Update Breast Cancer 2019 Part 5 - Diagnostic and Therapeutic Challenges of New, Personalised Therapies in Patients with Advanced Breast Cancer.

Significant advancements have been made in recent years in advanced breast cancer and nearly all of them have been in the field of targeted therapy. Pertuzumab and trastuzumab-emtansine (T-DM1) have been able to be introduced in HER2-positive breast cancer. Now other anti-HER2 therapies are being developed (e.g. margetuximab, DS-8201a, pyrotinib) which can overcome other resistance mechanisms in the HER2 signalling pathway. In the field of hormone-receptor-positive breast cancer, an mTOR inhibitor and CDK4/6 inhibitors were introduced in the past. Now the introduction of the first PI3K inhibitor is forthcoming and this inhibitor will involve genetic testing of the tumour for a mutation in the PIK3CA gene. There are also significant advancements in triple-negative breast cancer: By combining chemotherapy and immunotherapy, an advantage for overall survival was able to be demonstrated in a subgroup (immune cells PD-L1-positive). The PARP inhibitor therapy for HER2-negative patients with a germ line mutation in BRCA1 or BRCA2 was also associated with an improved overall survival in a subgroup. These promising new study results are summarised in this review.

Introduction

The new developments in the therapy of advanced breast cancer are taking place at a rate which has never been seen before. While only few new drugs were approved by 2012, the approval of 10 new drugs has been able to be observed since then. These rapid developments call for a high degree of attention from all sides (patients, physicians, health insurance companies, health committees) to ensure therapeutic efficacy and patient safety. In this review article, we focus on the latest study results which were recently published or presented at national or international professional conferences.

Metastatic HER2-negative, Hormone-Receptor-Positive Breast Cancer

Many study designs currently concentrate on analysing the efficacy of inhibitors of the PI3K/AKT/PTEN signalling pathway 1 in patients with advanced breast cancer. Jones et al. investigated the significance of the AKT inhibitor capivasertib in combination with fulvestrant within the framework of the FAKTION study (phase II). A significant PFS advantage was seen (4.8 vs. 10.3 months) versus those patients who were treated only with fulvestrant, independent of an activation of the PI3K/AKT/PTEN signalling pathway. Likewise, improved overall survival – however not statistically significant – was seen on the endocrine combination therapy 2 . These results are promising and must be accordingly confirmed in a phase III study.

New data from the MONALEESA-7 and MONALEESA-3 study

In the premenopausal, metastatic situation as well, the use of CDK4/6 inhibitors in combination with a GnRH analogue is by now the therapeutic standard. The initial data on overall survival following 35 months of follow-up observation in the Monaleesa-7 study were recently published in full 3 . In this study, 672 premenopausal patients with hormone-receptor-positive, HER2-negative, metastatic breast cancer were treated with an endocrine combination therapy (non-steroidal aromatase inhibitor or tamoxifen plus ovarian function suppression) with or without the addition of ribociclib. The most current evaluation demonstrated a significant advantage in overall survival (HR = 0.712; 95% CI: 0.54 – 0.95; p = 0.00973) with an estimated survival rate after 42 months of 70.2 vs. 46.0%. The treatment following the study therapy did not differ between the arms. Thus the Monaleesa-7 study is the first study with a CDK4/6 inhibitor which demonstrates a survival advantage in the overall study population.

Not reported or published during a conference but rather issued in a press release 4 , the Monaleesa-3 study 5 is the second study which is also said to have shown an advantage for overall survival. How great the effect is cannot yet be said due to the lack of any publication at this present time.

New therapies as alternative to chemotherapies

Another study on premenopausal patients was able to prove the significance of endocrine therapy in combination with CDK 4/6 inhibitors in the metastatic situation 6 . The Korean study KCSG-BR 15-10 compared chemotherapy with capecitabine with an endocrine therapy in 184 patients with metastatic disease. The patients in the endocrine therapy arm received exemestane plus a GnRH analogue in combination with palbociclib. All patients had previous therapy with tamoxifen, about 50% did not receive any previous therapy in the metastatic situation, about 20% had already received chemotherapy for the metastatic disease. The assessment revealed a significantly longer PFS for the endocrine combination than with capecitabine (20.1 vs. 14.4 months, HR = 0.659; 95% CI: 0.44 – 0.99). The advantage with regard to the PFS could be observed independently from previous chemotherapy. Other parameters such as the therapeutic response were comparable. For premenopausal patients, endocrine therapy in combination with a CDK4/6 inhibitor is just as effective as chemotherapy. These data support the recommendation of the AGO “Mamma” organ committee on the preferred use of endocrine therapy in the metastatic situation, even if the reality of therapy in Germany (and also other countries) does not yet entirely reflect this recommendation 7 .

Compliance as the focus of antihormone therapies

In a study from Germany, adherence data during aromatase monotherapy in patients with advanced breast cancer were recently published 8 . This study showed that after 12 months, approx. 40% of patients had discontinued therapy without progression if an adverse effect occurred in the first 30 days of therapy. This issue could be of particular significance for patients on therapy with CDK4/6 inhibitors and antihormone therapy because on this therapy, adverse effects occur more frequently than on antihormone monotherapy. A summary of the data in this regard is shown in Table 1 .

Table 1  Discontinuation rates and dose intensity of the therapies in the CDK4/6 inhibitor studies.

	Paloma-1 53	Paloma-2 54	Paloma-3 55 ,  56	Monaleesa-2 57 ,  58	Monaleesa-3 5	Monaleesa-7 59	Monarch-2 60	Monarch-3 61
NSAI: nonsteroidal aromatase inhibitor; OFS: ovarian function suppression
CDK 4/6 inhibitor	Palbociclib	Palbociclib	Palbociclib	Ribociclib	Ribociclib	Ribociclib	Abemaciclib	Abemaciclib
Therapy line	1st line	1st line	2nd line	1st line	1st and 2nd line	1st line	2nd line	1st line
Patient population	postmenopausal	postmenopausal	pre-/postmenopausal	postmenopausal	postmenopausal	premenopausal	pre-/postmenopausal	premenopausal
Combination treatment	Letrozole	Letrozole	Fulvestrant Fulvestrant/OFS	Letrozole	Fulvestrant	Letrozole/OFS	Fulvestrant Fulvestrant/OFS	NSAI
Median dose intensity	Palbociclib: 94%	Palbociclib: 93% Letrozole: 100% Placebo: 100%	Palbociclib: 86% 55 Placebo: 98% 55	Ribociclib: 87.5% 57 Letrozole: 100% 57 Placebo: 100% 57	Ribociclib: 92.1% Placebo: 100%	Ribociclib: 94% Placebo: 100%	not reported	Abemaciclib: 86% Placebo: 98%
Discontinuation due to adverse events	Palbociclib: 13% Letrozole: 2%	Palbociclib: 9.7% Placebo: 5.9%	Palbociclib: 4% 56 Placebo: 2% 56	Ribociclib: 7.5% 57 Placebo: 2.1% 57 Ribociclib: 8.1% 58 Placebo: 2.4% 58	Ribociclib: 8.5% Placebo: 4.1%	Ribociclib: 4% Placebo: 3%	Abemaciclib: 15.9% Placebo: 3.1%	Abemaciclib: 19.6% Placebo: 2.5%

Immunotherapies in hormone-receptor-positive breast cancer

Checkpoint inhibitors currently play a large role in triple-negative breast cancer. Tolaney et al. recently presented data from a randomised phase II study for the first time which investigated the significance of pembrolizumab (P) in combination with eribulin (E) in 88 patients who underwent extensive endocrine pretreatment with an indication for chemotherapy (at least 2 endocrine therapies, 0 – 2 chemotherapies) 9 . A crossover to the pembrolizumab arm was allowed in the event of progression. No difference was seen in the primary endpoint PFS (E + P: 4.1 months vs. E: 4.2 months; p = 0.33). The response rates and the overall survival were independent of the PD-L1 status. However, the extent to which factors such as pretreatment of the patients, chemotherapy with eribulin, or the inclusion of PD-L1-negative patients could be a reason for the lack of benefit of the addition of pembolizumab cannot be conclusively explained within the scope of this study.

Routine clinical practice is preparing for PIK3CA mutation testing

The data from the SOLAR-1 study were already released at the ESMO Congress 2018. These data are now available as a full publication 10 . The PI3K inhibitor alpelisib has already been approved in the US. In the randomised SOLAR-1 study, patients who had already received antihormone therapy were randomised for therapy with fulvestrant vs. fulvestrant + alpelisib (PI3K inhibitor). Patients with a tumour mutation in the PIK3CA gene had a prolonged median PFS on therapy with fulvestrant + alpelisib (11.0 vs. 5.7 months; HR = 0.65; 95% CI: 0.50 – 0.85; p < 0.001). In the group of patients without a tumour mutation in the PIK3CA , no significant difference between the randomisation arms could be found. Thus in the future, tumours must also be tested for such a mutation. The existing infrastructure within the framework of mutation testing on tumours can be used here for the testing. These tests will be able to be performed by the pathologist. One particular feature is that the SOLAR-1 study showed that, through mutation testing in the blood, a population of patients who benefit from therapy with alpelisib could also be identified 10 . The testing of mutations in so-called circulating tumour DNA is a breakthrough in the treatment of patients with breast cancer. In addition, other test methods are also available: While tumour testing for mutations in panel genes is already established in many cancer centres with next-generation sequencing methods, in the US, the indication was also combined with a PCR (polymerase chain reaction)-based assay as a so-called companion diagnostic. This test enables testing for mutations in PIK3CA with the more advantageous PCR method. Which methods are more sensitive or can be better implemented in clinical practice is currently the subject of scientific investigations.

Metastatic HER2-positive Breast Cancer

Pertuzumab in the long-term follow-up observation

The survival of metastatic, HER2-positive patients has significantly improved in recent years through the use of monoclonal antibodies against HER2, the double blockade with trastuzumab and pertuzumab, and therapy with the antibody toxin conjugate (ADC) T-DM1. Compared to therapy based on docetaxel and trastuzumab, the double blockade with pertuzumab and trastuzumab in combination with docetaxel in the CLEOPATRA study led to a substantial prolongation of the overall survival of 15.7 months 11 ,  12 . This analysis was performed with a median follow-up of 50 months. Recently, the final analysis of this study was presented with a median follow-up of 99 months 13 . Even after more than 8 years of follow-up observation, the survival advantage continues. In absolute terms, 37% of the patients in the group of patients treated with the double blockade were alive after 8 years, while only 23% in the group who had received only chemotherapy and trastuzumab were alive. The hazard ratio for the overall survival was still 0.69 (95% CI: 0.58 – 0.82). Thus the data to date were also able to be confirmed with a longer follow-up observation period. Here it is also worth noting that even after 8 years of a metastatic disease, 37% of the patients were still alive 13 . This also corresponds to our experience in the treatment of this population and strikingly represents the significance of the double blockade.

Neratinib in the metastatic situation

Currently the combination of pertuzumab, trastuzumab and a taxane is standard in first-line therapy. This therapy is generally then followed by therapy with T-DM1 in the second line 14 . There is consensus that a HER2 blockade is still also useful in the third and further lines. The randomised phase III study NALA investigated the comparison of neratinib + capecitabine versus lapatinib + capecitabine in the patient population with HER2-positive, metastatic breast cancer who already had two or more anti-HER2-targeted therapies. 621 patients were randomised, 307 in the neratinib + capecitabine arm, 314 in the lapatinib + capecitabine arm. An improvement in the PFS for the combination with neratinib was able to be shown. The hazard ratio was 0.76 (95% CI: 0.63 – 0.93; p = 0.006). The survival rates after 6 and 12 months were 90.2 vs. 87.5% and 72.5 vs. 66.7% with a trend for the combination of neratinib and capecitabine, however not significant (HR = 0.88; 95% CI: 0.72 – 1.07). The overall response rate was higher in the neratinib group (32.8 vs. 26.7%), as was the clinical benefit rate (44.5 vs. 35.6%). The longer response period to therapy with neratinib and capecitabine with an HR of 0.50 was also noteworthy (95% CI: 0.33 – 0.74). Also striking was the longer time until the appearance of symptomatic brain metastases on neratinib. The treatment-related adverse effect rates were approximately comparable in both groups, whereby grade III diarrhoea was noted in the neratinib arm in 24.4% of patients vs. 12.5% in the comparison arm 15 .

New anti-HER2 therapies

In view of the great success of the anti-HER2 therapies even when used after multiple lines of therapy, the search for effective anti-HER2 therapies naturally continues so that HER2-positive patients can also continue to be treated after progression with an effective anti-HER2 therapy. An example which was already presented in the past is the ADC DS-8201a which binds trastuzumab with a topoisomerase inhibitor and demonstrated good efficacy in early therapeutic studies 16 ,  17 ,  18 . Recently, two additional anti-HER2 therapies were recently presented: pyrotinib 19 and margetuximab 20 .

Pyrotinib is a tyrosine receptor kinase inhibitor which binds HER1, HER2, and HER4. In early studies, it was shown that it has promising efficacy in HER2-positive patients and that it is well tolerated. Now the data from the phase III study were presented 19 . The precondition was HER2-positive, metastatic breast cancer and progression during or after therapy with trastuzumab. More than 2 previous chemotherapies were not permitted. In the 2 : 1 randomised study, 279 patients received either a combination of capecitabine + pyrotinib or capecitabine + placebo. The median PFS was significantly better in the pyrotinib group with 11.1 vs. 4.1 months in the control group (HR 0.18; 95% CI: 0.13 – 0.26; p < 0.001). The overall response, at 68.6%, was also considerably better than in the placebo group (16%). The study allowed a crossover and 71 patients received pyrotinib as monotherapy after progression and achieved a response rate of 38% and a median PFS of 5.5 months. The most common grade 3 adverse effects were diarrhoea (30.8 vs. 12.8%) and hand-foot syndrome (15.7 vs. 5.3%) 19 .

Margetuximab is an anti-HER2 antibody which is directed against the same epitope as trastuzumab but the Fc part of the antibody is optimized for a better antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC, Fig. 1 than trastuzumab 20 . Studies with trastuzumab had shown that a portion of the patients with a certain genotype in the Fc receptor which is present in a majority of patients responds more poorly to trastuzumab 21 ,  22 , since the Fc part of the antibody has a low affinity for the Fc receptors of the natural killer (NK) cells. Antibodies which can overcome these weaknesses may have better efficacy. The Sophia study investigated margetuximab in a large phase III study. 536 patients who were pretreated with trastuzumab and pertuzumab were randomised and received a combination of trastuzumab or margetuximab with chemotherapy (capecitabine, eribulin, navelbine or gemcitabine at the discretion of the physician) 20 . The therapy with margetuximab + chemotherapy demonstrated a significantly better median PFS (5.8 vs. 4.9 months, HR = 0.76; 95% CI: 0.59 – 0.98 p = 0.033). The efficacy was higher in the group of patients with the low affinity allele of the Fc receptor. The overall response was also higher in the margetuximab group (22 vs. 16%). The adverse effect profile in both groups was comparable. The new substances neratinib, pyrotinib and margetuximab appear promising, however they are not yet approved in Germany. Further studies to confirm the results are necessary.

Fig. 1

 Antibody-dependent cellular mediated cytotoxicity (ACDD). The antibody binds to the target cell. The Fc part of the antibody binds with Fc receptors of natural killer cells which mediate the cytotoxicity.

Metastatic TNBC

Patients with TNBC are predisposed for immunotherapy

The discovery of the “immunological synapse”, the so-called checkpoint in the immune system with activating and inhibiting receptors which can be stimulated or curbed via the T-cell activity 23 was awarded the Nobel Prize in medicine in autumn 2018 24 . The development of monoclonal antibodies which block inhibiting receptors so as to override their inhibitory function and so that an activation of immunocompetent T cells can ultimately take place was pioneering for a new cornerstone of medical tumour therapy which has been established since 2011 in a number of tumour entities. These antibodies, known as checkpoint inhibitors, block various inhibiting receptors which are known as CTLA-4, PD-1 and PD-L1 25 .

Almost at the same time as the awarding of the Nobel Prize in medicine, it was known that this mode of action also has potential in locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC) 26 ,  27 .

The second interim analysis of the phase III study IMpassion130, which was presented at the ASCO 2019 27 , highlights the importance of this new therapy option for patients with metastatic TNBC: Patients with a PD-L1 expression on tumour-infiltrating immune cells (IC) in > 1% of the immune cells survived a median of 7 months longer when they received a combination of the PD-L1 inhibitor atezolizumab and the cytostatic agent nab-paclitaxel, in comparison to a combination of placebo and nab-paclitaxel (25.0 vs. 18.0 months). The mortality risk decreased in this patient group by 29% (HR: 0.71; 95% CI: 0.54 – 0.93). More than half of PD-L1 IC-positive patients treated with atezolizumab were still alive after 2 years (51 vs. 37.5% in the comparison arm).

The risk of progression also significantly decreased by 38% (median PFS: 7.46 vs. 4.96 months placebo/nab-paclitaxel; HR = 0.62; 95% CI: 0.49 – 0.78; p < 0.0001). The combination therapy proved to be safe and well tolerated.

Since the combination of atezolizumab and chemotherapy alone in the case of PD-L1 expression on IC which make up more than 1% of the surface of the tumour proved to be effective, the testing is of key importance 28 . Similar to the HER2 testing, the PD-L1 IC testing must become established as a new standard. The use of validated tests is obligatory.

The adverse events were consistent with the known safety profiles of the monopreparations. However, a challenge is the adverse effect profile of the checkpoint inhibitors which significantly differs from that of chemotherapy: As a consequence of the activation of immunocompetent T cells, there may be immune-mediated adverse effects (immune related adverse events, irAE). According to the available data from the IMpassion-130 study, these are indeed rare and are only rarely severe, but the time at which they occur differs significantly from the adverse effects caused by chemotherapy. The appearance of irAE months after the start of therapy must be expected, in principle. Thus there may be, for example, immune-mediated pneumonitis, colitis or dermatitis. The prompt detection of irAE is crucial and in general, they can be successfully treated with steroids. A typical chronological sequence is shown in Fig. 2 .

Fig. 2

 Overview of the main immunotherapy-related adverse effects (irAEs) in patients who received anti-PD1 or anti-PDL1-based therapy (reprinted with permission from NatureSpringer from 62 , https://www.nature.com/articles/s41571-019-0218-0 ).

Because of the high need for new therapeutic options in metastatic TNBC, the current data from the IMpassion-130 study are of particular relevance.

Based on the data, the Association of Gynaecological Oncology (AGO) assesses the first-line use of atezolizumab with nab-paclitaxel in patients with positive PD-L1 status for IC with a “plus” even before approval. Atezolizumab in combination with nab-paclitaxel for mTNBC was approved by the FDA on 11 March 2019 in the US. EU approval is expected in autumn 2019.

Opportunities for the treatment of TNBC are in the tumour biology

Patients with TNBC have not only an extremely poor prognosis but the tumours in particular lack points of attack which can be used for therapy. In the case of a BRCA1/2 germ line mutation, however, other aspects of the biology of this type of tumour are known. Because of this, initial therapies which are based on these points of attack are already available. These are the PARP inhibitors which can also be used in the case of hormone-receptor-positive, HER2-negative patients. In the two studies OlympiaD and EMBRACA, the efficacy in metastatic, BRCA1/2-germ-line-mutating breast cancer was established (TNBC and HR+ HER−). 29 ,  30 . The final overall survival data for olaparib were presented in a recently published work. In the overall population, no significant advantage with regard to overall survival was reported (HR 0.51 [95% CI 0.29, 0.90]; p = 0.02). However, in a subgroup analysis, an advantage for overall survival in favour of the olaparib arm was seen for patients who had not yet received any prior chemotherapy in an advanced therapy situation (HR 0.51 [95% CI 0.29, 0.90]; p = 0.02). The corresponding Kaplan-Meier curve is shown in Fig. 3 . In the case of therapy with olaparib, a median OS of 22.4 months was reached in this subgroup, while in the case of patients who were treated only with chemotherapy, a median OS of 14.7 months was noted 31 .

Fig. 3

 Kaplan Meier estimators for the overall survival for patients in the OlympiaD study without previous chemotherapy in the metastatic situation (TPC: Treatment of physicianʼs choice).

A precondition for therapy with a PARP inhibitor is the detection of a germ line mutation in BRCA1 or BRCA2 . In the metastatic situation, some studies have been conducted on the frequency of these mutations. While in the case of patients with TNBC, a mutation was able to be found in 9.5% of the patients with advanced breast cancer, a BRCA1/2 mutation was present in 4.4% in luminal A like and luminal B like tumours and in 4.7% of the patients 32 . Testing for all patients in this group for whom therapy with a PARP inhibitor would be clinically indicated would thus make sense. A reflection on the therapy algorithms for these patients can be found in Schneeweiss et al. 33 where, in the first-line therapy in patients with BRCA1/2 mutations, immunotherapy competes with PARP inhibitor therapy, because for both studies, a survival advantage in subgroups in the first line of therapy was demonstrated.

Supportive Therapy

Supportive therapy as an integral component of oncological care

Supportive therapy is an essential component of all cancer therapies and all oncological care concepts. This includes the treatment of adverse effects as well as the general improvement in health-related well-being. It includes, for example, the treatment of adverse effects such as musculoskeletal symptoms and osteopenia in the case of antihormonal therapy, the treatment of stomatitis in mTOR inhibition, the treatment of leukopaenia in CDK4/6 inhibitor therapy or myelosuppression in chemotherapy. However, information for patients and family members and psycho-oncological support and counselling are also a component of supportive therapy 34 ,  35 ,  36 . The most important objective is the improvement in quality of life and the avoidance of long-term damage. However, a good rationale as to why good supportive therapy can improve the efficacy of therapies can also be found. Thus it is known, for example, that patients on adjuvant and metastatic therapy with aromatase inhibitors discontinue a considerable portion of them without progression 8 ,  37 . This is frequently the case in particular when patients experience new adverse effects at the start of therapy 8 ,  38 . In the adjuvant situation, it has already been proven that poor compliance also correlates with a worse outcome 39 . In view of this, adverse effects, quality of life and its supportive therapy should in particular be taken seriously. New study data are rather rare and often do not gain any significant attention.

New data on zoledronic acid therapy

The S0702 study of the SWOG (Southwest Cancer Chemotherapy Study Group) was to determine the frequency of osteonecrosis of the jaw (ONJ) after 3 years of zolendronic acid therapy as a primary study objective. In addition, risk factors for ONJ were to be determined. A total of 3491 patients with bone metastases from various primary tumour entities (breast: 32%, prostate: 20%, lung: 19%, multiple myeloma: 17%, other: 12%) who were receiving therapy with zolendronic acid were included. After 3 years, the cumulative incidence of ONJ was 2.8%. Patients whose dosing interval was 3 – 4 weeks had a risk nearly five times as high of developing ONJ as compared to patients with a prolonged dosing interval (HR 4.80, 95% CI 1.52 – 15.18, p = 0.008). Additional risk factors for zolendronate-associated ONJ were identified as pre-existing dental disease and existing nicotine abuse 40 .

In view of the fact that there is by now sufficient evidence that the zolendronate therapy is also effective with a prolonged dosing interval 41 , these data should be considered to be clinically quite relevant. They support the current therapeutic recommendation of the AGO, which gave zolendronate in the 12-week dosing the highest level of recommendation of “++” 42 ,  43 . By implementing this recommendation, the risk of the occurrence of the adverse effect of ONJ, which is rather rare overall but represents significant impairment for the patient, on zoledronate therapy can be reduced.

Access to the Healthcare System and Medical Care

Medical care as a political topic

The discussion of the best medical care given limited resources has been a part of public and political discussion in Germany for a long time. In the case of new therapies, the benefit assessment process repeatedly leads to a discussion between professional associations, the Federal Joint Committee (G-BA) and the pharmaceutical industry on what actually constitutes a benefit of drugs.

Patientsʼ insurance status is also a point of discussion about which not many investigations on endpoint research are found in the literature. Investigations on, for example, waiting times for an appointment or other indicators of medical care organisation were found 44 ,  45 which demonstrate that, for example, private patients in Germany have shorter waits for a medical appointment. Theoretically this could also be a disadvantage for patients in the case of diseases which lead to a worse treatment result in the event of a longer “lead time”. However, the investigations also demonstrated that even in the case of statutory health insurance patients, the waiting time, on an international comparison, is extremely low 45 . In the case of the digitalisation in healthcare as required by the German federal government, it is foreseeable that data on issues relating to healthcare and the factors which influence its quality can be expected soon 46 .

The US – The Affordable Care Act

In other countries as well, such as the US, such connections are discussed and researched. The Affordable Care Act in the US, initiated by Barack Obama, had the objective of enabling more people to have access to appropriate medical care and also simultaneously rectifying racial differences 47 . The assumption of costs through Medicaid was to be promptly adapted in the individual states, however not all states in the US actually implemented this. As a result, there was an inconsistent picture: states with a Medicaid adaptation and those without an adjustment. The time period from initial diagnosis until initiation of systemic therapy can be used as a possible measurement for appropriate oncological care. In a data-based, retrospective investigation it was asked whether the non-initiation of Medicaid led to a statistically significant delayed access to oncological care, particularly in the case of black US citizens as compared to white US citizens. Records from 30 386 cancer patients (NSCLC, breast carcinoma, urothelial carcinoma, colorectal carcinoma, renal cell carcinoma, prostate carcinoma, melanoma, stomach and oesophageal carcinoma) from 2011 to 2019 were used for this purpose. Patients who died within 30 days after diagnosis were not taken into consideration. It was noted that in states with expanded Medicaid, in comparison to states without an expansion, 6.1% more African-American citizens had access to adequate care; among Caucasian citizens, the difference was only 2% 47 . In addition to the political appeal and criticism, these data are above all a plea for the creation of large databases with the objective of knowledge-generating care, independent of the structure of a healthcare system. Greater advancements can be expected here in the near future with the increasing digitalisation of medicine 48 ,  49 ,  50 ,  51 ,  52 .

Outlook

The approval of alpelisib is expected in the course of this year. Thus, in addition to therapy with atezolizumab (PD-L1 positivity on immune cells required in the tumour) and olaparib (germ line BRCA1/2 mutation required), a third drug will be available which is associated with companion diagnostics. In the case of PIK3CA testing, it will be discussed whether testing from the tumour or blood will be the best for patients and the most effective for the healthcare system; in the case of the anti-PD1/PDL1 therapies, a multitude of antibodies and various tests are available and associated with various drugs and indications. Establishing these companion diagnostics in a quality-assured manner is certainly an interdisciplinary challenge which must be overcome. For the patients and also the therapists, this identification of patient groups is precisely the goal which has been worked towards for many years. It should be considered a great success that this form of therapy has now found its way into the treatment of patients with breast cancer.

Einführung

Die Neuentwicklungen bei der Therapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms finden in einem Tempo statt, welches es bislang noch nicht gegeben hat. Während bis zum Jahr 2012 nur wenige neue Medikamente zugelassen worden sind, konnte seitdem eine Zulassung von 10 neuen Medikamenten beobachtet werden. Diese schnellen Entwicklungen fordern von allen Seiten (Patientinnen, Ärzte, Krankenkassen, Gesundheitsausschüsse) eine hohe Aufmerksamkeit, um beides, die Effektivität bei der Therapie und die Sicherheit der Patientinnen, zu gewährleisten. In diesem Übersichtsartikel fokussieren wir auf die neuesten Studienergebnisse, die in letzter Zeit veröffentlicht wurden oder auf den nationalen oder internationalen Fachkongressen vorgestellt worden sind.

Metastasiertes HER2-negatives, hormonrezeptorpositives Mammakarzinom

Viele Studiendesigns konzentrieren sich derzeit darauf, die Wirksamkeit von Inhibitoren des PI3K/AKT/PTEN-Signalwegs 1 bei Patientinnen mit einem fortgeschrittenen Mammakarzinom zu analysieren. Jones et al. untersuchten den Stellenwert des AKT-Inhibitors Capivasertib in Kombination mit Fulvestrant im Rahmen der FAKTION-Studie (Phase II). Es zeigte sich ein signifikanter PFS-Vorteil (4,8 vs. 10,3 Monate) gegenüber denjenigen Patientinnen, die nur mit Fulvestrant behandelt worden waren, unabhängig von einer Aktivierung des PI3K/AKT/PTEN-Signalwegs. Ebenso zeigte sich ein verbessertes Gesamtüberleben – allerdings nicht statistisch signifikant – unter der endokrinen Kombinationstherapie 2 . Diese Ergebnisse sind vielversprechend und müssen entsprechend in einer Phase III bestätigt werden.

Neue Daten aus der MONALEESA-7- und MONALEESA-3-Studie

Auch in der prämenopausalen, metastasierten Situation ist der Einsatz von CDK4/6-Inhibitoren in Kombination mit einem GnRH-Analogon mittlerweile Therapiestandard. Vor Kurzem wurden mit 35 Monaten Nachbeobachtungszeit erste Daten zum Gesamtüberleben innerhalb der Monaleesa-7-Studie voll veröffentlicht 3 . In dieser Studie wurden 672 prämenopausale Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem, metastasiertem Brustkrebs mit einer endokrinen Kombinationstherapie (nicht steroidaler Aromataseinhibitor oder Tamoxifen plus ovarielle Funktionssuppression) mit oder ohne Hinzunahme von Ribociclib behandelt. Die aktuellste Auswertung zeigte einen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil (HR = 0,712; 95%-KI: 0,54 – 0,95; p = 0,00973) mit einer geschätzten Überlebensrate nach 42 Monaten von 70,2 vs. 46,0%. Die Behandlung nach der Studientherapie unterschied sich zwischen den Armen nicht. Damit ist die Monaleesa-7-Studie die erste Studie mit einem CDK4/6-Inhibitor, die in der gesamten Studienpopulation einen Überlebensvorteil nachweist.

Weder während eines Kongresses berichtet noch veröffentlicht, sondern in einer Pressemeldung herausgegeben 4 , ist die Monaleesa-3-Studie 5 die 2. Studie, die ebenfalls einen Vorteil für das Gesamtüberleben gezeigt haben soll. Wie hoch der Effekt ist, kann wegen der fehlenden Publikation zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht gesagt werden.

Neue Therapien als Alternative zu Chemotherapien

Eine weitere Studie bei prämenopausalen Patientinnen konnte den Stellenwert der endokrinen Therapie in Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren in der metastasierten Situation belegen 6 . Die koreanische Studie KCSG-BR 15-10 hat bei 184 Patientinnen mit metastasierter Erkrankung eine Chemotherapie mit Capecitabin mit einer endokrinen Therapie verglichen. Die Patientinnen im endokrinen Therapiearm erhielten Exemestan plus ein GnRH-Analogon in Kombination mit Palbociclib. Alle Patientinnen hatten eine Vortherapie mit Tamoxifen, rund 50% erhielten keine Vortherapie in der metastasierten Situation, rund 20% hatten bereits eine Chemotherapie für die metastasierte Erkrankung erhalten. In der Auswertung zeigte sich ein signifikant längeres PFS für die endokrine Kombination als mit Capecitabin (20,1 vs. 14,4 Monate, HR = 0,659; 95%-KI: 0,44 – 0,99). Der Vorteil im Hinblick auf das PFS war unabhängig von einer vorangehenden Chemotherapie zu beobachten. Andere Parameter wie das Therapieansprechen waren vergleichbar. Für prämenopausale Patientinnen ist also eine endokrine Therapie in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor genauso effektiv wie eine Chemotherapie. Diese Daten unterstützen die Empfehlung der AGO Organkommission Mamma zum bevorzugten Einsatz der endokrinen Therapie in der metastasierten Situation, auch wenn die Therapierealität in Deutschland (und auch anderen Ländern) noch nicht ganz diese Empfehlung reflektiert 7 .

Compliance im Fokus der Antihormontherapien

In einer Studie aus Deutschland wurden vor kurzer Zeit Adhärenzdaten unter einer Aromatase-Monotherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom veröffentlicht 8 . Diese Studie zeigte, dass nach 12 Monaten ca. 40% der Patientinnen die Therapie ohne Progress abgebrochen hatten, wenn in den ersten 30 Tagen der Therapie eine Nebenwirkung aufgetreten ist. Dieser Sachverhalt könnte für Patientinnen unter einer Therapie mit CDK4/6-Inhibition und Antihormontherapie von besonderer Bedeutung sein, weil unter dieser Therapie häufiger Nebenwirkungen auftreten als unter einer Antihormon-Monotherapie. Eine Zusammenfassung der diesbezüglichen Datenlage zeigt Tab. 1 .

Tab. 1  Abbruchraten und Dosisintensität der Therapien in den CDK4/6-Inhibitor-Studien.

	Paloma-1 53	Paloma-2 54	Paloma-3 55 ,  56	Monaleesa-2 57 ,  58	Monaleesa-3 5	Monaleesa-7 59	Monarch-2 60	Monarch-3 61
NSAI: nicht steroidaler Aromatasehemmer; OFS: ovarielle Funktionssuppression
CDK4/6-Inhibitor	Palbociclib	Palbociclib	Palbociclib	Ribociclib	Ribociclib	Ribociclib	Abemaciclib	Abemaciclib
Therapielinie	1. Linie	1. Linie	2. Linie	1. Linie	1. und 2. Linie	1. Linie	2. Linie	1. Linie
Menopausenstatus	postmenopausal	postmenopausal	prä-/postmenopausal	postmenopausal	postmenopausal	prämenopausal	prä-/postmenopausal	prämenopausal
Kombinationspartner	Letrozol	Letrozol	Fulvestrant Fulvestrant/OFS	Letrozol	Fulvestrant	Letrozol/OFS	Fulvestrant Fulvestrant/OFS	NSAI
mediane Dosisintensität	Palbociclib: 94%	Palbociclib: 93% Letrozol: 100% Placebo: 100%	Palbociclib: 86% 55 Placebo: 98% 55	Ribociclib: 87,5% 57 Letrozol: 100% 57 Placebo: 100% 57	Ribociclib: 92,1% Placebo: 100%	Ribociclib: 94% Placebo: 100%	not reported	Abemaciclib: 86% Placebo: 98%
Abbruch wegen Nebenwirkungen	Palbociclib: 13% Letrozol: 2%	Palbociclib: 9.7% Placebo: 5.9%	Palbociclib: 4% 56 Placebo: 2% 56	Ribociclib: 7,5% 57 Placebo: 2,1% 57 Ribociclib: 8,1% 58 Placebo: 2,4% 58	Ribociclib: 8,5% Placebo: 4,1%	Ribociclib: 4% Placebo: 3%	Abemaciclib: 15,9% Placebo: 3,1%	Abemaciclib: 19,6% Placebo: 2,5%

Immuntherapien beim hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom

Checkpoint-Inhibitoren spielen derzeit eine große Rolle beim tripel-negativen Mammakarzinom. Tolaney et al. stellten kürzlich erstmalig die Daten einer randomisierten Phase-II-Studie vor, die den Stellenwert von Pembrolizumab (P) in Kombination mit Eribulin (E) bei 88 endokrin ausgiebig vorbehandelten Patientinnen mit Indikation zu einer Chemotherapie (mindestens 2 endokrine Therapien, 0 – 2 Chemotherapien) untersuchte 9 . Ein Cross-over zum Pembrolizumab-Arm war bei Progress erlaubt. Es zeigte sich kein Unterschied im primären Endpunkt PFS (E + P: 4,1 Monate vs. E: 4,2 Monate; p = 0,33). Die Ansprechraten und das Gesamtüberleben waren unabhängig vom PD-L1-Status. Inwieweit Faktoren wie die Vorbehandlung der Patientinnen, die Chemotherapie mit Eribulin oder der Einschluss von PD-L1-negativen Patientinnen Grund für den fehlenden Benefit der Hinzunahme von Pembolizumab sein könnten, wird im Rahmen dieser Studie allerdings nicht abschließend geklärt werden können.

Die klinische Routine bereitet sich auf PIK3CA-Mutationstestungen vor

Bereits letztes Jahr wurden die Daten der SOLAR-1-Studie auf dem ESMO-Kongress 2018 veröffentlicht. Diese Daten liegen nun als Vollpublikation vor 10 . In den USA ist der PI3K-Inhibitor Alpelisib bereits zugelassen. In der randomisierten SOLAR-1-Studie wurden Patientinnen, die bereits eine Antihormontherapie erhalten hatten, für eine Therapie mit Fulvestrant vs. Fulvestrant + Alpelisib (PI3K-Inhibitor) randomisiert. Patientinnen mit einer Tumormutation im Gen PIK3CA hatten ein verlängertes medianes PFS unter einer Therapie mit Fulvestrant + Alpelisib (11,0 vs. 5,7 Monate; HR = 0,65; 95%-KI: 0,50 – 0,85; p < 0,001). In der Gruppe der Patientinnen ohne Tumormutation in PIK3CA konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den Randomisationsarmen gefunden werden. Somit müssen in Zukunft Tumoren auf eine solche Mutation getestet werden. Hierfür kann bei der Testung auf die bestehende Infrastruktur im Rahmen von Mutationstestungen an Tumoren zurückgegriffen werden. Diese Tests werden durch den Pathologen durchführbar sein. Eine Besonderheit ist, dass die SOLAR-1-Studie gezeigt hat, dass durch eine Mutationstestung im Blut ebenso eine Population von Patientinnen identifiziert werden konnte, die von einer Therapie mit Alpelisib profitieren 10 . Die Testung von Mutationen an sogenannter zirkulierender Tumor-DNA ist ein Novum in der Behandlung von Patientinnen mit Mammakarzinom. Des Weiteren stehen auch noch weitere Testverfahren zur Verfügung: Während in vielen Krebszentren die Tumortestung auf Mutationen in Panel-Genen bereits mit Methoden der Next-Generation-Sequenzierung etabliert ist, wurde in den USA die Indikation auch an einen PCR-(Polymerase-Ketten-Reaktion-)basierten Assay als sogenanntes Companion-Diagnostikum gekoppelt. Dieser Test ermöglicht die Testung auf Mutationen in PIK3CA mit der günstigeren PCR-Methode. Welche Verfahren sensitiver oder besser in die Praxis zu implementieren sind, ist momentan Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen.

Pertuzumab in der Langzeit-Nachbeobachtung

Das Überleben der metastasierten, HER2-positiven Patientinnen ist über die letzten Jahre durch den Einsatz der monoklonalen Antikörper gegen HER2, der Doppelblockade mit Trastuzumab und Pertuzumab und der Therapie mit dem Antikörper-Toxin-Konjugat (ADC) T-DM1 deutlich verbessert worden. Gegenüber einer auf Docetaxel und Trastuzumab basierten Therapie hat die Doppelblockade mit Pertuzumab und Trastuzumab in Kombination mit Docetaxel in der CLEOPATRA-Studie zu einer substanziellen Verlängerung des Gesamtüberlebens von 15,7 Monaten geführt 11 ,  12 . Diese Analyse wurde mit einem medianen Follow-up von 50 Monaten durchgeführt. Kürzlich wurde nun die finale Analyse dieser Studie mit einem medianen Follow-up von 99 Monaten vorgestellt 13 . Auch nach nunmehr mehr als 8 Jahren Nachbeobachtung setzte sich der Überlebensvorteil fort. Absolut gesehen lebten nach 8 Jahren in der Gruppe der Patientinnen, die mit der Doppelblockade behandelt worden waren, 37% der Patientinnen; in der Gruppe, in der nur Chemotherapie und Trastuzumab gegeben worden war, hingegen nur 23%. Die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben betrug weiterhin 0,69 (95%-KI: 0,58 – 0,82). Somit konnten die bisherigen Daten auch mit einer längeren Nachbeobachtungszeit bestätigt werden. Bemerkenswert ist hier auch, dass selbst nach 8 Jahren einer metastasierten Erkrankung noch 37% der Patientinnen lebten 13 . Dies entspricht auch mittlerweile unserer Erfahrung in der Behandlung dieser Population und stellt eindrucksvoll den Stellenwert der Doppelblockade dar.

Neratinib in der metastasierten Situation

Momentan ist die Kombination aus Pertuzumab, Trastuzumab und einem Taxan in der 1. Therapielinie Standard. Gefolgt wird diese Therapie dann meistens von einer Therapie mit T-DM1 in der 2. Linie 14 . Konsens ist, dass weiterhin eine HER2-Blockade auch in der 3. und in weiteren Linien sinnvoll ist. Die randomisierte Phase-III-Studie NALA untersuchte den Vergleich von Neratinib + Capecitabin versus Lapatinib + Capecitabin bei Patientinnen mit HER2-positivem, metastasiertem Brustkrebs, die bereits 2 oder mehr anti-HER2-gerichtete Therapien hatten. 621 Patienten wurden randomisiert, 307 in den Arm Neratinib + Capecitabin, 314 in den Arm Lapatinib + Capecitabin. Es konnte dabei eine Verbesserung des PFS für die Kombination mit Neratinib gezeigt werden. Die Hazard Ratio betrug 0,76 (95%-KI: 0,63 – 0,93; p = 0,006). Die Überlebensraten nach 6 und 12 Monaten waren 90,2 vs. 87,5% bzw. 72,5 vs. 66,7% mit einer Tendenz für die Kombination aus Neratinib und Capecitabin, jedoch nicht signifikant (HR = 0,88; 95%-KI: 0,72 – 1,07). Die Gesamtansprechrate war in der Neratinib-Gruppe größer (32,8 vs. 26,7%), ebenso wie die klinische Benefit-Rate (44,5 vs. 35,6%). Bemerkenswert war auch die ängere Zeit des Ansprechens auf eine Therapie mit Neratinib und Capecitabin mit einer HR von 0,50 (95%-KI: 0,33 – 0,74). Auffallend war zudem die längere Zeit bis zum Auftreten von symptomatischen Hirnmetastasen unter Neratinib. Die behandlungsbedingten Nebenwirkungsraten waren in beiden Gruppen etwa vergleichbar, wobei eine Grad-III-Diarrhö im Neratinib-Arm bei 24,4% der Patientinnen vs. 12,5% im Vergleichsarm auffiel 15 .

Neue Anti-HER2-Therapien

Bei dem großen Erfolg der Anti-HER2-Therapien auch bei Einsatz nach mehreren Therapielinien wird natürlich weiter nach effektiven Anti-HER2-Therapien gesucht, sodass HER2-positive Patientinnen auch nach einem Progress mit einer wirksamen Anti-HER2-Therapie weiterbehandelt werden können. Ein Beispiel, das bereits in der Vergangenheit vorgestellt worden war, ist das ADC DS-8201a, welches Trastuzumab mit einem Topoisomerase-Inhibitor verbindet und gute Wirksamkeit in frühen Therapiestudien zeigte 16 ,  17 ,  18 . Kürzlich wurden nun 2 weitere Anti-HER2-Therapien vorgestellt, Pyrotinib 19 und Margetuximab 20 .

Pyrotinib ist ein Tyrosinrezeptorkinase-Inhibitor, der HER1, HER2 und HER4 bindet. In frühen Studien wurde gezeigt, dass das Präparat eine vielversprechende Wirksamkeit bei HER2-positiven Patienten hat und dass es gut toleriert wird. Nun wurden die Daten der Phase-III-Studie vorgestellt 19 . Voraussetzung war ein HER2-positives, metastasiertes Mammakarzinom und eine Progression während oder nach einer Therapie mit Trastuzumab. Mehr als 2 vorherige Chemotherapien waren nicht erlaubt. In der 2 : 1 randomisierten Studie erhielten 279 Patientinnen entweder eine Kombination von Capecitabin + Pyrotinib oder Capecitabin + Placebo. Das mediane PFS war signifikant besser in der Pyrotinib-Gruppe mit 11,1 vs. 4,1 Monaten in der Kontrollgruppe (HR 0,18; 95%-KI: 0,13 – 0,26; p < 0,001). Auch das Gesamtansprechen war mit 68,6% deutlich besser als in der Placebogruppe (16%). Die Studie erlaubte ein Cross-over, und 71 Patienten erhielten nach Progress Pyrotinib als Monotherapie und erzielten damit eine Ansprechrate von 38% und ein medianes PFS von 5,5 Monaten. Die häufigsten Grad-3-Nebenwirkungen waren Durchfälle (30,8 vs. 12,8%) und Hand-Fuß-Syndrom (15,7 vs. 5,3%) 19 .

Margetuximab ist ein Anti-HER2-Antikörper, der zwar gegen dasselbe Epitop wie Trastuzumab gerichtet ist, der Fc-Teil des Antikörpers ist aber so ausgerichtet, dass der Antikörper zusätzlich zur Hemmung der Signaltransduktion immunaktivierender (bessere antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität, ADCC, Abb. 1 ) wirken soll als Trastuzumab 20 . Studien mit Trastuzumab hatten gezeigt, dass ein Teil der Patientinnen mit einem gewissen Genotyp im Fc-Rezeptor, welcher in der Mehrzahl der Patientinnen vorkommt, schlechter auf Trastuzumab anspricht 21 ,  22 , da der Fc-Teil des Antikörpers eine niedrige Affinität zu den Fc-Rezeptoren der Natural-Killer-(NK-)Zellen hat. Antikörper, die diese Schwäche überwinden könnten, haben ggf. eine bessere Wirksamkeit. Die Sophia-Studie untersuchte Margetuximab nun in einer großen Phase-III-Studie. Es wurden 536 Patientinnen, die mit Trastuzumab und Pertuzumab vorbehandelt waren, randomisiert; sie erhielten eine Kombination von Trastuzumab oder Margetuximab mit Chemotherapie (Capecitabin, Eribulin, Navelbine oder Gemcitabin nach Wahl des Arztes) 20 . Die Therapie mit Margetuximab + Chemotherapie zeigte ein signifikant besseres medianes PFS (5,8 vs. 4,9 Monate, HR = 0,76; 95%-KI: 0,59 – 0,98 p = 0,033). Die Effektivität war höher in der Gruppe der Patientinnen mit dem Niedrig-Affinitäts-Allel des Fc-Rezeptors. Auch das Gesamtansprechen war höher in der Margetuximab-Gruppe (22 vs. 16%). Das Nebenwirkungsprofil in beiden Gruppen war vergleichbar. Die neuen Substanzen Neratinib, Pyrotinib und Margetuximab erscheinen vielversprechend, sind aber in Deutschland noch nicht zugelassen. Weitere Studien zur Bestätigung der Ergebnisse sind erforderlich.

Abb. 1

 Antikörperabhängige, zellulär mediierte Zytotoxizität (ACDD). Der Antikörper bindet an die Zielzelle. Der Fc-Teil des Antikörpers bindet mit Fc-Rezeptoren von Natural-Killer-Zellen, welche die Zytotoxizität vermitteln.

Patientinnen mit TNBC sind prädisponiert für eine Immuntherapie

Die Entdeckung der „Immunologischen Synapse“, die sogenannten Checkpunkte im Immunsystem mit aktivierenden und inhibierenden Rezeptoren, über welche die T-Zell-Aktivität stimuliert oder gebremst werden kann 23 , war Anlass für die Vergabe des Medizinnobelpreises im Herbst 2018 24 . Die Entwicklung monoklonaler Antikörper, die inhibierende Rezeptoren blockieren, damit deren inhibitorische Funktion aufgehoben und letztlich eine Aktivierung immunkompetenter T-Zellen erfolgen kann, war bahnbrechend für eine neue Säule der medikamentösen Tumortherapie, die sich seit 2011 bei einer Reihe von Tumorentitäten etabliert hat. Diese als Checkpoint-Inhibitoren bezeichneten Antikörper blockieren verschiedene inhibierende Rezeptoren, die als CTLA-4, PD-1 und PD-L1 bezeichnet werden 25 .

Fast zeitgleich mit der Vergabe des Medizinnobelpreises wurde bekannt, dass dieses Wirkprinzip auch Potenzial beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten tripel-negativen Mammakarzinom (mTNBC) hat 26 ,  27 .

Die zweite Interimsanalyse der Phase-III-Studie IMpassion130, die beim ASCO 2019 vorgestellt wurde 27 , unterstreicht die Bedeutung dieser neuen Therapieoption für Patientinnen mit metastasierten TNBC: Patientinnen mit einer PD-L1-Expression auf tumorinfiltrierenden Immunzellen (IC) bei > 1% der Immunzellen, überlebten median 7 Monate länger, wenn sie eine Kombination aus dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab und dem Zytostatikum nab-Paclitaxel erhielten, im Vergleich zu einer Kombination aus Placebo und nab-Paclitaxel (25,0 vs. 18,0 Monate). Das Mortalitätsrisiko reduzierte sich bei dieser Patientinnengruppe um 29% (HR: 0,71; 95%-KI: 0,54 – 0,93). Mehr als die Hälfte der mit Atezolizumab behandelten PD-L1 IC-positiven Patienten waren nach 2 Jahren am Leben (51 vs. 37,5% im Vergleichsarm).

Auch das Progressionsrisiko reduzierte sich signifikant um 38% (medianes PFS: 7,46 vs. 4,96 Monate Placebo/nab-Paclitaxel; HR = 0,62; 95%-KI: 0,49 – 0,78; p < 0,0001). Die Kombinationstherapie erwies sich als sicher und gut verträglich.

Da sich die Kombination aus Atezolizumab und Chemotherapie alleine bei einer PD-L1-Expression auf IC, die mehr als 1% der Tumorfläche ausmachten, als wirksam erwies, kommt der Testung ein sehr hoher Stellenwert zu 28 . Ähnlich wie die HER2-Testung muss sich die PD-L1-IC-Testung zu einem neuen Standard etablieren. Die Nutzung validierter Tests ist obligat.

Die unerwünschten Ereignisse waren konsistent mit den bereits bekannten Sicherheitsprofilen der Monopräparate. Eine Herausforderung ist jedoch das Nebenwirkungsprofil der Checkpoint-Inhibitoren, das sich von dem der Chemotherapie deutlich unterscheidet: Als Folge der Aktivierung immunkompetenter T-Zellen kann es zu immunvermittelten Nebenwirkungen kommen (immune related adverse events, irAE). Diese sind nach den vorliegenden Daten aus der IMpassion-130-Studie zwar selten und nur selten schweren Ausmaßes, aber der Zeitpunkt ihres Auftretens unterscheidet sich erheblich von den durch die Chemotherapie verursachten Nebenwirkungen. Es muss prinzipiell mit einem Auftreten von irAE noch Monate nach Therapiebeginn gerechnet werden. So kann es z. B. zu einer immunvermittelten Pneumonitis, Kolitis oder Dermatitis kommen. Entscheidend ist die rechtzeitige Erkennung von irAE, i. d. R. lassen sie sich mit Steroiden erfolgreich behandeln. Ein zeitlicher typischer Ablauf ist in Abb. 2 gezeigt.

Abb. 2

 Übersicht der hauptsächlichen immuntherapiebezogenen unerwünschten Nebenwirkungen (irAEs) bei Patienten, die Anti-PD1 oder anti-PDL1-basierte Therapie erhalten (nachgedruckt mit Genehmigung von NatureSpringer aus 62 , https://www.nature.com/articles/s41571-019-0218-0 ).

Aufgrund des hohen Bedarfs an neuen Therapiemöglichkeiten beim metastasierten TNBC sind die aktuellen Daten aus der IMpassion-130-Studie von besonderer Relevanz.

Auf Basis der Datenlage bewertet die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) den First-Line-Einsatz von Atezolizumab mit nab-Paclitaxel bei Patienten mit positivem PD-L1-Status auf IC bereits vor Zulassung mit einem „Plus“. Die FDA-Zulassung von Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel erfolgte für das mTNBC zum 11. März 2019 in den USA. Eine EU-Zulassung wird für den Herbst 2019 erwartet.

Chancen für die Behandlung des TNBC liegen in der Tumorbiologie

Patientinnen mit TNBC haben nicht nur eine extrem schlechte Prognose, es fehlt den Tumoren insbesondere an Angriffspunkten, die für eine Therapie genutzt werden können. Im Falle einer BRCA1/2 -Keimbahnmutation sind jedoch weitere Aspekte der Biologie dieses Tumortyps bekannt. Deswegen sind bereits erste Therapien verfügbar, die auf diesen Angriffspunkten basieren. Gemeint sind hier die PARP-Inhibitoren, die auch bei den hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen Tumoren zur Anwendung kommen können. In den beiden Studien OlympiaD und EMBRACA wurde die Wirksamkeit beim metastasierten, BRCA1/2 keimbahnmutierten Mammakarzinom etabliert (TNBC und HR+ HER−). 29 ,  30 . In einer kürzlich veröffentlichten Arbeit wurden die finalen Gesamtüberlebensdaten für Olaparib vorgestellt. In der Gesamtpopulation wurde kein signifikanter Vorteil in Bezug auf das Gesamtüberleben berichtet (HR 0,51 [95%-KI 0,29, 0,90]; p = 0,02). Jedoch wurde in einer Subgruppenanalyse für die Patientinnen, die noch keine vorherige Chemotherapie in der fortgeschrittenen Therapiesituation erhalten hatten, ein Vorteil für das Gesamtüberleben zugunsten des Olaparib-Arms gesehen (HR 0,51 [95%-KI 0,29, 0,90]; p = 0,02). Die entsprechende Kaplan-Meier-Kurve ist in Abb. 3 dargestellt. Bei einer Therapie mit Olaparib wurde in dieser Subgruppe ein medianes OS von 22,4 Monaten erreicht, während bei Patientinnen, die nur mit einer Chemotherapie behandelt wurden, ein medianes OS von 14,7 Monaten zu verzeichnen war 31 .

Abb. 3

 Kaplan-Meier-Schätzung für das Gesamtüberleben für Patientinnen in der OlympiaD-Studie ohne vorherige Chemotherapie in der metastasierten Situation (TPC: Therapieentscheidung des Arztes, Treatment of physicianʼs choice).

Voraussetzung für eine Therapie mit einem PARP-Inhibitor ist der Nachweis einer Keimbahnmutation in BRCA1 oder BRCA2 . In der metastasierten Situation sind einige Studien zur Frequenz dieser Mutationen durchgeführt worden. Während bei Patientinnen mit einem TNBC eine Mutation in 9,5% der Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom gefunden werden konnte, lag eine BRCA1/2-Mutation bei Luminal-A-like- und Luminal-B-like-Tumoren in 4,4 und 4,7% der Patientinnen vor 32 . Somit wäre eine Testung bei allen Patientinnen in dieser Gruppe sinnvoll, für die eine Therapie mit einem PARP-Inhibitor klinisch indiziert wäre. Eine Reflexion über die Therapiealgorithmen für diese Patientinnen findet sich in Schneeweiss et al. 33 , wobei in der Erstlinientherapie bei BRCA1/2 -mutierten Patientinnen eine Immuntherapie mit einer PARP-Inhibitortherapie konkurriert, weil für beide Studien ein Überlebensvorteil in Subgruppen in der 1. Therapielinie nachgewiesen wurde.

Supportivtherapie integraler Bestandteil der onkologischen Betreuung

Die Supportivtherapie ist ein essenzieller Bestandteil aller Krebstherapien und aller onkologischen Betreuungskonzepte. Dies beinhaltet sowohl die Behandlung von Nebenwirkungen als auch die generelle Verbesserung des gesundheitlichen Wohlbefindens. Sie beinhaltet z. B. die Behandlung von Nebenwirkungen wie muskuloskelettale Beschwerden und Osteopenie bei antihormoneller Therapie, die Behandlung von Stomatitis bei mTOR-Inhibition, die Betreuung von Leukopenie bei CDK4/6-Inhibitortherapie oder die Myelosuppression bei Chemotherapie. Aber auch Patienten- und Angehörigeninformation, psychoonkologische Betreuung und Seelsorge sind auch Bestandteil der Supportivtherapie 34 ,  35 ,  36 . Wichtigstes Ziel ist die Verbesserung der Lebensqualität und das Vermeiden von Langzeitschäden. Jedoch kann auch eine gute Rationale gefunden werden, warum eine gute Supportivtherapie die Effektivität von Therapien verbessern kann. So ist z. B. bekannt, dass Patientinnen unter einer adjuvanten und metastasierten Therapie mit Aromatasehemmern diese zu einem relevanten Anteil ohne einen Progress abbrechen 8 ,  37 . Dies ist insbesondere häufig der Fall, wenn Patientinnen bei Therapiebeginn neue Nebenwirkungen erfahren 8 ,  38 . In der adjuvanten Situation wurde bereits nachgewiesen, dass eine schlechte Compliance auch mit einem schlechteren Outcome korreliert 39 . Vor diesem Hintergrund sind Nebenwirkungen, Lebensqualität und deren Supportivtherapie insbesondere ernst zu nehmen. Neue Studiendaten sind eher selten und erlangen oft keine hohe Aufmerksamkeit.

Neue Daten zur Zoledronsäure-Therapie

Die S0702-Studie der SWOG-Studiengruppe (Southwest Cancer Chemotherapy Study Group) hatte als primäres Studienziel, die Häufigkeit von Kieferosteonekrosen (ONJ) nach 3 Jahren Zoledronsäure-Therapie festzustellen. Des Weiteren sollten Risikofaktoren für eine ONJ festgestellt werden. Insgesamt 3491 Patienten mit Knochenmetastasen unterschiedlicher Primärtumorentitäten (Brust: 32%, Prostata: 20%, Lunge: 19%, multiples Myelom: 17%, andere: 12%), die sich unter Therapie mit Zoledronsäure-Therapie befanden, wurden eingeschlossen. Nach 3 Jahren betrug die kumulative Inzidenz der ONJ 2,8%. Patienten, deren Dosierungsintervall 3 – 4 Wochen betrug, hatten gegenüber Patienten mit einem verlängertem Dosierungsintervall ein fast 5-mal so hohes Risiko, an einer ONJ zu erkranken (HR 4,80, 95%-KI 1,52 – 15,18, p = 0,008). Als weitere Risikofaktoren für eine Zoledronat-assoziierte ONJ wurden eine vorbestehende Zahnerkrankung und bestehender Nikotinabusus identifiziert 40 .

Vor dem Hintergrund, dass es mittlerweile eine ausreichende Evidenz dafür gibt, dass die Effektivität der Zoledronat-Therapie auch mit einem verlängertem Dosierungsintervall gegeben ist 41 , sind diese Daten als klinisch durchaus relevant zu betrachten. Sie unterstützen die aktuelle Therapieempfehlung der AGO, die Zoledronat in der 12-wöchigen Dosierung mit dem höchsten Empfehlungsgrad „++“ versehen hat 42 ,  43 . Durch die Umsetzung dieser Empfehlung kann das Risiko für das Auftreten der zwar insgesamt eher seltenen, aber für die Patientin hochgradig beeinträchtigenden Nebenwirkung der ONJ unter Zoledronat-Therapie verringert werden.

Krankenversorgung als politisches Thema

Die Diskussion über die beste Krankenversorgung bei begrenzten Ressourcen ist seit Langem Teil der öffentlichen und politischen Diskussion in Deutschland. Der Nutzenbewertungs-Prozess führt bei neuen Therapien immer wieder zur Diskussion zwischen Fachgesellschaften, dem gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) und der pharmazeutischen Industrie darüber, was wirklich einen Nutzen von Medikamenten ausmacht.

Auch der Versicherungsstatus von Patientinnen ist ein diskutierter Punkt, über den man nicht viele Untersuchungen über Endpunktforschung in der Literatur findet. Es werden Untersuchungen z. B. über Wartezeiten auf einen Termin oder andere Indikatoren der Krankenversorgungs-Organisation gefunden 44 ,  45 , die zwar zeigen, dass z. B. Privatpatienten in Deutschland kürzer auf einen Arzttermin warten. Theoretisch könnte dies bei Krankheiten, die bei einer längeren „Lead Time“ zu einem schlechteren Behandlungsergebnis führen, auch einen Nachteil für die Patienten darstellen. Die Untersuchungen haben aber auch gezeigt, dass auch bei Kassenpatienten die Wartezeit im internationalen Vergleich extrem niedrig ist 45 . Bei von der Bundesregierung geforderten Digitalisierung im Gesundheitswesen ist absehbar, dass Daten zu Fragestellungen der Gesundheitsversorgung der Einflussfaktoren auf deren Qualität bald zu erwarten sind 46 .

Die USA – der „Affordable Care Act“

Auch in anderen Ländern wie den USA werden solche Zusammenhänge diskutiert und erforscht. Der „Affordable Care Act“ in den USA, initiiert durch Barack Obama, hatte das Ziel, mehr Menschen Zugang zu angemessener medizinischer Versorgung zu ermöglichen und dabei gleichzeitig Rassenunterschiede zu beheben 47 . Die Kostenübernahme durch Medicaid sollte zeitnah in den einzelnen Staaten angepasst werden, was aber nicht alle Bundesstaaten in den USA tatsächlich umsetzten. So ergab sich ein uneinheitliches Bild: Bundesstaaten mit Medicaid-Anpassung und solche ohne Angleichung. Als ein mögliches Maß für eine angemessene onkologische Versorgung kann der Zeitraum von Erstdiagnose bis zu Einleitung einer Systemtherapie genommen werden. In einer datenbasierten, retrospektiven Untersuchung wurde gefragt, ob die Nichtinitiierung von Medicaid zu einem statistisch signifikanten, verspäteten Zugang zu onkologischer Versorgung geführt hat, insbesondere bei schwarzen US-Bürgern im Vergleich zu weißen US-Bürgern. Hierfür wurde auf die Datensätze von 30 386 Krebspatienten (NSCLC, Mammakarzinom, Urothelialkarzinom, Kolorektalkarzinom, Nierenzellkarzinom, Prostatakarzinom, Melanom, Magen- und Ösophaguskarzinom) aus den Jahren 2011 bis 2019 zurückgegriffen. Patienten, die innerhalb von 30 Tagen nach Diagnosestellung verstorben waren, wurden nicht berücksichtigt. Es zeigte sich, dass in Staaten mit Medicaid-Erweiterung im Vergleich zu den Staaten ohne Erweiterung 6,1% mehr afrikanisch-amerikanische Patienten Zugang zu adäquater Versorgung hatten, bei Kaukasiern lag der Unterschied nur bei 2% 47 . Neben dem politischen Appell und der Kritik sind diese Daten vor allem ein Plädoyer für die Erstellung von großen Datenbanken mit dem Ziel der wissensgenerierenden Versorgung unabhängig von der Struktur eines Gesundheitssystems. Die zunehmende Digitalisierung der Medizin lässt hier in nächster Zeit große Fortschritte erwarten 48 ,  49 ,  50 ,  51 ,  52 .

Ausblick

Im Laufe dieses Jahres ist die Zulassung von Alpelisib zu erwarten. Damit ist neben der Therapie mit Atezolizumab (PD-L1-Positivität auf Immunzellen im Tumor gefordert) und Olaparib (Keimbahn BRCA1/2-Mutation gefordert) ein 3. Medikament verfügbar, welches an eine Begleitdiagnostik gebunden ist. Bei der PIK3CA -Testung wird diskutiert werden, ob eine Testung aus Tumor oder aus Blut am besten für Patientinnen und am effektivsten für das Gesundheitssystem sein wird; bei den Anti-PD1/PDL1-Therapien sind eine Vielzahl von Antikörpern und unterschiedliche Tests verfügbar und mit unterschiedlichen Medikamenten und Indikationen verbunden. Diese Begleitdiagnostik qualitätsgesichert zu etablieren ist mit Sicherheit eine interdisziplinäre Herausforderung, die es zu bewältigen gilt. Für die Patientinnen und die Therapeuten gleichfalls ist diese Identifikation von Patientengruppen jedoch genau das Ziel, auf das viele Jahre hingearbeitet wurde. Es ist als ein großer Erfolg zu betrachten, dass diese Form der Therapie nun einen breiten Einzug in die Therapie von Patientinnen mit Mammakarzinom hält.