Update Breast Cancer 2022 Part 2 - Advanced Stage Breast Cancer.

For patients with advanced breast cancer, several novel therapies have emerged in recent years, including CDK4/6 inhibitors, immune checkpoint inhibitors, PARP inhibitors, alpelisib, tucatinib and trastuzumab-deruxtecan, and sacituzumab-govitecan, which have transformed and expanded the therapeutic landscape for patients with advanced breast cancer. Some of these substances have now been approved for use in the early stages of the disease, or are expected to be approved in the near future, so the therapeutic landscape will change once again. Therefore, current scientific efforts are focused on the introduction of new substances and understanding their mechanisms of progression and efficacy. This review summarizes recent developments with reference to recent publications and conferences. Findings on the treatment of patients with HER2-positive breast cancer and brain metastases are presented, as are a number of studies looking at biomarkers in patients with HER2-negative, hormone receptor-positive breast cancer. In particular, the introduction of oral selective estrogen receptor degraders provides new opportunities to establish biomarker-based therapy. Molecular diagnostics is establishing itself as a diagnostic marker and parameter of progression. The Author(s). This is an open access article published by Thieme under the terms of the Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial License, permitting copying and reproduction so long as the original work is given appropriate credit. Contents may not be used for commecial purposes, or adapted, remixed, transformed or built upon. ( https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).

Introduction

With increasing knowledge of resistance mechanisms of established treatments such as CDK4/6 inhibitors and the introduction of new substances such as oral SERDs, the question of how biomarkers can be used to improve clinical practice or individualized treatment planning is of growing concern. The scientific community is also focused on understanding which HER2-positive patient groups will benefit most from the new treatments. Many of the new findings are linked to biomarkers, which are presented below.

HR+ HER2−: The First SERD in a Phase III Trial and Biomarker in CDK4/6 Inhibitors

ESR1 mutations for selection of endocrine counterpart for treatment with SERDs

With mounting evidence that an ESR1 mutation may be a resistance marker for aromatase inhibitor therapy 1 , it is essential to understand whether this biomarker can be of clinical relevance. A mutation in ESR1 leads to the estrogen receptor being constitutionally switched on, regardless of whether the receptor complex is activated by estrogen 1 . In this situation, treatment with aromatase inhibitors or a selective estrogen receptor modulator (SERM) cannot downregulate the activity of the estrogen receptor. However, SERDs are thought to be able to downregulate both the wild-type and mutant forms of the estrogen receptor ( Fig. 1 ). ESR1 mutations are known to occur in only about 5% of cases in patients without prior treatment, whereas they are detected in up to 30 – 40% of cases in patients whose disease had progressed to or have relapsed on an aromatase inhibitor 2 ,  3 . It must therefore be assumed that ESR1 mutations accumulate during treatment with aromatase inhibitors and that this is one of the resistance mechanisms that reduces the effectiveness of aromatase inhibitors.

Fig. 1

 Possible mechanisms of endocrine resistance associated with an estrogen receptor (ESR1) mutation.

One of the trials investigating the clinical utility of this approach is the PADA-1 trial 4 . The PADA-1 trial included patients treated with palbociclib and an aromatase inhibitor as first-line therapy without evidence of endocrine resistance. During treatment, circulating tumor DNA in blood (ctDNA) was tested for evidence of an ESR1 mutation before treatment, 1 month after the start of treatment and every 2 months thereafter. Only a few relevant mutations have been described for the ESR1 gene, so genotyping can be restricted to a few genomic loci. In the case of the PADA-1 trial, mutations were determined at the following locations: E380, P535, L536, Y537, D538 4 .

If ESR1 mutations were found and there was no clinical evidence of progression, patients were randomized to one of two treatment arms. In one arm, the previous treatment was continued, while in the experimental arm, endocrine treatment was substituted for the SERD fulvestrant while continuing palbociclib.

The analysis of progression-free survival showed that patients who switched to fulvestrant had a median PFS of 11.9 months (95% CI: 9.1 – 13.6), which was significantly longer than patients who continued treatment with an aromatase inhibitor. In this group, the median PFS was 5.7 months (95% CI: 3.9 – 7.5). The hazard ratio was 0.61 (95% CI: 0.43 – 0.86) 4 . Overall survival data have not yet been presented 4 . Patients who were not switched at the time of “molecular progression” went on to receive fulvestrant and palbociclib once progression was detectable on imaging; PFS in this group was 3.5 months (95% CI: 2.7 – 5.1), so the actual gain in PFS in the intervention arm was only 2.7 months. The question therefore arises as to whether the patients in the intervention arm actually benefited or whether they were simply switched over earlier. The concept of “molecular progression” has been clinically validated for the first time in PADA-1 and proof-of-concept has been obtained. However, it is too early for clinical application, and it remains to be seen whether ongoing trials with more effective interventions will provide a clearer picture.

Currently, several trial programs are pursuing a similar strategy with oral SERDs. For example, one such ongoing trial is SERENA-6 5 .

EMERALD trial published

With a large number of SERDs currently in clinical development 6 ,  7 , the first phase III trial, the EMERALD trial, has now been published 8 . This study is of particular interest not only in terms of whether SERD treatment can overcome endocrine resistance based on an ESR1 mutation, but also in terms of a comparison between the oral SERD elacestrant and fulvestrant. The EMERALD trial included patients with advanced breast cancer who had previously been treated with at least one CDK4/6 inhibitor plus endocrine treatment. However, patients who had received additional endocrine treatment or prior chemotherapy were also eligible. After randomization, patients were treated with either the SERD elacestrant or standard treatment (fulvestrant, exemestane, letrozole, or anastrozole) 8 . Of particular interest are the stratification factors of the ESR1 mutation in circulating ctDNA and prior treatment with fulvestrant.

In the overall analysis, elacestrant was shown to improve progression-free survival compared with standard treatment, with a hazard ratio of 0.697 (95% CI: 0.552 – 0.880). However, median PFS only improved from 1.9 months to 2.8 months in this heavily pre-exposed population. Also, more than 40% of the patients treated with elacestrant had primary progression. In the group of patients with an ESR1 mutation in ctDNA, median PFS improved from 1.9 months to 3.8 months (HR = 0.546; 95% CI: 0.387 – 0.768). Comparing patients treated with elacestrant to patients on fulvestrant therapy, the HR was 0.684 (95% CI: 0.521 – 0.897) in the overall group and 0.504 (95% CI: 0.341 – 0.741) in the group with ESR1 mutation 8 .

It was therefore shown that in this heavily pre-exposed population, the oral SERD elacestrant was more effective than fulvestrant or treatment with aromatase inhibitors. However, in a population like this, primary progression rates are very high and median progression-free times are very short, so it is not possible to make a robust assessment of whether endocrine resistance can be overcome with this treatment. However, the results are certainly promising, especially for future combination therapies, for which elacestrant may be a better candidate than intramuscular fulvestrant. Studies carried out under previous treatment regimens will show whether oral SERDs such as elacestrant, bring substantial further benefit to the treatment of patients with HR+, HER2− breast cancer.

Interim analyses in the MONARCH-3 trial

The Summary of Product Characteristics, published in January 2022, includes a new interim analysis of the MONARCH-3 trial 9 , which compared abemaciclib plus an aromatase inhibitor and aromatase inhibitor alone as first-line therapy. The most recent interim analysis of 255 deaths showed a median OS of 54.5 months with an aromatase inhibitor alone, and 67.1 months with combination therapy ( Fig. 2 ). This corresponded to a hazard ratio of 0.754 (95% CI: 0.584 – 0.974; p = 0.0301). The p-value did not achieve the threshold for significance 9 required for the interim analysis, so the next analysis is awaited.

Fig. 2

 Overall survival in the MONARCH-3 trial after 255 deaths (data from 9 ).

CDK4/6 inhibitor therapy and BRCA mutations

Based on retrospective analyses, it has been suggested that a germline mutation in BRCA1/2 (g BRCA1/2 ) may reduce the effectiveness of CDK4/6 inhibitors. When comparing g BRCA1/2 mutation carriers and patients without mutations, these retrospective analyses showed a hazard ratio of 1.50 (95% CI 1.06 – 2.14) 10 .

The same question was now studied in a high-quality cohort of patients with advanced breast cancer using retrospective-prospective data. A total of 223 g BRCA1/2 mutations were detected in 4460 patients (101 in BRCA1 and 122 in BRCA2 ). This resulted in a mutation rate of 4.8%, which is similar to the figures from a large real-world analysis of g BRCA1/2 mutation rates 11 .

The aforementioned cohort included a total of 1005 patients who had been treated with a CDK4/6 inhibitor. 45 patients with a g BRCA2 mutation had worse PFS with a hazard ratio of 2.12 (95% CI: 1.48 – 3.03). When restricted to patients treated as part of first-line therapy (n = 439), patients with a g BRCA2 mutation (n = 24) also had worse PFS (HR = 2.32; 95% CI: 1.38 – 3.91).

Overall, however, the patients treated in this cohort appeared to have a worse prognosis. The median PFS for first-line therapy in wild-type patients was 14.7 months. Although this analysis provides good evidence that a g BRCA1/2 mutation is associated with somewhat poorer efficacy with a CDK4/6 inhibitor, the results should be confirmed before they are applied more broadly. However, in the presence of a g BRCA1/2 mutation, this study provides good arguments for case-by-case decision-making for possibly starting first-line therapy with PARP inhibitors.

Mutation analysis of ctDNA and the efficacy of ribociclib therapy

The excellent outcomes seen with CDK4/6 inhibitors in treating metastatic disease 12 ,  13 ,  14 ,  15 ,  16 ,  17 ,  18 ,  19 ,  20 ,  21 ,  22 ,  23 ,  24 ,  25 ,  26 ,  27 highlight the importance of this treatment for patients with advanced HER2−/HR+ breast cancer. It has become the gold standard in first-line therapy 28 and has largely replaced endocrine monotherapy and chemotherapy as first-line therapy 29 . It is likely that drug development will continue to be guided by this standard for many years to come. This makes it all the more important to increase our understanding of resistance mechanisms and molecular patterns of efficacy. This will help identify new drug targets and establish surveillance mechanisms. One trial with these objectives is BioItaLEE, the preliminary results of which have been published 30 .

The BioItaLEE trial included patients treated with ribociclib and letrozole in an endocrine-sensitive setting during first-line therapy. Extensive biomarker sampling was performed before treatment, after 15 days, and on the first day of the second cycle. Using the blood samples, exons from a total of 39 breast cancer-related genes were sequenced. A total of 263 patients were included in the trial. In one of the genes analyzed, mutations were found in 113 patients. Patients without a genetic mutation had a significantly better prognosis, with a hazard ratio of 0.41 (95% CI: 0.27 – 0.61) 30 . In 49 of the patients who had a mutation prior to starting treatment, the treatment was able to eliminate the ctDNA carrying the mutation in the blood. By grouping the patients according to their mutation status before treatment and after 15 days, it was possible to identify different prognostic groups:

no mutation before treatment → no mutation after 15 days (n = 115)

no mutation before treatment → mutations after 15 days (n = 19)

mutations before treatment → no mutation after 15 days (n = 44)

mutations before treatment → mutations after 15 days (n = 60)

Patients with persistent mutations had the worst prognosis with a median PFS of 12.3 months. Patients with no mutations at either point in time had the best prognosis, with a median follow-up of 26.9 months and a median PFS in the overall population of 23.4 months in the group that had not yet attained median PFS. Median progression-free survival is shown in Fig. 3 30 .

Fig. 3

 Prognosis on treatment with ribociclib and letrozole according to detection status of mutations before starting treatment and after 15 days (data from 30 ).

Future studies are needed to determine whether other treatments may be a better option for patients with a poor prognosis. It must be kept in mind that CDK4/6 inhibitors are a very effective treatment with an acceptable side effect profile and that a worse prognosis based on biomarkers does not automatically imply that a better outcome can be achieved with an alternative treatment.

Choosing Treatment After Biomarker Testing

The use of biomarkers to choose a targeted treatment instead of chemotherapy

As our knowledge of biomarkers increases and potential treatments emerge based on them, the question arises as to whether the available treatments and knowledge of so-called “actionable genetic variants” (mutations/amplifications/translocations that indicate the efficacy of a targeted treatment) are sufficient to decide which patients need chemotherapy and which patients would be better served by a targeted treatment.

One trial that investigated this is SAFIR02 31 . Patients with advanced HER2-negative breast cancer who were stable and without progression after 6 – 8 cycles of chemotherapy were enrolled in this trial. These patients were tested for the following so-called “actionable genetic alterations” for the following treatments: alpelisib, olaparib, capivasertib, vistusertib, AZD8931, vandetanib, bicalutamide, AZD4547 and selumetinib. However, it must be kept in mind that there is a probable ESCAT category I or II association for only a proportion of these drugs 32 . According to these ESCAT I and II categories, the following targeted treatments were administered in the presence of the corresponding mutations (number of patients treated in parentheses): Olaparib for a g BRCA1/2 mutation (n = 60), alpelisib for a PIK3CA mutation (n = 31), capivasertib for an AKT1 mutation (n = 21), and sapitinib for an EGFR mutation (n = 3). In this group, patients treated with targeted treatment had a longer median PFS of 9.1 months (95% CI: 7.1 – 9.8) compared with the group in which chemotherapy was continued (median PFS: 2.8 months; 95% CI: 2.1 – 4.8). It should be noted, however, that the patients who accounted for a large proportion of the overall effect were those treated with olaparib (HR = 0.29; 95% CI: 0.17 – 0.49) 31 .

In the group of patients treated with targeted therapy based on proven mutations that did not fall into ESCAT categories I or II, no improvement in PFS was observed compared with continuing chemotherapy (HR = 1.15; 95% CI: 0.76 – 1.75). In this respect, SAFIR02 represents an important proof-of-concept for molecular tumor boards, but also further clarifies that this is limited exclusively to ESCAT tier I or II alterations.

In principle, the SAFIR02 trial confirms the results of the OlympiAD trial, in which patients treated with olaparib monotherapy had better PFS than patients treated with chemotherapy 33 . However, the SAFIR02 trial shows that it may also be appropriate to switch from chemotherapy to which patients had responded or even stable disease to treatment with olaparib in the case of a g BRCA1/2 mutation.

Role of PD-L1 expression on progression-free survival and overall survival in the KEYNOTE-355 trial

The KEYNOTE-355 trial evaluated the addition of pembrolizumab to standard chemotherapies in the first advanced line of therapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer (TNBC 34 . Due to the study design, the primary analysis focused on patients with a PD-L1 expression of ≥ 10 as determined by the Combined Positive Score (CPS). However, patients with lower PD-L1 expression were also included. In this context, the question is whether patients with lower levels of PD-L1 expression might also benefit from treatment with pembrolizumab, taking account of its side effects. In this context, extensive analyses of KEYNOTE-355 have now been published 35 .

In the overall population of KEYNOTE-355 patients regardless of PD-L1 expression, median progression-free survival improved from 5.6 months to 7.5 months (HR = 0.82; 95% CI: 0.70 – 0.98), while overall survival improved from 15.5 months to 27.2 months (HR = 0.89; 95% CI: 0.76 – 1.05) 34 . In the pre-specified population of patients with a CPS of ≥ 10, analyses showed statistically significant superiority of pembrolizumab combination therapy with respect to both outcome parameters 34 .

Fig. 4 shows the hazard ratios for PFS and OS as a function of PD-L1 expression (CPS < 1; CPS 1 – 9; CPS 10 – 19; and CPS ≥ 20). There is evidently a consistent improvement in the hazard ratio in favor of pembrolizumab therapy in progression-free survival from 1.09 at a CPS of 0 to a HR of 0.62 at a CPS of ≥ 20 34 . These significant effects could not be shown with respect to overall survival. This showed hazard ratios of approximately 1 in patients up to a CPS of 0 – 9 and an HR of approximately 0.7 in both groups with a CPS ≥ 10 34 .

Fig. 4

 Hazard ratios for comparison of pembrolizumab + chemotherapy vs. chemotherapy as a function of CPS score in the KEYNOTE-355 trial 34 .

Thus, the established CPS cut-off of 10, at which it can be assumed that a benefit in terms of overall survival and progression-free survival has been achieved, therefore seems to be appropriate.

Triple-negative Patients – Further Development of Antibody-Drug Conjugate

A new ADC with Trop2 as the target structure

The impressive results of therapy with the anti-Trop2 antibody-drug conjugate (ADC) sacituzumab govitecan in patients with heavily pretreated advanced TNBC in the ASCENT trial have focused attention on this target. In the ASCENT trial, in patients with advanced triple-negative breast cancer, median progression-free survival was significantly improved with sacituzumab govitecan compared with chemotherapy of the physicianʼs choice (capecitabine or eribulin or vinorelbine or gemcitabine) (HR = 0.41; 95% CI: 0.32 – 0.52) and median overall survival approximately doubled-from 6.7 months to 12.1 months (HR = 0.48; 95% CI: 0.38 – 0.59) 36 .

Trop2 is an antigen that is overexpressed in some cancers such as breast cancer, some thyroid cancers, pancreatic cancer, colon cancer, urothelial cancer, and other tumors 37 , 38 , 39 . It is thought to be involved in various signal transduction pathways ( Fig. 5 ).

Fig. 5

 Signaling pathways described in the context of Trop-2 ( A – C ) (Source: Liao S, Wang B, Zeng R et al. Recent advances in trophoblast cell-surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors. Preprints 2020; 2020120062. https://www.preprints.org/manuscript/202012.0062/v1 . Creative Commons License CC BY 4.0).

Some ADCs are currently in clinical development 40 . Data from a study investigating a different ADC, datopotamab deruxtecan, have now been published 41 . Similar to sacituzumab govitecan, the payload is a topoisomerase I inhibitor. In the TROPION-PanTumor01 trial, 44 patients with advanced triple-negative breast cancer were treated, among other cancer types, 30 (68%) of whom had undergone two or more prior treatments for advanced TNBC 41 . A response was seen in 15 patients (34%) and 17 had stable disease. Interestingly, 14 of 27 patients (52%) who had already been pretreated with another topoisomerase I inhibitor-based ADC also responded to datopotamab deruxtecan. Nausea/vomiting and stomatitis were the most common side effects, whereas hematological toxicity and diarrhea were uncommon, occurring in only 15 – 20% 41 .

In the ASCENT trial of sacituzumab govitecan, the response rate was 31%, which is very similar to the response rate seen in the TROPION-PanTumor01 trial 36 ,  41 . It is hoped that ADCs of this kind will be developed for earlier disease stages as soon as possible. Sacituzumab govitecan, for example, is already being tested in the post-neoadjuvant setting in the SASCIA trial, which is currently recruiting patients 42 .

Brain Metastases in Focus in Patients with HER2+ aBC

Brain metastases in the HER2CLIMB trial

Data from the HER2CLIMB trial, which investigated therapy with tucatinib, trastuzumab, and chemotherapy in the treatment setting after trastuzumab/pertuzumab and T-DM1, showed an improvement in PFS and OS compared with trastuzumab and chemotherapy even in the primary analysis. This study was interesting in that it also enrolled patients who had newly diagnosed or progressive (“active”) cerebral metastasis without prior local treatment when it was not immediately necessary. The presence of brain metastases (yes vs. no) was also a preplanned stratification factor. In addition, patients with brain metastases at baseline were divided into those with active and stable brain metastases. All patients underwent MRI of the brain at baseline and were assigned to the following groups: [treated and stable], i.e. patients who had received prior local treatment and had not progressed at the time of enrollment; treatment may have been given during the screening period; and [treated and progressive], i.e. patients who had been treated for brain metastases in the past and had progressed at the time of enrollment. Patients who had not received local pretreatment were also included in this group. In addition, the inclusion and exclusion criteria listed in Table 1 were applied. A total of 117 patients with stable brain metastases and 174 patients with active brain metastases were enrolled in the HER2CLIMB trial.

Table 1  Original texts for the inclusion and exclusion criteria related to brain metastases in the DESTINY-B03 and HER2CLIMB trials (according to 46 and 47 ).

Original text Inclusion criteria HER2CLIMB trial

CNS Inclusion – Based on screening contrast brain magnetic resonance imaging (MRI), patients must have one of the following: 1. No evidence of brain metastases2. Untreated brain metastases not needing immediate local therapy. For patients with untreated CNS lesions > 2.0 cm on screening contrast brain MRI, discussion with and approval from the medical monitor is required prior to enrollment3. Previously treated brain metastasesa. Brain metastases previously treated with local therapy may either be stable since treatment or may have progressed since prior local CNS therapy, provided that there is no clinical indication for immediate re-treatment with local therapy in the opinion of the investigatorb. Patients treated with CNS local therapy for newly identified lesions found on contrast brain MRI performed during screening for this study may be eligible to enroll if all of the following criteria are met:i. Time since whole brain radiation therapy (WBRT) is ≥ 21 days prior to first dose of study treatment, time since stereotactic radiosurgery (SRS) is ≥ 7 days prior to first dose of study treatment, or time since surgical resection is ≥ 28 daysii. Other sites of disease assessable by RECIST 1.1 are present4. Relevant records of any CNS treatment must be available to allow for classification of target and non-target lesions

Original text Exclusion criteria HER2CLIMB trial

CNS Exclusion – Based on screening brain MRI, patients must not have any of the following: 1. Any untreated brain lesions > 2.0 cm in size, unless discussed with medical monitor and approval for enrollment is given2. Ongoing use of systemic corticosteroids for control of symptoms of brain metastases at a total daily dose of > 2 mg of dexamethasone (or equivalent). However, patients on a chronic stable dose of ≤ 2 mg total daily of dexamethasone (or equivalent) may be eligible with discussion and approval by the medical monitor3. Any brain lesion thought to require immediate local therapy, including (but not limited to) a lesion in an anatomic site where increase in size or possible treatment-related edema may pose risk to patient (e.g. brain stem lesions). Patients who undergo local treatment for such lesions identified by screening contrast brain MRI may still be eligible for the study based on criteria described under CNS inclusion criteria 19b4. Known or suspected leptomeningeal disease (LMD) as documented by the investigator5. Have poorly controlled (> 1/week) generalized or complex partial seizures, or manifest neurologic progression due to brain metastases notwithstanding CNS-directed therapy

Original text Exclusion criteria DESTINY-B03 trial

Spinal cord compression or clinically active central nervous system (CNS) metastases,defined as untreated or symptomatic, or requiring therapy with corticosteroids oranticonvulsants to control associated symptoms. Subjects with clinically inactive brain metastases may be included in the study. Subjects with treated brain metastases that are no longer symptomatic and who require no treatment with corticosteroids or anticonvulsants may be included in the study if they have recovered from the acute toxic effect of radiotherapy. A minimum of 2 wk must have elapsed between the end of whole brain radiotherapy and study enrollment.

Using this categorization, patients with active brain metastases treated with trastuzumab and chemotherapy had a median PFS of 4.1 months (95% CI: 2.9 – 5.6) and patients with stable brain metastases had a median PFS of 5.6 months (95% CI: 3.0 – 9.5). In both populations, PFS was improved by tucatinib with a hazard ratio of 0.36 (95% CI: 0.22 – 0.57) for patients with active brain metastases and a hazard ratio of 0.31 (95% CI: 0.14 – 0.67) for patients with stable brain metastases 43 .

Detailed data have now been published for patients who had brain metastases at the start of treatment in the DESTINY-B03 trial (n = 82) 44 . The exclusion criteria relating to brain metastases are listed in Table 1 . Accordingly, patients with untreated or symptomatic brain metastases were not eligible for inclusion in the study. Nevertheless, patients in the comparator arm (T-DM1) with these criteria for brain metastases had a median PFS of only 3 months (95% CI: 2.8 – 5.8). The median PFS for patients with brain metastases was improved by T-DXd to 20.9 months (95% CI: 8.7 – 36.6) (HR = 0.25; 95% CI: 0.13 – 0.45) 44 . Of 82 patients with brain metastases, 72 had a target lesion in the brain, 36 in the T-DXd arm and 36 in the T-DM1 arm. In the T-DXd arm, 10 patients (27.8%) achieved complete remission compared with one patient (2.8%) in the T-DM1 arm 44 .

Without comparing HER2CLIMB and DESTINY-B03 in terms of the efficacy of their investigational substances, patients treated with T-DM1 in the DESTINY-B03 trial do not appear to have been a more stable population in terms of progression than patients treated in the comparator arm of the HER2CLIMB trial. In quantitative terms, the median PFS in the DESTINY-B03 trial for this subgroup in the comparator arm was even shorter (3 months) than in the HER2CLIMB trial (4.1 months). It should be noted that the population of patients in the DESTINY-B03 trial was much smaller than in the HER2CLIMB trial, so the data on brain metastases will certainly require improvement. It is also unclear whether therapy with T-DM1 may be less effective than therapy with trastuzumab and chemotherapy. In the KAMILLA trial, patients with brain metastases predominantly after trastuzumab pretreatment had a response rate of 21.4% and a median PFS of 5.5 months (95% CI: 5.3 – 5.6 months) 45 . In the DESTINY-B03 trial, the response rate with T-DM1 was 33.4% and the median PFS was 3.0 months 44 .

Future Perspectives

In the years to come, biomarker data on CDK4/6 inhibitors will increase significantly, as will information on oral SERDs. At present, it is unclear whether a mutation in ESR1 can be used in clinical settings to select patients who have resistance to aromatase inhibitors, and whether treatment with SERDs is more appropriate in these patients. The approval of the first CDK4/6 inhibitor in the adjuvant setting and the adoption of the new anti-HER2 drugs in the treatment of patients with early stage disease will result in changes in therapeutic settings in the years to come. The rapid pace at which new innovations are emerging is in itself remarkable.

Einleitung

Mit dem wachsenden Wissen um Resistenzmechanismen etablierter Therapien wie den CDK4/6-Inhibitoren und der Einführung neuer Substanzen wie den oralen SERDs stellt sich zunehmend die Frage, wie Biomarker genutzt werden können, um das klinische Vorgehen bzw. die individuelle Therapieplanung verbessern zu können. Auch das Verständnis, in welchen HER2-positiven Populationen die neuen Therapien besonders effektiv sind, beschäftigt die wissenschaftliche Gemeinschaft. Viele der neuen Erkenntnisse sind an Biomarker gekoppelt, welche im Folgenden vorgestellt werden.

ESR1 -Mutationen zur Wahl des endokrinen Partners für eine Therapie mit SERDs

Nachdem sich die Hinweise verdichtet haben, dass eine ESR1 -Mutation ein Resistenzmarker für eine Therapie mit Aromatasehemmern sein könnte 1 , ist es wesentlich zu verstehen, ob dieser Biomarker mit einer klinischen Relevanz etabliert werden kann. Eine Mutation in ESR1 führt zu einer konstitutiven Aktivität des Östrogenrezeptors unabhängig davon, ob der Rezeptorkomplex durch Östrogen aktiviert wird 1 . Eine Aromatasehemmertherapie oder eine Therapie mit einem selektiven Östrogenrezeptor-Modulator (SERM) kann in diesem Fall die Aktivität des Östrogenrezeptors nicht mehr herunterregulieren. Es wird jedoch angenommen, dass SERDs sowohl die Wildtyp-Form als auch die mutierten Formen des Östrogenrezeptors degradieren können ( Abb. 1 ). Es ist bekannt, dass ESR1 -Mutationen bei Patientinnen ohne Vorbehandlung in nur ca. 5% der Fälle vorkommen, während sie bei Patientinnen, die unter einem Aromatasehemmer progredient geworden oder erneut erkrankt sind, in bis zu 30 – 40% der Fälle nachgewiesen werden 2 ,  3 . Somit muss davon ausgegangen werden, dass sich ESR1 -Mutationen unter einer Therapie mit einem Aromatasehemmer anreichern und dass dies einer der Resistenzmechanismen ist, der zu einer verminderten Effektivität der Aromatasehemmer führt.

Abb. 1

 Mögliche Mechanismen einer endokrinen Resistenz in Zusammenhang mit einer Östrogenrezeptor- (ESR1-) Mutation.

Eine der Studien, die den klinischen Nutzen dieses Ansatzes prüfen, ist die PADA-1-Studie 4 . Im Rahmen der PADA-1-Studie wurden Patientinnen eingeschlossen, die in der ersten Therapielinie ohne Anzeichen für eine endokrine Resistenz mit Palbociclib und einem Aromatasehemmer behandelt worden sind. Im Rahmen der Behandlung wurde die zirkulierende Tumor-DNA im Blut (ctDNA) vor der Therapie, 1 Monat nach Therapiebeginn und folgend alle 2 Monate auf Anzeichen einer ESR1 -Mutation getestet. Für das Gen ESR1 wurden nur wenige relevante Mutationen beschrieben, sodass die Genotypisierung sich auf wenige Genlokalisationen beschränken kann. Im Falle der PADA-1-Studie wurden Mutationen an folgenden Lokalisationen bestimmt: E380, P535, L536, Y537, D538 4 .

Wenn ESR1 -Mutationen gefunden wurden, und es kein klinisches Anzeichen für einen Progress gab, wurden die Patientinnen in einen von 2 Therapiearmen randomisiert. In einem Arm wurde die bisherige Therapie fortgeführt und im experimentellen Arm wurde unter Beibehalten der Palbociclib-Therapie die endokrine Therapie auf den SERD Fulvestrant gewechselt.

Bei der Analyse des progressionsfreien Überlebens konnte beobachtet werden, dass bei Patientinnen, bei denen die Therapie auf Fulvestrant gewechselt wurde, das mediane PFS mit 11,9 Monaten (95%-KI: 9,1 – 13,6) deutlich länger war als bei Patientinnen, bei denen die Therapie mit dem Aromatasehemmer weitergeführt wurde. In dieser Gruppe lag das mediane PFS bei 5,7 Monaten (95%-KI: 3,9 – 7,5). Die Hazard Ratio lag bei 0,61 (95%-KI: 0,43 – 0,86) 4 . Gesamtüberlebensdaten wurden noch nicht vorgestellt 4 . Patientinnen, die bei „molekularer Progression“ nicht umgestellt wurden, erhielten dann ab dem Zeitpunkt der bildgebenden Progression ebenfalls Fulvestrant und Palbociclib, das PFS in dieser Gruppe lag bei 3,5 Monaten (95%-KI: 2,7 – 5,1), sodass der eigentliche PFS-Gewinn im Interventionsarm nur 2,7 Monate betrug. Es stellt sich daher die Frage, ob die Patientinnen im Interventionsarm tatsächlich einen Benefit hatten oder ob sie einfach nur früher umgestellt wurden. Das Konzept der „molekularen Progression“ wurde in der PADA-1 zum ersten Mal klinisch überprüft und der Proof-of-Concept ist erbracht. Für eine klinische Umsetzung ist es allerdings noch zu früh, hier bleibt abzuwarten, ob laufende Studien mit effektiveren Interventionen ein deutlicheres Signal ergeben.

Zurzeit existieren einige Studienprogramme, die eine ähnliche Strategie mit den oralen SERDs verfolgen. Eine dieser laufenden Studien ist z. B. die SERENA-6-Studie 5 .

EMERALD-Studie veröffentlicht

Bei einer Vielzahl an SERDs, welche sich gerade in der klinischen Entwicklung befinden 6 ,  7 , wurde nun mit der EMERALD-Studie die erste Phase-III-Studie veröffentlicht 8 . Nicht nur aufgrund der Frage, ob durch eine SERD-Therapie eine auf einer ESR1 -Mutation beruhende, endokrine Resistenz überwunden werden kann, sondern auch in Bezug auf einen Vergleich zwischen dem oralen SERD Elacestrant und Fulvestrant ist diese Studie von besonderem Interesse. In der EMERALD-Studie wurden Patientinnen mit einem fortgeschrittenen Mammakarzinom eingeschlossen, die mindestens mit einem CDK4/6-Inhibitor plus endokriner Therapie vorbehandelt worden waren. Es waren aber auch Patientinnen zugelassen, die zusätzlich eine weitere endokrine Therapie oder eine vorherige Chemotherapie erhalten hatten. Die Patientinnen wurden nach Randomisation entweder mit dem SERD Elacestrant oder mit einer Standard-of-Care-Therapie (Fulvestrant, Exemestan, Letrozol oder Anastrozol) behandelt 8 . Interessant sind insbesondere die Stratifikationsfaktoren ESR1 -Mutation in der zirkulierenden ctDNA und Vorbehandlung mit Fulvestrant.

In der Gesamtanalyse konnte gezeigt werden, dass Elacestrant mit einer Hazard Ratio von 0,697 (95%-KI: 0,552 – 0,880) das progressionsfreie Überleben im Vergleich mit der Standard-of-Care-Behandlung verbessern konnte. Das mediane PFS wurde jedoch in dieser stark vorbehandelten Population nur von im Median 1,9 Monaten auf 2,8 Monate verbessert. Auch die Patientinnen, die mit Elacestrant behandelt wurden, waren zu über 40% primär progredient. In der Gruppe von Patientinnen mit einer ESR1 -Mutation in der ctDNA wurde das mediane PFS von im Median 1,9 Monaten auf 3,8 Monate verbessert (HR = 0,546; 95%-KI: 0,387 – 0,768). Vergleicht man Patientinnen, die mit Elacestrant behandelt wurden, mit Patientinnen unter Fulvestranttherapie, betrug die HR in der Gesamtgruppe 0,684 (95%-KI: 0,521 – 0,897) und in der Gruppe mit ESR1 -Mutation 0,504 (95%-KI: 0,341 – 0,741) 8 .

Somit konnte gezeigt werden, dass in dieser stark vorbehandelten Population der orale SERD Elacestrant wirksamer war als Fulvestrant oder eine Behandlung mit Aromatasehemmern. Allerdings sind in einer derartigen Population die primären Progressraten sehr hoch und die medianen progressionsfreien Zeiten sehr kurz, sodass man nicht gut beurteilen kann, ob durch diese Therapie eine endokrine Resistenz substanziell durchbrochen werden kann. Jedoch sind die Ergebnisse durchaus als vielversprechend anzusehen, vor allem für künftige Kombinationstherapien, für die Elacestrant ein besserer Kandidat sein könnte als das intramuskulär zu verabreichende Fulvestrant. Studien in früheren Therapiesituationen werden zeigen, ob eine Therapie mit oralen SERDs, wie Elacestrant, einen substanziellen weiteren Vorteil für die Therapie von Patientinnen mit einem HR+, HER2− Mammakarzinom mit sich bringt.

Interimsanalysen in der MONARCH-3-Studie

In der im Januar 2022 veröffentlichten „Summay of Product Characteristics“ findet sich eine neue Interimsanalyse der MONARCH-3-Studie 9 , die in der ersten Therapielinie den Vergleich zwischen Abemaciclib und Aromataasehemmer sowie Aromatasehemmer alleine untersucht hat. Die neueste Interimsanalyse mit 255 Todesfällen zeigte ein medianes OS mit Aromatasehemmer alleine von 54,5 Monaten und von 67,1 Monaten mit der Kombinationstherapie ( Abb. 2 ). Die entsprach einer Hazard Ratio von 0,754 (95%-KI: 0,584 – 0,974; p = 0,0301). Der geforderte p-Wert erreichte für die Interimsanalyse nicht das geforderte Signifikanzniveau 9 , sodass hier auf die nächste Analyse gewartet werden muss.

Abb. 2

 Gesamtüberleben in der MONARCH-3-Studie nach 255 Todesfällen (Daten aus 9 ).

CDK4/6 Inhibitor-Therapie und BRCA -Mutationen

Aufgrund retrospektiver Analysen wurde vermutet, dass eine Keimbahnmutation in BRCA1/2 (gBRCA1/2) zu einer schlechteren Effektivität einer Therapie mit CDK4/6-Inhibitoren führen könnte. Beim Vergleich von gBRCA1/2 -Mutationsträgerinnen und Patientinnen ohne Mutation zeigte sich in diesen retrospektiven Analysen eine Hazard Ratio von 1,50 (95%-KI 1,06 – 2,14) 10 .

Nun wurde in einer qualitativ hochwertigen Kohorte vom Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom dieselbe Fragestellung mit retrospektiv-prospektiv erhobenen Daten analysiert. Bei 4460 Patientinnen wurden insgesamt 223 gBRCA1/2 -Mutationen festgestellt (101 in BRCA1 und 122 in BRCA2 ). Dies ergab eine Mutationsrate von 4,8%, was in etwa den Zahlen aus einer großen Real-World-Analyse der gBRCA1/2 -Mutationsraten entspricht 11 .

In der genannten Kohorte konnten insgesamt 1005 Patientinnen identifiziert werden, die mit einem CDK4/6-Inhibitor behandelt worden waren. Hier zeigte sich bei 45 Patientinnen mit einer gBRCA2 -Mutation ein schlechteres PFS mit einer Hazard Ratio von 2,12 (95%-KI: 1,48 – 3,03). Beschränkt auf Patientinnen, die in der 1. Therapielinie behandelt worden waren (n = 439), hatten Patientinnen mit einer gBRCA2 -Mutation (n = 24) ebenfalls ein schlechteres PFS (HR = 2,32; 95%-KI: 1,38 – 3,91).

Insgesamt schienen in dieser Kohorte jedoch Patientinnen mit einer generell schlechteren Prognose behandelt worden zu sein. Das mediane PFS in der 1. Therapielinie betrug bei den Wildtyp-Patientinnen 14,7 Monate. Auch wenn diese Analyse gute Hinweise liefert, dass eine gBRCA1/2 -Mutation mit einer gewissen schlechteren Effektivität einer Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor verbunden ist, sollten die Ergebnisse bestätigt werden, bevor sie eine breite Anwendung finden. Für die Einzelfallentscheidung, in der 1. Therapielinie bei einer gBRCA1/2 -Mutation ggf. zunächst eine Therapie mit PARP-Inihibitoren einzuleiten, liefert diese Studie jedoch gute Argumente.

Mutationsanalysen der ctDNA und Wirksamkeit einer Therapie mit Ribociclib

Der herausragende Erfolg der CDK4/6-Inhibitoren in der metastasierten Situation 12 ,  13 ,  14 ,  15 ,  16 ,  17 ,  18 ,  19 ,  20 ,  21 ,  22 ,  23 ,  24 ,  25 ,  26 ,  27 verdeutlicht, wie wichtig diese Therapie für Patientinnen mit einem HER2−/HR+ fortgeschrittenen Mammakarzinom ist. Sie ist zum Standard in der 1. Therapielinie geworden 28 und hat die endokrine Monotherapie und Chemotherapie in der 1. Therapielinie 29 weitgehend abgelöst. Wahrscheinlich wird sich die Arzneimittelentwicklung noch viele Jahre an diesem Standard orientieren. Umso wichtiger ist es, die Resistenzmechanismen und die molekularen Muster der Effektivität besser zu verstehen. Dieses wird dabei helfen, neue Targets zu identifizieren und Monitoring-Mechanismen zu etablieren. Eine Studie mit diesen Zielen ist die BioItaLEE-Studie, von der erste Ergebnisse vorgestellt wurden 30 .

In die BioItaLEE-Studie wurden Patientinnen eingeschlossen, die in einer endokrin sensiblen Situation in der 1. Therapielinie mit Ribociclib und Letrozol behandelt worden sind. Es erfolgte ein extensives Biomarker-Sampling vor Therapie, nach 15 Tagen und am 1. Tag des 2. Zyklus. Anhand der Blutproben wurden die Exone von insgesamt 39 brustkrebsbezogenen Genen sequenziert. Insgesamt konnten 263 Patientinnen in die Studie eingeschlossen werden. Bei 113 Patientinnen wurden Mutationen in einem der untersuchten Gene gefunden. Patientinnen ohne eine Mutation hatten eine deutlich bessere Prognose mit einer Hazard Ratio von 0,41 (95%-KI: 0,27 – 0,61) 30 . Bei 49 der Patientinnen mit einer Mutation vor Therapiebeginn konnte die Therapie die mutationstragende ctDNA im Blut beseitigen. Die Einteilung in folgende Gruppen bezüglich des Mutationsstatus vor der Therapie und nach 15 Tagen konnte unterschiedliche prognostische Gruppen unterscheiden:

keine Mutation vor Therapie → keine Mutation nach 15 Tagen (n = 115),

keine Mutation vor Therapie → Mutationen nach 15 Tagen (n = 19),

Mutationen vor Therapie → keine Mutation nach 15 Tagen (n = 44),

Mutationen vor Therapie → Mutationen nach 15 Tagen (n = 60).

Patientinnen mit persistierenden Mutationen hatten die schlechteste Prognose mit einem medianen PFS von 12,3 Monaten. Patientinnen ohne Mutationen zu beiden Zeitpunkten hatten die beste Prognose, wobei mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26,9 Monaten und einem medianen PFS in der Gesamtpopulation von 23,4 Monaten in der Gruppe das mediane PFS noch nicht erreicht worden war. Das mediane progressionsfreie Überleben ist in Abb. 3 grafisch dargestellt 30 .

Abb. 3

 Prognose unter einer Therapie mit Ribociclib und Letrozol nach Detektionsstatus von Mutationen vor Therapiebeginn und nach 15 Tagen (Daten aus 30 ).

Künftige Studien müssen zeigen, ob bei Patientinnen mit einer ungünstigen Prognose andere Therapien eine bessere Option darstellen. Es muss bedacht werden, dass eine Therapie mit CDK4/6-Inhibitoren eine sehr wirksame Therapie mit akzeptablen Nebenwirkungsprofil ist und bei einer schlechteren Prognose in Abhängigkeit von Biomarkern nicht automatisch davon ausgegangen werden kann, dass mit einer alternativen Therapie ein besserer Verlauf erreicht werden kann.

Biomarker zur Wahl einer Targeted Therapie anstelle einer Chemotherapie

Mit zunehmendem Wissen um Biomarker und möglichen darauf aufbauenden Therapien stellt sich die Frage, ob die zur Verfügung stehenden Therapien und das Wissen um sogenannte „actionable genetic alterations“ (Mutationen/Amplifikationen/Translokationen, die auf die Wirksamkeit einer zielgerichteten Behandlung hinweisen) ausreichen, um zu entscheiden, bei welchen Patientinnen eine Chemotherapie notwendig ist und bei welchen Patientinnen eine zielgerichtete Therapie eine bessere Option darstellt.

Eine Studie, welche dies untersuchte, ist die SAFIR02-Studie 31 . In diese Studie wurden Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-negativen Mammakarzinom eingeschleust, die unter einer Chemotherapie nach 6 – 8 Zyklen stabil und ohne Progress waren. Diese Patientinnen wurden auf diese sogenannten „actionable genetic alterations“ für die folgenden Therapien getestet: Alpelisib, Olaparib, Capivasertib, Vistusertib, AZD8931, Vandetanib, Bicalutamid, AZD4547 und Selumetinib. Es muss jedoch bedacht werden, dass es nur für einen Teil dieser Medikamente einen wahrscheinlichen Zusammenhang der ESCAT-Kategorien I oder II gibt 32 . Entsprechend dieser ESCAT-I- und -II-Kategorien wurden die folgenden, zielgerichteten Therapien bei Vorliegen der entsprechenden Mutationen verabreicht (in Klammern Zahl der behandelten Patientinnen): Olaparib bei einer gBRCA1/2 -Mutation (n = 60), Alpelisib bei einer PIK3CA -Mutation (n = 31), Capivasertib bei einer AKT1 -Mutation (n = 21) und Sapitinib bei einer EGFR-Mutation (n = 3). In dieser Gruppe hatten Patientinnen, die mit der zielgerichteten Therapie behandelt worden waren, mit 9,1 Monaten ein längeres medianes PFS (95%-KI: 7,1 – 9,8) verglichen mit der Gruppe, in der die Chemotherapie weitergeführt worden war (medianes PFS: 2,8 Monate; 95%-KI: 2,1 – 4,8). Es muss jedoch angemerkt werden, dass die Patientinnen, die einen Großteil des Gesamteffekts ausmachten, die mit Olaparib behandelten Patientinnen waren (HR = 0,29; 95%-KI: 0,17 – 0,49) 31 .

In der Gruppe der Patientinnen, die auf der Basis nachgewiesener Mutationen mit einer zielgerichteten Therapie behandelt wurden, die nicht die ESCAT-Kategorien I oder II erfüllte, konnte keine Verbesserung des PFS gegenüber der Fortführung der Chemotherapie beobachtet werden (HR = 1,15; 95%-KI: 0,76 – 1,75). Insofern stellt die SAFIR02 einen wichtigen Proof-of-Concept für molekulare Tumorboards dar, macht aber auch noch einmal klar, dass sich dies ausschließlich auf Alterationen in ESCAT-Tier I oder II beschränkt.

Prinzipiell bestätigt die SAFIR02-Studie die Ergebnisse der OlympiAD-Studie, in der Patientinnen mit einer Olaparib-Monotherapie ein besseres PFS hatten als Patientinnen, die mit einer Chemotherapie behandelt worden waren 33 . Die SAFIR02-Studie zeigt jedoch, dass es durchaus auch angebracht sein kann, im Falle einer gBRCA1/2 -Mutation von einer Chemotherapie, auf welche die Patientinnen angesprochen hatten, oder auch bei stabiler Erkrankung auf eine Therapie mit Olaparib zu wechseln.

Rolle der PD-L1-Expression für das progressionsfreie Überleben und Gesamtüberleben in der KEYNOTE-355-Studie

Die KEYNOTE-355-Studie hat die Hinzunahme von Pembrolizumab zu Standardchemotherapien in der 1. fortgeschrittenen Therapielinie bei Patientinnen mit metastasiertem triple-negativen Mammakarzinom (TNBC) untersucht 34 . Aufgrund des Studiendesigns fokussierte sich die primäre Analyse auf Patientinnen mit einer durch den Combined Positive Score (CPS-)Score bestimmten PD-L1-Expression von ≥ 10. Jedoch wurden auch Patientinnen mit einer niedrigeren PD-L1-Expression eingeschlossen. Vor diesem Hintergrund stellt sich die Frage, ob ggf. auch Patientinnen mit einer niedrigeren PD-L1-Expression von einer Therapie mit Pembrolizumab vor dem Hintergrund seiner Nebenwirkungen profitieren könnten. In diesem Zusammenhang sind nun umfangreiche Analysen der KEYNOTE-355 vorgestellt worden 35 .

In der Gesamtpopulation der KEYNOTE-355-Patientinnen unabhängig von der PD-L1-Expression konnte das mediane progressionsfreie Überleben von 5,6 Monaten auf 7,5 Monate verbessert werden (HR = 0,82; 95%-KI: 0,70 – 0,98), während sich das Gesamtüberleben in der Gesamtpopulation von 15,5 Monate auf 27,2 Monate verbesserte (HR = 0,89; 95%-KI: 0,76 – 1,05) 34 . In der präspezifierten Population von Patientinnen mit einem CPS von ≥ 10 zeigten die Analysen in Bezug auf beide Outcome-Parameter eine statistisch signifikante Überlegenheit der Pembrolizumab-Kombinationstherapie 34 .

In Abb. 4 werden die Hazard Ratios für das PFS und das OS in Abhängigkeit von der PD-L1-Expression gezeigt (CPS < 1; CPS 1 – 9; CPS 10 – 19 und CPS ≥ 20). Man beobachtet eine konsistente Verbesserung der Hazard Ratio zugunsten der Pembrolizumab-Therapie beim progressionsfreien Überleben von 1,09 bei einem CPS von 0 zu einer HR von 0,62 bei einem CPS von ≥ 20 34 . Diese deutlichen Effekte konnten in Bezug auf das Gesamtüberleben nicht dargestellt werden. Hier zeigten sich Hazard Ratios von ca. 1 bei Patientinnen bis zu einem CPS von 0 – 9 und eine HR von ca. 0,7 bei beiden Gruppen mit einem CPS ≥ 10 34 .

Abb. 4

 Hazard Ratios für den Vergleich von Pembrolizumab + Chemotherapie vs. Chemotherapie in Abhängigkeit vom CPS-Score im Rahmen der KEYNOTE-355-Studie 34 .

Somit scheint der etablierte Cut-off des CPS von 10 gut gewählt zu sein, bei dem davon ausgegangen werden kann, dass ein Benefit in Bezug auf das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben erreicht wird.

Neuer ADC mit Trop2 als Zielstruktur

Die beeindruckenden Ergebnisse einer Therapie mit dem Anti-Trop2-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Sacituzumab Govitecan bei Patientinnen mit einem stark vorbehandelten, fortgeschrittenen TNBC im Rahmen der ASCENT-Studie haben die Aufmerksamkeit auf dieses Target gelenkt. In der ASCENT-Studie war bei Patientinnen mit fortgeschrittenem triple-negativem Mammakarzinom das mediane progressionsfreie Überleben durch Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur Chemotherapie nach Wahl des Arztes (Capecitabin oder Eribulin oder Vinorelbin oder Gemcitabin) deutlich verbessert (HR = 0,41; 95%-KI: 0,32 – 0,52) und die mediane Gesamtüberlebenszeit ungefähr verdoppelt worden – von 6,7 Monate auf 12,1 Monate (HR = 0,48; 95%-KI: 0,38 – 0,59) 36 .

Trop2 ist ein Antigen, welches bei einigen Krebsarten wie dem Mammakarzinom, einigen Schilddrüsenkarzinomen, dem Pankreaskarzinom, dem Kolonkarzinom, dem Urothelkarzinom und anderen Tumoren überexprimiert ist 37 ,  38 ,  39 . Es wird eine Beteiligung an verschiedenen Signaltransduktionswegen postuliert ( Abb. 5 ).

Abb. 5

 Signalwege, die im Zusammenhang mit Trop-2 beschrieben sind ( A – C ).

Einige ADCs befinden sich aktuell in der klinischen Entwicklung 40 . Nun wurden Daten einer Studie mit einem anderen ADC, Datopotamab Deruxtecan vorgestellt 41 . Ähnlich wie bei Sacituzumab Govitecan ist der Payload ein Topoisomerase-I-Inhibitor. In der TROPION-PanTumor01-Studie wurden neben anderen Tumorentitäten 44 Patientinnen mit einem forgeschrittenen triple-negativen Mammakarzinom behandelt, von denen 30 (68%) 2 oder mehr Vortherapien für das fortgeschrittene TNBC hatten 41 . Bei 15 Patientinnen (34%) konnte ein Ansprechen gezeigt werden und 17 hatten eine stabile Erkrankung. Interessant ist, dass auch 14 von 27 Patientinnen (52%) auf Datopotamab Deruxtecan ansprachen, die schon mit einem anderen Topoisomerase-I-Inhibitor-basierten ADC vorbehandelt waren. Übelkeit/Erbrechen und Stomatitis waren die häufigsten Nebenwirkungen, wohingegen Hämatotoxizität und Diarrhö mit 15 – 20% eher selten auftraten 41 .

In der ASCENT-Studie mit Sacituzumab Govitecan lag die Ansprechrate bei 31%, was sich sehr ähnlich zur Ansprechrate in der TROPION-PanTumor01-Studie darstellt 36 ,  41 . Es ist zu hoffen, dass diese ADCs möglichst schnell für frühere Krankheitsstadien entwickelt werden. Sacituzumab Govitecan z. B. wird bereits in der postneoadjuvanten Situation im Rahmen der SASCIA-Studie geprüft, die aktuell Patientinnen rekrutiert 42 .

Hirnmetastasen in der HER2CLIMB-Studie

Die Daten der HER2CLIMB-Studie, welche in der Therapiesituation nach Trastuzumab/Pertuzumab und T-DM1 die Therapie mit Tucatinib, Trastuzumab und Chemotherapie untersucht hat, zeigten bereits in der Primäranalyse eine Verbesserung des PFS und des OS im Vergleich zu Trastuzumab und Chemotherapie. Diese Studie war dahingehend interessant, weil sie auch Patientinnen zuließ, die eine neu diagnostizierte oder progrediente („aktive“) zerebrale Metastastasierung ohne vorherige lokale Therapien aufwiesen, wenn diese nicht unmittelbar notwendig waren. Das Vorhandensein von Hirnmetastasen (ja vs. nein) war zudem ein vorab geplanter Stratifikationsfaktor. Zusätzlich wurden die Patientinnen mit Hirnmetastasen bei Studienbeginn in Patientinnen mit aktiven und stabilen Hirnmetastasen eingeteilt. Alle Patientinnen erhielten bei Studienbeginn eine MRT des Gehirns und wurden den folgenden Gruppen zugeordnet: [behandelt und stabil], also Patientinnen, die eine vorhergehende lokale Therapie erhalten hatten und bei Studieneinschluss keinen Progress hatten, dabei konnte die Behandlung auch während der Screeningphase stattgefunden haben, und [behandelt und progressiv], also Patientinnen, die in der Vergangenheit bei Hirnmetastasen behandelt worden waren und zum Studieneinschluss einen Progress zeigten. In diese Gruppe wurden auch Patientinnen klassifiziert, die keine lokale Vorbehandlung erhalten hatten. Zusätzlich galten die in Tab. 1 genannten Ein- und Ausschlusskriterien. Insgesamt wurden in die HER2CLIMB-Studie 117 Patientinnen mit stabilen und 174 Patientinnen mit aktiven Hirnmetastasen eingeschlossen.

Tab. 1  Originaltexte der Ein- und Ausschlusskriterien in Bezug auf Hirnmetastasen in den Studien DESTINY-B03 und HER2CLIMB (nach 46 und 47 ).

Originaltext Einschlusskriterien HER2CLIMB-Studie

CNS Inclusion – Based on screening contrast brain magnetic resonance imaging (MRI), patients must have one of the following: 1. No evidence of brain metastases2. Untreated brain metastases not needing immediate local therapy. For patients with untreated CNS lesions > 2.0 cm on screening contrast brain MRI, discussion with and approval from the medical monitor is required prior to enrollment3. Previously treated brain metastasesa. Brain metastases previously treated with local therapy may either be stable since treatment or may have progressed since prior local CNS therapy, provided that there is no clinical indication for immediate re-treatment with local therapy in the opinion of the investigatorb. Patients treated with CNS local therapy for newly identified lesions found on contrast brain MRI performed during screening for this study may be eligible to enroll if all of the following criteria are met:i. Time since whole brain radiation therapy (WBRT) is ≥ 21 days prior to first dose of study treatment, time since stereotactic radiosurgery (SRS) is ≥ 7 days prior to first dose of study treatment, or time since surgical resection is ≥ 28 daysii. Other sites of disease assessable by RECIST 1.1 are present4. Relevant records of any CNS treatment must be available to allow for classification of target and non-target lesions

Originaltext Ausschlusskriterien HER2CLIMB-Studie

CNS Exclusion – Based on screening brain MRI, patients must not have any of the following: 1. Any untreated brain lesions > 2.0 cm in size, unless discussed with medical monitor and approval for enrollment is given2. Ongoing use of systemic corticosteroids for control of symptoms of brain metastases at a total daily dose of > 2 mg of dexamethasone (or equivalent). However, patients on a chronic stable dose of ≤ 2 mg total daily of dexamethasone (or equivalent) may be eligible with discussion and approval by the medical monitor3. Any brain lesion thought to require immediate local therapy, including (but not limited to) a lesion in an anatomic site where increase in size or possible treatment-related edema may pose risk to patient (e.g. brain stem lesions). Patients who undergo local treatment for such lesions identified by screening contrast brain MRI may still be eligible for the study based on criteria described under CNS inclusion criteria 19b4. Known or suspected leptomeningeal disease (LMD) as documented by the investigator5. Have poorly controlled (> 1/week) generalized or complex partial seizures, or manifest neurologic progression due to brain metastases notwithstanding CNS-directed therapy

Originaltext Ausschlusskriterien DESTINY-B03-Studie

Spinal cord compression or clinically active central nervous system (CNS) metastases,defined as untreated or symptomatic, or requiring therapy with corticosteroids oranticonvulsants to control associated symptoms. Subjects with clinically inactive brain metastases may be included in the study. Subjects with treated brain metastases that are no longer symptomatic and who require no treatment with corticosteroids or anticonvulsants may be included in the study if they have recovered from the acute toxic effect of radiotherapy. A minimum of 2 wk must have elapsed between the end of whole brain radiotherapy and study enrollment.

Mit dieser Einteilung hatten Patientinnen mit aktiven Hirnmetasen unter Trastuzumab und Chemotherapie ein medianes PFS von 4,1 Monaten (95%-KI: 2,9 – 5,6) und Patientinnen mit stabilen Hirnmetastasen ein medianes PFS von 5,6 Monaten (95%-KI: 3,0 – 9,5). In beiden Populationen konnte das PFS durch Tucatinib verbessert werden mit einer Hazard Ratio von 0,36 (95%-KI: 0,22 – 0,57) für Patientinnen mit aktiven Hirnmetastasen und einer Hazard Ratio von 0,31 (95%-KI: 0,14 – 0,67) mit stabilen Hirnmetastasen 43 .

Nun sind detaillierte Daten zu den Patientinnen vorgestellt worden, die bei Behandlungsbeginn in der DESTINY-B03-Studie Hirnmetastasen hatten (n = 82) 44 . Die Ausschlusskriterien in Bezug auf die Hirnmetastasen sind in Tab. 1 aufgeführt. Dementsprechend durften Patientinnen mit unbehandelten oder symptomatischen Hirnmetastasen nicht in die Studie eingeschlossen werden. Dennoch hatten die Patientinnen im Vergleichsarm (T-DM1) mit diesen Kriterien für Hirnmetastasen ein medianes PFS von nur 3 Monaten (95%-KI: 2,8 – 5,8). Das mediane PFS für Patientinnen mit Hirnmetatasen konnte durch T-DXd auf 20,9 Monate (95%-KI: 8,7 – 36,6) verbessert werden (HR = 0,25; 95%-KI: 0,13 – 0,45) 44 . Unter den 82 Patientinnen mit Hirnmetasen hatten 72 eine Target-Läsion im Hirn, 36 im T-DXd-Arm und 36 im T-DM1-Arm. Im T-DXd-Arm erreichten 10 Patientinnen (27,8%) eine Komplettremission im Vergleich zu einer Patientin (2,8%) im T-DM1-Arm 44 .

Ohne die HER2CLIMB und die DESTINY-B03 in Bezug auf die Effektivität ihrer Prüfsubstanzen miteinander zu vergleichen, scheinen Patientinnen, die in der DESTINY-B03-Studie mit T-DM1 behandelt worden waren, keine stabilere Population in Bezug auf den Progress gewesen zu sein als Patientinnen, die im Vergleichsarm der HER2CLIMB-Studie behandelt worden sind. Numerisch war das mediane PFS in der DESTINY-B03-Studie für diese Subgruppe im Vergleichsarm sogar kürzer (3 Monate) als in der HER2CLIMB-Studie (4,1 Monate). Es muss angemerkt werden, dass die Population der Patientinnen in der DESTINY-B03-Studie deutlich kleiner war in der HER2CLIMB-Studie, sodass die Datenlage zu den Hirnmetastasen sicher noch verbessert werden muss. Auch ist unklar, ob eine Therapie mit T-DM1 ggf. weniger effektiv ist als eine Therapie mit Trastuzumab und Chemotherapie. In der KAMILLA-Studie hatten Patientinnen mit Hirnmetastasen hauptsächlich nach Trastuzumab-Vorbehandlung eine Response-Rate von 21,4% und ein medianes PFS von 5,5 Monaten (95%-KI: 5,3 – 5,6 Monate) 45 . In der DESTINY-B03-Studie lag die Response-Rate unter T-DM1 bei 33,4% und das mediane PFS bei 3,0 Monaten 44 .

Ausblick

In den nächsten Jahren wird die Datenlage zu den Biomarkern bei CDK4/6-Inhibitoren deutlich zunehmen, ebenso wie Informationen über die oralen SERDs. Zurzeit ist unklar, ob sich eine Mutation im ESR1 klinisch etablieren kann, um Patientinnen zu selektieren, die eine Resistenz gegenüber Aromatasehemmern haben, und ob bei diesen eine Therapie mit SERDs sinnvoller ist. Die Zulassung des ersten CDK4/6-Inhibitors in der adjuvanten Situation und auch die Transition der neuen Anti-HER2-Medikamente in die Therapie von Patientinnen mit frühen Krankheitsstadien werden in den nächsten Jahren Änderungen der Therapiesituationen mit sich bringen. Es ist bemerkenswert, dass die Neuerungen mit zuvor nicht gesehener Geschwindigkeit zunehmen.