Crossroads between Estrogen Loss, Obesity, and Heart Failure with Preserved Ejection Fraction.

The prevalence of obesity and heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) increases significantly in postmenopausal women. Although obesity is a risk factor for left ventricular diastolic dysfunction (LVDD), the mechanisms that link the cessation of ovarian hormone production, and particularly estrogens, to the development of obesity, LVDD, and HFpEF in aging females are unclear. Clinical, and epidemiologic studies show that postmenopausal women with abdominal obesity (defined by waist circumference) are at greater risk for developing HFpEF than men or women without abdominal obesity. The study presents a review of clinical data that support a mechanistic link between estrogen loss plus obesity and left ventricular remodeling with LVDD. It also seeks to discuss potential cell and molecular mechanisms for estrogen-mediated protection against adverse adipocyte cell types, tissue depots, function, and metabolism that may contribute to LVDD and HFpEF.

Introdução

A prevalência da obesidade está aumentando constantemente em todo o mundo.[1] Como a obesidade está associada à mortalidade alta e ao desenvolvimento de comorbidades, incluindo diabetes mellitus e doenças cardiovasculares (DCV), ela é um dos problemas de saúde pública mais difíceis enfrentados por nossa sociedade. Esse grupo de comorbidades relacionadas à obesidade, direta ou indiretamente (por exemplo, efeito colateral de quimioterapia com antraciclinas)[2] frequentemente culmina em insuficiência cardíaca (IC).[3 - 6]

Apesar de a obesidade, definida como um índice de massa corporal (IMC) >30 kg/m2, é um preditor independente de IC incidente na população geral, há evidências de que o próprio sobrepeso (IMC 25-29 kg/m2) representa um aumento no risco de IC.[7 - 10]

Vários estudos mostram que medidas de adiposidade, tais como circunferência de cintura (CC), são melhores que medidas de adiposidade global, tais como peso e IMC, para se estimar o risco de DCV.[11 - 16] A CC é independentemente associada à disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (DDFVE), definida por parâmetros ecocardiográficos.[17] Tanto a DDFVE quanto a obesidade são fatores comuns que contribuem para o aparecimento de insuficiência cardíaca com fenótipo de fração de ejeção preservada (ICFEP), e parecem ter uma ligação causal.[17 - 19] Em um breve resumo, pacientes com IC pode ter fenótipos diferentes, de acordo com as características morfofuncionais da doença.[20] Em resumo, os pacientes de IC são classificados de acordo com a função VE; aqueles com frações de ejeção VE menor ou igual a 40% se encaixam na categoria de insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFER), enquanto os pacientes com frações de ejeção maiores ou iguais a 50% são considerados portadores de ICFEP. De acordo com diretrizes do American College of Cardiology (Colégio Americano de Cardiologia) e da American Heart Association (Associação Americana do Coração)[21] também existe um grupo de pacientes intermediários ou limítrofes, que têm frações de ejeção entre 41 e 49%, às vezes chamados de ICFEI. Além disso, um subconjunto de pacientes com frações de ejeção acima de 40%, com ICFEP que tiverem ICFER anteriormente é considerado clinicamente diferente daqueles com frações de ejeção persistentemente preservadas ou reduzidas. Esta análise concentrou-se apenas na ICFEP, e, especificamente, as características do fenótipo do portador de ICFEP “obeso, do sexo feminino e fadigado”.[21]

Uma revisão da literatura de todos os fenótipos clínicos de ICFEP de referência para o leitor é a realizada por Silverman.[20] Independentemente do fenótipo biológico, a ICFEP é uma síndrome clínica heterogênea, que inclui mecanismos fisiopatológicos de cardiomiócitos, de matriz extracelular, vasculares e relacionados a comorbidade.[22] Ela é caracterizadas pela redução do volume diastólico final, hipertrofia do ventrículo esquerdo, e aumento do volume atrial esquerdo e da pressão de enchimento do ventrículo esquerdo. Essas anormalidades fisiopatológicas estão associadas ao aumento da rigidez do ventrículo esquerdo, à diminuição do relaxamento do ventrículo esquerdo, à hipertrofia de cardiomiócitos, à fibrose miocárdica intersticial, e à redução de capilares intramiocárdicos.[23 - 26]

Outro fator importante envolvido no fenótipo de ICFEP é o sexo. A ICFEP afeta desproporcionalmente mais mulheres (razão de sexos de aproximadamente 2:1) que homens.[27 , 28] A prevalência mais alta de ICFEP em mulheres idosas[29] parece estar relacionada à perda de hormônios ovarianos, principalmente estrogênios, que ocorre após a menopausa.

Portanto, esta revisão explora dados pré-clínicos e clínicos sobre a relação entre sexo, “gordura”, incluindo mecanismos de disfunção cardíaca causada por obesidade, especificamente a DDFVE e a ICFEP, e os efeitos cardioprotetores do estrogênio no metabolismo de gordura nas mulheres.

Associação entre “gordura”, sexo e ICFEP: evidências clínicas

A IC é um problema grave cujo escopo tem aumentado. Apesar dos avanços terapêuticos recentes, a morbidade e a mortalidade após o aparecimento da IC ainda continuam significativas.[30] Consequentemente, a prevenção da IC pela identificação das fases pré-clínicas da doença e gestão dos fatores de risco é uma prioridade. Considerando-se que 50 por cento de todos os pacientes com IC têm ICFEP,[31] a fisiopatologia complexa dessa doença ainda não é completamente entendida, sem terapia específica disponível para melhorar os resultados para o paciente. Nesse contexto, vários estudos avaliaram a obesidade como um fator de risco para remodelamento do VE e ICFEP subsequente.[32 - 34] Nesses estudos, a obesidade foi consistentemente associada à rigidez do VE e à disfunção diastólica, especialmente em mulheres.[17 , 35]

Um estudo comunitário clínico de 377 participantes, acima de 16 anos de idade, selecionados aleatoriamente avaliou a contribuição independente dos índices de adiposidade para as variações na velocidade transmitral (atrial) de inicial a final (E/A), conforme determinada pelo ecocardiograma. O principal objetivo foi esclarecer por que alguns estudo não conseguiram estabelecer uma contribuição da obesidade para a função diastólica do VE, enquanto outros demonstraram uma contribuição relativamente pequena. Para cada participante do estudo, foi determinada a relação independente entre adiposidade e funções das câmaras diastólica (E/A) ou sistólica (fração de ejeção do VE, FEVE), utilizando-se análise de regressão linear multivariada, com padronização para idade, gênero, aferições convencionais de pressão arterial diastólica ou sistólica, e ou o índice de massa do VE ou a espessura relativa da parede (calculada por ecocardiograma). A adiposidade central (CC) excessiva, mas o IMC não elevado, foi independentemente e inversamente correlacionada à E/A; os pesquisadores enfatizaram que a CC pode representar uma condição pré-clínica progressiva que contribui para a IC diastólica causada por obesidade.[36] A CC só foi superada pela idade e se igualou à pressão arterial em magnitude do efeito sobre a E/A. Achados deste estudo também sugerem que, no nível populacional, a massa e a geometria do VE tem pouca ou nenhuma influência na patogênese das anormalidades diastólicas do VE causadas por obesidade.[36] É interessante observar que não há relação entre CC e FEVE (disfunção sistólica), confirmando os achados de outros pesquisadores que identificaram a CC como fator de risco para ICFEP.[7 , 9 , 17 , 37 - 43] Por último, é relevante observar que os dados relatados por esses autores foram restritos a mulheres, já que foi recrutada uma proporção limitada de participantes do sexo masculino.[36] Dados adicionais do estudo clínico realizado por Canepa et al.,[17] em que a amostra, para ambos os sexos, é parte do Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA - Estudo Longitudinal de Envelhecimento de Baltimore) propõem que uma possível explicação fisiopatológica para a associação entre adiposidade e resultados cardiovasculares piores é sua relação com a DDFVE. Eles identificaram que a adiposidade central estava fortemente associada à disfunção do VE, particularmente com deficiência do relaxamento do VE. Os pesquisadores também identificaram que o efeito da adiposidade central sobre a DDFVE foi independente da adiposidade geral e, surpreendentemente, isso era mais pronunciado em homens que em mulheres. O efeito específico do gênero do acúmulo central de gordura na DDFVE foi classificado de acordo com parâmetros ecocardiográficos. O estudo confirmou que os relatórios anteriores demonstrando correlação negativa entre os índices de adiposidade e a relação E/A; entretanto, os autores também identificaram que a E/A sozinha não era suficiente para diferenciar entre sujeitos com função diastólica normal ou anormal, e as velocidades de fluxo mitral também foram significativamente afetados pelo aumento de pré-carga, uma condição frequentemente encontrada em sujeitos obesos. Quando esses tecidos foram padronizados pela combinação de medidas histológicas por Doppler da velocidade do anel mitral, ou parâmetros e’ ou dinâmicos (E/A), identificou-se que a relação E/e’ estava correlacionada positivamente à CC. Portanto, esse estudo epidemiológico ofereceu mais evidências da ligação entre obesidade central (CC) e a prevalência e o desenvolvimento de DDFVE, e de que essa ligação é influenciada pelo sexo.[17]

Uma limitação de estudos transversais é que eles apresentam um instantâneo de um momento único no tempo e, portanto, não conseguem capturar mudanças que ocorrem ao longo do tempo. As relações complexas entre envelhecimento, sexo, adiposidade, e mecanismos ventriculares foram avaliadas em um grande estudo longitudinal realizado em um período de 4 anos, em 1.402 sujeitos, com 45 anos de idade ou mais, que foram selecionados aleatoriamente de uma população de uma comunidade.[35] Identificou-se que o ganho de peso durante o período de 4 anos estava associado a aumentos significativos da rigidez diastólica do VE, em homens e mulheres, porém era mais pronunciado em mulheres, indicando que há uma diferença entre os sexos em relação à biologia da rigidez ventricular relacionada à idade. Além disso, a avaliação da obesidade central em mulheres pode ajudar a identificar um grupo em risco mais alto da incidência de ICFEP, que pode se beneficiar de tratamento preventivo.[35] Finalmente, os resultados deste estudo longitudinal confirmaram os achados das investigações transversais relacionadas à relação positiva entre CC e medidas ecocardiográficas da disfunção diastólica (por exemplo, relação E/e’).

É importante considerar como as alterações do depósito de tecido adiposo podem influenciar a ligação entre obesidade e deficiências da função e remodelamento cardíaca, especialmente entre mulheres. Apesar de se acreditar que os hormônios sexuais femininos causam o acúmulo de gordura nas nádegas, coxas e quadris de mulheres, o que pode ser essencial para fins de reprodução normal, as mudanças na distribuição da gordura corporal relacionadas à menopausa pode explicar parcialmente o aumento do risco de doenças cardiovasculares e metabólicas durante os anos pós-menopausa.[44 - 46] Em 2011, Wehr et al.,[47] publicaram os resultados de um estudo longitudinal das diferenças específicas associadas ao sexo na relação entre o produto de acumulação lipídica, que é calculado a partir da CC, e a mortalidade cardiovascular, bem como a presença de diabetes tipo 2. O estudo incluiu 2.279 homens e 875 mulheres na pós-menopausa, com um acompanhamento médio aos 77 anos. Os níveis de produto de acumulação lipídica foram associados à mortalidade por IC congestiva em todas as mulheres na pós-menopausa, e com a mortalidade global em mulheres diabéticas na pós-menopausa, mas não em homens. Esses dados não só corroboram o conceito de que a redistribuição da gordura após a perda de estrogênio pode contribuir para o avanço de doenças cardiovasculares, mas também identifica um biomarcador de risco simples e acessível, o produto de acumulação lipídica, que poderia identificar mulheres na pós-menopausa com risco cardiovascular mais alto.[47]

Modalidades de tratamento para perda de peso: uma abordagem baseada em evidências para medir resultados em pacientes com ICFEP

Considerando a evidência clínica de interferência entre coração e “gordura”, em relação a ICFEP específica do sexo feminino, a redução do peso, ou a manutenção do peso corporal ideal é uma abordagem preventiva para mitigar alterações na estrutura e na função ventricular relacionadas à idade e à perda de estrogênio. Tratamentos essenciais para redução de peso incluem alterações nos hábitos alimentares passando para dietas com redução de caloria e gordura, aumento da atividade física ou exercício, e outras estratégias de modificação comportamental, tais como o automonitoramento (por exemplo, registro diário do consumo alimentar e da atividade física), e solução de problemas (por exemplo, identificação de barreiras e maneiras de superá-las). Além disso, a cirurgia bariátrica é outra estratégia eficiente para tratar pacientes gravemente obesos. Portanto, é importante fazer a revisão da literatura que aborda os efeitos de várias estratégias de perda de peso sobre os efeitos cardiovasculares em pacientes com DDFVE e ICFEP.

Estudos observacionais sugerem que pacientes com ICFEP que têm sobrepeso ou com obesidade de leve a moderada têm uma sobrevida mais longa do que os que têm peso normal.[18 , 48] Entretanto, Kitzman et al.,[49] relataram recentemente que 20 semanas de restrição calórica combinada com exercícios aeróbicos entre pacientes obesos mais velhos com ICFEP reduziram seu peso corporal e resultaram em melhorias na capacidade de exercício, definida pelo VO2pico. Além disso, a restrição calórica sozinha levou à diminuição da massa do VE e da espessura relativa da parede do VE, bem como deu um indício de melhorias na função diastólica, conforme o aumento de E/A observado nesse braço do tratamento, sem afetar a função cardíaca em repouso, ilustrado pela fração de ejeção ou pelo débito cardíaco derivado de Doppler.[49] Relatou-se posteriormente que não foram observadas alterações em medidas de imagens por ressonância magnética (IRM) da gordura epicárdica ou pericárdica durante o tratamento, mas houve reduções significativas nos depósitos de gordura subcutânea das coxas e abdominal e gordura visceral, apenas no grupo que fez a dieta.[49] Apesar de esses achados identificarem serem favoráveis à adoção de estratégias de redução de peso, juntamente com exercícios, para melhorar os prejuízos à capacidade de exercício e o consumo máximo de oxigênio associado à ICFEP entre pacientes obesos, eles também corroboram o conceito de que mecanismos extracardíacos estão envolvidos de maneira exclusiva na patogênese da ICFEP.[50 , 51]

Outra estratégia de redução de peso que leva à avaliação da ligação entre “gordura”, DDFVE e ICFEP é a cirurgia bariátrica. Na realidade, pacientes com obesidade mórbida normalmente apresentam características hemodinâmicas e morfométricas cardíacas, tais como, elevação da pré-carga e da pós-carga cardíaca e aumento da câmara do VE e dimensões da parede do VE, que contribuem para a rigidez miocárdica e deficiências no relaxamento miocárdico.[52] Vários estudos clínicos[52 - 55] e uma revisão sistemática com meta-análise[56] relataram os benefícios da cirurgia bariátrica com perda de peso subsequente nas medidas ecocardiográficas e de IRM da estrutura do VE, incluindo reduções significativas da espessura da parede e da massa do VE, e da função diastólica. Junto com as melhorias da função diastólica, outros estudos identificaram que a grande perda de peso após a cirurgia bariátrica também resultou em mudanças favoráveis do metabolismo muscular[57] e das características da elasticidade arterial.[58 , 59]

Ligação entre adiposidade regional específica cardíaca, DDFVE e ICFEP

Além da gordura periférica e da gordura total que estão ligadas à DDFVE, o possível papel da adiposidade específica da região cardíaca (por exemplo, depósitos de gordura pericárdica e epicárdica) não deve ser ignorado.[60] As gorduras pericárdica e epicárdica, geralmente encontrada em pacientes obesos e com sobrepeso, são consideradas depósitos adiposos ectópicos que levam a um estado lipotóxico em proximidade ao músculo cardíaco e às artérias coronárias.[61 , 62] Além disso, sabe-se que a síndrome metabólica, uma doença comum entre paciente obesos e com sobrepeso,[63] está associada ao aumento do volume de tecido adiposo próximo ao coração,[60] especialmente o acúmulo de gordura epicárdica,[64] e isso está significativamente ligado a eventos cardiovasculares adversos,[65 - 69] incluindo a ICFEP.[61 , 70 , 71] A correlação direta entre esses depósitos locais de gordura e a DDFVE pode ser explicada, em parte, por processos parácrinos, pelos quais as citocinas pró-inflamatórias e outros mediadores prejudiciais (por exemplo, TNF-α e IL-6),[72] chamados coletivamente de adipocinas, são liberados dos repositórios adiposos locais.[61 , 72 - 74]

A distinção entre os dois depósitos de gordura e sua respectiva ligação à DDFVE pode ser importante anatômica e bioquimicamente. Por exemplo, a gordura epicárdica está localizada entre a parede externa do músculo cardíaco e a camada visceral do pericárdio,[64] e sua proximidade ao miocárdio é significativa, pois ambas as camadas de tecido compartilham da mesma microcirculação sanguínea, as artérias coronárias.[64] Possíveis interações podem ser elicitadas quando adipócitos disfuncionais de depósitos de gordura cardíaca liberam adipocinas pró-inflamatórias para a microcirculação,[37] que, por sua vez, interagem com cardiomiócitos e fibroblastos cardíacos. Essas células respondem independentemente às adipocinas que contribuem para o processo patológico da fibrose miocárdica,[75] levando portanto à remodelamento miocárdica, por processos fibróticos e inflamação de baixo grau, que podem intensificar a hipertrofia do VE, rigidez da parede, e avanço da DDFVE.[76 - 79] A gordura pericárdica, que pode ser chamada mais especificamente de gordura paracárdica ou gordura intratorácica,[80] é a gordura depositada fora do pericárdio parietal. Esse depósito de gordura de origina do mesênquima torácico primitivo e é alimentado por fontes não coronárias. Embora já se tenha relatado que os aumentos no volume de gordura paracárdica na ICFEP levem à uma carga mecânica do tipo compressiva no miocárdio, o que afeta o enchimento do VE,[81] também se observaram processos parácrinos também foram observados. A adiposidade pericárdica excessiva contém altos níveis de mediadores pró-inflamatórios que, quando liberados dos adipócitos, promovem uma rotação de colágeno, levando à rigidez miocárdica, lusitropismo prejudicado e subsequente DDFVE.[82] Realmente, Konishi et al.,[61] relataram que um volume alto de gordura pericárdica estava relativamente correlacionado a aumentos derivados de Doppler na pressão de enchimento, ou E/e’, em pacientes com ICFEP. Além disso, estudos documentaram um forte potencial de a adiposidade epicárdica estar associada com o mau prognóstico em pacientes com DDFVE e ICFEP obesos e com sobrepeso.[71 , 83 - 85]

Considerando a ligação entre depósitos de gordura cardíaca local e a saúde cardiovascular adversa, as estratégias de redução de peso devem ser fortemente consideradas no arsenal terapêutico para a gestão de pacientes com DDFVE obesos. É interessante observar que em mulheres na pós-menopausa com ICFEP, Brinkley et al.,[86] demonstraram que a restrição calórica, os exercícios aeróbicos ou uma combinação de tratamentos reduziram significativamente o peso corporal e a gordura pericárdica, e que as mudanças na gordura pericárdica estavam inversamente correlacionadas ao condicionamento cardiorrespiratório definido por VO2max. Com certeza, terapias futuras que têm como alvo processos inflamatórios de baixo grau resultantes de depósitos de gordura epicárdica e pericárdica também poderiam limitar o avanço da DDFVE.

Ligação entre estrogênio - risco cardiovascular induzido por gordura

A alta prevalência da ICFEP entre mulheres mais velhas em comparação a homens mais velhos com IC é bem aceita.[27 , 28] O papel que as diferenças na distribuição de adipócitos entre homens e mulheres pode ter em relação a esses diferenciais específicos do sexo na prevalência da IC é novo e ainda em avaliação. Realmente, as mulheres têm mais gordura corporal que os homens, mas, diferentemente das consequências metabólicas adversas da obesidade central que é típica de homens, a distribuição subcutânea da gordura corporal gluteofemoral ou em formato de pera de muitas mulheres está associada a um risco cardiometabólico mais baixo.[87 , 88] Entretanto, com o avanço da idade, há uma mudança geral e expansão da gordura, do compartimento subcutâneo para o visceral.[87 - 89] Em homens idosos, isso significa o aumento da adiposidade visceral abdominal, enquanto em mulheres idosas isso envolve uma redistribuição de gordura do compartimento subcutâneo gluteofemoral para o compartimento visceral-abdominal.[87 - 89] Em ambos os casos, o risco de doença cardiovascular aumenta com a expansão de gordura visceral do compartimento abdominal relacionado à idade.[89 , 90]

Como apontado na introdução, a perda de hormônios gonadais em mulheres mais velhas parece representar um componente associado ao aumento do risco de desenvolvimento de ICFEP. Como as mulheres têm menor possibilidade de desenvolver DCV antes da menopausa,[91] a produção de estrogênio ovariano parece proteger contra a IC.[92 , 93] De forma consistente, há vários relatórios que confirma os efeitos benéficos do estrogênio no sistema cardiovascular.[94 - 96]

Para entender o papel específico dos hormônios gonadais na expansão da gordura visceral relacionada à idade em mulheres, e, ao mesmo tempo, sua possível influência na função diastólica, é necessário realizar uma análise breve dos hormônios gonadais, particularmente os estrogênios e seus receptores primeiramente. Os três estrogênios que ocorrem naturalmente em mulheres são a estrona (E1), o estradiol (E2), e o estriol (E3). Uma quarta forma de estrogênio, o estetrol (E4), é produzida apenas durante a gravidez. Todas essas formas diferentes de estrogênio são sintetizadas a partir de andrógenos.[97] Para simplificar, será utilizado o termo estrogênio incluindo todas as formas.

O estrogênio se liga a vários receptores, incluindo os receptores de estrogênio nuclear clássicos (RE), REα, e REβ, e um receptor acoplado à proteína G, RAPG.[98] Os RE sinalizam não só por meio da regulação de transcrição gênica “clássica”, com também pela ativação de um caminho de sinalização “não nuclear”.[94 , 99] O acúmulo de achados já foi bem descrito e analisado na literatura relacionada aos papéis desencadeados pelos RE na manutenção da homeostase do sistema cardiovascular.[99 - 101]

O estrogênio regula diretamente as distribuições de adiposidade por meio de receptores de estrogênio. No estado pré-menopausa, a gordura subcutânea tem relativamente mais receptores de estrogênio e progesterona que receptores de andrógenos, enquanto a gordura visceral tem níveis mais altos de receptores de andrógenos.[102] Com a menopausa, a queda do estrogênio faz com que os receptores de estrogênio na gordura subcutânea sejam inativados, enquanto os receptores de andrógenos na gordura visceral se torna relativamente ativada, contribuindo, portanto para a relação inversa entre níveis de estrogênio e gordura visceral.[103 , 104] Da mesma forma, em modelos de roedores com déficit de estrogênio induzido por ovariectomia, o aumento do peso corporal se deve principalmente pelo aumento de gordura visceral.[105] A proteção estrogênica pode ser vista na administração sistêmica de estrogênio em modelos ovariectomizados em que a distribuição de gordura corporal reflete à das contrapartidas com gônadas intactas.[106]

Os papéis específicos podem compensar os receptores de esteroides REα e REβ no contexto da gordura um ao outro. Em um estudo recente de Zidon et al.,[107] identificou-se que ratos KO comα RE de gônadas intactas são 25% mais pesados, com redução do gasto energético em comparação com o tipo selvagem com gônadas intactas e os ratos KO com ERβ.[107] Além disso, após a ovariectomia, os ratos αKO não apresentaram aumento de peso corporal ou apresentaram resistência à insulina mais pronunciada, enquanto os do tipo selvagem e os βKO apresentaram, sugerido que a perda de sinal por REα facilita a disfunção metabólica induzida por ovariectomia. Esses novos dados sugerem ainda que após a deficiência de estrogênio, os REβ podem mediar benefícios metabólicos de proteção.[107] Isso contradiz relatórios pré-clínicos anteriores demonstrando que dois RE clássicos no tecido adiposo regulam a gordura reciprocamente.[108 - 110] Apesar dessa discrepância, a ligação entre os polimorfismos na estrutura dos RE clássicos e no aumento de risco em mulheres na pós-menopausa corroboram o papel importante de isoformas de ER na regulação da adiposidade, na disfunção metabólica, e no risco cardiovascular.[111 - 113]

Adipocinas derivadas da gordura e funções no risco de doenças cardiovasculares

A principal função da gordura marrom, localizada principalmente ao redor do pescoço e grandes vasos sanguíneos do tórax, é gerar calor “desacoplando” a cadeia de fosforilação oxidativa dentro das mitocôndrias.[114] A gordura visceral branca (gordura abdominal) está envolvida principalmente em uma rede multidirecional de sinalização autócrina, parácrina e endócrina que interconecta órgãos e tecidos. É a gordura branca que participa principalmente da patogênese de doenças metabólicas, tais como o diabetes mellitus tipo 2, resistência à insulina, hipertensão, doença cardíaca coronária, acidente vascular cerebral, e IC.[17 , 115 , 116] Atualmente, está bem estabelecido que o tecido adiposo é um órgão endócrino ativo que secreta fatores bioativos heterogêneos chamados adipocinas[115] incluindo citocinas e quimiocinas, fatores vasoativos e de coagulação, reguladores do metabolismo lipoproteico, e proteínas como adiponectina e leptina.[115]

Na obesidade, o aumento da massa de tecido adiposo tem sido associada a uma desregulação da secreção de adipocinas e à inflamação de tecido relacionada, o que representa uma ligação patogênica entre obesidade e o desenvolvimento de doenças cardiometabólicas.[117] Em indivíduos obesos, o tecido adiposo é infiltrado por macrófagos ativados e vários outros tipos de células inflamatórias, levando ao aumento da produção de adipocinas pró-inflamatórias, tais como TNF-α, IL-6, proteína quimiotática de monócitos (MCP-1), resistina, leptina, lipocalina-2, proteína transportadora de ácidos graxos de adipócitos (A-FABP), inibidor do ativador de plasminogênio tipo 1.[116] Esses fatores inflamatórios são componentes-chave do “eixo adipo-cardiovascular”, que media as interferências entre tecido adiposo e o sistema cardiovascular.

Entre os vários depósitos adiposos, o tecido adiposo perivascular tem uma contribuição importante na inflamação vascular, devido à sua proximidade à parede do vaso sanguíneo e suas propriedades pró-inflamatórias pronunciadas. Citocinas/adipocinas pró-inflamatórias liberadas de outros depósitos de tecido adiposo, tais como a gordura abdominal subcutânea, podem contribuir ainda mais para a inflamação vascular, por meio de suas ações endócrinas.[116] Esses achados explicam, em parte, porque a CC pode ser considerada um biomarcador substituto do risco de DCV.

A adiponectina é uma das adipocinas mais abundante secretadas pelos adipócitos, representando 0,01% do teor de proteína plasmática em seres humanos[118] A produção de adiponectina a partir de adipócitos brancos, que tem efeitos benéficos na sensibilidade à insulina e na função cardiovascular, é notadamente reduzida em indivíduos obesos.[116 , 119 , 120] Estudos epidemiológicos demonstram que níveis de adiponectina circulante baixos, especialmente a forma com alto peso molecular, é um fator de risco de diabetes tipo 2, hipertensão, aterosclerose e infarto do miocárdio.[116]

Adiponectina e receptores de adiponectina

A relação entre obesidade e DDFVE pode estar relacionada à adiponectina e aos receptores de adiponectina. A adiponectina é composta de 247 resíduos de aminoácidos, organizados em uma região hipervariável N-terminal seguidos de um domínio colagenoso conservado de 22 repetições de Gly-Xaa-Yaa e um domínio globular C -terminal tipo C1q.[119] A adiponectina está presente no plasma humano e de ratos nas três principais formas oligoméricas.[119 , 121 , 122] A forma monomérica nunca foi detectada em condições nativas. A unidade básica de adiponectina oligomérica é um homotrímero chamado adiponectina de baixo peso molecular (LMW).[119 , 123 , 124] Duas subunidades do trímero de adiponectina estão conectadas por uma ligação dissulfeto via resíduos de cisteína do domínio do tipo colágeno, que forma um hexâmero chamado adiponectina de médio peso molecular (MMW). O hexâmero fornece a base para a formação da adiponectina de alto peso molecular (HMW) em forma de buquê, composta de 12-18 hexâmeros.

É necessário realizar modificações pós-translação na proteína adiponectina para a organização intracelular do complexo oligomérico de HMW nos adipócitos.[125] Várias formas de adiponectina agem em alvos diferentes e têm funções biológicas distintas.[119]

Os dois principais receptores de adiponectina (AdipoRs), AdipoR1 e AdipoR2, são estruturalmente e funcionalmente diferentes dos receptores acoplados à proteína G clássicos.[126] O AdipoR1 é expresso em todos os locais, enquanto o AdipoR2 é expresso mais abundantemente no fígado.[126] Tanto o AdipoR1 quanto o AdipoR2 são expressos em células cardíacas,[127] mas a função exata desses dois receptores no stress antioxidativo/nitrativo e nas ações anti-inflamatórias nos cardiomiócitos ainda não está clara.

Embora os adipócitos tenham a principal contribuição para a adiponectina plasmática, a adiponectina também é expressa em cardiomiócitos,[127] e a adiponectina derivada de cardiomiócitos é biologicamente ativa na proteção das células contra lesões isquêmicas via ativação parácrina/autócrina dos AdipoRs em ratos.[128] Em pacientes com cardiomiopatia dilatada, a expressão da adiponectina cardíaca é diminuída.[129]

Adiponectina e DDFVE

Além dos AdipoRs, sugere-se também que a T-caderina também seja um receptor possível para a adiponectina[130] e ele é altamente expresso no coração, no músculo liso, e no endotélio, representando o principal alvo da adiponectina no sistema cardiovascular.[131 , 132] A T-caderina é ancorada na superfície da célula pelo glicosilfosfatidilinositol e desempenha um papel essencial na proteção cardíaca induzida por adiponectina em ratos[133] agindo como um receptor de ligação de adiponectina fisiológico que permite a associação dessa adipocina ao tecido cardíaco.[133]

Como baixos níveis de adiponectina foram associados a complicações cardiometabólicas relacionadas à obesidade, sua função na manutenção da saúde cardíaca não deve ser ignorada[120 , 134 , 135] Dados pré-clínicos mostram que a adiponectina pode atenuar ou evitar o avanço da DDFVE para ICFEP.[120 , 136 , 137] Em um modelo com ratos de ICFEP induzida por aldosterona, Sam et al.,[137] demonstraram que a falta de adiponectina estava associada ao aumento da pressão arterial sistólica, remodelamento do VE, disfunção diastólica, e congestão pulmonar. Já a hiperadiponectinemia em ratos transgênicos com superexpressão de adiponectina, relatada Tanaka et al.,[120] amenizou a hipertrofia do VE induzida por aldosterona, a disfunção diastólica, e a congestão pulmonar, independentemente das mudanças na pressão arterial. A relação de enchimento inicial e descida inicial do anel mitral, ou E/e’, que foi aumentada nos ratos com ICFEP induzida por aldosterona e indica pressões de enchimento elevadas,[137] foi significativamente atenuada em ratos transgênicos por adiponectina. Tanaka et al.,[120] também detectaram que a superexpressão de adiponectina diminuiu o stress oxidativo e o manejo de cálcio, preservando a fosforilação de fosfolambano dependente da proteína quinase A (PKA). Além disso, a reposição de adiponectina em ratos knockout atenuou os índices de pseudonormalização transmitral de Doppler, que indicam conformidade com VE deficiente.[120] Considerados em conjunto, esses achados pré-clínicos sugerem que a adiponectina possa ter um potencial terapêutico no controle da DDFVE e da ICFEP, por meio de ação direta no coração.

A observação deste estudo de que a adiponectina circulante não estava associada ao encurtamento fracional do VE é consistente com a literatura existente que sugere que a adiponectina age principalmente como um inibidor de hipertrofia cardíaca.

Estudos clínicos também corroboram a hipótese de associação entre adiponectina e função e estrutura cardíacas.[129 , 138] Em um estudo coorte em uma comunidade, McMannus et al.,[139] demonstraram que níveis plasmáticos relativamente mais altos de adiponectina associados à redução da massa do VE, sugerindo um efeito de proteção cardíaca. Existem dados clínicos adicionais que tratam das funções de proteção cardíacas da adiponectina no coração.[140 - 142] Por exemplo, Francisco et al.,[143] realizou uma revisão abrangente da relevância da sinalização por adiponectina na prevenção de disfunção diastólica relacionada à obesidade com ênfase em sua função de limitar a hipertrofia miocárdica, a fibrose cardíaca, o stress oxidativo e nitrativo, a aterosclerose, e a inflamação.

Como existem vários estudos mostrando o papel modulador da adiponectina na manutenção da função diastólica, vale mencionar que outros pesquisadores não relataram nenhuma relação com DDFVE associada à gordura. Sawada et al.,[144] identificaram que, enquanto os níveis de adiponectina diminuíram significativamente com o aumento de adiposidade visceral na população em geral, a associação entre adiponectina e função diastólica não se deu independentemente da gordura. Em outras palavras, a diminuição dos níveis de adiponectina circulante não parece ter tido um papel central na associação entre adiposidade visceral e DDFVE. Como esse estudo foi realizado em uma população não portadora ou com grau 1 de DDFVE, os sujeitos com DDFVE mais moderada não foram incluídos. Esses autores sugeriram que um estudo de larga escala, incluindo pacientes com DDFVE moderada ou grave é necessário, para confirmar os achados.

Diferenças de sexo, adiponectina e função cardíaca

Não está claro se há diferenças entre os sexos nos efeitos da adiponectina na função e na estrutura cardíaca. Fontes-Carvalho et al.,[145] relataram dados de um estudo populacional envolvendo indivíduos com 45 anos de idade ou mais sobre as associações dos níveis de leptina e adiponectina e a função diastólica do VE. Esses pesquisadores encontraram diferenças significativas entre os sexos para os níveis de leptina e adiponectina, e suas relações com a função diastólica. Níveis relativamente mais altos de leptina, associados a função diastólica piorada, foram relatados, especialmente entre mulheres, independentemente de idade ou hipertensão. É interessante notar que a adiponectina foi correlacionada a parâmetros da função diastólica.[145] Ainda assim, é plausível postular um efeito específico do sexo para alterações de adiponectina na estrutura e na função miocárdica, já que as mulheres têm níveis de adiponectina sistêmica significativamente mais altos.[146] Em dois estudos pequenos envolvendo pacientes que passam por angiografia coronária[147] ou com IC,[142] a redução dos níveis de adiponectina foi associada à piora da função diastólica. A Figura 1 resume os principais mecanismos envolvidos na perda de estrogênio e na obesidade no desenvolvimento de DDFVE e ICFEP.

Figura 1

– Diagrama esquemático mostrando o envolvimento de perda de estrogênio e obesidade na ICFEP. Uma expansão e mudança de gordura subcutânea para visceral ocorre em mulheres após a menopausa. A obesidade abdominal, definida pelo aumento da circunferência de cintura, é um grande fator de risco de desenvolvimento de ICFEP, que pode envolver uma tendência de aumento na síntese e na liberação de adipocinas, incluindo TNF-α, IL-6, MCP-1, resistina, leptina, lipocalina-2, e inibidor do ativador de plasminogênio-1. Essas adipocinas têm funções críticas em inflamação cardíaca, stress oxidativo, e disfunção metabólica. Por outro lado, a produção de adiponectina de adipócitos brancos, que tem efeitos benéficos na sensibilidade à insulina e função cardiovascular, é notadamente reduzida em indivíduos obesos. Anormalidades em adipocinas, além da perda de estrogênio, podem participar do desenvolvimento de ICFEP, induzindo a inflamação cardíaca e o stress oxidativo, e levando à hipertrofia cardíaca concêntrica, Remodelamento, rigidez, e disfunção diastólica. ICFEP, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; TNF-α, fator de necrose tumoral alfa; IL-6, interleucina 6; MCP-1, proteína quimiotática de monócitos; A-FABP, proteína transportadora de ácidos graxos de adipócitos.

Conclusão

Em resumo, o estrogênio desempenha um papel essencial na regulação do peso corporal e da gordura corporal, e esse papel também pode ser a proteção do coração pré-menopausa da disfunção do VE. Em comparação com homens da mesma idade, as mulheres na pós-menopausa apresentaram aumento da rigidez ventricular e arterial, e têm mais probabilidade de desenvolver DDFVE e ICFEP subsequentes. Os níveis mais baixos de estrogênio depois da menopausa estão envolvidos nas mudanças da distribuição e no teor de gordura corporal, um fator que aumenta a incidência de DCV. Esta análise coletou as evidências recentes e esclareceu as rotas moleculares pelas quais o estrogênio desencadeia esses efeitos, e apresentou novas direções para pesquisa futura nessa área interessante do envelhecimento cardíaco específico dos sexos e da disfunção diastólica, que é um prenúncio de ICFEP.

Introduction

The prevalence of obesity is steadily increasing worldwide.[1] Because obesity is associated with high mortality and the development of comorbid conditions, including diabetes mellitus and cardiovascular disease (CVD), it is one of the most difficult public health issues facing our society. This cluster of obesity-related comorbidities, whether directly or indirectly (e.g., side effect from anthracycline-formulated chemotherapy)[2] often culminates in heart failure (HF).[3 - 6]

While obesity, defined as having a body mass index (BMI) > 30 kg/m[2] , is an independent predictor of incident HF in the general population, evidence shows that even being overweight (BMI 25-29 kg/m[2] ) carries an increased risk of HF.[7 - 10]

Several studies show that measures of central adiposity, such as waist circumference (WC), are superior to measures of global adiposity, such as weight and BMI, in estimating the risk of CVD.[11 - 16] WC is independently associated with left ventricular diastolic dysfunction (LVDD), defined by echocardiographic parameters.[17] Both LVDD and obesity are common factors that contribute to a heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) phenotype, and appear to be causally linked.[17 - 19] Indeed, HF patients can have different phenotypes according to the morpho-functional characteristics of the disease.[20] Briefly, HF patients are classified according to LV function; those with LV ejection fractions less than or equal to 40% fall into the category of heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF), and patients with LV ejection fractions equal to or greater than 50% are deemed to have HFpEF. According to the American College of Cardiology and American Heart Association guidelines,[21] there is also an intermediate or borderline group of patients who have ejection fractions between 41% and 49%, sometimes referred to as HFmEF. Moreover, a subset of patients with ejection fractions greater than 40% with HFpEF who previously had HFrEF is considered to be clinically distinct from those with persistently preserved or reduced ejection fractions. For purposes of this review, we have focused only on HFpEF, and, specifically, features of the “fat, female, and fatigued” obese HFpEF phenotype.[21]

For a narrative of the literature of all the clinical phenotypes of HFpEF, we refer the reader to the review by Silverman.[20] Regardless of the biological phenotype, HFpEF is a heterogeneous clinical syndrome, including cardiomyocyte, extracellular matrix, vascular, and comorbidity-related pathophysiological mechanisms.[22] It is characterized by reduced end-diastolic volume, left ventricular hypertrophy, and increased left atrial volume and left ventricular filling pressure. These pathophysiological abnormalities are associated with increased left ventricular stiffness, decreased left ventricular relaxation, cardiomyocyte hypertrophy, myocardial interstitial fibrosis, and reduced intramyocardial capillaries.[23 - 26]

Another important factor involved in the HFpEF phenotype is sex. HFpEF disproportionally affects more women (sex ratio of about 2:1) then men.[27 , 28] The higher prevalence of HFpEF in elderly women[29] appears related to the loss of ovarian hormones, primarily estrogens, that occur after the menopause.

Accordingly, in this review, we will explore pre-clinical and clinical data about the relationships between sex, “fatness”, including mechanisms of fat-induced cardiac impairment, specifically LVDD and HFpEF, and the cardioprotective effects of estrogen on fat metabolism in women.

Link between “fatness”, sex, and HFpEF: clinical evidence

HF is a major problem that is increasing in scope. Despite recent therapeutic advances, morbidity and mortality after the onset of HF still remain substantial.[30] Consequently, prevention of HF through the identification of the preclinical phases of the disease and the management of risk factors is a priority. Considering that 50 percent of all HF patients have HFpEF,[31] the complex pathophysiology of this disease is still not fully understood, with no specific therapy available to improve patient outcomes. In this context, several studies have evaluated obesity as a risk factor for LV remodeling and subsequent HFpEF.[32 - 34] In these studies, obesity has been consistently associated with LV stiffness and diastolic dysfunction, particularly in women.[17 , 35]

A community-based clinical study of 377 randomly selected participants older than 16 years of age assessed the independent contribution of indices of adiposity to variations in early-to-late (atrial) transmitral velocity (E/A), as determined by echocardiography. The main goal was to clarify why some previous studies failed to establish a contribution of obesity to LV diastolic function, while others demonstrated a relatively minor contribution. For each study participant, the independent relationship between adiposity and diastolic (E/A) or systolic (LV ejection fraction; LVEF) chamber functions were determined using multivariate linear regression analysis with adjustments for age, gender, conventional systolic or diastolic blood pressure measurements, and either LV mass index or relative wall thickness (calculated from echocardiography). Excessive central adiposity (WC), but not elevated BMI, was independently and inversely correlated with E/A; the investigators emphasized that WC might represent a progressive preclinical condition that contributes to obesity-induced diastolic HF.[36] WC was second only to age and equivalent to blood pressure in the magnitude of effect on E/A. Findings from this study also suggested that, at a population level, LV mass and geometry play little or no role in the pathogenesis of obesity-induced LV diastolic abnormalities.[36] Interestingly, there was no relationship between WC and LVEF (systolic dysfunction), confirming the findings of other researchers that identified WC as a risk factor for HFpEF.[7 , 9 , 17 , 37 - 43] Finally, it is relevant to comment that the data reported by these authors were restricted to women as they have recruited a limited proportion of male participants.[36] Additional data from the clinical study performed by Canepa et al.,[17] in which the sample, from both genders, is part of the Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA) propose that a possible pathophysiologic explanation for the association of central adiposity with worse cardiovascular outcomes is its relationship with LVDD. They found that central adiposity was strongly associated with LV dysfunction, particularly with impaired LV relaxation. The researchers also found that the effect of central adiposity on LVDD was independent of general adiposity and, surprisingly, this was more pronounced in women than in men. The gender-specific effect of central fat accumulation on LVDD was then graded using various echocardiographic parameters. The study confirmed their previous reports showing a negative correlation between the indices of adiposity and the E/A ratio; however, the authors also found that E/A alone was not enough to discriminate between subjects with normal or abnormal diastolic function and that mitral valve inflow velocities were also significantly influenced by the increase in preload, a condition frequently encountered in obese subjects. When these issues were normalized by combining tissue Doppler measures of mitral annular velocity, or e’ and dynamic (E/A) parameters, it was found that the E/e’ ratio was positively correlated with WC. Thus, this epidemiological study provided further evidence of the link between central obesity (WC) and the prevalence and development of LVDD, and that this link is influenced by sex.[17]

One limitation of cross-sectional studies is that they offer a snapshot of a single moment in time, and thus fail to capture changes that occur over time. The complex relationships between aging, sex, adiposity, and ventricular mechanisms were evaluated in a large longitudinal study conducted over a period of 4 years in 1,402 subjects, 45 years of age and older, who were randomly selected from a community-based population.[35] It was found that weight gain during a 4-year period was associated with significant increases in LV diastolic stiffness in both men and women, but that it was more pronounced in women, indicating a sex difference in the biology of age-related ventricular stiffening. Furthermore, evaluating central obesity in women may help to identify a group at higher risk for incident HFpEF who might benefit from preventive treatment.[35] Finally, the results of this longitudinal study confirmed the findings of cross-sectional investigations regarding the positive relationship between WC and echocardiographic measures of diastolic dysfunction (e.g., E/e’ ratio).

How changes in fat tissue depot might influence the link between obesity and impairments in cardiac function and remodeling, particularly among women, are important to consider. While female sex hormones are believed to cause fat to be stored in the buttocks, thighs, and hips of women, which may be essential for normal reproduction purposes, menopause-related changes in body fat distribution may partially explain the increased risk of cardiovascular and metabolic disease during the postmenopausal years.[44 - 46] In 2011, Wehr et al.,[47] published results from a longitudinal study of gender-specific differences in the relationship between the lipid accumulation product, which is calculated from WC, and cardiovascular mortality, as well as the presence of type 2 diabetes. The study included 2,279 men and 875 postmenopausal women, with a median follow-up of 77 years. Lipid accumulation product levels were independently associated with congestive HF mortality in all postmenopausal women and with all-cause mortality in diabetic postmenopausal women, but not in men. These data not only support the concept that fat redistribution after estrogen loss may contribute to cardiovascular disease progression, but also endorse an inexpensive and simple risk biomarker, namely, lipid accumulation product, which could identify postmenopausal women at higher cardiovascular risk.[47]

Treatment modalities for weight loss: an evidence-based approach to measure outcomes in patients with HFpEF

Given clinical evidence for crosstalk between the heart and “fatness”, with respect to female sex-specific HFpEF, weight reduction or maintenance of ideal body weight is one preventive approach to mitigate age- and estrogen-loss related changes in ventricular structure and function. Essential treatments for weight reduction include changes in eating habits to reduced-calorie and low-fat diets, increased physical activity or exercise, and other behavioral modification strategies, such as self-monitoring (e.g., daily record keeping of food intake and exercise), stimulus control (e.g., avoiding triggers that prompt eating), and problem solving (e.g., identifying barriers and ways to overcome them). Additionally, bariatric surgery is another effective strategy to treat severely obese patients. Thus, it is important to review the literature addressing the effects of different weight loss strategies on the cardiovascular outcomes in patients with LVDD and HFpEF.

Observational studies suggest that overweight or mildly-to-moderately obese patients with HFpEF survive longer than those who are normal-weight.[18 , 48] However, Kitzman et al.[49] recently reported that 20 weeks of caloric restriction combined with aerobic exercise training among obese older patients with HFpEF reduced their body weight with additive improvements in exercise capacity, defined by peak V02. Even so, only caloric restriction resulted in decreases in LV mass and relative wall thickness, along with an inkling for improvements in diastolic function, as per the increase in E/A observed in this treatment arm, without effecting resting cardiac function, depicted by ejection fraction or Doppler-derived cardiac output.[49] It was further reported that no changes in magnetic resonance imaging (MRI) measures of epicardial or pericardial fat were observed across treatments, but that there were significant reductions in thigh and abdominal subcutaneous and visceral fat depots in the diet only group.[49] While these findings favor a role for weight reduction strategies, along with exercise, to improve the detriments in exercise capacity and maximal oxygen consumption associated with HFpEF among obese patients, they also support the concept that extra-cardiac mechanisms are uniquely involved in the pathogenesis of HFpEF.[50 , 51]

Another weight reduction strategy that is conducive to evaluating the link between “fatness”, LVDD, and HFpEF is bariatric surgery. Indeed, morbidly obese patients who commonly present hemodynamic and cardiac morphometric characteristics, such as elevations in cardiac preload and afterload and increases in LV chamber and wall dimensions, which contribute to myocardial stiffness and impairments in myocardial relaxation.[52] Multiple clinical studies[52 - 55] and one systemic review with a meta-analysis[56] reported the benefits of bariatric surgery with subsequent weight loss on echocardiographic and MRI measures of LV structure, including substantial reductions in LV wall thickness and mass and diastolic function. Along with upgrades in diastolic function, others found that extensive weight loss after bariatric surgery also led to favorable changes in muscle metabolism[57] and characteristics of arterial elasticity.[58 , 59]

Link between cardiac-specific regional adiposity, LVDD, and HFpEF

In addition to peripheral and total body fat linked to LVDD, the potential role of cardiac-specific regional adiposity (e.g. pericardial and epicardial fat depots) in the disease process should not be ignored.[60] Pericardial and epicardial fat, commonly found in obese and overweight patients, are considered ectopic adipose depots that can induce a lipotoxic state in close proximity to cardiac muscle and coronary arteries.[61 , 62] Moreover, we know that metabolic syndrome, a common condition among obese and overweight patient,[63] is associated with increased adipose tissue volume around the heart,[60] particularly the accumulation of epicardial fat,[64] which is significantly linked to adverse cardiovascular events,[65 - 69] including HFpEF.[61 , 70 , 71] The direct correlation between these local fat depots and LVDD can be explained, in part, by paracrine processes, whereby proinflammatory cytokines and other damaging mediators (e.g. TNF-α and IL-6),[72] collectively called adipokines, are released from the local adipose repositories.[61 , 72 - 74]

Distinguishing between the two fat depots and their respective link to LVDD may be important both anatomically and biochemically. For instance, epicardial fat is located between the outer wall of the heart muscle and the visceral layer of pericardium,[64] and its proximity to the myocardium is significant in that both tissue layers share the same blood microcirculation, the coronary arteries.[64] Potential interactions can be elicited when dysfunctional adipocytes from cardiac fat depots release proinflammatory adipokines into the microcirculation,[37] which in turn can interact with cardiomyocytes and cardiac fibroblasts. These cells independently respond to adipokines, which contribute to the pathologic process of myocardial fibrosis,[75] thereby leading to myocardial remodeling, via low grade inflammation and fibrotic processes, which can intensify LV hypertrophy, wall stiffness, and LVDD progression.[76 - 79] Pericardial fat, which can be more specifically referred to as para -cardial fat or intrathoracic fat,[80] is that fat which is deposited outside the parietal pericardium. This fat depot originates from primitive thoracic mesenchyme and is supplied by noncoronary sources. While increases in paracardial fat volume in HFpEF have been reported to induce a mechanical compressive-like load on the myocardium, which impairs LV filling,[81] paracrine processes have also been noted. Excessive pericardial adiposity contains high levels of proinflammatory mediators that, when released from adipocytes, promote a collagen turnover, thus leading to myocardial stiffness, impaired lusitropism and subsequent LVDD.[82] Indeed, Konishi et al.,[61] reported that a high volume of pericardial fat was significantly correlated with Doppler-derived increases in filling pressure, or E/e’, in HFpEF patients. Moreover, studies have documented a strong potential for epicardial adiposity to be associated with poor prognosis in obese or overweight patients with LVDD and HFpEF.[71 , 83 - 85]

Given the link between local cardiac fat depots and adverse cardiovascular health, weight reduction strategies should be strongly considered among the armamentarium in the management of the obese LVDD patient. Interestingly, in obese postmenopausal women with HFpEF, Brinkley et al.,[86] showed that caloric restriction, aerobic exercise, or combination therapy significantly reduced body weight and pericardial fat, and the changes in pericardial fat were inversely correlated with cardiorespiratory fitness defined by VO2max. Certainly, future therapies targeting low-grade inflammatory processes arising from epi- and pericardial fat depots could also limit the progression of LVDD.

Link between estrogen and fat-induced cardiovascular risk

The high predilection of HFpEF among older women compared to older men with HF is well accepted.[27 , 28] The role that differences in adipocyte distribution among men and woman might have with respect to this sex-specific differential in HF prevalence is new and still coming together. Indeed, women have more body fat than men, but in contrast to the adverse metabolic consequences of central obesity that is typical of men, the pear-shaped, or gluteal-femoral body fat subcutaneous distribution of many women is associated with lower cardiometabolic risk.[87 , 88] However, with advancing age there is a general shift and expansion of fat from the subcutaneous to visceral compartment.[87 - 89] In aging males this means expansion of abdominal visceral adiposity, while in aging females this involves a redistribution of fat from the subcutaneous gluteal-femoral compartment to the visceral-abdominal compartment.[87 - 89] In both cases, cardiovascular disease risk increases with age-related abdominal compartment expansion of visceral fat.[89 , 90]

As outlined in the introduction, loss of gonadal hormones in older women seems to represent a component associated with increased risk for developing HFpEF. Since women are less likely to develop CVD before menopause,[91] the production of ovarian estrogen appears to protect against HF.[92 , 93] Consistently, there are several reports confirming the beneficial effects of estrogen in the cardiovascular system.[94 - 96]

To understand the specific role of gonadal hormones in the expansion of age-related visceral fatness in women and, in turn, its potential influence on diastolic function, a brief review of gonadal hormones, particularly the estrogens and their receptors, is first warranted. The three naturally occurring estrogens in women are estrone (E1), estradiol (E2), and estriol (E3). A fourth form of estrogen, estetrol (E4), is produced only during pregnancy. All these different estrogen forms are synthesized from androgens.[97] For simplicity, we will use the term estrogen, to include all forms.

Estrogen binds to multiple receptors, including classical nuclear estrogen receptors (ERs), ERα, and ERβ, and a G protein-coupled receptor, GPER.[98] The ERs signal not only through a “classical” regulation of gene transcription, but also by activating a “non-nuclear” signaling pathway.[94 , 99] Accumulating findings have been well described and reviewed in the literature, concerning the roles triggered by ERs in maintaining the homeostasis of the cardiovascular system.[99 - 101]

Estrogen directly regulates adiposity distributions through estrogen receptors. In the premenopausal state, subcutaneous fat has relatively more estrogen and progesterone receptors than androgen receptors, whereas visceral fat has higher levels of androgen receptors.[102] With menopause, the fall of estrogen leads to estrogen receptors on subcutaneous fat to be inactivated, while the androgen receptors on visceral fat become relatively activated, thereby contributing to the inverse relationship between estrogen levels and visceral fat.[103 , 104] Likewise, in estrogen deficient rodent models induced by ovariectomy, the observed increase in body weight is mainly due to gains in visceral fat.[105] Estrogenic protection can further be seen upon the systemic administration of estrogen in OVX models whereby the body fat distribution mirrors that of gonad-intact counterparts.[106]

The specific roles may offset the classical steroid receptors ERα and ERβ in the context of fat one to another. In a recent study by Zidon et al.,[107] gonad intact ERα KO mice were found to be 25% heavier with reduced energy expenditure compared to age-matched gonad intact wild-type and ERβ KO mice.[107] Furthermore, following OVX, αKO mice did not increase body weight or exhibit more pronounced insulin resistance, whereas WT and βKO mice did, suggesting that the loss of signaling through ERα facilitates OVX-induced metabolic dysfunction. These new data further suggest that following estrogen deficiency, ERβ may mediate protective metabolic benefits.[107] This contradicts previous preclinical reports showing that the two classical ERs on adipose tissue regulate fat reciprocally.[108 - 110] Despite this discrepancy, the linkage between polymorphisms in the structure of both classical ERs and increased CV risk among postmenopausal women corroborate the important role of ER isoforms in the regulation of adiposity, metabolic derangement, and cardiovascular risk.[111 - 113]

Fat-derived adipokines and roles in cardiovascular disease risk

The main role of brown fat, mainly located around the neck and large blood vessels of the thorax, is to generate heat by “uncoupling” the respiratory chain of oxidative phosphorylation within mitochondria.[114] White visceral fat (abdominal fat) is mainly involved in a complex and multidirectional network of autocrine, paracrine, and endocrine signaling that crosstalk between organs and tissues. It is the white fat that mainly participates in the pathogenesis of metabolic diseases, such as type 2 diabetes mellitus, insulin resistance, hypertension, coronary heart disease, stroke, and HF.[17 , 115 , 116] It is currently well accepted that adipose tissue is an active endocrine organ that secretes heterogeneous bioactive factors called adipokines,[115] including cytokines and chemokines, vasoactive and coagulation factors, regulators of lipoprotein metabolism, and proteins, such as adiponectin and leptin.[115]

In obesity, enlargement of adipose tissue mass has been linked to a dysregulation of adipokine secretion and the related tissue inflammation, which represents a critical pathogenic link between obesity and the development of cardiometabolic diseases.[117] In obese individuals, adipose tissue is infiltrated with activated macrophages and several other types of inflammatory cells, leading to an augmented production of proinflammatory adipokines, such as TNF-α, IL-6, monocyte chemoattractant protein (MCP)-1, resistin, leptin, lipocalin-2, adipocyte fatty acid binding protein (A-FABP), and plasminogen activator inhibitor-1.[116] These inflammatory factors are key components of the “adipo-cardiovascular axis” that mediates crosstalk between adipose tissue and the CV system.

Among the various adipose depots, perivascular adipose tissue is an important contributor to vascular inflammation because of its proximity to the blood vessel wall and its pronounced proinflammatory properties. Proinflammatory cytokines/adipokines released from other major adipose tissue depots, such as subcutaneous and abdominal fat, may further contribute to vascular inflammation by virtue of their endocrine actions.[116] These findings explain, in part, why WC may be considered a surrogate biomarker of CVD risk.

Adiponectin is one of the most abundant adipokines secreted by adipocytes, accounting for 0.01% of the total plasma protein content in humans.[118] The production of adiponectin from white adipocytes, which exerts beneficial effects on insulin sensitivity and cardiovascular function, is markedly reduced in obese individuals.[116 , 119 , 120] Epidemiological studies show that low circulating adiponectin levels, particularly the high molecular weight form, is a risk factor for type 2 diabetes, hypertension, atherosclerosis, and myocardial infarction.[116]

Adiponectin and adiponectin receptors

The relationship between obesity and LVDD may be linked to adiponectin and adiponectin receptors. The full-length adiponectin consists of 247 amino acid residues, assembled into an N -terminal hypervariable region followed by a conserved collagenous domain of 22 Gly-Xaa-Yaa repeats and a C -terminal C1q-like globular domain.[119] In human and mouse plasma, adiponectin is present in three major oligomeric forms.[119 , 121 , 122] The monomeric form has never been detected under native conditions. The basic unit of oligomeric adiponectin is a homotrimer called low-molecular-weight (LMW) adiponectin.[119 , 123 , 124] Two subunits of the adiponectin trimer are linked by a disulfide bond via cysteine residues in the collagen-like domain, which forms a hexamer termed middle-molecular-weight (MMW) adiponectin. This hexamer provides the building block for the formation of the bouquet-like high-molecular-weight (HMW) adiponectin comprised of 12-18 hexamers.

Post-translational modifications to the adiponectin protein are required for the intracellular assembly of the HMW oligomeric complex in adipocytes.[125] Different oligomeric forms of adiponectin act on different targets and possess distinct biological functions.[119]

The two main adiponectin receptors (AdipoRs), AdipoR1 and AdipoR2, are structurally and functionally distinct from classic G-protein-coupled receptors.[126] AdipoR1 is expressed ubiquitously, whereas AdipoR2 is expressed most abundantly in the liver.[126] Both AdipoR1 and AdipoR2 are expressed in cardiac cells,[127] but the exact roles of these two receptors in the antioxidative/nitrative stress and anti-inflammatory actions in cardiomyocytes remain unclear.

Although adipocytes are the major contributors to plasma adiponectin, adiponectin is also expressed in cardiomyocytes,[127] and cardiomyocyte-derived adiponectin is biologically active in protecting cells against ischemic injury via paracrine/autocrine activation of cardiac AdipoRs in mice.[128] In patients with dilated cardiomyopathy, cardiac adiponectin expression is downregulated.[129]

Adiponectin and LVDD

In addition to AdipoRs, T-cadherin has also been suggested as a potential receptor for adiponectin,[130] and it is highly expressed in the heart, smooth muscle, and endothelium, representing the main target of adiponectin in the cardiovascular system.[131 , 132] T-cadherin is anchored at the cell surface by glycosyl phosphatidylinositol, and it plays an indispensable role in adiponectin-induced cardioprotection in mice,[133] acting as a physiological adiponectin-binding receptor that enables the association of this adipokine with cardiac tissue.[133]

As low levels of adiponectin have been linked to obesity-related cardiometabolic complications, its role in the maintenance of cardiac health should not be ignored.[120 , 134 , 135] Preclinical data show that adiponectin can attenuate or prevent the progression of LVDD to HFpEF.[120 , 136 , 137] In a mouse model of aldosterone-induced HFpEF, Sam et al.[137] showed that a lack of adiponectin was associated with increased systolic blood pressure, LV remodeling, diastolic dysfunction, and pulmonary congestion, while the chronic hyperadiponectinemia in transgenic mice overexpressing adiponectin, reported by Tanaka et al.,[120] ameliorated aldosterone-induced LV hypertrophy, diastolic dysfunction, and lung congestion, regardless of changes in blood pressure. The early filling-to-early mitral annular descent ratio, or E/e’, which was increased in the aldosterone-induced HFpEF mice and indicative of elevated filling pressures,[137] which was significantly attenuated in adiponectin transgenic mice. Tanaka et al.,[120] also found that adiponectin overexpression decreased myocardial oxidative stress and calcium handling by preserving protein kinase A (PKA)-dependent phosphorylation of phospholamban. Moreover, adiponectin replacement in adiponectin knock-out mice, attenuated transmitral Doppler indices of pseudonormalization, indicative of impaired LV compliance.[120] Taken together, these preclinical findings suggest that adiponectin may have a therapeutic potential in the management of LVDD and HFpEF, via direct actions on the heart.

Our observation that circulating adiponectin was not associated with LV fractional shortening is consistent with existing literature, which suggests that adiponectin acts primarily as an inhibitor of cardiac hypertrophy.

Clinical studies also support an association between adiponectin and cardiac function and structure.[129 , 138] In a community-based cohort study, McMannus et al.[139] showed that relatively higher plasma levels of adiponectin associated with reduced LV mass, suggesting a cardioprotective effect. There are additional clinical data addressing the cardioprotective roles of adiponectin on the heart.[140 - 142] For instance, Francisco et al.[143] comprehensively reviewed the relevance of adiponectin signaling for the prevention of obesity related diastolic dysfunction with an emphasis on its role in limiting myocardial hypertrophy, cardiac fibrosis, nitrative and oxidative stress, atherosclerosis, and inflammation.

As there are several studies showing adiponectin’s modulatory role in the maintenance of diastolic function, it is worth mentioning that other investigators report no relationship to fat-associated LVDD. Sawada et al.[144] found that while plasma adiponectin levels significantly decreased with increased visceral adiposity in the general population, the association between adiponectin and diastolic function was not independent of fat. In other words, decreased circulating levels of adiponectin did not appear to have a central role in the association between visceral adiposity and LVDD. As this work was performed in a population with normal or grade 1 LVDD, subjects with more than moderate LVDD were not included. These authors suggested that a larger-scale study, including patients with moderate or severe LVDD are needed to confirm findings.

Sex differences, adiponectin, and cardiac function

Whether there are sex differences in the effects of adiponectin on cardiac function and structure is not clear. Fontes-Carvalho et al.[145] reported data from a population-base study involving individuals aged 45 years and older on associations of leptin and adiponectin levels and LV diastolic function. These investigators found significant sex differences for both leptin and adiponectin levels and their relationships with diastolic function. Relatively higher levels of leptin were associated with worse diastolic function, particularly among women, and this was regardless of age and hypertension. Interestingly, adiponectin did not correlate with diastolic function parameters.[145] Even so, it is plausible to postulate a sex-specific effect for adiponectin on changes in myocardial structure and function, as women have significantly higher systemic adiponectin levels.[146] In two small studies involving patients undergoing coronary angiography[147] or with HF,[142] decreased adiponectin levels were associated with worse diastolic function. Figure 1 summarizes the main mechanisms involved in estrogen loss and obesity in the development of LVDD and HFpEF.

Figure 1

– A schematic diagram showing the involvement of estrogen loss and obesity in HFpEF. An expansion and a shift of subcutaneous to visceral fat occurs in women after menopause. Abdominal obesity, defined by increased waist circumference, is a major risk factor for the development of HFpEF, which may involve an uptick in the synthesis and release of adipokines, including TNF-α, IL-6, MCP-1, resistin, leptin, lipocalin-2, and plasminogen activator inhibitor-1. These adipokines play critical roles in cardiac inflammation, oxidative stress, and impaired metabolism. On the other hand, the production of adiponectin from white adipocytes, which exerts beneficial effects on insulin sensitivity and cardiovascular function, is markedly reduced in obese individuals. Abnormalities in adipokines, in addition to estrogen loss, might participate in the development of HFpEF by inducing cardiac inflammation and oxidative stress, and finally leading to concentric cardiac hypertrophy, remodeling, stiffness, and diastolic dysfunction. HFpEF, heart failure with preserved ejection fraction; TNF-α, tumor necrosis factor alpha; IL-6, interleukin 6; MCP- 1, monocyte chemoattractant protein; A-FABP, adipocyte fatty acid binding protein .

Conclusion

In summary, estrogen plays a major role in the regulation of body weight and body fat, and that role may also protect the premenopausal heart from LV dysfunction. Compared with age-matched men, postmenopausal women display increased ventricular and arterial stiffness, and are more likely to develop LVDD and subsequent HFpEF. The lower estrogen levels after menopause are involved in changes in body fat distribution and content, a factor that increases the incidence of CVD. This review collected the recent evidence and clarified the molecular routes by which estrogen triggers these effects and provides new directions for future research in this exciting area of sex-specific cardiac aging and diastolic dysfunction, which is a harbinger for HFpEF.