Diagnostic Performance of a Machine Learning-Based CT-Derived FFR in Detecting Flow-Limiting Stenosis.

BACKGROUND: The non-invasive quantification of the fractional flow reserve (FFRCT) using a more recent version of an artificial intelligence-based software and latest generation CT scanner (384 slices) may show high performance to detect coronary ischemia.
OBJECTIVES: To evaluate the diagnostic performance of FFRCT for the detection of significant coronary artery disease (CAD) in contrast to invasive FFR (iFFR) using previous generation CT scanners (128 and 256- detector rows).
METHODS: Retrospective study with patients referred to coronary artery CT angiography (CTA) and catheterization (iFFR) procedures. Siemens Somatom Definition Flash (256-detector rows) and AS+ (128-detector rows) CT scanners were used to acquire the images. The FFRCT and the minimal lumen area (MLA) were evaluated using a dedicated software (cFFR version 3.0.0, Siemens Healthineers, Forchheim, Germany). Obstructive CAD was defined as CTA lumen reduction ≥ 50%, and flow-limiting stenosis as iFFR ≤0.8. All reported P values are two-tailed, and when <0.05, they were considered statistically significant.
RESULTS: Ninety-three consecutive patients (152 vessels) were included. There was good agreement between FFRCT and iFFR, with minimal FFRCT overestimation (bias: -0.02; limits of agreement:0.14-0.09). Different CT scanners did not modify the association between FFRCT and FFRi (p for interaction=0.73). The performance of FFRCT was significantly superior compared to the visual classification of coronary stenosis (AUC 0.93vs.0.61, p<0.001) and to MLA (AUC 0.93vs.0.75, p<0.001), reducing the number of false-positive cases. The optimal cut-off point for FFRCT using a Youden index was 0.85 (87% Sensitivity, 86% Specificity, 73% PPV, 94% NPV), with a reduction of false-positives.
CONCLUSION: Machine learning-based FFRCT using previous generation CT scanners (128 and 256-detector rows) shows good diagnostic performance for the detection of CAD, and can be used to reduce the number of invasive procedures.

Introdução

De acordo com as diretrizes clínicas mais recentes, [1 - 3] o manejo da doença arterial coronariana (DAC) crônica e sintomática pode ser guiado por testes adicionais para avaliação anatômica (extensão, severidade, morfologia) ou funcional (função ventricular, presença/extensão de isquemia), com algumas evidências apontando superioridade da avaliação funcional sobre anatômica. [4 - 6]

Para este propósito, sobretudo em pacientes com probabilidade pré-teste intermediária para DAC obstrutiva, a angiotomografia computadorizada de artérias coronárias (TCC) vem se destacando dentre os vários testes não invasivos como método robusto para descartar DAC obstrutiva, por seu elevado valor preditivo negativo. [7] Particularmente em estenoses moderadas (50% a 69%), a quantificação não invasiva da reserva fracionada de fluxo miocárdico (FFR TC ) pode ajudar na correta discriminação de quais destas estão associadas à isquemia. [8] Estudos recentes demonstraram que a TCC tem elevada acurácia para identificar isquemia miocárdica por meio da quantificação não invasiva da FFRTC quando comparada ao padrão-ouro, a FFR invasiva pelo cateterismo cardíaco (FFRi). [8 - 10]

A grande restrição do uso da FFR TC na prática clínica têm sido sua baixa disponibilidade, especialmente devido à necessidade de software específico que requeria supercomputadores em grandes centros internacionais, encarecendo e prolongando substancialmente o processo. [8] Recentemente, um protótipo não comercial de software (disponível para computadores pessoais de configuração-padrão) que utiliza ferramentas de inteligência artificial – rede neural convolucional ( deep learning ) – para avaliação da FFR TC foi testado por Rother et al., [11] Quando comparado com FFRi, a FFR TC calculada por esse software demonstrou elevada acurácia para detecção de isquemia, com significativa redução no tempo de execução do seu cálculo quando comparado com modelos já existentes que utilizam supercomputadores. [8] Deve-se ressaltar, contudo, que este trabalho utilizou apenas imagens de um tomógrafo de última geração (Siemens Somatom Force – 384 cortes). Uma vez que esse software se propõe a calcular a FFR TC em imagens adquiridas em tomógrafos com diferentes tecnologias, objetivamos utilizá-lo para investigar a acurácia diagnóstica da FFR TC em tomógrafos de gerações anteriores, em comparação com FFRi, com qualidade de imagens que podem potencialmente afetar os resultados do algoritmo utilizado no software . Esse estudo também comparou a acurácia diagnóstica da FFR TC com a avaliação anatômica isolada pela TCC.

Métodos

População do estudo

Retrospectivamente, este estudo incluiu pacientes com sintomas sugestivos de DAC significativa encaminhados para TCC. Após os achados desse exame, foram encaminhados por decisão clínica para o cateterismo cardíaco (com intervalo menor de 30 dias) e que realizaram análise de FFRi no Hospital Sírio-Libanês (São Paulo-SP), entre janeiro de 2014 e fevereiro de 2018. No total, houve 17 exclusões: 14 por fatores limitantes para o cálculo da FFR TC descriminados pelo fabricante da ferramenta (8 por lesão de tronco de coronária esquerda [TCE], óstios ou bifurcações; 6 pela presença de stent ); e 3 por imagem com qualidade insuficiente devido a calcificação excessiva e significativos artefatos de movimento. Durante o pós-processamento das imagens, não houve exclusão de pacientes por impossibilidade técnica de o software realizar a quantificação da FFR TC. Ressalta-se que as recomendações do fabricante com relação a lesões de TCE, óstios ou bifurcações têm sido seguidas também por outros autores, [11] e parecem estar relacionadas ao reconhecimento limitado das bordas anatômicas nesses cenários. Esse estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Sírio-Libanês.

Aquisição de imagens da TCC

As imagens foram obtidas utilizando-se os tomógrafos Siemens Somatom Definition Flash de 256 cortes (resolução temporal – TR – de 75ms; resolução espacial – SR – de 0,30mm) e Somaton Definition AS+ de 128 cortes (TR de150ms; SR de 0,30mm) (Siemens Healthineers, Forchheim, Alemanha). O preparo do paciente seguiu recomendações das diretrizes atuais, incluindo jejum de 4h, punção venosa com jelco calibre 18G, preferencialmente à direita, e monitoramento eletrocardiográfico contínuo. [12] Sempre que necessário, para controle da frequência cardíaca (FC), foi administrado betabloqueador (tartarato de metoprolol 50 a 100mg oral 1h antes do exame e/ou 5 a 20mg endovenoso poucos minutos antes da aquisição), objetivando-se manter a FC em torno de 55 a 60bpm. Todos os pacientes receberam ainda nitrato sublingual (isordil 2,5mg) poucos minutos antes da aquisição, exceto nos casos de hipotensão sintomática ou uso de inibidores de fosfodiesterase tipo 5 (de acordo com o tempo de ação de cada fármaco).

A aquisição das imagens foi planejada após a realização de teste bolus para cálculo do tempo de pico do contraste na aorta, com volume de 10 a 15mL, seguido de 30 a 50mL de soro fisiológico a 4,5 a 5,5mL/s. As imagens foram adquiridas utilizando o modo Flash (no tomógrafo Definition Flash ) ou de forma retrospectiva (em ambos os tomógrafos) com acoplamento eletrocardiográfico na diástole (55% a 75% do RR), corrente do tubo de 100 a 120kVp (ajustado pelo índice de massa corporal [IMC] individual), tempo de rotação de 0,28 ( Flash )/0,33 (AS+) segundos, 160 a 320mAs e espessura de corte de 0,6/0,3mm. A infusão de contraste iodado Optiray 350 (Ioversol 350mg/mL, Mallinckrodt-EUA) utilizou os mesmos parâmetros do teste bolus (60 a 90mL).

Análise de imagens da TCC e FFRct

A análise das imagens da TCC foi realizada por meio do software Syngo.via ( Siemens Healthineers, Forchheim, Germany ). Após a escolha de imagens de melhor qualidade técnica, foram feitas avaliações da árvore coronariana em reformatação tridimensional, multiplanar e curva ( vessel probe ), com quantificação do grau de estenose e composição predominante da placa, quando presente (não calcificada, calcificada e mista). A quantificação da redução luminal foi realizada conforme recomendação da Sociedade de Tomografia Computadorizada Cardiovascular: [13] ausente, mínima (<25%), discreta (25% a 49%), moderada (50% a 69%), importante (70% a 99%) e oclusão (100%). As estenoses foram também classificadas como obstrutivas (≥50%) e não obstrutivas (<50%) pela TCC.

O pós-processamento da FFR TC foi feito na mesma série em que foi realizada a análise visual anatômica (descrita anteriormente), utilizando a plataforma Frontier e o protótipo não comercial do software cFFR, versão 3.0 (Siemens Healthineers, Forchheim, Alemanha) por um médico experiente em imagem cardiovascular (>4 anos).

No cálculo da FFR TC , inicialmente, foi realizada a detecção automática da linha central e dos contornos do lúmen das artérias coronárias, que foram revisados e corrigidos pelo médico especialista, quando necessário. Na sequência, o médico definiu o limite superior e inferior de todas as placas dos vasos que tiveram os valores de FFRi calculados no cateterismo.

Para a identificação correta do local em que se calculou FFRi, o médico hemodinamicista localizou o ponto de interesse nas imagens da fluoroscopia e documentou usando referências anatômicas (ramos das coronárias) e também um modelo de segmentação coronariana sugerido pela Society of Cardiovascular Computed Tomography (SCCT). O médico especialista em TCC utilizou essa documentação para selecionar a mesma localização anatômica das placas que tiverem a FFR TC calculada.

O software cFFR calcula valores de FFR para toda a árvore coronariana com diâmetro ≥1,5mm e calcula automaticamente o valor ALM de cada placa delimitada. As etapas para cálculo da FFR TC estão demonstradas na Figura 1 . Esse software foi desenvolvido com novas ferramentas de inteligência artificial, utilizando-se técnicas de aprendizado de máquina ( deep learning ). Todos eles foram instalados em computador padrão para laudos de radiologia. O tempo total de pós-processamento de todas as etapas foi em torno de 10 minutos.

Figura 1

– Etapas para cálculo da FFR TC utilizando o software cFFR. A) Detecção visual da lesão coronariana. Definição do centerline B) e contornos luminais C) pelo software cFFR D) definição dos limites da lesão e do ponto de maior redução luminal pelo operador. E) Resultado do FFR no ponto de maior redução luminal demonstrado na árvore coronariana (após determinar centerline e contornos luminais nas três principais artérias coronárias: DA, Cx e CD).

Cateterismo cardíaco e análise de FFRi

O cateterismo cardíaco foi realizado via radial ou femoral, utilizando cateteres diagnósticos de 6 ou 7 french (F). Para o cálculo de FFRi, o grau de estenose foi avaliado visualmente pelo hemodinamicista, utilizando-se pelo menos duas projeções ortogonais. As medidas de FFR foram realizadas com cateteres-guia de 6 ou 7F. Nitroglicerina intracoronária (0,2mg) foi injetada em todos os pacientes antes dos angiogramas. Um fio-guia de monitoramento de pressão foi posicionado distal à lesão-índice, e as pressões médias foram registradas no momento em que ficam estáveis. Adenosina intracoronariana foi injetada manualmente através do cateter-guia, em injeção de bolus de 80μg (artéria coronária esquerda) ou 40μg (coronária direita) em 10mL de soro fisiológico. Após sua administração, o menor valor de FFR estável durante o estado estacionário hiperêmico foi registrado. Esse valor corresponde à razão entre a pressão coronariana média distal à estenose e a pressão aórtica média no momento da hiperemia induzida farmacologicamente.

A exata posição do sensor de medida de FFRi foi documentada pelo hemodinamicista no laudo, e esta documentação foi utilizada pelo médico especialista em TCC para a medida da FFR TC na mesma localização anatômica.

Análise estatística

Análises descritivas foram expressas como frequência (porcentagem) para variáveis categóricas e como média ± desvio padrão para variáveis contínuas. A distribuição das variáveis contínuas foi avaliada por meio visual através de gráficos QQ e checada pelo teste de Shapiro-Wilk. Comparações entre as variáveis contínuas encontradas na TCC e no cateterismo (grau de estenose coronariana, FFR) dos pacientes foram realizadas pelo teste t de Student para amostras pareadas. Da mesma forma, correlação entre essas variáveis foi realizada por meio de correlação de Pearson.

Concordância entre FFR TC e FFRi foi determinada por análise de Bland-Altman. Assumindo FFRi ≤0,8 como padrão-ouro para presença de isquemia, a performance diagnóstica da FFR TC e de outros parâmetros anatômicos da TCC foi avaliada por meio do cálculo de sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP) e valor preditivo negativo (VPN). Além disso, a área sob a curva ROC (AUC) para detecção de lesões coronarianas associadas com isquemia foi calculada, e comparações entre as AUC foram realizadas de acordo com o método descrito por DeLong et al., [14] O melhor ponto de corte da FFR TC para detecção de isquemia (FFRi ≤0,8) foi calculado utilizando-se o índice de Youden, que corresponde àquele com maior valor na equação (sensibilidade [Sens] + especificidade [Espe] – 1). [15] Ressalta-se que o grau de estenose foi explorado como variável contínua e categórica (DAC obstrutiva, >50%, ou não). A escolha pela forma categórica para inclusão no modelo se baseou em se tratar de um limiar clinicamente acionável para tomadas de decisões clínicas subsequentes.

Considerando a potencial correlação entre múltiplos vasos no mesmo indivíduo, o método de equações de estimação generalizadas com estrutura de correlação permutável foi usado para comparar amostras pareadas em um nível por-vaso. As análises estatísticas foram realizadas no software R ( R Foundation for Statistical Computing , Viena, Áustria). Todos os valores de p reportados são bicaudais e, quando <0,05, foram considerados estatisticamente significativos.

Resultados

Características dos pacientes e das placas

Noventa e três pacientes foram incluídos no estudo, com um total de 152 vasos. Cinquenta pacientes (54%) realizaram a TCC em tomógrafo Flash (256 colunas de detectores) e 43 (46%) em tomógrafo AS+ (128 colunas de detectores). A FC média nas aquisições foi de 58 ± 8bpm.

Setenta e quatro pacientes (80%) apresentavam DAC obstrutiva (estenose >50%) na TCC, sendo 48 com estenose moderada (50% a 69%) e 26 importante (>70%). Na análise por-vaso, as placas foram mais frequentemente mistas (70%), com localização mais comum (73%) na coronária descendente anterior (DA) e com ALM média de 3,2 ± 1,6mm 2 . Características clínicas e tomográficas dos pacientes estão expostas nas Tabelas 1 e 2 , respectivamente.

Tabela 1

– Dados demográficos

Variáveis	n = 93
Idade, anos*	64 ± 11
Sexo masculino, n (%)	70 (75)
Hipertensão, n (%)	54 (58)
Dislipidemia, n (%)	45 (48)
Diabetes, n (%)	24 (26)
Tabagismo, n (%)	7 (8)
IMC, kg/m 2 *	28 ± 4
FC, bpm*	58 ± 8

IMC: índice de massa corporal; FC: frequência cardíaca. *média ± desvio padrão.

Tabela 2

– análise do FFRTC e FFRi

Por paciente	n = 93
Estenose ≥ 50%, n (%)	74 (80)
Estenose 50-69%, n (%)	48 (52)
Estenose ≥ 70%, n (%)	26 (28)
FFR TC ≤ 0,8, n (%)	32 (34)
FFRi ≤ 0,8, n (%)	39 (42)
Por vaso	n = 152
Localização
DA, n (%)	111 (73)
Cx, n (%)	26 (17)
CD, n (%)	16 (10)
Estenose ≥ 50%, n (%)	124 (82)
Estenose 50-69%, n (%)	95 (63)
Estenose ≥ 70%, n (%)	29 (19)
ALM, mm 2 *	3,2 ± 1,6
Morfologia
Calcificada, n (%)	16 (10)
Mista, n (%)	106 (70)
Não calcificada, n (%)	30 (20)
FFR TC *	0,88 ± 0,08
FFR TC ≤ 0,8, n (%)	32 (21)
FFRi*	0,86 ± 0,08
FFRi ≤ 0,8, n (%)	47 (31)

DAC: doença arterial coronariana; FFR: reserva fracionada de fluxo invasiva; FFR

Comparação de FFR TC com FFRi

Houve forte correlação entre os valores da FFR TC e FFRi (r = 0,73, p<0,001) ( Figura 2 ). Na média, os valores da FFR TC foram discretamente superiores aos encontrados em FFRi (0,88 ± 0,08 vs. 0,86 ± 0,08, p = 0,02), erro sistemático que se confirma na análise de Bland-Altman (viés de –0,02 com intervalo de confiança de –0,14 a 0,09) (ver Figura 2 ). O tipo de tomógrafo utilizado não mudou a relação entre FFRi e FFR TC (p-valor para interação de 0,73).

Figura 2

– Correlação (A) e concordância por análise de Bland-Altman (B) entre FFR TC e FFRi (análise por vaso): APARELHO: AS refere-se a tomógrafo de 128 cortes e FLASH, a tomógrafo de 256 cortes.

Detecção de isquemia

Para identificação de lesões coronarianas obstrutivas com limitação de fluxo (FFRi ≤0,8 como padrão-ouro), a FFR TC demonstrou performance significativamente superior à classificação visual isolada de obstrução coronariana (AUC 0,93 vs. 0,61, p <0,001) e à ALM pela TCC (AUC 0,93 vs. 0,75, p <0,001) ( Figura 3 ). O melhor ponto de corte (com menor número de resultados falsos) para a FFR TC definido por meio do índice de Youden, para discriminação de lesão com ou sem isquemia, foi 0,85, que apresentou valores de sensibilidade de 87%, especificidade de 86%, VPP de 73% e VPN de 94% nesse ponto de corte ( Figura 4 ). Tais métricas de performance utilizando-se esse ponto de corte (0,85) foram discretamente superiores analisando-se apenas as placas com redução luminal moderada (50% a 69%, n = 95), com sensibilidade de 89%, especificidade de 91%, VPP de 74%, VPN de 97%. Das 152 lesões avaliadas, 3 (2%) foram falso-positivas e 18 (12%), falso-negativas, utilizando-se o ponto de corte tradicional (FFR TC ≤0,80). Por meio do ponto de corte mais elevado (FFR TC < 0,85), 12 (7%) foram falso-positivas e 9 (6%), falso-negativas.

Figura 3

– Performance para o diagnóstico de lesão obstrutiva com limitação de fluxo (FFRi <0,8).

Figura 4

– Performance diagnóstica do valor de FFR TC <0,85.APARELHO: AS refere-se ao tomógrafo de 128 cortes e FLASH, ao tomógrafo de 256 cortes.

Ao avaliarmos o grau de redução luminal, as placas visualmente consideradas moderadas (50% a 69%) tiveram um número de falso-positivos de 86 (56%) em relação ao padrão-ouro (FFRi ≤0,8), enquanto as placas com redução luminal visual importante (≥70%) tiveram um número de falso-positivos de 23 (15%), o que, para esta última, representa uma magnitude 50% maior em relação aos resultados da FFR TC <0,85 (15% vs. 7%).

Discussão

A análise da FFR TC através de software baseado em aprendizado de máquina demonstrou boa concordância em relação à medida de FFRi, destacando-se que o pós-processamento das imagens de TCC foi feito em computadores-padrão do próprio hospital e com tempo de pós-processamento em torno de 10min. Com relação à performance diagnóstica, mesmo em tomógrafos de gerações anteriores, a FFR TC foi superior à avaliação anatômica isolada tanto na observação de estenoses coronarianas como no cálculo da ALM, reduzindo significativamente o número de falso-positivos.

Em linha com o demonstrado por Rother et al., [11] retrospectivamente em coorte com 71 pacientes e utilizando a mesma versão de software desse estudo (cFFR versão 3.0), [11] a FFR TC apresentou considerável concordância com a medida de FFRi, com mínima superestimação. Esses resultados estão em desencontro com versões anteriores desse mesmo software (cFFR versão 1.4), [16 - 19] em que uma subestimação foi descrita, e provavelmente reflete mudanças do algoritmo com a atualização do software .

Apesar de comparável com os três principais estudos multicêntricos até hoje publicados (DISCOVER-FLOW, DeFacto and NXT), [8 - 10] há que se realçar que o limite de concordância do nosso estudo foi mais largo na análise de Bland-Altman (~0,20), que significa menor repetibilidade do método, em comparação com o observado por Rother et al., [11] Como, na média, os pacientes do nosso estudo apresentaram uma FC média <60 bpm, o que reflete uma boa qualidade das imagens em geral, acreditamos que o desempenho superior daquele estudo pode ser explicado, em parte, pela utilização de um tomógrafo com resolução espacial 20% superior (0,3 vs. 0,24mm), além do uso de um moderno algoritmo de reconstrução (ADMIRE). Esses fatores podem ter levado a uma melhor detecção dos contornos coronarianos (linha central e lúmen) por aquele estudo, com consequente melhora dos resultados. Outra justificativa que não pode ser descartada seria a maior experiência do observador daquele centro com a nova versão de cFFR.

Com relação ao poder de discriminação de estenoses coronarianas com/sem limitação de fluxo, a FFR TC foi superior em comparação com a avaliação isolada anatômica da TCC, tanto qualitativamente (classificação visual de DAC obstrutiva) quanto quantitativamente (ALM). Utilizando-se um ponto de corte de 0,85 para a FFR TC , os VPN e VPP foram comparáveis com os de outras coortes que utilizaram esse software. [16 - 19] Além disso, ressaltamos os seguintes aspectos: 1) a performance da FFR TC foi melhor nos casos com lesões moderadas (50% a 69%); 2) a FFR TC levou a uma redução de mais de 50% dos casos falso-positivos quando usada somente a avaliação anatômica de DAC grave (≥70%). Esses achados apresentam grande relevância na prática clínica, uma vez que lesões moderadas na TCC são relativamente frequentes e, muitas vezes, esses pacientes são encaminhados para exames adicionais. [20] De fato, a oportunidade de redução global de encaminhamento desnecessário para cateterismo pode ser ainda maior utilizando-se essa nova ferramenta de FFR TC , uma vez que apenas 42% dos nossos pacientes apresentaram FFRi <0,8.

Por fim, destaca-se o rápido pós-processamento de imagens desse novo software com base em tecnologia de aprendizado de máquina ( deep learning ). Nos softwares pioneiros [8 - 10] que utilizam algoritmos de dinâmica de fluidos, o cálculo da FFR TC leva de 1 a 4h de processamento, e é realizado em supercomputadores localizados apenas em centros específicos dos EUA (sede na Califórnia), Londres e Tóquio. Além do elevado custo, no geral, isso demanda cerca de 24h para a obtenção dos resultados e necessidade de enviar imagens DICOM para fora de ambientes da instituição. Portanto, esse novo software poderá promover impacto real na prática clínica no cuidado do paciente com DAC.

Limitações

Trata-se de um estudo retrospectivo, unicêntrico, com uma população de estudo relativamente pequena e predominantemente apresentando DAC obstrutiva. Ao seguirmos as recomendações de aplicabilidade da ferramenta pelo fabricante, foram excluídos os pacientes com estenose significativa em tronco de coronária esquerda, óstios de coronárias principais ou em bifurcações; oclusões arteriais crônicas; história prévia de cirurgia de revascularização ou implante de stent . Da mesma forma, pacientes com sintomas típicos eventualmente não foram submetidos a exame funcional invasivo (FFRi) por decisão clínica. Portanto, esse estudo deve ser interpretado com a devida atenção ao contexto clínico da população participante (DAC menos grave/complexa e/ou cenários clínicos de maior dúvida diagnóstica).

Conclusão

Essa nova versão da FFR TC , mesmo em tomógrafos de gerações anteriores, apresentou boa performance diagnóstica na detecção de lesões coronarianas obstrutivas com limitação de fluxo, com redução expressiva do número de falso-positivos, o que pode reduzir significativamente a quantidade de pacientes que realizam testes adicionais. A importância clínica desses achados precisa ser validada por estudos especificamente desenhados para avaliações de desfechos clínicos. Esse software apresenta tecnologia inovadora, utilizando aprendizado de máquina, o que possibilita maior acessibilidade, rápida execução e, potencialmente, redução de custos.

Introduction

According to the most recent clinical guidelines,[1 - 3] management of chronic and symptomatic coronary artery disease (CAD) may be guided by additional tests for either anatomical (extent, severity, morphology) or functional (ventricular function, presence/extent of ischemia) assessment, with evidence suggesting the superiority of the functional over the anatomical approach in some clinical scenarios.[4 - 6]

For this purpose, especially in patients with intermediate pretest probability of obstructive CAD, the coronary computed tomography angiography (CTA) stands out among the various existing non-invasive tests as a robust method to rule out obstructive CAD, given its high negative predictive value.[7] Particularly in moderate stenosis (50-69%), the non-invasive measurement of myocardial fractional flow reserve (FFRCT) may help to correctly distinguish which of these are associated with ischemia[8] . Recent studies have shown that the CTA is an accurate test to identify ischemia through non-invasive quantification of fractional flow reserve (FFRCT) when compared to the gold standard, the invasive FFR by cardiac catheterization (iFFR).[8 - 10]

The use of FFRCTin clinical practice has been mostly restricted by its low availability, especially due to the need for specific software that would run only on supercomputers at large international centers, substantially increasing the cost and delaying the whole diagnostic process.[8] More recently, a non-commercial software prototype (available for standard configuration personal computers) that uses artificial intelligence tools – convolutional neural network (deep learning) – to evaluate FFRCTwas tested by Rother et al.[11] When compared to iFFR, the FFRCTcalculated by this software has shown high accuracy to detect ischemia, with a significant reduction in the calculation time when compared to existing models that use supercomputers.[8] However, it should be noted that their study used only images acquired by a latest generation CT scanner (Siemens Somatom Force – 384 slices). Since this software is capable of calculating the FFRCTfrom images acquired using CT scanners that employ different technologies, our aim was to use it to investigate the diagnostic accuracy of the FFRCTusing previous generation CT scanners, compared to iFFR, with imaging quality that can potentially affect the results of the algorithm used in the software. This study also compared the diagnostic accuracy of FFRCTto the isolated anatomical assessment by CTA.

Methods

Study Population

Retrospectively, this study included symptomatic patients that were referred to CTA for investigating significant CAD and, after the test findings, upon clinical decision, were referred to cardiac catheterization (within less than 30 days) and underwent iFFR analysis at Sírio-Libanês Hospital, São Paulo, Brazil, between January 2014 and February 2018. There was a total of 17 exclusions: 14 owing to factors that limited the FFRCTcalculation, as described by the tool manufacturer (8 due to left main coronary artery (LMCA), ostia, or bifurcation lesions, 6 owing to the presence of stent); and 3 due to bad quality image as a result of excessive calcification and significant motion artifacts. During image post-processing, no other patient was excluded as a result of the software technical inability to measure FFRCT. It is noteworthy that the manufacturer’s recommendations regarding LMCA, ostia, or bifurcation lesions have also been followed by other authors,[11] and they seem to be related to the limited recognition of the anatomical borders in these scenarios. This study was approved by the Sírio-Libanês Hospital Research Ethics Committee.

Acquisition of the CTA images

The images were obtained using a 256-slice Siemens Somatom Definition Flash CT scanner (temporal resolution - TR - of 75 ms; spatial resolution - SR - of 0.30 mm) and a 128-slice Somatom Definition AS CT scanner (TR of 150 ms; SR of 0.30mm) (Siemens Healthineers, Forchheim, Germany). The patients were prepared according to current guideline recommendations, including four-hour fasting, using an IV peripheral venous access catheter (18 Gauge), preferably on the right antecubital vein, and continuous electrocardiographic monitoring.[12] Whenever necessary, a beta-blocker was administered (50-100mg oral metoprolol tartrate 1 hour before the test and/or 5-20mg intravenously a few minutes before image acquisition) to obtain heart rate (HR) control (aim 55-60 bpm). All patients also received sublingual nitrate (Isordil 2.5mg) a few minutes before acquisition, except in cases of symptomatic hypotension or use of phosphodiesterase type 5 inhibitors (according to each drug action onset).

Image acquisition was planned after bolus testing to calculate the contrast peak time in the aorta, with a 10-15 mL volume, followed by 30-50 mL of saline solution at 4.5-5.5 mL/s. The images were acquired using Flash mode (in the Definition Flash CT scanner) or retrospectively (in both CT scanners) with electrocardiographic gating in late diastole (55-75% of RR), tube voltage of 100-120 kVp (adjusted to the individual BMI), rotation time 0.28 (Flash) / 0.33 (AS+) seconds, 160-320 mAs and slice thickness of 0.6/0.3 mm. The Optiray 350 (Ioversol 350 mg/mL-Mallinckrodt-USA) iodinated contrast media infusion used the same parameters of the bolus testing (60-90ml).

Analysis of the CTA and FFR CT images

CTA image analysis was carried out using the Syngo.via imaging software (Siemens Healthineers, Forchheim, Germany). After choosing the images with best technical quality, the coronary tree evaluation was performed by three-dimensional, curved, multiplanar reformation (Vessel Probe), with quantification of stenosis degree and prevalent plaque composition, when present (non-calcified, calcified, and mixed). Luminal reduction quantification was carried out according to the Society of Cardiovascular Computed Tomography recommendations:[13] normal, minimal (<25%), mild (25-49%), moderate (50-69%), severe (70-99%) and occlusion (100%). CTA-assessed stenosis was also classified as obstructive (≥50%) and non-obstructive (<50%).

Post-processing FFRCTwas performed in the same series in which visual anatomical analysis was carried out (as described above), using the Frontier platform and the non-commercial prototype of the cFFR software, version 3.0 (Siemens Healthineers, Forchheim, Germany), by a physician experienced in cardiovascular imaging (>4 years).

To calculate coronary artery FFRCT, the first step was to perform the automatic detection of the centerline and lumen contours, which were reviewed and corrected by the specialist, when necessary. Next, the upper and lower borders of all plaques in the vessels that had their iFFR values calculated during invasive catheterization were delimited.

To precisely identify the site where the iFFR was calculated, the interventional cardiologist located the point of interest in the fluoroscopic images and documented it using anatomical references (coronary branches) and also a coronary segmentation model suggested by the Society of Cardiovascular Computed Tomography (SCCT). The CTA expert used this documentation to select the same anatomical location of the plaques that had the FFRCTcalculated.

The cFFR software calculates FFR values only for vessels ≥1.5mm in diameter and automatically calculates the value of the minimal lumen area (MLA) of each delimited plaque. The steps for FFRCTcalculation are shown in Figure 1 . This software was developed with new artificial intelligence tools, using machine-learning techniques (deep learning). All of them were installed in a standard computer used for radiology reports. The total post-processing time of all steps was around 10 minutes.

Figure 1

– Steps to calculate FFRCT using the cFFR software. A) Visual detection of the coronary lesion. Definition of centerline B) and lumen contours C) using the cFFR software D) definition by the operator of the lesion borders and the point of higher lumen reduction. E) FFR result at the point with higher lumen reduction shown in the coronary tree (after determining the centerline and lumen contours in the 3 main coronary arteries: LAD, LCx, and RCA).

Cardiac catheterization and iFFR analysis

Cardiac catheterization was performed through radial or femoral access, using 6 or 7 French (F) diagnostic catheters. To calculate the iFFR, the degree of stenosis was visually evaluated by the interventional cardiologist using at least two orthogonal projections. Intracoronary nitroglycerin (0.2 mg) was injected in all patients before the angiograms. A pressure monitoring guidewire was placed distal to the index lesion, and the mean pressures were recorded when they were stable. Intracoronary adenosine was manually injected through the guide catheter, through an 80 μg bolus injection (left coronary artery) or 40 μg bolus (right coronary artery) into 10 mL of saline solution. After the administration, the lowest stable FFR value during the hyperemic steady state was recorded. This value corresponds to the ratio between the mean coronary pressure distal to the stenosis and the mean aortic pressure at the time of the pharmacologically-induced hyperemia.

The exact position of the iFFR measurement sensor was documented by the interventional cardiologist on the report, and this documentation was used by the CTA expert to measure FFRCTat the same anatomical location.

Statistical Analysis

Descriptive analyses were expressed as frequency (percentage) for categorical variables, and as mean ± standard deviation for continuous variables. The distribution of the continuous variables was visually assessed using QQ plots and checked using the Shapiro-Wilk test. Comparisons between the continuous variables found in the CTA and the catheterization (degree of coronary stenosis, FFR) were made using Student’s t-test for paired samples. Likewise, the correlation between these variables was made using Pearson’s correlation.

The agreement between FFRCTand iFFR was determined by Bland-Altman analysis. Assuming iFFR ≤0.8 as the gold standard for the presence of ischemia, the diagnostic performance of FFRCTand other CTA anatomical parameters were evaluated by calculating sensitivity, specificity, positive predictive value (PPV) and negative predictive value (NPV). In addition, the area under the ROC curve (AUC) to detect coronary lesions associated with ischemia was calculated, and comparisons between the AUCs were performed according to the method described by DeLong et al.[14] The best FFRCTcut-off point for the detection of ischemia (iFFR ≤0.8) was calculated using the Youden index, which corresponds to the one with the highest value in the equation (sensitivity [Sens] + specificity [Spec] - 1).[15] It is noteworthy that the degree of stenosis was explored as a continuous and categorical variable (obstructive CAD, >50%, or not). The choice to include the categorical form in the model was based on the fact that it is a clinical threshold for further decision-making.

Considering the potential correlation between multiple vessels in the same individual, the generalized estimating equations (GEE) method with exchangeable correlation structure was used at a per-vessel level. Statistical analyses were carried out using the R software (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria). All reported P values are two-tailed, and when <0.05, they were considered statistically significant.

Results

Characteristics of the patients and plaques

Ninety-three patients were included in the study, with a total of 152 vessels. Fifty patients (54%) underwent CTA in the Flash CT scanner (256-detector rows), and 43 (46%) in the AS+ CT scanner (128-detector rows). The average HR during image acquisition was 58 ± 8 bpm.

Seventy-four patients (80%) showed obstructive CAD (stenosis >50%) in the CTA, 48 with moderate stenosis (50-69%) and 26 with severe stenosis (>70%). In the per-vessel analysis, plaques were more often the mixed type (70%), and most commonly located in the left anterior descending coronary artery (LAD) (73%) and had a mean MLA of 3.2 ± 1.6 mm2. Clinical and CT characteristics of the patients are shown in Tables 1 and 2 , respectively.

Table 1

– Demographic Data

Variables	n = 93
Age, years*	64 ± 11
Male, n (%)	70 (75)
Hypertension, n (%)	54 (58)
Dyslipidemia, n (%)	45 (48)
Diabetes, n (%)	24 (26)
Smoking, n (%)	7 (8)
BMI, kg/m2*	28 ± 4
HR, bpm*	58 ± 8

BMI: body mass index; HR: heart rate. *mean ± standard deviation.

Table 2

– Coronary plaque characterization

Per patient	n = 93
Stenosis ≥ 50%, n (%)	74 (80)
Stenosis 50-69%, n (%)	48 (52)
Stenosis ≥ 70%, n (%)	26 (28)
FFRCT≤ 0.8, n (%)	32 (34)
iFFR ≤ 0.8, n (%)	39 (42)
Per vessel	n = 152
Location
LAD, n (%)	111 (73)
LCx, n (%)	26 (17)
RCA, n (%)	16 (10)
Stenosis ≥ 50%, n (%)	124 (82)
Stenosis 50-69%, n (%)	95 (63)
Stenosis ≥ 70%, n (%)	29 (19)
MLA, mm2*	3.2 ± 1.6
Morphology
Calcified, n (%)	16 (10)
Mixed, n (%)	106 (70)
Non-calcified, n (%)	30 (20)
FFRCT*	0.88 ± 0.08
FFRCT≤ 0.8, n (%)	32 (21)
iFFR*	0.86 ± 0.08
iFFR ≤ 0.8, n (%)	47 (31)

CAD: coronary artery disease; iFFR: invasive fractional flow reserve; FFR

Comparison between FFR CT and iFFR

There was a strong correlation between the FFRCTand iFFR values (r = 0.73, p<0.001) ( Figure 2 ). On average, FFRCTvalues were slightly higher than iFFR values (0.88 ± 0.08 vs. 0.86 ± 0.08, p = 0.02), a systematic error confirmed by the Bland-Altman analysis (bias of -0.02 with a confidence interval of -0.14 to 0.09) ( Figure 2 ). The type of CT scanner used did not change the association between iFFR and FFRCT(p-value for interaction of 0.73).

Figure 2

– Correlation (A) and agreement using Bland-Altman analysis (B) between FFR CT and iFFR (per-vessel analysis): EQUIPMENT: AS refers to the 128-detector row CT scanner and FLASH to the 256-detector row CT scanner.

Ischemia Detection

For the identification of flow-limiting obstructive coronary lesions (iFFR ≤0.8 as the gold standard), FFRCTshowed a significantly superior performance compared to the isolated visual classification of coronary obstruction (AUC 0.93 vs. 0.61, p<0.001) and to MLA by CTA (AUC 0.93 vs. 0.75, p<0.001) ( Figure 3 ). The best cut-off point (with fewer false-positive results) for FFRCT, defined using the Youden index, to distinguish lesions with from those without ischemia was 0.85, which achieved the following accuracy values: 87% sensitivity, 86% specificity, 73% PPV, and 94% NPV at this cut-off point ( Figure 4 ). These performance metrics using this cut-off point (0.85) were slightly higher when analyzing only the plaques with moderate lumen reduction (50-69%, n=95), with 89% sensitivity, 91% specificity, 74% PPV, 97% NPV. Out of the 152 evaluated lesions, three (2%) were false-positives and 18 (12%) were false-negatives using the traditional cut-off point (FFRCT≤ 0.80). Using the highest cut-off point (FFRCT<0.85), 12 (7%) were false-positives and 9 (6%) false-negatives.

Figure 3

– FFR CT performance for the diagnosis of flow-limiting obstructive lesions (iFFR<0.8).

Figure 4

– Diagnostic performance of FFR CT <0.85. EQUIPMENT: AS refers to the 128-detector row CT scanner and FLASH to the 256-detecttor row CT scanner.

When evaluating the lumen reduction degree, the plaques with visually moderate reduction (50-69%) showed 86 (56%) false-positive cases in relation to the gold standard (iFFR ≤0.8), while the plaques with visually severe lumen reduction (≥70%) showed 23 (15%) false-positive cases, which for the latter represent a 50% higher magnitude when compared to the results of FFRCT<0.85 (15% versus 7%).

Discussion

FFRCTanalysis using a machine learning-based software showed good agreement with iFFR measurements, emphasizing that CTA image post-processing was carried out using standard computers in about 10 minutes. Regarding its diagnostic performance, even using previous-generation CT scanners, FFRCTperformed better than the isolated anatomical evaluation, both in visual stenosis quantification and in the calculation of MLA, significantly reducing the number of false-positives.

In agreement with Rother et al.,[11] which retrospectively studied a cohort of 71 patients using the same software version used in this study (cFFR version 3.0),[11] the FFRCTshowed considerable agreement with the iFFR measurement, with minimal overestimation. These results are in disagreement with previous versions of this same software (cFFR version 1.4),[16 - 19] where an underestimation was described, which probably reflects algorithm changes with the software upgrade.

Although comparable to the three major multicenter studies published to date (DISCOVER-FLOW, Defacto, and NXT),[8 - 10] it should be noted that the limit of agreement of our study was wider in the Bland-Altman analysis (~0.20), which means lower repeatability of the method, compared to what was observed by Rother et al.[11] As our patients had an HR <60 bpm on average, which results in good image quality, we believe that the superior performance of that study can be explained, in part, by the use of a CT scanner with 20% higher spatial resolution (0.3 vs. 0.24mm), in addition to the use of a more recent and robust reconstruction algorithm (ADMIRE). These factors may have led to a better detection of coronary contours (centerline and lumen) by that study, with consequent better results. Another justification that cannot be ruled out would be the broader experience by the observer with the new version of cFFR at that center.

Regarding the power to distinguish flow-limiting from non-flow-limiting coronary stenosis, the FFRCTwas superior in comparison to the CTA isolated anatomical evaluation, both qualitatively (visual classification of obstructive CAD), and quantitatively (MLA). Using a cut-off point of 0.85 for the FFRCT, the NPV and PPV were comparable to those of other cohorts that used this software.[16 - 19] In addition, we point out the following aspects: 1) FFRCTperformance was better in cases with moderate lesions (50-69%); 2) FFRCTled to a reduction of over 50% in the number of false-positive cases observed when only the anatomical evaluation of severe CAD (≥70%) was used. These findings are highly relevant in clinical practice, since moderate lesions in CTA are relatively frequent and often these patients are referred to additional tests.[20] In fact, the opportunity of global reduction in unnecessary referrals to catheterization may be even greater using this new FFRCTtool, since only 42% of our patients had iFFR <0.8.

Finally, we point out this new software fast image post-processing based on machine-learning technology (deep learning). When using pioneering softwares,[8 - 10] which use computational fluid dynamic algorithms, the calculation of the FFRCTtakes from 1 to 4 hours to be processed, and it is carried out by supercomputers located only in specific centers in the United States (whose headquarters is in California), the UK, and Japan. In addition to the high cost, in general, about 24 hours are required to obtain the results, and the DICOM images need to be sent out of the institution environment. Therefore, this new software could have a real impact on clinical practice for the care of patients with CAD.

Limitations

This is a retrospective, unicentric study, with a relatively small study population, which predominantly had obstructive CAD. When following the manufacturer’s recommendations regarding the tool appropriate use, patients with significant stenosis in the left main coronary artery, main coronary ostia, or in bifurcations; chronic arterial occlusions; previous history of revascularization surgery or stent implantation were excluded. Likewise, patients with typical symptoms were not always submitted to invasive functional testing (iFFR) by clinical decision. Therefore, this study should be interpreted while giving due attention to the clinical context of its population (less severe/complex CAD and/or clinical scenarios of greater diagnostic uncertainty).

Conclusion

This new version of FFRCT, even when using previous-generation CT scanners, showed good diagnostic performance for the detection of flow-limiting obstructive coronary lesions, with a significant reduction in the number of false-positive cases, which can significantly decrease the number of patients who are referred to additional tests. The clinical importance of these findings needs to be validated by studies specifically designed to evaluate clinical outcomes. This software features innovative technology that uses machine learning, which enables greater accessibility, rapid performance and potential cost reduction.