Update Breast Cancer 2019 Part 3 - Current Developments in Early Breast Cancer: Review and Critical Assessment by an International Expert Panel.

The treatment of breast cancer patients in a curative situation is special in many ways. The local therapy with surgery and radiation therapy is a central aspect of the treatment. The complete elimination of tumour cells at the site of the primary disease must be ensured while simultaneously striving to keep the long-term effects as minor as possible. There is still focus on the continued reduction of the invasiveness of local therapy. With regard to systemic therapy, chemotherapies with taxanes, anthracyclines and, in some cases, platinum-based chemotherapies have become established in the past couple of decades. The context for use is being continually further defined. Likewise, there are questions in the case of antihormonal therapy which also still need to be further defined following the introduction of aromatase inhibitors, such as the length of therapy or ovarian suppression in premenopausal patients. Finally, personalisation of the treatment of early breast cancer patients is also being increasingly used. Prognostic tests could potentially support therapeutic decisions. It must also be considered how the possible use of new therapies, such as checkpoint inhibitors and CDK4/6 inhibitors could look in practice once study results in this regard are available. This overview addresses the backgrounds on the current votes taken by the international St. Gallen panel of experts in Vienna in 2019 for current questions in the treatment of breast cancer patients in a curative situation.

Introduction

In the last couple of decades, there has been a significant improvement in the treatment and early detection of breast cancer. In addition to the introduction of new therapies, a structural improvement in patient care has also largely been responsible for improving the prognosis. Therapeutic recommendations, guidelines, participation in studies and certification processes can be named in this connection 1 ,  2 ,  3 ,  4 ,  5 ,  6 ,  7 . A better prognosis or better therapeutic efficacy has been able to be demonstrated for guideline-compliant treatment 3 , treatment at certified breast centres 7 as well as for patients with study participation 4 ,  6 . In view of this, it is of particular importance that, in an interdisciplinary framework, therapeutic recommendations are revised again and again, studies are reinterpreted, and the results of this discussion are disseminated. The current therapeutic recommendations of the German committee for the treatment of breast cancer patients (AGO-Mamma) were only recently published 8 and the S3 guidelines were most recently updated in December 2017 1 ,  2 . On the international level, the St. Gallen conference, in which views and experiences are exchanged every two years and current issues are discussed and voted on, is of particular importance for the international exchange of interpretations of medical issues with regard to early, non-metastatic and thus curative breast cancer. In view of the therapeutic recommendations mentioned and the St. Gallen conference, current aspects of clinical breast cancer research for patients with early breast cancer will be presented in this overview. The votes published here, which reflect the opinion of international experts, do not always comply with national therapeutic recommendations and guidelines. For a discussion of the voting results in view of German therapeutic recommendations and guidelines, we refer to Untch et al.

Genetic Testing for Germ Line Mutations

It is known that a significant proportion of the familial breast cancer risk is caused by mutations in high- and moderate-penetrance genes and genetic variants in low-penetrance genes. While until recently, only BRCA1 and BRCA2 were considered when testing for germ line mutations, the role of so-called panel genes has become better understood in recent years 9 ,  10 ,  11 ,  12 . In addition, considerable efforts have been made in studies with more than 400 000 patients in order to be able to validate the low-penetrance variants. In Fig. 1 , the timelines and the known contribution of the genetic mutations and variants in each case are described 13 ,  14 ,  15 ,  16 ,  17 ,  18 ,  19 . While BRCA1 and BRCA2 are responsible for approx. 16% of the twice-as-high familial breast cancer risk, another 4% can be explained by the panel genes (such as PALB2, CHEK2, BARD1 ) and others. To date, over 170 common and low-penetrance gene loci have been described which explain another 18% of the breast cancer risk 13 ,  14 ,  15 ,  16 ,  17 ,  18 ,  19 . Thus somewhat less than 40% of the twice-as-high familial breast cancer risk can be explained by genetic changes. Molecular subtypes and other risk factors such as the mammographic density are increasingly also integrated In the risk calculations 11 ,  13 ,  20 ,  21 ,  22 ,  23 ,  24 ,  25 ,  26 .

Fig. 1

 Explainability of the twice-as-high familial risk by breast cancer risk genes (high-penetrance genes, moderate-penetrance genes and low-penetrance variants, according to 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 ).

While most germ line changes which have been associated with breast cancer have no systemic therapeutic consequence, efficacy of the PARP inhibitors olaparib and talazoparib was established for HER2-negative patients with advanced breast cancer and a germ line mutation in BRCA1 or BRCA2 27 ,  28 . Studies in the neoadjuvant or adjuvant therapy of early breast cancer are being performed and they are still waiting to be published. In early breast cancer patients, it is known that patients with a BRCA1/ 2 mutation in the case of neoadjuvant chemotherapy have a greater chance of a pCR 19 ,  29 ,  30 . Likewise there is evidence that women with a BRCA1/2 mutation have a somewhat better prognosis following chemotherapy than patients without a mutation 29 ,  31 .

General questions on genetic testing were voted on by the St. Gallen panel (StGP). In patients with early breast cancer, the experts appeared to orient themselves on the recommendations for predictive genetic diagnostics. The results are summarised in Table 1 . In view of a therapeutic option for metastatic patients with triple-negative disease, a clearer positioning of the panel in favour of testing of all patients with TNBC would have been desirable here. However, the panel oriented itself on the expected mutation rates and therefore issued only a strong recommendation for testing patients with TNBC under the age of 60. In Germany, this results in a window of 10 years, between age 50 and 60, in which testing is recommended but is not covered by health insurance.

Table 1  Vote on the indication of high-penetrance germ line mutations. There were 53 voting experts; the number of those who did not vote is not known.)

High risk germline mutations
Genetic testing for high risk mutations after counselling should be considered in:
All women with breast cancer:
Yes	29.2%
No	70.8%
Abstain	0%
Patients with a strong family history:
Yes	100%
No	0%
Abstain	0%
Patients under 35 at diagnosis:
Yes	95.9%
No	4.1%
Abstain	0%
Patients under 50 at diagnosis:
Yes	32.7%
No	65.3%
Abstain	2%
Patients under 60 with TNBC:
Yes	85.4%
No	14.6%
Abstain	0%
Patients with TNBC at any age:
Yes	38.8%
No	59.2%
Abstain	2%

Local Therapy – Surgery and Radiation Therapy Can Still Be Optimised

Historically, the local treatment of breast cancer has been characterised by a markedly aggressive approach 32 ,  33 . However, the introduction of concepts which connect radiation therapy and surgery have decisively shaped the local treatment of breast cancer, as the introduction of breast-conserving therapy has shown 34 ,  35 . Unlike almost no other therapeutic method, attempts are made in the case of local therapy to continuously minimise the intervention in order to reduce long-term consequences as much as possible while preserving oncological security. A series of votes by the StGP also determined this basic principle.

Even if the radicality of the axilla surgery has already been significantly reduced through the introduction of sentinel lymph node removal, knowledge on the prognosis of some patient groups now already indicates that in some cases, the axillary surgery can be completely eliminated. Whether this approach is acceptable in the case of patients with clinically unremarkable axilla and negative axillary ultrasound is currently being clarified in three clinical studies 36 ,  37 ,  38 .

A whole series of studies addressed the question of what is the best approach in the case of a positive sentinel lymph node. Several studies (IBCSG 23-01, AMAROS, ACOSG Z0011) were able to show for patients with breast-conserving therapy and subsequent radiation that, under certain conditions, complete axillary lymphadenectomy in the case of positive sentinel lymph nodes can be eliminated 39 ,  40 ,  41 ,  42 ,  43 . There are considerably fewer data in the case of patients with positive SNL following mastectomy, even if the IBSCG 23-01 and the AMAROS study admitted patients with mastectomy. Knowledge regarding the safety of this approach following neoadjuvant chemotherapy is likewise limited. In view of these data, the experts of the StG panel voted on several questions in this connection ( Table 2 ).

Table 2  Vote regarding the coordination between axillary surgery and radiation. There were 53 voting experts; the number of those who did not vote is not known.)

Radiotherapy approach in patients with macrometastatic SLN that did not undergo ALND
In a patient with a tumour below 5 cm and 1 – 2 positive SLNs that has undergone a breast conserving procedure and is scheduled for whole breast irradiation (“Z11 criteria”):
This patient can be treated with whole breast irradiation without 3rd/additional axillary field/high tangents.	41.70%
Additional axillary radiation should be added in all cases.	29.20%
Additional axillary radiation should be added in cases of aggressive histologies/subtypes such as TNBC.	25%
Abstain	4.20%
Surgery of the Axilla: postmastectomy
Based on e.g. the AMAROS trial and other data sets, the preferred approach for women with T1–2 cancers undergoing mastectomy and SLN mapping with macro-metastases in 1 – 2 sentinel nodes should be (assuming standard systemic adjuvant therapy):
No additional therapy to the axilla	12.50%
Completion axillary dissection	16.70%
Axillary/RNI per AMAROS	47.90%
Depends on tumour biology (e.g. ER+ vs. TN)	8.30%
Abstain	14.60%
ALND in patients with macrometastatic SLN
ALND can be omitted in:
ALND can be omitted in mastectomy with 1 – 2 positive SNs, TNBC and RNI planned:
Yes	70.80%
No	22.90%
Abstain	6.20%
ALND can be omitted in mastectomy with 1 – 2 positive SNs and chest wall but not RNI planned:
Yes	19.10%
No	66%
Abstain	14.90%
ALND can be omitted in mastectomy with 1 – 2 positive SNs, ER+ and HER2+, and RNI planned:
Yes	83.30%
No	8.30%
Abstain	8.30%
ALND can be omitted in patients with tumours > 5 cm undergoing BCT with 1 – 2 positive SNs and undergoing WBI:
Yes	34.80%
No	60.90%
Abstain	4.30%
ALND can be omitted in patients with tumours > 5 cm undergoing BCT with 1 – 2 positive SNs and undergoing WBI breast and nodal radiation planned:
Yes	73.90%
No	21.70%
Abstain	4.30%
Mastectomy with 3 positive nodes out of 3 removed and planned RNI:
Yes	not available
No	not available
Abstain	not available
Use of SLND in cN1 undergoing PST
In a patient who is clinically node positive (cN1) at presentation and downstages to cN0 after neoadjuvant therapy, SLN can substitute for ALND if:
1 – 2 negative SLNs obtained:
Yes	54.20%
No	43.80%
Abstain	2.10%
3 or more negative SLNs obtained:
Yes	91.70%
No	4.20%
Abstain	4.20%
A clipped (marked) node, with or without additional SLNs is removed and is negative:
Yes	43.80%
No	43.80%
Abstain	12.50%
A clipped (marked) node, with additional SLNs is removed and is negative:
Yes	92.10%
No	5.30%
Abstain	2.30%
ALND after PST when there is residual axillary disease
In a patient who is cN1 at presentation and has a good clinical response; SLN mapping identifies 3 SLN:
ALND may be avoided if there is limited involvement with micrometastasis in one positive node only (no radiotherapy planned):
Yes	25.50%
No	63.80%
Abstain	10.60%

There are only very few data on the question of resection margins, particularly in the case of concomitant DCIS. Here the assessments of the panel of experts are helpful and may help avoid subsequent resection.

Other questions which the StGP addressed include the indication for radiation following mastectomy, hypofractionated radiation, the integration of oncoplastic surgeries and regional lymph node irradiation (RNI). All of the questions and answers can be found in the supplement Table S1 .

Chemotherapy or No Chemotherapy – Determination of Molecular Markers and Multigene Expression Tests

While the indication for patients with TNBC and HER2-positive tumours is relatively clearly regulated by the guidelines and therapeutic recommendations, the question often arises in routine clinical practice as to which patients with HR-positive, HER2-negative breast cancer should be treated with adjuvant or neoadjuvant chemotherapy. It is clear that there are tumours in this group of patients which do not respond well to chemotherapy 44 ,  45 ,  46 . It is also known that some patients in this group have an extremely good prognosis. Given this, there is the question of the extent to which multigene tests can help in making a decision. For two multigene tests, there are studies which have attempted to include the use of their prognostic significance in therapy algorithms 47 ,  48 . Both studies were able to identify patient collectives whose prognosis was sufficiently good that the benefit of chemotherapy could not be proven or it was questionable whether chemotherapy was necessary. The use of chemotherapy in breast cancer patients has significantly decreased in recent years 49 . Part of this decrease was attributed in a U. S. study on node-positive patients to the use of multigene tests, even if the largest proportion of the decrease in the use of chemotherapy could not be explained by the decision-making aid of a multigene test 49 . The vote regarding some clinically relevant questions is summarised in Table 3 .

Table 3  Votes relating to multigene tests. There were 53 voting experts; the number of those who did not vote is not known.)

Multigene signatures and chemotherapy decision making in ER+ HER2− tumours
In T1/T2, N0 cancers, genomic assays are valuable for determining whether to recommend chemotherapy?
Yes	93.60%
No	4.30%
Abstain	2.10%
In T3 NO cancers, genomic assays are valuable for determining whether to recommend chemotherapy:
Yes	74.50%
No	21.30%
Abstain	4.30%
In T any (1 – 3+ LN), genomic assays are valuable for determining whether to recommend chemotherapy?
Yes	78.70%
No	17%
Abstain	4.30%
TAILORx and beyond: recurrence scores ≤ 25
The 21-gene recurrence score, if available, is widely used to assist adjuvant chemotherapy decisions, and that based on TAILORx, women with node-negative cancers and recurrence scores ≤ 25 do not need chemotherapy
Women of age < 50 with node negative cancer and RS 21 – 25 should receive:
Chemo + ET	41.70%
OFS + ET	25%
Chemo + OFS + ET	10.40%
Tamoxifen only	16.70%
Abstain	6.20%
Postmenopausal women with node-negative cancers and RS ≥ 26
Postmenopausal women with node-negative cancers and RS > 26 should be offered chemotherapy:
Routinely	38.80%
In selected settings depending on other histopathologic characteristics and patient references	57.10%
Never	0%
If score is greater than 30 only	4.10%
Abstain	0%
Recurrence score in LN+ (PlanB trial)
RS < 11 or equivalent in women of age > 50 years and 1 – 2 positive LN may be used to recommend against chemotherapy:
Yes	78.70%
No	14.90%
Abstain	6.40%
Mammaprint in LN+ (based on MINDACT)
Mammaprint low in women of age > 50 years and 1 – 2 positive LN may be used to recommend against the indication for adjuvant chemotherapy:
Yes	80.90%
No	12.80%
Abstain	6.40%
Mammaprint in LN+ (based on MINDACT)
Mammaprint low in women of age < 50 years and 1 – 2 positive LN may be used to recommend against the indication for adjuvant chemotherapy:
Yes	78.70%
No	19.10%
Abstain	2.10%

Immunological Diagnostics in Early Breast Cancer

In the metastatic therapy situation, efficacy has already been able to be demonstrated for immunotherapy with the PD-L1 checkpoint inhibitor atezolizumab 50 . Triple-negative patients whose immune cells in the tumour demonstrated an expression of PD-L1 had better progression-free survival and better overall survival in the case of combination therapy consisting of nab-paclitaxel and atezolizumab, compared to monotherapy with nab-paclitaxel 50 . In the case of patients with early breast cancer, therapy with chemotherapy (nab-paclitaxel followed by epirubicin + cyclophosphamide) was compared in a phase II study with 174 patients to this chemotherapy + durvalumab. The study demonstrated an increase in pCR from 44.2% with chemotherapy to 53.4% with chemotherapy + durvalumab. Given the small number of cases, this difference was not statistically significant, however 51 . Additional therapeutic data from immunotherapies are currently not yet known in the case of early breast cancer. The situation is different with regard to the knowledge gained on tumour-infiltrating lymphocytes (TILs). In a large pooled analysis, it could be shown that TNBC and HER2 patients with high TIL values have a higher response rate to conventional, neoadjuvant chemotherapy and are also associated with a better outcome. In the case of HER2-negative, hormone-receptor-positive patients, this connection is still controversial 52 . In other studies as well, the connection between TILs with the response to neoadjuvant chemotherapy was able to be shown 53 ,  54 ,  55 . In some studies in the adjuvant therapy situation, a prognostic effect was likewise able to be shown 56 .

Table 4 summarises the assessments of the StGP with regard to an integration of TIL determinations and PD-L1 determination in the case of TNBC patients in routine clinical practice. In these votes, it is interesting to note that 66% of the panel members were of the opinion that TILs should be measured in routine clinical practice, however in the following questions, the vast majority clearly rejected a clinical benefit in routine practice.

Table 4  Votes on immunological-pathological diagnostic measures in TNBC. There were 53 voting experts; the number of those who did not vote is not known.)

Pathology: TNBC only
TILs should routinely be characterized and reported according to consensus criteria:
Yes	66%
No	34%
Abstain	0%
TILs should be characterized because tumours with high TILs do not need chemotherapy?
Yes	6.10%
No	89.80%
Abstain	4.10%
Do you obtain TILs in your daily practice?
Yes	25.50%
No	70.20%
Abstain	4.30%
TILs should be characterized because tumours with high TILs may need less chemotherapy?
Yes	11.40%
No	79.50%
Abstain	9.10%
Tumour PDL1 expression should routinely be reported:
Yes	20.80%
No	79.20%
Abstain	0%
Immune cell PDL1 expression should routinely be reported:
Yes	8.50%
No	91.50%
Abstain	0%

Adjuvant Endocrine Therapy – Optimisation Still Underway

While there is no doubt that all patients without contraindications and with a response to antiendocrine therapy should receive such therapy, several questions are still being discussed.

For nearly two decades now, attention has been paid to the question of the cut-off of positively stained cells in immunohistochemistry 57 ,  58 ,  59 ,  60 ,  61 ,  62 ,  63 . This also appears to still be a question amongst clinicians ( Table 5 ).

Table 5  Votes (excerpt) in connection with adjuvant antihormonal therapy. There were 53 voting experts; the number of those who did not vote is not known.)

Endocrine therapy
Ideal cut off to prescribe endocrine therapy:
ER > 1%	30.60%
ER > 5%	4.10%
ER > 10%	38.80%
The answer is not clear	24.50%
Abstain	2%
Endocrine therapy – Premenopausal: selection factors
Clinico-pathological indications for ovarian function suppression (OFS) are:
Those given chemotherapy:
Yes	68.10%
No	25.50%
Abstain	6.40%
Clinico-pathological indications by itself for ovarian function suppression (OFS) include:
Age ≤ 35 years
Yes	84.80%
No	8.70%
Abstain	6.50%
Moderate risk not getting chemotherapy
Yes	45.80%
No	41.70%
Abstain	12.50%
Premenopausal E2 level after (neo)adjuvant chemotherapy
Yes	not available
No	not available
Abstain	not available
Involvement of how many nodes?
1+	37.80%
2 – 3+	13.30%
4+	17.80%
Abstain	31.10%
Adverse result of multi-gene test
Yes	59.60%
No	23.40%
Abstain	17%
HER2+ status
Yes	33.30%
No	52.10%
Abstain	14.60%
Endocrine therapy – Duration (postmenopausal) beyond 5 years
It is understood that 5 years of endocrine therapy is a historic standard, and that only patients who have tolerated such treatment reasonably well would discuss longer durations of therapy. Would you recommend extended therapy for:
Stage 1, after 5 years tamoxifen?
Yes	25.50%
No	72.30%
Abstain	2.10%
Stage 1, after 5 years of an AI?
Yes	19.60%
No	78.30%
Abstain	2.20%
Stage 2, node-negative, after 5 years of tamoxifen?
Yes	68.10%
No	27.70%
Abstain	4.30%
Stage 2, node-negative, after 5 years of an AI?
Yes	34.70%
No	59.20%
Abstain	6.10%
Stage 2, node-positive, after 5 years of tamoxifen?
Yes	97.90%
No	2.10%
Abstain	0%
Stage 2, node-positive, after 5 years of an AI?
Yes	81.20%
No	12.50%
Abstain	6.20%
Patients receiving extended endocrine therapy should aim for a total treatment duration of:
10 years	58.50%
7 – 8 years	31.70%
Abstain	9.80%
Patients at very high risk (e.g. 10 or more positive nodes) should receive endocrine therapy beyond 10 years
Yes	14.60%
No	22.90%
Case by case	60.40%
Abstain	2.10%

Another important and frequently discussed subject area is the implementation of optimal antiendocrine therapy in patients in premenopause. In the SOFT and TEXT studies, it was able to be shown that ovarian function suppression (OFS) demonstrated an advantage for disease-free survival when this was combined with therapy with tamoxifen or the aromatase inhibitor exemestane 64 . Patients with exemestane and OFS or tamoxifen and OFS had better disease-free survival than patients with tamoxifen monotherapy. In a comparison of tamoxifen + OFS and exemestane + OFS, it was also seen that therapy with exemestane + OFS demonstrated better disease-free survival. For a better understanding of the data to which these data refer, see Fig. 2 . The results for overall survival were not significant in all comparisons and in all subgroups. It should also be noted that the adverse effects on OFS were higher than in the case of monotherapy with tamoxifen. In view of this, the StGP voted on a series of questions dealing with the issue of which patients should receive OFS and for how long ( Table 5 ). While there was no consensus for some questions, it can be relatively clearly induced from the responses that the panel favours the use of OFS in patients under age 35 who have received chemotherapy.

Fig. 2

 Design of the analysis of the SOFT and TEXT studies (according to 64 ).

With regard to the antiendocrine treatment of postmenopausal patients, aromatase inhibitors had already become established more than 10 years ago in various therapies containing an aromatase inhibitor. These therapeutic concepts contained the administration of aromatase inhibitors alone or the start of therapy with tamoxifen and then a switch to an aromatase inhibitor. This gives rise to questions relating to the duration of therapy and whether and for how long a sequence of tamoxifen and aromatase inhibitors can be used ( Table 5 ). What is particularly interesting about the results is the fact that the panel bases the decision for expanded therapy significantly on tumour stages and, for example, does not recommend any expanded therapy in stage I even after 5 years of tamoxifen.

Chemotherapy in Neoadjuvant, Adjuvant and Post-Neoadjuvant Situations

While the introduction of chemotherapy in the treatment of breast cancer as well as the introduction of anthracyclines and taxanes has primarily taken place via classical and, to some extent, very large adjuvant studies, further insights have been able to be gained in recent years, particularly through the combination of knowledge regarding the response to therapy in the neoadjuvant situation and its effects on the prognosis 44 ,  46 , regarding the patients in whom chemotherapy leads to a response to chemotherapy and in whom this affects the prognosis. Particularly in the case of patients with TNBC- or HER2-positive carcinoma, a clear connection was able to be established here 44 ,  46 .

Some questions which are currently being discussed are the use of anthracyclines, the use of platinum derivatives, the type of chemotherapy (standard dose vs. dose-dense dosing) and the chemotherapy combination partners within the scope of anti-HER2 therapies.

In a large randomised study, it was shown that in the case of adjuvant therapy with trastuzumab, therapy with an anthracycline can be avoided if a platinum-based chemotherapy is administered instead 65 . The benefit of avoiding anthracyclines is a reduction in their long-term cardiac effects. In HER2-negative patients as well, it has been hypothesised that chemotherapy containing anthracyclines can be avoided because it is known that a TOP2A amplification is not present in patients with a lack of HER2 amplification 66 ,  67 ,  68 . TOP2A is in turn one of the main points of attack of chemotherapy containing anthracyclines. In fact, two German studies were able to confirm that anthracycline can be avoided in HER2-negative patients 69 ,  70 .

In the case of chemotherapies with dose-dense administration, the data in recent years have also become concentrated such that it can be estimated for most groups of patients whether and how they benefit from dose-dense chemotherapy 71 . The data are documented via a number of studies and meta-analyses performed 72 . The experts of the StGP voted on these questions as well.

Also of interest were the opinions on the use of platinum-based chemotherapy in triple-negative patients. The background is that it is assumed that in patients with a triple-negative tumour, DNA repair mechanisms are more frequently disrupted and therefore platinum-based chemotherapies work better. In the neoadjuvant situation, there are solid data which show that platinum-based chemotherapies increase the pCR rate, however this happens at the cost of more frequent and more severe haematological toxicities 73 . With regard to the prognosis, the studies were not able to establish such a clear connection 73 . The votes regarding chemotherapy are shown in Table 6 . An interesting aspect shown by the international composition of the panel cannot be seen from the voting results, however this was very clear during the discussion. While in Germany the indication for neoadjuvant chemotherapy is largely based on the tumour biology, the head of the panel, Eric Winer, clarified that in the USA, only a minority of patients in stage I are treated neoadjuvantly and in these cases, adjuvant chemotherapy is generally preferred.

Table 6  Votes (excerpt) regarding (neo)adjuvant chemotherapy. There were 53 voting experts; the number of those who did not vote is not known.)

Preferred chemotherapy regimens in ER+ breast cancer in N-
The preferred chemo-regimen should be:
Anthracyclines, alkylators and taxanes	31.20%
Alkylators and taxanes	54.20%
Alkylators only	4.20%
Abstain	10.40%
Chemotherapy in TNBC: anthracyclines
In women with stage 1 TNBC, the preferred chemotherapy regimen should be:
Anthracyclines, alkylators and taxanes	77.60%
Alkylators and taxanes	16.30%
Alkylators only	0%
Abstain	6.10%
In women with stage 1 TNBC, the preferred chemotherapy regimen should be (in pT1a/b):
Anthracyclines, alkylators and taxanes	30.40%
Alkylators and taxanes	52.20%
Alkylators only	4.30%
Abstain	13%
Women with stage 2 or 3 TNBC should receive which chemotherapy regimen:
Anthracyclines, alkylators and taxanes	93.30%
Alkylators and taxanes	2.20%
Alkylators only	0%
Abstain	4.40%
TNBC chemotherapy: neoadjuvant platinum
Should a platinum-based regimen be recommended
In addition to T/C/A based regimens
Yes	34.80%
No	56.50%
Abstain	8.70%
In patients with known BRCA mutation
Yes	67.30%
No	26.50%
Abstain	6.10%
Chemotherapy in TNBC; tumour less than 6 mm N0
Should women with unifocal pT1a pN0 receive chemo?
Always	0%
Sometimes	65.30%
Never	34.70%
Abstain	0%
Optimal chemotherapy schedule
When giving adjuvant/neoadjuvant chemotherapy with anthracycline and taxanes, the preferred schedule is:
Standard	31.70%
Dose-dense	61%
Abstain	7.30%
HER2+ breast cancer
It is understood that standard management for HER2+ breast cancer includes chemotherapy and trastuzumab, including patients with stage 1 tumours. Do the large majority of patients with HER2 positive node-negative disease require anti-HER2 therapy:
With T1a disease?
Yes	42.60%
No	55.30%
Abstain	2.10%
Does ER status affect any of these thresholds?
Yes	27.70%
No	61.70%
Abstain	10.60%
The preferred regimen for stage 1 adjuvant, HER2+ is:
TH	73.50%
THP	4.10%
TCHP	2%
AC/TH(P)	12.20%
Abstain	8.20%
HER2+ tumours: stage 2 (N+) or 3
The preferred adjuvant or neoadjuvant approach for stage 2 (N+) or stage 3, HER2 positive breast cancer is:
Docetaxel carboplatin trastuzumab pertuzumab	14.30%
AC/EC → taxane trastuzumab pertuzumab	75.50%
Docetaxel carboplatin trastuzumab	0%
AC/EC → taxane trastuzumab	4.10%
Abstain	6.10%
HER2+/ER+ tumours: stage 1
Pertuzumab is a standard when using trastuzumab with indication for neoadjuvant therapy:
Yes	33.30%
No	52.10%
Abstain	14.60%
Pertuzumab should be added in:
All cases	12.80%
ER+ only	2.10%
ER− only	25.50%
None	48.90%
Abstain	10.60%
HER2+ preferred approaches stage 2 (N+) or 3
Pertuzumab should be added in:
All cases	76.60%
ER+ only	2.10%
ER− only	19.10%
None	0%
Abstain	2.10%

The Post-Neoadjuvant Situation

Particularly in Germany, neoadjuvant chemotherapy has established itself for most patients with an indication for chemotherapy. Only recently, a meta-analysis confirmed that neoadjuvant chemotherapy prior to surgery is as certain with regard to the oncological outcome as adjuvant chemotherapy following surgery 74 . It is clear that patients after a lack of pCR have a significantly worse prognosis than patients who achieved pCR 44 ,  46 or than the average of patients who received adjuvant chemotherapy 74 . Attempts have been made for some time to establish additional therapies for these patients. In an Asian study, the disease-free survival and overall survival were able to be improved for HER2-negative patients if post-neoadjuvant capecitabine was given additionally after the surgery, after a lack of pCR following neoadjuvant chemotherapy 75 . Similarly, it was shown in the case of HER2-positive patients that if no pCR could be achieved following neoadjuvant anti-HER2 therapy with chemotherapy, therapy with T-DM1 is more effective than standard treatment with trastuzumab 76 . Additional post-neoadjuvant studies have currently not yet ended, such as the PenelopeB study 77 . The voting results regarding this interesting therapeutic situation can be found in Table 7 and demonstrate a high level of acceptance for post-neoadjuvant concepts.

Table 7  Votes regarding post-neoadjuvant therapy. There were 53 voting experts; the number of those who did not vote is not known.)

Management of residual disease after neoadjuvant therapy: TNBC
If there is residual cancer in axillary LN or breast (≥ 1 cm residual cancer and/or LN+) following neoadjuvant sequential AC → T chemotherapy for TNBC, your preferred systemic therapy is:
No further therapy	6.20%
Capecitabine	83.30%
Platinum based	2.10%
Classical CMF	4.20%
Abstain	4.20%
If there is residual cancer in breast only (< 1.0 cm residual cancer LN−) following neoadjuvant sequential AC → T chemotherapy for TNBC, your preferred systemic therapy is:
No further therapy	38.80%
Capecitabine	51%
Platinum based	2%
Classical CMF	2%
Abstain	6.10%
Management of residual disease after neoadjuvant therapy: HER2+
If there is residual cancer in breast and/or axillary LN (no pCR/near pCR) following neoadjuvant TCH or AC/EC → TH (without P), in HER2+ breast cancer, your preferred systemic therapy is:
No further therapy	0%
H	0%
HP	4.20%
TDM1	91.70%
Abstain	4.20%
If there is residual cancer in breast and/or axillary LN (≥ 1 cm residual cancer) following neoadjuvant TCHP or AC/EC → THP, in HER2+ breast cancer, your preferred systemic therapy is:
No further therapy	0%
H	0%
HP	2%
TDM1	93.90%
Abstain	4.10%

Other Fields in the Treatment of the Early Breast Cancer Patient

Regardless of the optimisation of therapy, additional important fields in the treatment of patients with early breast cancer have been discussed. These are no less important than those discussed here in more detail. For a better overview, all voting results are included in the appendix (supplementary Table S1 ). It shows results from the votes in areas such as pregnancy following breast cancer, preservation of fertility, use of antiresorptive therapies (bisphosphonates, denosumab), nutrition and physical activity as well as several aspects in the treatment of ductal carcinoma in situ (DCIS). It is important that these aspects remain in the focus of the patients and also the attending physicians. Overtreatment in the case of DCIS is an area here which is as equally important as the concerns of patients who survive breast cancer, such that life after the disease can be ensured with a quality of life which is comparable to that of patients who never had breast cancer.

Outlook

While this yearʼs vote by the StGP showed that some of the questions from recent decades are relatively clear today, a few other topics still led to controversial votes. All of the voting results are available in supplementary Table S1 . However today, the format of the St. Gallen panel, in view of evidence-based guidelines such as the S3 guideline and recommendations such as those of the AGO “Mamma” organ committee, has a different meaning than at the time of its initiation 32 years ago. While in the initial years, the votes in St. Gallen were like a guideline since there was a lack of other guidance, they nowadays rather reflect an international atmosphere which can provide help in clinical assessments and decisions, particularly in situations in which there are no specific recommendations.

The next gains in knowledge are expected to be in relation to substances which have already shown significant efficacy in the metastatic situation. Large, randomised studies in the (neo)adjuvant therapy situation have been started for PARP inhibition, CDK4/6 inhibitors and checkpoint inhibitors. Some of them have already completed recruitment and thus corresponding results are expected in the near future.

Einführung

In den letzten beiden Jahrzehnten hat eine deutliche Verbesserung in der Behandlung und Früherkennung des Mammakarzinoms stattgefunden. Neben der Einführung neuer Therapien ist zu einem großen Teil auch eine strukturelle Verbesserung der Krankenversorgung für eine Verbesserung der Prognose verantwortlich. Therapieempfehlungen, Leitlinien, die Teilnahme an Studien und Zertifizierungsprozesse sind entscheidend 1 ,  2 ,  3 ,  4 ,  5 ,  6 ,  7 . Es konnte sowohl für eine leitlinienkonforme Behandlung 3 , eine Behandlung an zertifizierten Brustzentren 7 als auch für Patientinnen in Studien 4 ,  6 eine bessere Prognose oder eine bessere Therapieeffektivität nachgewiesen werden. Vor diesem Hintergrund ist es von besonderer Bedeutung, dass in einem interdisziplinären Rahmen Therapieempfehlungen immer wieder überarbeitet, Studien neu interpretiert und die Ergebnisse dieser Diskussion veröffentlicht und gelebt werden. Erst kürzlich wurden die aktuellen Therapieempfehlungen der Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie der Deutschen Krebsgesellschaft (AGO-Mamma) für die Behandlung von Mammakarzinompatientinnen publiziert 8 , die S3-Leitlinien für die Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms wurden im Dezember 2017 zuletzt aktualisiert 1 ,  2 . Auf internationaler Ebene ist die St.-Gallen-Konferenz, welche sich in einem Experten-Panel in einem Abstand von 2 Jahren austauscht und aktuelle Fragestellungen diskutiert und abstimmt, für den internationalen Austausch von Interpretationen von medizinischen Sachverhalten in Bezug auf das frühe, nicht metastasierte und damit kurative Mammakarzinom von besonderer Bedeutung. Vor diesem Hintergrund sollen in dieser Übersichtsarbeit aktuelle Aspekte der Diagnostik und Therapie von Patientinnen mit einem frühen Mammakarzinom dargestellt werden. Die hier veröffentlichten Abstimmungen, die die Meinung internationaler Experten widerspiegeln, sind nicht immer konform mit nationalen Therapieempfehlungen und Leitlinien. Für eine Diskussion der Abstimmungsergebnisse vor dem Hintergrund deutscher Therapieempfehlungen und Leitlinien verweisen wir auf Untch et al.

Genetische Testung für Keimbahnmutationen

Es ist bekannt, dass ein relevanter Anteil des familiären Mammakarzinomrisikos durch Mutationen in hoch- und mittelgradig penetranten Genen und genetischen Varianten in niedrig penetranten Genen verursacht werden. Während bis vor Kurzem nur BRCA1 und BRCA2 bei einer Testung von Keimbahnmutationen betrachtet wurden, wurde in den letzten Jahren die Rolle von sogenannten Panel-Genen immer besser verstanden 9 ,  10 ,  11 ,  12 . Zusätzlich wurden große Anstrengungen in Studien mit mehr als 400 000 Patienten unternommen, um die niedrig penetranten Varianten validieren zu können. In Abb. 1 sind die Zeitschiene und die jeweilige bekannte Kontribution der genetischen Mutationen und Varianten beschrieben 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 . Während BRCA1 und BRCA2 für ca. 16% des 2-fach erhöhten, familiären Brustkrebsrisikos verantwortlich sind, können durch die Panel-Gene (z. B. PALB2, CHEK2, BARD1 ) und andere weitere 4% erklärt werden. Bislang sind über 170 häufige und niedrig penetrante Gen-Loci beschrieben, die weitere 18% des Brustkrebsrisikos erklären 13 ,  14 ,  15 ,  16 ,  17 ,  18 ,  19 . Somit sind etwas weniger als 40% des 2-fach erhöhten familiären Mammakarzinomrisikos durch genetische Veränderungen erklärbar. In die Risikoberechnungen werden zunehmend auch molekulare Subtypen und andere Risikofaktoren wie die mammografische Dichte integriert 11 ,  13 ,  20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 .

Abb. 1

 Erklärbarkeit des 2-fach erhöhten familiären Risikos durch Brustkrebsrisikogene (hoch penetrante Gene, mittelgradig penetrante Gene und niedrig penetrante Varianten, nach 13 ,  14 ,  15 ,  16 ,  17 ,  18 ).

Während die meisten Keimbahnveränderungen, die mit Brustkrebs in Zusammenhang gebracht worden sind, keine systemtherapeutische Konsequenz haben, wurde für HER2-negative Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom und einer Keimbahnmutation in BRCA1 oder BRCA2 eine Wirksamkeit der PARP-Inhibitoren Olaparib und Talazoparib nachgewiesen 27 ,  28 . Studien in der neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie des frühen Mammakarzinoms laufen und ihre Veröffentlichung steht noch aus. Bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom ist bekannt, dass Patientinnen mit einer BRCA1/ 2-Mutation bei einer neoadjuvanten Chemotherapie eine höhere Chance auf eine pathologische Komplettremission (pCR) haben 19 ,  29 ,  30 . Ebenso gibt es Anhaltspunkte, dass Frauen mit einer BRCA1/2-Mutation nach einer Chemotherapie eine etwas bessere Prognose haben als Patientinnen ohne Mutation 29 ,  31 .

Vom St.-Gallen-Panel (StGP) wurden nun generelle Fragen zur genetischen Testung abgestimmt. Bei Patientinnen mit einem frühen Mammakarzinom schienen sich die Experten an den Empfehlungen für die prädiktive genetische Diagnostik zu orientieren. Die Ergebnisse sind in Tab. 1 zusammengefasst. Wünschenswert wäre hier vor dem Hintergrund einer therapeutischen Option metastasierter Patientinnen mit triple-negativer Erkrankung eine deutlichere Positionierung des Panels zugunsten einer Testung aller Patientinnen mit TNBC gewesen. Das Panel hat sich allerdings eher an den zu erwartenden Mutationsraten orientiert und daher lediglich eine starke Empfehlung für die Testung von Patientinnen mit TNBC unter 60 Jahren ausgesprochen. Hierdurch ergibt sich in Deutschland ein Fenster von 10 Jahren, zwischen dem 50. und dem 60. Lebensjahr, in dem die Testung zwar empfohlen wird, von den Kostenträgern aber nicht übernommen wird.

Tab. 1  Abstimmung zur Indikation von hochpenetranten Keimbahnmutationen. (Der Wortlaut wird in englischer Sprache belassen, um den Inhalt nicht zu verfälschen. Es gab 53 abstimmende Experten; die Anzahl derer, die nicht abgestimmt haben, ist nicht bekannt.)

High risk germline mutations
Genetic testing for high risk mutations after counselling should be considered in:
All women with breast cancer:
Yes	29,2%
No	70,8%
Abstain	0%
Patients with a strong family history:
Yes	100%
No	0%
Abstain	0%
Patients under 35 at diagnosis:
Yes	95,9%
No	4,1%
Abstain	0%
Patients under 50 at diagnosis:
Yes	32,7%
No	65,3%
Abstain	2%
Patients under 60 with TNBC:
Yes	85,4%
No	14,6%
Abstain	0%
Patients with TNBC at any age:
Yes	38,8%
No	59,2%
Abstain	2%

Lokaltherapie – Operation und Strahlentherapie immer noch optimierbar

Historisch ist die Lokalbehandlung des Mammakarzinoms durch eine ausgeprägt aggressive Vorgehensweise ausgezeichnet gewesen 32 ,  33 . Die Einführung von Konzepten, die Strahlentherapie und Operation miteinander verbinden, haben die Lokalbehandlung des Mammakarzinoms jedoch maßgeblich geprägt, wie die Einführung der brusterhaltenden Therapie gezeigt hat 34 ,  35 . Angesichts der immer effektiveren Systemtherapien wird bei der Lokaltherapie versucht, den Eingriff immer weiter zu minimieren bzw. die Radikalität zu reduzieren (De-Eskalation), um Langzeitfolgen bei erhaltener onkologischer Sicherheit so gering wie möglich zu halten. Dieses Grundprinzip bestimmte auch eine Reihe von Abstimmungen des StGP.

Auch wenn sich durch die Einführung der Sentinel-Lymphknoten-Entfernung die Radikalität der Axillaoperation schon deutlich reduziert hat, deutet das Wissen um die Prognose einiger Patientinnengruppen schon jetzt an, dass bei einigen auf die axilläre Operation komplett verzichtet werden kann. Ob dieses Vorgehen bei Patientinnen mit klinisch unauffälliger Axilla und negativem axillären Ultraschall akzeptabel ist, wird zurzeit in 3 klinischen Studien geklärt 36 , 37 , 38 .

Eine ganze Reihe von Studien hat sich mit der Frage beschäftigt, welches das beste Vorgehen bei einem positiven Sentinel-Lymphknoten ist. Einige Studien (IBCSG 23-01, AMAROS, ACOSG Z0011) konnten bei Patientinnen mit einer brusterhaltenden Therapie und folgender Bestrahlung zeigen, dass unter bestimmten Bedingungen auf eine komplette axilläre Lymphadenektomie trotz positivem Sentinel-Lymphknoten verzichtet werden kann 39 ,  40 ,  41 ,  42 ,  43 . Bei Patientinnen mit positivem SNL nach Mastektomie ist die Datenlage deutlich schwächer, auch wenn die IBSCG 23-01 und die AMAROS-Studie Patientinnen mit Mastektomie zugelassen hatten. Ebenso ist das Wissen um die Sicherheit dieses Vorgehens nach neoadjuvanter Chemotherapie eingeschränkt. Vor dem Hintergrund dieser Datenlage haben die Experten des StG-Panels über einige Fragen in diesem Zusammenhang abgestimmt ( Tab. 2 ).

Tab. 2  Abstimmung zur Koordination zwischen axillärer Operation und Bestrahlung. (Der Wortlaut wird in englischer Sprache belassen, um den Inhalt nicht zu verfälschen. Es gab 53 abstimmende Experten; die Anzahl derer, die nicht abgestimmt haben, ist nicht bekannt.)

Radiotherapy approach in patients with macrometastatic SLN that did not undergo ALND
In a patient with a tumour below 5 cm and 1 – 2 positive SLNs that has undergone a breast conserving procedure and is scheduled for whole breast irradiation („Z11 criteria“):
This patient can be treated with whole breast irradiation without 3rd/additional axillary field/ high tangents.	41,70%
Additional axillary radiation should be added in all cases.	29,20%
Additional axillary radiation should be added in cases of aggressive histologies/subtypes such as TNBC.	25%
Abstain	4,20%
Surgery of the Axilla: postmastectomy
Based on e. g. the AMAROS trial and other data sets, the preferred approach for women with T1–2 cancers undergoing mastectomy and SLN mapping with macro-metastases in 1 – 2 sentinel nodes should be (assuming standard systemic adjuvant therapy):
No additional therapy to the axilla	12,50%
Completion axillary dissection	16,70%
Axillary/RNI per AMAROS	47,90%
Depends on tumour biology (e. g. ER+ vs. TN)	8,30%
Abstain	14,60%
ALND in patients with macrometastatic SLN
ALND can be omitted in:
ALND can be omitted in mastectomy with 1 – 2 positive SNs, TNBC and RNI planned:
Yes	70,80%
No	22,90%
Abstain	6,20%
ALND can be omitted in mastectomy with 1 – 2 positive SNs and chest wall but not RNI planned:
Yes	19,10%
No	66%
Abstain	14,90%
ALND can be omitted in mastectomy with 1 – 2 positive SNs, ER+ and HER2+, and RNI planned:
Yes	83,30%
No	8,30%
Abstain	8,30%
ALND can be omitted in patients with tumours > 5 cm undergoing BCT with 1 – 2 positive SNs and undergoing WBI:
Yes	34,80%
No	60,90%
Abstain	4,30%
ALND can be omitted in patients with tumours > 5 cm undergoing BCT with 1 – 2 positive SNs and undergoing WBI breast and nodal radiation planned:
Yes	73,90%
No	21,70%
Abstain	4,30%
Mastectomy with 3 positive nodes out of 3 removed and planned RNI:
Yes	not available
No	not available
Abstain	not available
Use of SLND in cN1 undergoing PST
In a patient who is clinically node positive (cN1) at presentation and downstages to cN0 after neoadjuvant therapy, SLN can substitute for ALND if:
1 – 2 negative SLNs obtained:
Yes	54,20%
No	43,80%
Abstain	2,10%
3 or more negative SLNs obtained:
Yes	91,70%
No	4,20%
Abstain	4,20%
A clipped (marked) node, with or without additional SLNs is removed and is negative:
Yes	43,80%
No	43,80%
Abstain	12,50%
A clipped (marked) node, with additional SLNs is removed and is negative:
Yes	92,10%
No	5,30%
Abstain	2,30%
ALND after PST when there is residual axillary disease
In a patient who is cN1 at presentation and has a good clinical response; SLN mapping identifies 3 SLN:
ALND may be avoided if there is limited involvement with micrometastasis in one positive node only (no radiotherapy planned):
Yes	25,50%
No	63,80%
Abstain	10,60%

Zur Frage der Resektionsränder bzw. der notwendigen Abstände existieren insbesondere bei begleitendem DCIS nur sehr wenig Daten. Hier sind die Einschätzungen des Expertenpanels hilfreich und können einen Beitrag zur Vermeidung von Nachresektionen darstellen.

Weitere Fragenkomplexe, mit denen sich das StGP beschäftigt hat, ist die Indikationsstellung zur Bestrahlung nach Mastektomie, zur hypofraktionierten Bestrahlung, zur Integration von onkoplastischen Operationen und zur regionalen Lymphknotenbestrahlung (RNI). Die kompletten Fragen und Antworten sind in der Supplement-Tabelle S1 zu sehen.

Chemotherapie oder keine Chemotherapie – Bestimmung molekularer Marker und Multigen-Expressionstests

Während die Indikation für Patientinnen mit TNBC und HER2-positiven Tumoren durch die Leitlinien und Therapieempfehlungen relativ klar geregelt ist, stellt sich in der klinischen Routine oft die Frage, welche Patientinnen mit einem HR-positiven, HER2-negativen Mammakarzinom mit einer adjuvanten oder neoadjuvanten Chemotherapie behandelt werden sollen. Es ist klar, dass es in dieser Gruppe von Patientinnen Tumoren gibt, die nicht gut auf eine Chemotherapie ansprechen 44 , 45 , 46 . Auch ist bekannt, dass einige Patientinnen in dieser Gruppe eine extrem gute Prognose haben. Vor diesem Hintergrund stellt sich die Frage, inwieweit Multigentests bei einer Entscheidungsfindung helfen können. Für 2 Multigentests gibt es Studien, die versucht haben, die Nutzung ihrer prognostischen Aussagekraft in Therapiealgorithmen einzubeziehen 47 ,  48 . Beide Studien waren in der Lage, Patientinnenkollektive zu identifizieren, deren Prognose ausreichend gut war, dass der Nutzen einer Chemotherapie nicht nachgewiesen werden konnte bzw. fraglich war, ob eine Chemotherapie notwendig ist. Der Einsatz von Chemotherapien bei Brustkrebspatientinnen hat in den letzten Jahren deutlich abgenommen 49 . Ein Teil dieser Abnahme wurde in einer U. S.-amerikanischen Studie bei nodalpositiven Patientinnen der Nutzung von Multigentests zugeschrieben, auch wenn der größte Anteil der Abnahme des Chemotherapieeinsatzes nicht durch eine Entscheidungshilfe eines Multigentests erklärt werden konnte 49 . Die Abstimmungen bezüglich einiger klinisch relevanter Fragen sind in Tab. 3 zusammengefasst.

Tab. 3  Abstimmungen in Zusammenhang mit Multigentests. (Der Wortlaut wird in englischer Sprache belassen, um den Inhalt nicht zu verfälschen. Es gab 53 abstimmende Experten; die Anzahl derer, die nicht abgestimmt haben, ist nicht bekannt.)

Multigene signatures and chemotherapy decision making in ER+ HER2− tumours
In T1/T2, N0 cancers, genomic assays are valuable for determining whether to recommend chemotherapy?
Yes	93,60%
No	4,30%
Abstain	2,10%
In T3 N0 cancers, genomic assays are valuable for determining whether to recommend chemotherapy:
Yes	74,50%
No	21,30%
Abstain	4,30%
In T any (1 – 3+ LN), genomic assays are valuable for determining whether to recommend chemotherapy?
Yes	78,70%
No	17%
Abstain	4,30%
TAILORx and beyond: recurrence scores ≤ 25
The 21-gene recurrence score, if available, is widely used to assist adjuvant chemotherapy decisions, and that based on TAILORx, women with node-negative cancers and recurrence scores ≤ 25 do not need chemotherapy
Women of age < 50 with node negative cancer and RS 21 – 25 should receive:
Chemo + ET	41,70%
OFS + ET	25%
Chemo + OFS + ET	10,40%
Tamoxifen only	16,70%
Abstain	6,20%
Postmenopausal women with node-negative cancers and RS ≥ 26
Postmenopausal women with node-negative cancers and RS > 26 should be offered chemotherapy:
Routinely	38,80%
In selected settings depending on other histopathologic characteristics and patient references	57,10%
Never	0%
If score is greater than 30 only	4,10%
Abstain	0%
Recurrence score in LN+ (PlanB trial)
RS < 11 or equivalent in women of age > 50 years and 1 – 2 positive LN may be used to recommend against chemotherapy:
Yes	78,70%
No	14,90%
Abstain	6,40%
Mammaprint in LN+ (based on MINDACT)
Mammaprint low in women of age > 50 years and 1 – 2 positive LN may be used to recommend against the indication for adjuvant chemotherapy:
Yes	80,90%
No	12,80%
Abstain	6,40%
Mammaprint in LN+ (based on MINDACT)
Mammaprint low or equivalent in women of age < 50 years and 1 – 2 positive LN may be used to recommend against the indication for adjuvant chemotherapy:
Yes	78,70%
No	19,10%
Abstain	2,10%

Immunologische Diagnostik beim frühen Mammakarzinom

In der metastasierten Therapiesituation konnte für eine Immuntherapie mit dem PD-L1-Checkpointinhibitor Atezolizumab bereits eine Wirksamkeit nachgewiesen werden 50 . Triple-negative Patientinnen, deren Immunzellen im Tumor eine Expression von PD-L1 zeigten, hatten ein besseres progressionsfreies Überleben und ein besseres Gesamtüberleben bei einer Kombinationstherapie aus nab-Paclitaxel und Atezolizumab, verglichen mit einer Monotherapie mit nab-Paclitaxel 50 . Bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom wurde in einer Phase-II-Studie mit 174 Patientinnen eine Therapie mit einer Chemotherapie (nab-Paclitaxel gefolgt von Epirubicin + Cyclophosphamid) verglichen mit dieser Chemotherapie + Durvalumab. Die Studie zeigte eine Zunahme der pCR von 44,2% mit Chemotherapie auf 53,4% mit Chemotherapie plus dem Check-Point-Inhibitor Durvalumab. Aufgrund der kleinen Fallzahl war dieser Unterschied jedoch nicht statistisch signifikant 51 . Weitere therapeutische Daten von Immuntherapien sind beim frühen Mammakarzinom zurzeit noch nicht bekannt. Anders sind die Erkenntnisse, die über tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL) gesammelt worden sind. In einer großen gepoolten Analyse konnte gezeigt werden, dass TNBC- und HER2-Patientinnen mit hohen TIL-Werten eine höhere Ansprechrate auf eine konventionelle, neoadjuvante Chemotherapie haben und das bessere Ansprechen auch mit einem besseren Outcome verbunden ist. Bei HER2-negativen, hormonrezeptorpositiven Patientinnen ist dieser Zusammenhang noch kontrovers 52 . Auch in anderen Studien konnte der Zusammenhang von TILs mit dem Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie gezeigt werden 53 ,  54 ,  55 . In einigen Studien in der adjuvanten Therapiesituation konnte ebenfalls ein prognostischer Effekt gezeigt werden 56 .

Tab. 4 fasst die Einschätzungen des StGP in Bezug auf eine Integration von TIL-Bestimmungen und PD-L1-Bestimmung bei TNBC-Patientinnen in der klinischen Routine zusammen. Interessant ist bei diesen Abstimmungen, dass zwar 66% der Panelmitglieder der Ansicht waren, dass TILs in der klinischen Routine bestimmt werden sollten, bei den folgenden Fragen allerdings die überwältigende Mehrheit einen klinischen Nutzen in der Routine deutlich ablehnte.

Tab. 4  Abstimmungen zur immunologisch-pathologischen Diagnostik beim TNBC. (Der Wortlaut wird in englischer Sprache belassen, um den Inhalt nicht zu verfälschen. Es gab 53 abstimmende Experten; die Anzahl derer, die nicht abgestimmt haben, ist nicht bekannt.)

Pathology: TNBC only
TILs should routinely be characterized and reported according to consensus criteria:
Yes	66%
No	34%
Abstain	0%
TILs should be characterized because tumours with high TILs do not need chemotherapy?
Yes	6,10%
No	89,80%
Abstain	4,10%
Do you obtain TILs in your daily practice?
Yes	25,50%
No	70,20%
Abstain	4,30%
TILs should be characterized because tumours with high TILs may need less chemotherapy?
Yes	11,40%
No	79,50%
Abstain	9,10%
Tumour PDL1 expression should routinely be reported:
Yes	20,80%
No	79,20%
Abstain	0%
Immune cell PDL1 expression should routinely be reported:
Yes	8,50%
No	91,50%
Abstain	0%

Adjuvante endokrine Therapie – Optimierung immer noch im Gange

Während es außer Frage steht, dass alle Patientinnen ohne Kontraindikationen und mit einem Ansprechen auf eine antiendokrine Therapie eine solche erhalten sollten, werden einige Fragen immer noch diskutiert.

Seit nunmehr fast 2 Jahrzehnten wird sich mit der Frage nach dem Cut-off positiv gefärbter Zellen in der Immunhistochemie beschäftigt 57 ,  58 ,  59 ,  60 ,  61 ,  62 ,  63 . Dies scheint weiterhin eine offene Frage unter Klinikern zu bleiben ( Tab. 5 ).

Tab. 5  Abstimmungen (Auszug) im Zusammenhang mit adjuvanter antihormoneller Therapie. (Der Wortlaut wird in englischer Sprache belassen, um den Inhalt nicht zu verfälschen. Es gab 53 abstimmende Experten; die Anzahl derer, die nicht abgestimmt haben, ist nicht bekannt.)

Endocrine therapy
Ideal cut-off to prescribe endocrine therapy:
ER > 1%	30,60%
ER > 5%	4,10%
ER > 10%	38,80%
The answer is not clear	24,50%
Abstain	2%
Endocrine therapy – Premenopausal: selection factors
Clinico-pathological indications for ovarian function suppression (OFS) are:
Those given chemotherapy:
Yes	68,10%
No	25,50%
Abstain	6,40%
Clinico-pathological indications by itself for ovarian function suppression (OFS) include:
Age ≤ 35 years
Yes	84,80%
No	8,70%
Abstain	6,50%
Moderate risk not getting chemotherapy
Yes	45,80%
No	41,70%
Abstain	12,50%
Premenopausal E2 level after (neo)adjuvant chemotherapy
Yes	not available
No	not available
Abstain	not available
Involvement of how many nodes?
1+	37,80%
2 – 3+	13,30%
4+	17,80%
Abstain	31,10%
Adverse result of multi-gene test
Yes	59,60%
No	23,40%
Abstain	17%
HER2+ status
Yes	33,30%
No	52,10%
Abstain	14,60%
Endocrine therapy – Duration (postmenopausal) beyond 5 years
It is understood that 5 years of endocrine therapy is a historic standard, and that only patients who have tolerated such treatment reasonably well would discuss longer durations of therapy. Would you recommend extended therapy for:
Stage 1, after 5 years tamoxifen?
Yes	25,50%
No	72,30%
Abstain	2,10%
Stage 1, after 5 years of an AI?
Yes	19,60%
No	78,30%
Abstain	2,20%
Stage 2, node-negative, after 5 years of tamoxifen?
Yes	68,10%
No	27,70%
Abstain	4,30%
Stage 2, node-negative, after 5 years of an AI?
Yes	34,70%
No	59,20%
Abstain	6,10%
Stage 2, node-positive, after 5 years of tamoxifen?
Yes	97,90%
No	2,10%
Abstain	0%
Stage 2, node-positive, after 5 years of an AI?
Yes	81,20%
No	12,50%
Abstain	6,20%
Patients receiving extended endocrine therapy should aim for a total treatment duration of:
10 years	58,50%
7 – 8 years	31,70%
Abstain	9,80%
Patients at very high risk (e. g. 10 or more positive nodes) should receive endocrine therapy beyond 10 years
Yes	14,60%
No	22,90%
Case by case	60,40%
Abstain	2,10%

Ein weiteres wichtiges und vieldiskutiertes Themengebiet ist die Implementierung der optimalen antiendokrinen Therapie bei Patientinnen in der Prämenopause. In den Studien SOFT und TEXT konnte gezeigt werden, dass eine ovarielle Funktionssuppression (OFS) einen Vorteil für das rückfallfreie Überleben zeigte, wenn diese mit einer Therapie mit Tamoxifen oder dem Aromatasehemmer Exemestan kombiniert wurde 64 . Patientinnen mit Exemestan und OFS oder Tamoxifen und OFS hatten ein besseres rückfallfreies Überleben als Patientinnen mit einer Tamoxifen-Monotherapie. Bei einem Vergleich von Tamoxifen + OFS und Exemestan + OFS zeigte sich außerdem, dass eine Therapie mit Exemestan + OFS ein höheres rückfallfreies Überleben zeigte. Eine prospektiv geplante Subgruppenanalyse zeigt, dass der günstige Effekt einer zusätzlichen OFS nur bei Patienten erreicht wird, die eine Chemotherapie bekommen hatten. Zum besseren Verständnis, auf welche Datenlage sich diese Daten beziehen, siehe Abb. 2 . Die Ergebnisse beim Gesamtüberleben waren nicht bei allen Vergleichen und in allen Subgruppen signifikant. Auch muss bemerkt werden, dass die Nebenwirkungen unter einer OFS höher waren als bei einer Monotherapie mit Tamoxifen. Vor diesem Hintergrund hat das StGP über eine Reihe von Fragen abgestimmt, die sich mit der Frage beschäftigen, welche Patientinnen für wie lange eine OFS erhalten sollten ( Tab. 5 ). Während bei einigen Fragen keine Einigkeit herrschte, lässt sich aus den Antworten relativ eindeutig ableiten, dass das Panel bei Patientinnen unter 35 Jahren, die eine Chemotherapie erhalten haben, den Einsatz einer OFS favorisiert.

Abb. 2

 Design der Analyse der SOFT- und TEXT-Studien (nach 64 ).

In Bezug auf die antiendokrine Behandlung von postmenopausalen Patientinnen hatten sich bereits vor mehr als 10 Jahren Aromatasehemmer als Teil der Therapien etabliert. Diese Therapiekonzepte beinhalteten die alleinige Gabe von Aromatasehemmern, oder den Beginn einer Therapie mit Tamoxifen und dann einen Wechsel auf einen Aromatasehemmer. Hierbei ergeben sich Fragen in Bezug auf die Therapiedauer, und ob und in welcher Dauer eine Sequenz aus Tamoxifen und Aromatasehemmern eingesetzt werden können ( Tab. 5 ). Interessant an den Ergebnissen ist vor allem, dass das Panel die Entscheidung für eine erweiterte Therapie sehr stark an Tumorstadien festmacht und zum Beispiel im Stadium I auch nach 5 Jahren Tamoxifen keine erweiterte Therapie empfiehlt.

Chemotherapie in Neoadjuvanz, Adjuvanz und Post-Neoadjuvanz

Während die Einführung der Chemotherapie in die Behandlung des Mammakarzinoms ebenso wie die Einführung der Anthrazykline und Taxane überwiegend durch klassische und zum Teil sehr große adjuvante Studien erfolgt ist, konnte in den letzten Jahren insbesondere durch die Kombination des Wissens um Therapieansprechen in der Neoadjuvanz und deren Auswirkungen auf die Prognose 44 ,  46 weitere Einblicke gewonnen werden, bei welchen Patientinnen die Chemotherapie zu einem Ansprechen führt und bei welchen sich dies auf die Prognose auswirkt. Insbesondere bei Patientinnen mit einem TNBC- oder einen HER2-positiven Karzinom konnte hier ein deutlicher Zusammenhang etabliert werden 44 ,  46 .

Einige Fragen, die zurzeit diskutiert werden, sind die Nutzung der Anthrazykline, der Einsatz von Platinderivaten, die Art der Chemotherapie (Standarddosierung vs. Dose-Dense-Dosierung) und die Chemotherapie-Kombinationspartner im Rahmen von Anti-HER2-Therapien.

In einer großen randomisierten Studie wurde gezeigt, dass bei einer adjuvanten Therapie mit Trastuzumab auf eine Therapie mit einem Anthrazyklin verzichtet werden kann, wenn stattdessen eine platinbasierte Chemotherapie durchgeführt wird 65 . Vorteil des Verzichts ist eine Reduktion der kardialen Langzeitfolgen von Anthrazyklinen. Auch bei HER2-negativen Patientinnen wurde hypothetisiert, dass auf eine anthrazyklinhaltige Chemotherapie verzichtet werden kann, weil bekannt ist, dass eine TOP2A -Amplifikation bei Patientinnen mit fehlender HER2-Amplifikation nicht vorkommt 66 ,  67 ,  68 . TOP2A ist wiederum einer der Hauptangriffspunkte einer anthrazylinhaltigen Chemotherapie. In der Tat konnten 2 deutsche Studien bestätigen, dass bei HER2-negativen Patientinnen auf das Anthrazyklin verzichtet werden kann 69 ,  70 .

Bei Chemotherapien mit dosisdichter Gabe hat sich in den letzten Jahren ebenso die Datenlage verdichtet, sodass man für die meisten Gruppen von Patientinnen abschätzen kann, ob und wie sie von einer dosisdichten Chemotherapie profitieren 71 . Die Datenlage ist durch eine Vielzahl von durchgeführten Studien und Metaanalysen belegt 72 . Auch zu diesen Fragen haben die Experten des StGP abgestimmt.

Ebenso interessant waren die Meinungen zur Nutzung von platinhaltiger Chemotherapie bei triple-negativen Patientinnen. Man vermutet, dass bei Patientinnen mit einem triple-negativen Tumor DNA-Reparatur-Mechanismen häufiger gestört sind und deswegen platinhaltige Chemotherapien, die direkt die DNA angreifen, besser wirken. In der Neoadjuvanz existiert es eine solide Datenlage, die zeigt, dass platinhaltige Chemotherapien die pCR-Rate erhöhen, dies aber auf Kosten häufigerer und schwerwiegenderer hämatologischer Toxizitäten geschieht 73 . In Bezug auf die Prognose konnten die Studien keinen so deutlichen Zusammenhang etablieren 73 . Die Abstimmungen bezüglich der Chemotherapie sind in Tab. 6 dargestellt. Ein interessanter Aspekt, der die internationale Zusammensetzung des Panels zeigt, lässt sich aus den Abstimmungsergebnissen nicht ablesen, war allerdings während der Diskussion sehr deutlich. Während in Deutschland die Indikationsstellung zur neoadjuvanten Chemotherapie im Wesentlichen auf dem Boden der Tumorbiologie gestellt wird, stellte der Vorsitzende des Panels, Eric Winer, klar, dass in den USA nur eine Minderheit der Patientinnen im Stadium I neoadjuvant behandelt werden und in diesen Fällen in der Regel der adjuvanten Chemotherapie der Vorzug gegeben wird.

Tab. 6  Abstimmungen (Auszug) im Zusammenhang mit (neo)adjuvanter Chemotherapie. (Der Wortlaut wird in englischer Sprache belassen, um den Inhalt nicht zu verfälschen. Es gab 53 abstimmende Experten; die Anzahl derer, die nicht abgestimmt haben, ist nicht bekannt.)

Preferred chemotherapy regimens in ER+ breast cancer in N−
The prefered chemo-regimen should be:
Anthracyclines, alkylators and taxanes	31,20%
Alkylators and taxanes	54,20%
Alkylators only	4,20%
Abstain	10,40%
Chemotherapy in TNBC: anthracyclines
In women with stage 1 TNBC, the preferred chemotherapy regimen should be:
Anthracyclines, alkylators and taxanes	77,60%
Alkylators and taxanes	16,30%
Alkylators only	0%
Abstain	6,10%
In women with stage 1 TNBC, the preferred chemotherapy regimen should be (in pT1a/b):
Anthracyclines, alkylators and taxanes	30,40%
Alkylators and taxanes	52,20%
Alkylators only	4,30%
Abstain	13%
Women with stage 2 or 3 TNBC should receive which chemotherapy regimen:
Anthracyclines, alkylators and taxanes	93,30%
Alkylators and taxanes	2,20%
Alkylators only	0%
Abstain	4,40%
TNBC chemotherapy: neoadjuvant platinum
Should a platinum-based regimen be recommended
In addition to T/C/A based regimens
Yes	34,80%
No	56,50%
Abstain	8,70%
In patients with known BRCA mutation
Yes	67,30%
No	26,50%
Abstain	6,10%
Chemotherapy in TNBC; tumour less than 6 mm N0
Should women with unifocal pT1a pN0 receive chemo?
Always	0%
Sometimes	65,30%
Never	34,70%
Abstain	0%
Optimal chemotherapy schedule
When giving adjuvant/neoadjuvant chemotherapy with anthracyclineand taxanes, the preferred schedule is:
Standard	31,70%
Dose-dense	61%
Abstain	7,30%
HER2+ breast cancer
It is understood that standard management for HER2+ breast cancer includes chemotherapy and trastuzumab, including patients with stage 1 tumours. Do the large majority of patients with HER2 positive node-negative disease require anti-HER2 therapy:
With T1a disease?
Yes	42,60%
No	55,30%
Abstain	2,10%
Does ER status affect any of these thresholds?
Yes	27,70%
No	61,70%
Abstain	10,60%
The preferred regimen for stage 1 adjuvant, HER2+ is:
TH	73,50%
THP	4,10%
TCHP	2%
AC/TH(P)	12,20%
Abstain	8,20%
HER2+ Tumours: stage 2 (N+) or 3
The preferred adjuvant or neoadjuvant approach for stage 2 (N+) or stage 3, HER2 positive breast cancer is:
Docetaxel Carboplatin Trastuzumab Pertuzumab	14,30%
AC/EC → Taxane Trastuzumab Pertuzumab	75,50%
Docetaxel Carboplatin Trastuzumab	0%
AC/EC → Taxane Trastuzumab	4,10%
Abstain	6,10%
HER2+/ER+ tumours: stage 1
Pertuzumab is a standard when using trastuzumab with indication for neoadjuvant therapy:
Yes	33,30%
No	52,10%
Abstain	14,60%
Pertuzumab should be added in:
All cases	12,80%
ER+ only	2,10%
ER− only	25,50%
None	48,90%
Abstain	10,60%
HER2+ preferred approaches stage 2 (N+) or 3
Pertuzumab should be added in:
All cases	76,60%
ER+ only	2,10%
ER− only	19,10%
None	0%
Abstain	2,10%

Die Post-Neoadjuvanz

Insbesondere in Deutschland hat sich die neoadjuvante Chemotherapie für die meisten Patientinnen mit einer Indikation für eine Chemotherapie etabliert. Erst kürzlich bestätigte eine Metaanalyse, dass die neoadjuvante Chemotherapie vor der Operation in Bezug auf das onkologische Outcome genauso sicher ist wie die adjuvante Chemotherapie nach der Operation 74 . Es ist klar, dass Patientinnen nach einer fehlenden pCR eine deutlich schlechtere Prognose haben als Patientinnen, die eine pCR erreicht hatten 44 ,  46 oder als der Durchschnitt der Patientinnen, die eine adjuvante Chemotherapie erhalten haben 74 . Es wird seit einiger Zeit versucht, für diese Non-pCR-Patientinnen zusätzliche Therapien zu etablieren. In einer japanischen Studie konnte für HER2-negative Patientinnen das rückfallfreie Überleben und das Gesamtüberleben verbessert werden, wenn nach fehlender pCR nach neoadjuvanter Chemotherapie zusätzlich nach der Operation also post-neoadjvuant Capecitabin gegeben wurde 75 . Ähnlich wurde bei HER2-positiven Patientinnen gezeigt, dass nach neoadjuvanten Chemo- und HER2-zielgerichter Therapie bei Ausbleiben einer pCR die postneoadjuvante Gabe von T-DM1 effektiver ist als eine Standardbehandlung mit Trastuzumab 76 . Weitere post-neoadjuvante Studien sind zurzeit noch nicht beendet, wie z. B. die PenelopeB-Studie 77 . Die Abstimmungsergebnisse in Bezug auf diese interessante Therapiesituation finden sich in Tab. 7 und demonstrieren die hohe Akzeptanz der postneoadjuvanten Konzepte.

Tab. 7  Abstimmungen zur post-neoadjuvanten Therapie. (Der Wortlaut wird in englischer Sprache belassen, um den Inhalt nicht zu verfälschen. Es gab 53 abstimmende Experten; die Anzahl derer, die nicht abgestimmt haben, ist nicht bekannt.)

Management of residual disease after neoadjuvant therapy: TNBC
If there is residual cancer in axillary LN or breast (≥ 1 cm residual cancer and/or LN+) following neoadjuvant sequential AC → T chemotherapy for TNBC, your preferred systemic therapy is:
No further therapy	6,20%
Capecitabine	83,30%
Platinum based	2,10%
Classical CMF	4,20%
Abstain	4,20%
If there is residual cancer in breast only (< 1.0 cm residual cancer LN−) following neoadjuvant sequential AC → T chemotherapy for TNBC, your preferred systemic therapy is:
No further therapy	38,80%
Capecitabine	51%
Platinum based	2%
Classical CMF	2%
Abstain	6,10%
Management of residual disease after neoadjuvant therapy: HER2+
If there is residual cancer in breast and/or axillary LN (no pCR/near pCR) following neoadjuvant TCH or AC/EC → TH (without P), in HER2+ breast cancer, your preferred systemic therapy is:
No further therapy	0%
H	0%
HP	4,20%
TDM1	91,70%
Abstain	4,20%
If there is residual cancer in breast and/or axillary LN (≥ 1 cm residual cancer) following neoadjuvant TCHP or AC/EC → THP, in HER2+ breast cancer, your preferred systemic therapy is:
No further therapy	0%
H	0%
HP	2%
TDM1	93,90%
Abstain	4,10%

Weitere Felder bei der Behandlung der frühen Mammakarzinompatientin

Unabhängig von der Therapieoptimierung wurden weitere wichtige Felder bei der Betreuung von Patientinnen mit frühem Mammakarzinom diskutiert. Diese sind nicht weniger wichtig als die hier ausführlicher diskutierten. Zur besseren Übersicht finden sich alle Abstimmungsergebnisse im Anhang (Supplementary Table S1 ). Dort finden sich die Ergebnisse zu den Abstimmungen über Felder wie Schwangerschaften nach Brustkrebserkrankung, Fertilitätserhalt, Nutzung von antiresorptiven Therapien (Bisphosphonate, Denosumab), Ernährung und physische Aktivität sowie einige Aspekte bei der Behandlung eines duktalen Carcinoma in situ (DCIS). Es ist wichtig, dass diese Aspekte ebenso im Fokus der Patientinnen und behandelnden Ärzte bleiben. Übertherapien beim DCIS sind hier ein ebenso wichtiges Feld wie die Belange der Patientinnen, die Brustkrebs überleben, so zu lösen, dass ein Leben nach der Erkrankung mit einer Lebensqualität gewährleistet werden kann, die vergleichbar ist mit Patientinnen, die nie an Brustkrebs erkrankt sind.

Ausblick

Während die diesjährige Abstimmung des StGP gezeigt hat, dass einige der Fragen der letzten Jahrzehnte heute relativ klar sind, haben einige andere Themen immer noch zu kontroversen Abstimmungen geführt. Die gesamten Abstimmungsergebnisse sind in Supplementary Table S1 verfügbar. Das Format des St.-Gallen-Panels hat heute allerdings, im Lichte von evidenzbasierten Leitlinien wie der S3-Leitlinie und Empfehlungen wie denen der Kommission Mamma der AGO e. V., eine andere Bedeutung als zum Zeitpunkt seiner Initiierung vor 32 Jahren. Während in den ersten Jahren die Abstimmungen in St. Gallen regelrecht Leitliniencharakter hatten, da andere Orientierungshilfen fehlten, sind sie heute eher ein internationales Stimmungsbild, das vor allem in Situationen, in denen es eben keine konkreten Empfehlungen gibt, eine Hilfestellung bei klinischen Einschätzungen und Entscheidungen liefern kann.

Die nächsten Erkenntnisgewinne sind in Bezug auf die Substanzen zu erwarten, die in der metastasierten Situation bereits eine deutliche Wirksamkeit gezeigt haben. Sowohl für PARP-Inhibition, CDK4/6-Inhibitoren und Checkpointinhibitoren sind große, randomisierte Studien in der (neo-)adjuvanten Therapiesituation begonnen worden. Einige von ihnen haben die Rekrutierung schon beendet, sodass in naher Zukunft entsprechende Ergebnisse zu erwarten sind.