adverse effects and a reduction in quality of life. Therefore, OFS or treatment with aromatase inhibitors plus OFS is recommended only in patients at high risk of recurrence (e.g., after chemotherapy), whereas patients at lower risk of recurrence should preferably be treated with tamoxifen monotherapy. In patients at intermediate risk of recurrence, treatment with tamoxifen and OFS is recommended 6 ,  8 . However, it is often difficult to define risk categories with precision and it is up to the interdisciplinary tumor conference to determine the classification on an individual basis.

A meta-analysis by the Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) was recently published, comparing patients who were all treated with OFS and then randomized to treatment with either tamoxifen or aromatase inhibitors 40 . The analysis included 7030 patients enrolled in the following studies: ABCSG-12, SOFT, TEXT, HOBOE. The median follow-up period was 8.0 years. It was shown that the recurrence rate with OFS plus aromatase inhibitors versus OFS plus tamoxifen was reduced from 17.5% to 14.7% at 10 years (RR = 0.79; 95% CI: 0.69 – 0.90). Although there was improvement in distant metastasis-free survival with a relative risk of 0.83 (95% CI: 0.71 – 0.97), there was no improvement in terms of overall survival. The mortality rate at 10 years was 7.2% with tamoxifen plus OFS and 6.8% with aromatase inhibitors plus OFS (RR = 1.01; 95% CI: 0.82 – 1.24).

Interestingly, the effect was observed only in years 2 – 4 after surgery and in patients with up to 3 affected lymph nodes. The effect was not detectable in patients with more than 4 affected lymph nodes (RR = 1.03; 95% CI: 0.73 – 1.46) 40 . However, only 729 patients were assigned to this cohort, so no firm conclusions regarding risk subgroups should be made on the basis of this analysis.

Similarly, in the context of premenopausal patients with hormone receptor-positive breast cancer, a new analysis of the SOFT and TEXT trials was published. This analysis had an even longer follow-up period than previous publications. Essentially, two questions were addressed by the analyses of the SOFT and TEXT trials, the first being the addition of OFS to tamoxifen and the second being the analysis of tamoxifen vs. aromatase inhibitors. The median follow-up period was 12 years for the SOFT trial and 13 years for the TEXT trial 41 . This analysis further demonstrated that overall survival was improved with the addition of OFS. Subgroup analyses showed that this effect was greatest in the cohort at highest risk of recurrence (e.g., status after [neo]adjuvant chemotherapy, age < 35 years, more than 3 affected lymph nodes, grading 3) 41 . No difference was detected in patients at low risk of recurrence. It should be noted that these subgroup analyses are based in part on very low case numbers. Only 103, 103, and 126 deaths occurred in the tamoxifen alone, tamoxifen plus OFS, and exemestane plus OFS groups, respectively 41 .

Chemotherapy in premenopausal patients

Modern biomarker studies use multigene assays to investigate whether chemotherapy can be avoided in some patients with hormone receptor-positive breast cancer (MINDACT, TailorX, RxPONDER, ADAPT). They have all shown that in young patients < 50 years of age or in premenopausal patients, chemotherapy resulted in some improvement in prognosis even in terms of conventional cut-offs, whereas in postmenopausal patients with an appropriate risk score, there were no differences between patients who had received only antihormone treatment and those who had received additional chemotherapy 42 ,  43 ,  44 .

The reasons for this finding are unknown. However, if it is due to the effect of chemotherapy on ovarian function (premature ovarian failure), another option would be to investigate whether ovarian suppression can be administered to premenopausal patients in order to spare them chemotherapy. Similarly, the results of the ADAPT trial showed that young women with up to 3 affected lymph nodes, a recurrence score ≤ 25, and a good response (Ki67 post ≤ 10%) to a short course of preoperative endocrine treatment had excellent 5-year metastasis-free survival. This suggests that chemotherapy could be omitted if the efficacy of endocrine treatment is optimal 45 .

In an analysis of the German SUCCESS trials, 39% of more than 1150 premenopausal patients under 45 years of age no longer had menstrual bleeding after chemotherapy 46 . The proportion of patients of approximately 40% corresponds to the prognostic effect in the multigene studies, but this is only a hypothesis and remains to be proven. In this context, analyses such as those presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium are of particular importance. In this regard, data from the RxPONDER trial have been analyzed in detail as a post-hoc analysis of the subgroup of premenopausal patients (n = 1654) 47 . In the recently published study, which had a median follow-up of 6.1 years (previously 5.3 years), the chemotherapy benefit for premenopausal patients in terms of disease-free survival (HR = 0.64; 95% CI: 0.47 – 0.87) and distant metastasis-free survival (HR = 0.66; 95% CI: 0.45 – 0.97) confirmed the benefit of chemotherapy plus endocrine treatment compared with endocrine treatment alone 47 . After chemotherapy, approximately 75% of women in the chemotherapy arm and approximately 50% in the endocrine monotherapy arm had no menstrual bleeding in the first 6 months after randomization. Although no formal analysis was carried out on this question, there appears to be no difference between patients receiving endocrine treatment alone vs. chemotherapy, especially in patients in whom menstrual bleeding persisted. In patients whose menstrual bleeding had stopped, there appeared to be a modest benefit in the chemotherapy group ( Fig. 2 ).

Fig. 2

 Invasive disease-free survival in the RxPONDER trial in the premenopausal patient group. ET: endocrine treatment, CT → ET: Chemotherapy and endocrine treatment (data from 47 ).

The question for future studies is how to identify the group of premenopausal patients in whom chemotherapy can be avoided without worsening the prognosis. Until then, chemotherapy in this group must be considered on a case-by-case basis, depending on patient and disease characteristics. In this regard, it may be helpful to determine the endocrine response by means of a short course of preoperative endocrine treatment, similar to the approach used in the ADAPT trials.

CDK4/6 inhibitors in the adjuvant setting

Despite the negative outcome of the PALLAS trial, which investigated additional adjuvant therapy with 2 years of palbociclib 48 , the final analysis of 469 events (previously 313) has now been reported 49 . There was no change with respect to the primary endpoint (invasive disease-free survival). The hazard ratio was 0.96 (95% CI: 0.81 – 1.14). The subgroup analysis also failed to identify any group that demonstrated particularly high efficacy. Previously, it had been discussed that the risk profile in the study population may not have been set high enough to show a difference. Again, this could not be confirmed by the current subgroup analysis. Moreover, it appeared that patients with negative lymph nodes derived greater benefit from taking palbociclib (HR: 0.63; 95% CI: 0.37 – 1.08) compared with patients with positive lymph nodes (hazard ratios ranging from 0.89 to 1.09) 49 . The adjuvant MonarchE trial had already yielded positive results, following which abemaciclib was approved for adjuvant treatment of high-risk patients in the United States 50 . The first, early analyses of the adjuvant ribociclib Natalee/TRIO-033 trial are expected in late 2022 51 . In Germany, the ADAPT cycle and ADAPT late trials on the significance of CDK 4/6i in early breast cancer are still ongoing.

In Europe, regulatory approval of abemaciclib is expected in the near future (as of March 2022), as the EMA has already made a recommendation 52 . The recommendation for the appropriate indication is the combination of abemaciclib with endocrine treatment in HER2-negative, hormone receptor-positive breast cancer with positive lymph node status and high risk of recurrence. Thus, widespread adoption of abemaciclib in patients with early breast cancer is anticipated in the near future. In particular, if this treatment becomes more widely used, issues such as treatment adherence and the management of toxicity will undoubtedly become the focus of adjuvant endocrine-based treatment once again. A recent publication described discontinuation rates due to side effects in addition to quality of life. In the abemaciclib arm, discontinuation rates due to adverse events for abemaciclib were 18.5% 53 . Aromatase inhibitors are also known to be discontinued at a similar frequency in the context of adjuvant treatment 54 . The extent to which abemaciclib or the aromatase inhibitor contributes to this is a subject for future research.

Selective estrogen receptor degraders

The selective estrogen receptor degraders (SERDs) are currently being investigated in many clinical trials in the metastatic setting and early disease stages 55 ,  56 . Since fulvestrant was not developed for adjuvant treatment 57 , it is hoped that oral SERDs will further improve adjuvant endocrine treatment. Adjuvant trials such as liDERA/TRIO-045 or AMEERA-6 are already recruiting. Therefore, it is important to collect data to study the mode of action of SERDs in patients with early-stage disease. One such trial is the neoadjuvant coopERA trial, which compared the aromatase inhibitor anastrozole with the SERD giredestrant. Here, final analysis of Ki-67 reduction at 2 weeks showed that giredestrant resulted in a relative reduction of Ki-67 by 75% and anastrazole by 67%. This difference was statistically significant (p = 0.043) 58 . After the positive EMERALD trial 59 and the positive coopERA trial 58 , there is a strong rationale for investigating SERDs in the early stages of the disease as well.

Immunotherapy in Early-Stage Disease

The latest biomarker analysis methods (spatial transcriptomics) have entered clinical trials

The NeoTRIP trial is a biomarker study that uses a methodological principle for biomarkers that will be used more and more in the years to come. For this reason, a brief description of the analysis is included here: When multiple genes are analyzed (as is the case in standard multigene assays), analytical methods have traditionally relied on lysing a portion of the tumor in its entirety and analyzing a sample of all the cells it contains. This can be optimized in terms of tumor content by dissecting different areas of the tumor, but ultimately it was not possible to exclude the presence of cells from the tumor environment in the analysis. With the development of new analytical methods, it is now possible to investigate a variety of markers in situ, in preserved tissue sections, or by spatial labeling of the biomaterial in a locally differentiated manner within the tumor 60 ,  61 .

This makes it possible to assign expression signals to certain cell types, but also to investigate the spatial arrangement of certain cell types in relation to each other 60 ,  61 . These methods are referred to as “spatial genomics” or “spatial transcriptomics”. Fig. 3 shows an example of how such techniques can be applied to a histological section in breast cancer.

Fig. 3

 Example of a multiplex analysis of several biomarkers and possible analysis methods for spatial arrangement (spatial proteomics, image courtesy of Barbara Seliger und Chiara Massa, Halle).

Such analyses have now been performed as part of the NeoTRIP trial, which compared a regimen of carboplatin and nab-paclitaxel with a regimen of carboplatin, nab-paclitaxel, and atezolizumab 62 . A total of 43 markers that can differentiate between immune cells and epithelial cells were assessed using an antibody- and mass spectroscopy-based system 63 in 237 of the 280 patients included. Indeed, two patterns could be identified that predicted a high pCR rate (approximately 65%) and a low pCR rate (approximately 25 – 35%) in patients treated with atezolizumab, whereas no predictive value was demonstrated for the spatial pattern in patients treated with chemotherapy alone 62 .

This type of biomarker analysis will become more widely available in the years to come and will almost certainly provide new insights into tumor biology, particularly in terms of how certain cell types interact. In terms of understanding immune interactions between tumor cells and immune cells in the tumor and lymph nodes, these techniques will provide new, and hopefully clinically relevant, insights into tumor-microenvironment interactions.

Sensitivity analyses to confirm the effects of immunotherapy

Pembrolizumab has already been approved in the United States for neoadjuvant/adjuvant treatment of patients with triple-negative breast cancer in the early stages of disease based on an analysis of event-free survival 64 ,  65 . There was an absolute increase of 7.7% in event-free survival at 3 years (from 76.8% with platinum-containing chemotherapy without pembrolizumab to 84.5% with the addition of pembrolizumab) 64 . This corresponded to a hazard ratio of 0.63 (95% CI: 0.48 – 0.82) 64 . Various sensitivity analyses have now been performed to test the robustness of this analysis. In addition to events such as local recurrence, distant metastases or death, secondary cancer events, initiation of therapy for metastases or positive incision margins at surgery were included. These sensitivity analyses showed no evidence of higher or lower efficacy of pembrolizumab. All hazard ratios ranged from 0.63 to 0.65 66 .

Subgroup analyses by tumor stage or nodal status also showed no relevant differences in terms of the efficacy of pembrolizumab. The hazard ratio in nodal-negative patients was 0.58 (95% CI: 0.37 – 0.91) and in nodal-positive patients was 0.65 (95% CI: 0.46 – 0.91). Stratification by AJCC disease stage showed a hazard ratio of 0.60 (95% CI: 0.42 – 0.86) in stage II and 0.68 (95% CI: 0.45 – 1.03) in stage III 66 .

Survival Analyses of the OlympiA Trial

Adjuvant therapy with olaparib confers an overall survival benefit

The OlympiA trial was designed to investigate whether 12 months of adjuvant therapy with olaparib could improve invasive disease-free survival (iDFS) in patients at high risk of recurrence in the early stages of disease. In the initial publication in 2021, it was shown that iDFS was improved with a HR of 0.58 (95% CI: 0.41 – 0.82), with a median follow-up of 2.5 years and 1836 randomized patients 1 . Regarding overall survival, the interim analysis showed no statistically significant difference (HR: 0.68; 95% CI: 0.44 – 1.05; p = 0.02) 1 . The next interim analysis has now been published, with a median follow-up of 3.5 years 5 . The median PFS is now 0.63 (95% CI: 0.50 – 0.78). In terms of overall survival, this interim analysis has now reported statistical significance with a hazard ratio of 0.68 (95% CI: 0.47 – 0.97, p = 0.009) 5 . On the basis of these data, adjuvant therapy with olaparib was approved in the United States on March 11, 2022. It is certain to become established as a new therapeutic standard in Europe following approval.

Future Perspectives

Some of the current issues are highly relevant because they have a direct effect on quality of life and the effectiveness of current treatments. There is an urgent need for clarity as to whether and which patients will benefit from chemotherapy, especially premenopausal patients with hormone receptor-positive breast cancer. This is where scientific efforts should be focused. In terms of new treatments, major adjuvant trials with SERDs are underway and other trials have been running for a long time. The question of whether trastuzumab-deruxtecan confers an advantage over T-DM1 in the HER2-positive post-neoadjuvant setting is currently being investigated as part of the DESTINY-B05/Trudy/AGO-B50 trial. The Astefania trial is investigating whether the effect of T-DM1 in this setting can be improved by immunotherapy with atezolizumab. Whether the anti-TROP2 ADC sacituzumab-govitecan is a good adjunct to the current regimen in triple-negative patients in the post-neoadjuvant setting is currently being investigated as part of the SASCIA trial. Individualized post-neoadjuvant therapies that are adapted to the genetic variants of resistant residual tumor tissue after neoadjuvant chemotherapy are also being investigated in innovative study designs with extensive translational support programs.

The next few years are expected to bring new discoveries that will improve treatment and, in some cases, reduce the need for unnecessary and toxic treatments that adversely impact quality of life.

Einleitung

Die jüngsten wissenschaftlichen Erkenntnisse in der Prävention und Behandlung von Patientinnen und Patienten mit frühen Krankheitsstadien des Mammakarzinoms beziehen sich hauptsächlich auf die unlängst eingeführten neuen Substanzklassen der CDK4/6-, PARP- und Immuncheckpoint-Inhibitoren. Zusätzlich beschäftigen sich viele Untersuchungen mit der Frage, ob eine Deeskalation der Therapie ohne Wirkungsverlust erfolgen kann. Dies umfasst sowohl operative Studien, wie die INSEMA-Studie, als auch die Prüfung des Einsatzes von Multigentests bei befallenen Lymphknoten, wie in der RxPONDER-Studie. Auch im Rahmen der Prävention wächst das Wissen, und ca. 40% des vererbbaren familiären Risikos sind genetisch erklärbar. Hier müssen eindeutige neue Präventionsstrategien entwickelt werden, auch im Kontext der nicht genetischen, modifizierbaren Risikofaktoren. Diese und andere Themen werden im Folgenden diskutiert.

Prävention und Keimbahn-Genvarianten

Durch den Einzug der PARP-Inhibitoren in die Behandlung von Patientinnen mit Mammakarzinom im frühen wie metastasierten Krankheitsstadium 1 ,  2 ,  3 ,  4 ,  5 wird die genetische Testung für Keimbahnmutationen in den Genen BRCA1/2 nun in den meisten nationalen und internationalen Therapieempfehlungen als notwendig erachtet 6 ,  7 ,  8 . Studien in Subgruppen von Patientinnen mit einer niedrigeren Mutationsfrequenz zeigen, dass auch in diesen Patientinnengruppen eine Testung sinnvoll ist 1 ,  9 ,  10 ,  11 . In unselektierten Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom konnten keine relevanten Subgruppen mit Mutationsfrequenzen unter 3% identifiziert werden 9 . Nur Patientinnen, die älter als 60 Jahre alt waren, und Patientinnen mit einem G1-Tumor hatten niedrigere Mutationsfrequenzen, jedoch immer über 0,5%, welche beim Lungenkarzinom und einer BRAF -Mutation immer noch als eine Schwelle für eine sinnvolle Testung angesehen wird.

Auch das PALB2 -Gen hat eine hohe Penetranz und birgt ein Lebenszeitrisiko für Brustkrebs ähnlich dem Risiko einer BRCA2 -Mutation. PALB2 gehört zu den Panel-Genen, welche üblicherweise getestet werden 12 ,  13 ,  14 . Es existieren erste Hinweise, dass bei Patientinnen mit einer PALB2 -Mutation auch eine klinisch relevante Aktivität von Olaparib zu erwarten ist 15 .

Präventionsinterventionen

In den vergangenen Jahren konnten mehr und mehr genetische Ursachen des familiären Brustkrebsrisikos entdeckt 16  –  22 , und ca. 40% des 2-fach erhöhten, familiären Brustkrebsrisikos können erklärt werden 23 . Somit bleibt allerdings weiterhin die Mehrzahl der Mammakarzinomfälle genetisch nicht erklärbar. Für die Prävention dieser Erkrankung hat sich in den letzten Jahren an den Empfehlungen wenig geändert. Die Studien und deren Effekte sind kürzlich zusammengefasst worden 24 ,  25 . Es bleibt festzuhalten, dass in den Präventionsstudien mit Tamoxifen, Anastrozol und Exemestan keine Reduktion der Letalität nach Mammakarzinomerkrankung nachgewiesen werden konnte. In der Tat waren in den Gruppen mit einer antihormonellen Prävention kumulativ mehr Todesfälle (n = 58) als in den Placeboarmen (n = 49) zu verzeichnen ( Tab. 1 ). Auch wenn die Todes-Fallzahlen sehr klein sind, kann kein Trend erkannt werden. Auf der anderen Seite konnte in der Womens-Health-Initiative-Studie (WHI) in der Gruppe der hysterektomierten Frauen gezeigt werden, dass die Brustkrebsmortalität gesenkt werden konnte. In der WHI-Studie wurden hysterektomierte Frauen in einen Östrogen-Monotherapie-Arm (n = 5310) und in einen Placeboarm (n = 5429) randomisiert 26 . In der Östrogen-Monotherapie-Gruppe war sowohl das Auftreten von Mammakarzinomen reduziert (Hazard Ratio [HR] = 0,78, 95%-KI: 0,65 – 0,93), als auch die brustkrebsbezogene Mortaliät (HR = 0,60; 95%-KI: 0,37 – 0,97) 24 ,  26 . Es muss betont werden, dass in der Gruppe der Frauen ohne Hysterektomie, welche wiederum in eine Gruppe mit Östrogen + Progesteron-Substitution und eine mit Placebo randomisiert worden waren, die Brustkrebsinzidenz in der Östrogen + Progesteron-Gruppe erhöht war. Des Weiteren waren die brustkrebsbezogene Mortalität und das Auftreten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen angestiegen 27 . Dies führte nach der Veröffentlichung im Jahre 2002 zu einer drastischen Abnahme der Nutzung von Hormonersatztherapien.

Tab. 1  Ergebnisse der Endpunkte der Chemopräventionsstudien für das Mammakarzinom.

Studie (n)	Intervention	Auftreten von Brustkrebs			Tod nach Brustkrebs			Referenz
		Placebo	Intervention	RR oder HR 1	Placebo	Intervention	HR 2
1 Relatives Risiko (RR) für die Royal-Marsden-Studie und Hazard Ratio (HR) für alle anderen Studien. 2 Hazard Ratios (HR) nicht berichtet. Man beachte die kleine Fallzahl.
NSABP-P1 (n = 13 388)	Tamoxifen	250	145	0,57 (0,46 – 0,70)	11	12	NR	67
Royal Marsden (n = 2494)	Tamoxifen	104	82	0,78 (0,58 – 1,04)	9	12	NR	68
IBIS1 (n = 7154)	Tamoxifen	350	251	0,70 (0,60 – 0,83)	26	31	NR	69
IBIS2 (n = 3864)	Anastrozol	165	85	0,51 (0,39 – 0,66)	3	2	NR	70
MAP3 (n = 4560)	Exemestan	32	11	0,35 (0,18 – 0,70)	0	1	NR	71

Nichstdestotrotz sollte vor dem Hintergrund dieser Studien mit Langzeitnachbeobachtung realisiert werden, dass durch eine antiöstrogene Medikation die Brustkrebsmortalität nicht gesenkt werden konnte, sich aber in einer Studie mit einer Östrogentherapie eine mögliche Reduktion der Mortalität zeigte. Die entsprechenden Ergebnisse sind nicht in die Praxis zu übertragen, sie stellen den momentanen Wissensstand für die medikamentöse Prävention dar.

Vakzine als Prävention

Ein weiterer Punkt, welcher vor dem Hintergrund der Impfungen in der COVID-19-Pandemie sicher wieder in den Fokus des Interesses rückt, ist der Versuch, das Mammakarzinom durch Impfungen zu verhindern oder die Erkrankung damit zu behandeln. Die meisten Überlegungen in diesem Zusammenhang basieren auf Antigenen, die am ehesten nur bei Mammakarzinomen auftreten, oder auf Antigenen, die individuell berechnet werden (Neoantigene). Diese wiederum basieren auf den genomischen Varianten und Aberrationen, die im Rahmen der Pathogenese des Tumors aufgetreten sind. Es ist bekannt, dass ein relevanter Anteil der Mammakarzinome eine Immunreaktion hervorruft, die einen Effekt auf die Therapieeffektivität und Prognose hat 28 ,  29 ,  30 . Die Entwicklung der Impfstoffe gegen SARS-CoV-2 erfolgte in einer atemberaubenden Geschwindigkeit. Die dafür verwendeten Plattformen wurden zuvor unter anderem für ein schnelles Herstellen von Krebs-Impfstoffen entwickelt 31 ,  32 ,  33 . Man erhofft sich nun, dass der Entwicklungssprung und die nun vorhandenen Informationen über die Sicherheit einer solchen Impfung diesen Forschungszweig deutlich vorwärts bringen können. In der Tat sind einige Studien mit einem mRNA-Ansatz in Planung oder in Durchführung 34 . Parallel laufen Anstrengungen, aus Karzinomen Tumor-Antigene oder Neoantigene zu identifizieren, die helfen können, das Ziel für die Impfung zu identifizieren 35 ,  36 ,  37 . Es bleibt abzuwarten, wie sich ein Karzinom unter einem modifizieren Immunsystem verhalten wird und ob diese Technologie für die Prävention nutzbar sein kann.

Deeskalation der axillären operativen Therapie

Die axilläre Lymphknotendissektion ist einer der Hauptgründe für Langzeitfolgen wie Ödeme oder Funktionseinschränkung des Armes der operierten Seite. Es existieren jedoch bereits einige Studien, die aufgezeigt haben, dass eine gute lokoregionäre Tumorkontrolle ebenfalls erreicht werden kann, wenn keine axilläre Lymphknotendissektion durchgeführt wird 38 ,  39 . In der INSEMA-Studie der GBG, AGO-B und ABCSG wurde diese Fragestellung in einem randomisierten Studiendesign ( Abb. 1 ) untersucht. Nun wurden die Lebensqualitätsdaten dieser Studie vorgestellt, die mittels der Fragebögen EORTC-QLQ-C30 und BR23 erhoben wurden 38 .

Abb. 1

 Studiendesign der INSEMA-Studie.

In der INSEMA-Studie wurde der Verzicht auf eine operative Abklärung des Lymphknotenstatus mittels Sentinel-Node-Biopsie (SLNB) im cN0-Kollektiv untersucht. Über 1000 Patientinnen wurden ohne jegliche axilläre Intervention und über 4000 Patientinnen mittels Sentinel-Node-Biopsie behandelt (1. Randomisation). In der Gruppe der Patientinnen mit einem positiven Sentinel-Lymphknoten wurde eine 2. Randomisation (komplette Axilladissektion vs. keine weitere Behandlung) durchgeführt.

In Bezug auf die 1. Randomisation konnte durch das Weglassen der SLNB keine klinisch relevante Verbesserung der globalen Lebensqualität erreicht werden 38 . Jedoch zeigten sich deutliche Unterschiede in Bezug auf den Arm-Symptom-Score des EORTC-QLQ-BR23-Fragebogens. Im Langzeitverlauf hatten Patientinnen ohne axilläre Operation einen Mittelwert von ca. 16. Dagegen hatten Patientinnen mit einer Operation einen Mittelwert von ca. 20 38 .

In Bezug auf die 2. Randomisation hatten Patientinnen mit dem weniger invasiven Vorgehen ebenfalls deutliche Vorteile in Bezug auf den Arm-Symptom-Score. Patientinnen mit einer alleinigen SLNB hatten Werte von ca. 20 – 22 und Patientinnen mit einer kompletten axillären Lymphnodektomie hatten im Gegensatz dazu Mittelwerte von ca. 28 – 30 38 .

Somit sind die Vorteile eines weniger invasiven Vorgehens in Bezug auf die Lebensqualität beschrieben. Inwieweit dies einen Einfluss auf die Prognose hat, werden künftige Analysen des primären und des sekundären Studienziels der INSEMA-Studie zeigen.

Aromatasehemmer oder Tamoxifen mit und ohne ovarielle Suppression in der adjuvanten Situation bei prämenopausalen Patientinnen

Eine Frage, die seit mehr als einem Jahrzehnt die Wissenschaft beschäftigt, ist, welche hormonrezeptorpositiven prämenopausalen Patientinnen eine ovarielle Suppression (OFS) in der adjuvanten Therapiesituation erhalten sollten. Aus den bisherigen Studien ist bekannt, dass die Hinzunahme von OFS zu Tamoxifen das rückfallfreie Überleben verbessern kann und dass eine Therapie mit Aromatasehemmern und OFS weitere Vorteile gegenüber einer Therapie mit Tamoxifen und OFS haben kann. Jedoch geht diese Eskalation der Therapie mit entsprechenden Nebenwirkungen und einer Einschränkung der Lebensqualität einher. Deswegen wird eine OFS bzw. eine Therapie mit Aromatasehemmern und OFS nur bei Patientinnen mit einem hohen Rückfallrisiko (z. B. nach Chemotherapie) empfohlen, während Patientinnen mit einem niedrigeren Rückfallrisiko eher mit einer Tamoxifen-Monotherapie behandelt werden sollten. Bei Patientinnen mit einem intermediären Rückfallrisiko wird eine Therapie mit Tamoxifen und OFS empfohlen 6 ,  8 . Allerdings ist die genaue Definition der Risikoklassen oftmals schwierig und obliegt der individuellen Klassifizierung durch die interdisziplinären Tumorkonferenzen.

Nun wurde eine Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) vorgestellt, die Patientinnen miteinander verglichen hatte, die alle mit einer OFS behandelt und in eine Therapie mit entweder Tamoxifen oder Aromatasehemmer randomisiert wurden 40 . In dieser Analyse wurden 7030 Patientinnen betrachtet, die in folgenden Studien eingeschlossen waren: ABCSG-12, SOFT, TEXT, HOBOE. Die mediane Nachbeobachtungszeit für diese Analyse lag bei 8,0 Jahren. Es konnte gezeigt werden, dass die Rückfallrate mit OFS und Aromatasehemmer gegenüber OFS und Tamoxifen nach 10 Jahren von 17,5% auf 14,7% gesenkt wurde (RR = 0,79; 95%-KI: 0,69 – 0,90). Obwohl das fernmetastasenfreie Überleben mit einem relativen Risiko von 0,83 (95%-KI: 0,71 – 0,97) verbessert werden konnte, zeigte sich in Bezug auf das Gesamtüberleben keine Verbesserung. Die Sterberate nach 10 Jahren lag mit Tamoxifen plus OFS bei 7,2% und mit Aromatasehemmern plus OFS bei 6,8% (RR = 1,01; 95%-KI: 0,82 – 1,24).

Interessanterweise konnte der Effekt nur im Jahr 2 – 4 nach der Operation sowie bei Patientinnen mit bis zu 3 befallenen Lymphknoten beobachtet werden. Der Effekt war bei Patientinnen mit mehr als 4 befallenen Lymphknoten nicht mehr nachweisbar (RR = 1,03; 95%-KI: 0,73 – 1,46) 40 . Allerdings ließen sich nur 729 Patientinnen dieser Kohorte zuordnen, weshalb aufgrund dieser Analyse keine stabilen Schlussfolgerungen bezüglich der Risikosubgruppen gemacht werden sollten.

Ebenfalls im Kontext von prämenopausalen Patientinnen mit einem hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom wurde eine neue Analyse der SOFT- und TEXT-Studien vorgestellt. Diese Analyse wurde mit einer noch längeren Nachbeobachtungszeit als in den bisherigen Publikationen durchgeführt. Grundsätzlich können durch die Analysen der SOFT- und TEXT-Studie 2 Fragestellungen analysiert werden, erstens die Hinzunahme von OFS zu Tamoxifen und zweitens die Analyse Tamoxifen vs. Aromatasehemmer. Die mediane Nachbeobachtungszeit lag für die SOFT-Studie bei 12 Jahren und für die TEXT-Studie bei 13 Jahren 41 . In dieser Analyse konnte weiterhin gezeigt werden, dass das Gesamtüberleben durch die Hinzunahme der OFS verbessert werden konnte. In den Subgruppenanalysen zeigte sich, dass dieser Effekt bei der Kohorte mit erhöhtem Rückfallrisiko am größten gewesen ist (z. B. Zustand nach [neo]adjuvanter Chemotherapie, Alter < 35 Jahre, mehr als 3 befallene Lymphknoten, Grading 3) 41 . Bei einem niedrigen Rückfallrisiko konnten keine Unterschiede gezeigt werden. Es ist festzuhalten, dass diese Subgruppenanalysen teilweise auf sehr kleinen Fallzahlen beruhen. In den Gruppen mit Tamoxifen alleine, Tamoxifen plus OFS und Exemestan plus OFS traten jeweils nur 103, 103 und 126 Todesfälle auf 41 .

Chemotherapie bei prämenopausalen Patientinnen

Moderne Biomarkerstudien untersuchen mittels Multigentests die Frage, ob bei gewissen Patientinnen mit einem hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom auf eine Chemotherapie verzichtet werden kann (MINDACT, TailorX, RxPONDER, ADAPT). Sie zeigten alle, dass bei jungen Patientinnen < 50 Jahre oder bei prämenopausalen Patientinnen die Chemotherapie auch unter den klassischen Cut-offs zu einer gewissen Verbesserung der Prognose geführt hatte, während bei postmenopausalen Patientinnen mit entsprechendem Risikoscore keine Unterschiede zwischen den Patientinnen, die nur eine Antihormontherapie erhalten hatten, und denen, die zusätzlich eine Chemotherapie erhalten hatten, gezeigt werden konnten 42 ,  43 ,  44 .

Die Hintergründe dieser Beobachtung sind unklar. Falls diesem Effekt jedoch die Wirkung der Chemotherapie auf die Ovarfunktion (vorzeitige Ovarialinsuffizienz) zugrunde liegt, wäre eine weitere Option zu untersuchen, ob bei prämenopausalen Patientinnen eine ovarielle Suppression durchgeführt werden kann, um diesen Patientinnen die Chemotherapie zu ersparen. Auch die Ergebnisse der ADAPT-Studie zeigten, dass junge Frauen mit bis zu 3 befallenen Lymphknoten, einem Recurrence Score ≤ 25 und einem guten Ansprechen (Ki67 post ≤ 10%) auf eine kurze präoperative endokrine Therapie ein exzellentes metastasenfreies 5-Jahres-Überleben haben. Dies weist darauf hin, dass bei optimaler Wirksamkeit der endokrinen Therapie auf eine Chemotherapie verzichtet werden könnte 45 .

In einer Analyse der deutschen SUCCESS-Studien hatten 39% von mehr als 1150 prämenopausalen Patientinnen unter 45 Jahren nach der Chemotherapie keine Periodenblutung mehr 46 . Dass dieser Anteil der Patientinnen von ca. 40% dem prognostischen Effekt in den Multigenstudien entspricht, ist eine Hypothese und muss erst noch belegt werden.Vor diesem Hintergrund sind Analysen, wie sie nun auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium vorgestellt worden sind, von besonderer Bedeutung. Die Daten der RxPONDER-Studie sind diesbezüglich als Post-hoc-Analyse der Subgruppe der prämenopausalen Patientinnen (n = 1654) detailliert ausgewertet worden 47 . In der jetzt vorgestellten Analyse mit 6,1 Jahren medianer Nachbeobachtungszeit (vorher 5,3 Jahre) bestätigte sich der Chemotherapie-Benefit für prämenopausale Patientinnen in Bezug auf das rückfallfreie Überleben (HR = 0,64; 95%-KI: 0,47 – 0,87) und das fernmetastasenfreie Überleben (HR = 0,66; 95%-KI: 0,45 – 0,97) zugunsten der Therapie mit Chemotherapie und endokriner Therapie, verglichen mit der alleinigen endokrinen Therapie 47 . Nach einer Chemotherapie hatten ca 75% der Frauen im Chemotherapiearm und ca. 50% im endokrinen Monotherapiearm in den ersten 6 Monaten nach Randomisation keine Periodenblutung mehr. Auch wenn keine formale Analyse diesbezüglich durchgeführt worden war, scheint wohl insbesondere bei Patientinnen, bei denen die Periodenblutung fortdauerte, kein Unterschied zwischen Patientinnen mit einer alleinigen endokrinen Therapie vs. einer Behandlung mit Chemotherapie zu bestehen. Bei Patientinnen, deren Periodenblutung sistiert hatte, schien ein diskreter Benefit in der Gruppe der chemotherapierten Patientinnen vorhanden zu sein ( Abb. 2 ).

Abb. 2

 Invasives rückfallfreies Überleben in der RxPONDER-Studie in der Gruppe der prämenopausalen Patientinnen. ET: endokrine Therapie, CT → ET: Chemotherapie und endokrine Therapie (Daten aus 47 ).

Es bleibt eine Fragestellung für kommende Studien, wie die Gruppe der prämenopausalen Patientinnen zu identifizieren ist, bei denen ohne Prognoseverschlechterung für die Patientin auf eine Chemotherapie verzichtet werden kann. Bis dahin muss in dieser Gruppe eine Chemotherapie je nach Patientinnen- und Krankheitscharakteristiken in Erwägung gezogen werden. Die Bestimmung des endokrinen Ansprechens mittels einer kurzen präoperativen endokrinen Therapie analog dem Vorgehen in den ADAPT-Studien kann hier ggf. hilfreich sein.

CDK4/6-Inhibitoren in der adjuvanten Situation

Trotz des negativen Ergebnisses der PALLAS-Studie, welche die zusätzliche adjuvante Therapie mit 2 Jahren Palbociclib untersuchte 48 , ist nun die finale Analyse mit 469 Ereignissen (zuvor 313) vorgestellt worden 49 . In Bezug auf den primären Endpunkt (invasives, rückfallfreies Überleben) zeigte sich keine Änderung. Die Hazard Ratio betrug 0,96 (95%-KI: 0,81 – 1,14). In der Subgruppenanalyse konnte ebenfalls keine Gruppe identifiziert werden, die eine besonders hohe Wirksamkeit zeigte. Zuvor war diskutiert worden, dass das Risikoprofil in der Studienpopulation eventuell nicht hoch genug definiert worden war, um einen Unterschied zu zeigen. Auch dieses konnte durch die aktuelle Subgruppenanalyse nicht bestätigt werden. Es schien überdies so zu sein, dass Patientinnen mit negativen Lymphknoten einen höheren Benefit durch die Einnahme von Palbociclib hatten (HR: 0,63; 95%-KI: 0,37 – 1,08) verglichen mit Patientinnen mit positiven Lymphknoten (Hazard Ratios zwischen 0,89 und 1,09) 49 . Die adjuvante MonarchE-Studie hatte bereits positive Ergebnisse ergeben, woraufhin Abemaciclib für die adjuvante Behandlung von Hochrisikopatientinnen in den USA zugelassen wurde 50 . Die ersten, frühen Analysen der adjuvanten Ribociclib-Studie Natalee/TRIO-033 werden Ende des Jahres 2022 erwartet 51 . In Deutschland laufen noch die ADAPT cycle - und ADAPT late -Studie zur Bedeutung von CDK 4/6i beim frühen Mammakarzinom.

In Europa ist eine Zulassung von Abemaciclib in Kürze (Stand März 2022) zu erwarten, da die EMA eine Empfehlung bereits ausgesprochen hat 52 . Die Empfehlung für die entsprechende Indikation bezieht sich auf die Kombination von Abemaciclib mit endokriner Therapie bei HER2-negativem, hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom mit einem positiven Lymphknotenstatus und einem hohen Rückfallrisiko. Somit wird in naher Zukunft eine breite Einführung von Abemaciclib bei Patientinnen mit einem frühen Mammakarzinom zu erwarten sein. Insbesondere, wenn diese Therapie eine breite Anwendung finden wird, werden Themen wie Therapieadhärenz und das Toxizitätsmanagement sicher wieder in den Fokus der adjuvanten endokrin basierten Therapie rücken. In einer kürzlichen Publikation wurden neben der Lebensqualität auch die Abbruchraten wegen Nebenwirkungen beschrieben. Im Abemaciclib-Arm lagen die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen bei 18,5% 53 . Auch von Aromatasehemmern ist bekannt, dass sie in der adjuvanten Situation in einer ähnlichen Frequenz abgebrochen werden 54 . Inwieweit Abemaciclib oder der Aromatasehemmer hierzu beiträgt, ist sicherlich Gegenstand künftiger Forschung.

Selektive Östrogen-Rezeptor-Degradierer

Die selektiven Östrogen-Rezeptor-Degradierer (SERDs) werden zurzeit in vielen klinischen Studien in der metastasierten Situation und bei frühen Krankheitsstadien untersucht 55 ,  56 . Nachdem Fulvestrant nicht bis in die adjuvante Situation entwickelt wurde 57 , wird große Hoffnung in die oralen SERDs gesetzt, dass sie die adjuvante endokrine Therapie noch einmal verbessern. Adjuvante Studien wie die liDERA/TRIO-045- oder die AMEERA-6-Studie rekrutieren bereits. Deswegen ist es wichtig, Informationen zu sammeln, um die Wirkweise der SERDs bei Patientinnen mit frühen Krankheitsstadien zu untersuchen. Eine dieser Studien ist die neoadjuvante coopERA-Studie, die den Aromatasehemmer Anastrozol mit dem SERD Giredestrant verglichen hat. Hier zeigte sich bei der finalen Analyse der Ki-67-Reduktion nach 2 Wochen, dass Giredestrant den Ki-67-Wert relativ um 75% und Anastrozol um 67% reduzierte. Dieser Unterschied war signifikant (p = 0,043) 58 . Nach der positiven EMERALD-Studie 59 und der positiven coopERA-Studie 58 besteht eine gute Rationale, die SERDs auch in den frühen Krankheitsstadien zu untersuchen.

Neueste Biomarker-Analysemethoden (Spatial Transcriptomics) in klinischen Studien angekommen

Mit der NeoTRIP-Studie ist eine Biomarkerstudie vorgestellt worden, die ein Methodenprinzip für Biomarker nutzt, das in den nächsten Jahren deutlich zunehmen wird. Deswegen wird diese Analyse hier kurz beschrieben: Wenn viele Gene analysiert werden (wie in üblichen Multigentests), beruhten die Analysemethoden bislang darauf, dass ein Teil des Tumors in seiner Gesamtheit lysiert wurde und somit ein Durchschnitt aller enthaltenen Zellen untersucht wurde. Dieses konnte zwar durch das Abpräparieren von Tumorarealen in Bezug auf den Tumorgehalt maximiert werden, aber letztendlich konnte nicht ausgeschlossen werden, dass auch Zellen der Tumorumgebung in dem Analysat enhalten waren. Durch die Entwicklung neuer Analysemethoden ist es nun möglich, eine Vielzahl von Markern in situ, bei erhaltenem Gewebeschnitt oder durch eine räumliche Markierung der untersuchten Biomaterialien lokal differenziert im Tumor zu untersuchen 60 ,  61 .

Dies ermöglicht die Zuordnung von Expressionssignalen zu gewissen Zelltypen, aber auch die Möglichkeit zu untersuchen, welche räumliche Anordnung gewisse Zellen zueinander haben 60 ,  61 . Diese Verfahren werden mit den Begriffen „Spatial Genomics“ oder „Spatial Transcriptomics“ bezeichnet. Abb. 3 zeigt ein Beispiel, wie solche Verfahren auf einen histologischen Schnitt beim Mammakarzinom angewendet werden können.

Abb. 3

 Beispiel für eine Multiplex-Analyse mehrerer Biomarker und mögliche Analysemethoden der räumlichen Anordnung (Spatial Proteomics, Bild mit freundlicher Genehmigung von Barbara Seliger und Chiara Massa, Halle).

Im Rahmen der NeoTRIP-Studie, die eine Therapie mit Carboplatin und nab-Paclitaxel mit einer Therapie mit Carboplatin, nab-Paclitaxel und Atezolizumab verglich, wurden nun solche Analysen durchgeführt 62 . Insgesamt 43 Marker, die zwischen Immunzellen und epithelialen Zellen unterscheiden können, wurden mittels eines auf Antikörpern und Massenspektroskopie beruhenden Systems 63 bei 237 der 280 eingeschlossenen Patientinnen untersucht. In der Tat konnten 2 Muster erkannt werden, die bei mit Atezolizumab behandelten Patientinnen eine hohe pCR-Rate (ca. 65%) und eine niedrige pCR-Rate (ca. 25 – 35%) vorhersagen konnten, während bei Patientinnen, die nur mit Chemotherapie behandelt worden waren, kein prädiktiver Wert des spatialen Musters nachgewiesen werden konnte 62 .

Diese Art von Biomarkeranalysen wird in den nächsten Jahren breiter verfügbar sein und mit hoher Wahrscheinlichkeit neue Einblicke in die Tumorbiologie geben, insbesondere in die Art, wie gewisse Zelltypen miteinander interagieren. Für das Verständnis der Immuninteraktion zwischen Tumorzellen und Immunzellen im Tumor und in den Lymphknoten werden diese Verfahren neue, hoffentlich klinisch relevante Einblicke in die Tumor-Mikroumgebungs-Interaktionen geben.

Sensitivitätsanalysen zur Bestätigung der Effekte der Immuntherapien

Pembrolizumab wurde in den USA bereits zur neaodjuvanten/adjuvanten Behandlung von Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom in frühen Krankheitsstadien basierend auf der Analyse des ereignisfreien Überlebens zugelassen 64 ,  65 . Das ereignisfreie Überleben konnte nach 3 Jahren um absolute 7,7% verbessert werden (von 76.8% mit einer platinhaltigen Chemotherapie ohne Pembrolizumab auf 84,5% unter Hinzunahme von Pembrolizumab) 64 . Dies entsprach einer Hazard Ratio von 0,63 (95%-KI: 0,48 – 0,82) 64 . Nun wurden verschiedene Sensitivitätsanalysen durchgeführt, um die Robustheit dieser Analyse zu testen. Hierbeit wurden zusätzlich zu den Ereignissen wie Lokalrezidiv, Fernmetastasen oder Tod die Ereignisse sekundäres Karzinom, Therapiebeginn bei Metastasen oder positive Schnittränder bei der Operation mit hinzugenommen. Bei diesen Sensitivitätsanalysen zeigte sich kein Hinweis auf eine höhere oder niedrigere Effektivität des Pembrolizumabs. Alle Hazard Ratios lagen zwischen 0,63 und 0,65 66 .

Auch Subgruppenanalysen nach Tumorstadium oder Nodalstatus zeigten keine relevanten Unterschiede in Bezug auf die Wirksamkeit des Pembrolizumabs. Die Hazard Ratio bei nodal negativen Patientinnen betrug 0,58 (95%-KI: 0,37 – 0,91) und bei nodal positiven 0,65 (95%-KI: 0,46 – 0,91). Eine Stratifizierung nach AJCC-Krankheitsstadium zeigte eine Hazard Ratio von 0,60 (95%-KI: 0,42 – 0,86) im Stadium II und 0,68 (95%-KI: 0,45 – 1,03) im Stadium III 66 .

Adjuvante Therapie mit Olaparib bringt einen Gesamtüberlebensvorteil

In der OlympiA-Studie wurde bei Patientinnen mit einem hohen Rückfallrisiko in frühen Krankheitsstadien getestet, ob eine 12-monatige adjuvante Therapie mit Olaparib das invasive rückfallfreie Überleben (iDFS) verbessern kann. In der initialen Veröffentlichung 2021 konnte mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,5 Jahren und 1836 randomisierten Patientinnen gezeigt werden, dass das iDFS mit einer HR von 0,58 (95%-KI: 0,41 – 0,82) verbessert werden konnte 1 . In Bezug auf das Gesamtüberleben zeigte sich in der Interimsanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied (HR: 0,68; 95%-KI: 0,44 – 1,05; p = 0,02) 1 . Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,5 Jahren ist nun die nächste Interimsanalyse vorgestellt worden 5 . Das mediane PFS was nunmehr 0,63 (95%-KI: 0,50 – 0,78). Auch in Bezug auf das Gesamüberleben wurde in dieser Interimsanalyse nun die statistische Signifikanz erreicht mit einer Hazard Ratio von 0,68 (95%-KI: 0,47 – 0,97, p = 0,009) 5 . In den USA wurde die adjuvante Therapie mit Olaparib basierend auf diesen Daten am 11.03.2022 zugelassen. Sie wird sich sicher auch in Europa nach der Zulassung als neuer Therapiestandard etablieren.

Ausblick

Einige der aktuellen Fragestellungen sind von hoher Relevanz, weil sie einen direkten Effekt auf die Lebensqualität und die Effektivität aktueller Therapien haben. Insbesondere für prämenopausale Patientinnen mit einem hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom sollte bald geklärt werden, ob und welche Patientinnen von einer Chemotherapie profitieren. Hierauf sollten sich die wissenschaftlichen Anstrengungen fokussieren. In Bezug auf neue Therapien sind die großen adjuvanten Studien mit SERDs angelaufen und auch weitere Studien sind schon seit Langem initiert. Die Frage, ob Trastuzumab-Deruxtecan in der HER2-positiven postneoadjuvanten Situation einen Vorteil gegenüber T-DM1 bringt, wird momentan in der DESTINY-B05/Trudy/AGO-B50-Studie untersucht. Die Astefania-Studie untersucht, ob die Wirkung von T-DM1 in diesem Setting durch eine Immuntherapie mit Atezolizumab verbessert werden kann. Ob das Anti-TROP2 ADC Sacituzumab-Govitecan bei triple-negativen Patientinnen in der postneoadjuvanten Situation eine guter Ergänzung zur momentanen Therapie ist, wird zurzeit in der SASCIA-Studie untersucht. Auch individualisierte, an den genetischen Veränderungen des resistenten Resttumorgewebes nach neoadjuvanter Chemotherapie angepasste, postneoadjuvante Therapien werden in innovativen Studienkonzepten mit umfangreichen translationalen Begleitprogrammen untersucht.

Somit sollten in den nächsten Jahren wieder neue Erkenntnisse zu erwarten sein, welche die Therapie verbessern und gegebenenfalls unnötige Therapien mit den damit verbundenen Toxizitäten wie auch Lebensqualitätseinschränkungen vermeiden.