Treatment of Advanced Hormone Receptor-Positive (HR+) HER2-negative Breast Cancer.

The article gives an overview of current treatment options for metastatic hormone receptor-positive and HER2-negative breast cancer. The focus is on combined therapies, e.g., with CDK4/6 inhibition compared with purely endocrine-based therapies in the pre- and postmenopause, presenting the latest study results. The addition of a CDK4/6 inhibitor to endocrine-based therapy with an aromatase inhibitor or fulvestrant leads to a marked improvement in progression-free survival and is independently beneficial whether palbociclib, ribociclib or abemaciclib is involved. The particular clinical status of inhibition of cyclin-dependent kinases argues for its use in the first-line treatment of women with metastatic, hormone receptor-positive and HER2-negative breast cancer compared with the available purely endocrine-based therapies.

Introduction

Breast cancer is the commonest malignant tumour in women, with 1.67 million new cases annually worldwide, and over half a million women die of it annually 1 . Survival from progression depends on the type of progression. The relative 5-year survival is 20% with distant metastasis, 48% with local recurrence and 30% with lymph node recurrence ( Fig. 1 ).

Fig. 1

 Survival from progression according to progression type (Fig. from Munich Tumour Registry analysis, 2017).

Metastatic breast cancer is regarded as an incurable disease. The course of the disease is associated with the histopathological and intrinsic characteristics of the tumour. Over 70% of all cases are hormone receptor-positive (HR+), oestrogen receptor-positive (ER+) and/or progesterone receptor-positive (PR+) and human epidermal growth factor-negative (HER2−) on immunohistochemistry 2 . Since hormone receptor and HER2 expression can change in the course of the disease, requiring a change in treatment, the advantages of targeted therapy should be used optimally according to reassessment of the pathology following metastasis 3 ,  4 . Because it is regarded as an incurable but treatable disease, the focus is on systemic therapy. Endocrine therapy is the treatment of choice for HR+, HER2− advanced postmenopausal breast cancer 5 . With endocrine monotherapy, however, further disease progression occurs after 13 – 16 months on average. This is attributed to the development of endocrine resistance, among other things, which ultimately leads to failure of the effective and well tolerated treatment and requires the use of other therapies and the development of new treatment modalities. The main clinical aim in the metastatic situation is an improvement of symptoms and prolongation of survival with good quality of life 6 . Targeted therapies can markedly improve the results of treatment in this chronic phase of the disease 7 ,  8 ,  9 . Significant improvements in response and progression-free survival are possible by combining several drugs of demonstrated effectiveness 10 . Overall, the demand made of treatment has changed markedly in recent years: longer survival with good quality of life even in the long term is pursued. In general, however, for nearly all forms of treatment, the aim of improving overall survival is only rarely achieved in the metastatic situation 11 .

Review

The following questions are crucial for the choice of individual disease-adapted systemic therapy:

Is the disease symptomatic?

Can rapid or slow progression be expected?

How great are the response rates, the progression-free interval and the overall survival with the selected therapy?

What are the side effects?

Menopausal status, the type of previous treatment, the interval between the end of the primary therapy and the diagnosis of metastasis as well as the persistent long-term sequelae of previous treatments and symptoms of metastasis determine the choice of treatment. Endocrine therapies have low toxicity with a high range of effects and are therefore preferred, in a consensus of national and international guidelines, for hormone receptor-positive/HER2-negative forms, albeit with a slow response 9 ,  12 ,  13 ,  44 ,  45 . The response rates are comparable to those of chemotherapy. Given the markedly increased side effect profile, the latter is used as first-line therapy only when rapid symptom control is necessary and pressure to achieve remission is high due to rapid tumour progression with a life-threatening complication – acute visceral crisis (definition: ago-online.de). Moreover, recent data indicate that chemotherapy alone is inferior in the case of HR positivity and HER2 negativity 42 ,  43 . In addition, endocrine-based therapy and chemotherapy should not be given concurrently as this leads to increased toxicity without an increase in efficacy 14 .

Endocrine-based therapy

The (anti-) endocrine drugs (GnRH analogues, tamoxifen, fulvestrant, aromatase inhibitors), on the one hand, and the targeted combination partners (everolimus, palbociclib, ribociclib, abemaciclib), on the other, are the available options for endocrine-based treatment of metastatic breast cancer ( Table 1 ).

Table 1  Endocrine-based combined therapies.

Drug	Dosage
mTOR inhibitor
Everolimus (+ exemestane)	10 mg p. o. daily
CDK4/6 inhibitors (+ AI or fulvestrant)
Palbociclib	125 mg p. o. d1–21, q28
Ribociclib	600 mg p. o. d1–21, q28

Apart from tamoxifen, the aromatase inhibitors in particular have proved effective as first-line endocrine therapy in postmenopausal patients 15 . Fulvestrant (FALCON study) shows superior efficacy for hormone receptor-positive disease when given in a dosage of 500 mg 16 .

There has been a paradigm change since the introduction of the CDK4/6 inhibitors. What is distinctive about the mechanism of action of the CDK4/6 inhibitors is that they intervene directly in the cell cycle and achieve synergistic effects in combination with endocrine therapy, which not only produces an increase in efficacy but also allows endocrine resistance to be overcome by restoring endocrine sensitivity 17 . CDK4/6 inhibitors block over-activated CDK4/6 kinases and achieve dephosphorylation. The tumour suppressor (retinoblastoma protein, which regulates the checkpoint, controls the transition from the G1 to the S phase and prevents the transition from taking place without a mitogenic signal) becomes active and prevents uncontrolled transition from the G1 to the S phase. The cell cycle is arrested, with inhibition of tumour cell proliferation 18 .

With the approval of the first CDK4/6 inhibitor, the substance class became the new standard because of the consistent efficacy and safety data of the pivotal studies. Doubling of the response was obtained by the combined therapy compared with anti-hormonal therapy alone. Palbociclib is the first CDK4/6 inhibitor licensed in Germany. In the PALOMA 1 study, a PFS (progression-free survival) benefit of 20.2 months in postmenopausal patients was shown for first-line therapy with the combination of the aromatase inhibitor letrozole vs. 10.2 months with letrozole alone (HR: 0.488; 95% CI 0.32 – 0.75, p = 0.0004) 19 . These data were confirmed in the PALOMA 2 study (first-line) with a benefit in median PFS of 24.8 vs. 14.4 months. Furthermore, the health-related quality of life (QoL) was maintained. A deterioration in QoL was observed only in the case of progression. The PALOMA 3 study used fulvestrant instead of an aromatase inhibitor after prior treatment with an aromatase inhibitor (as second-line for advanced or metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer after failure of previous endocrine therapy). Here, too, the combined therapy showed a PFS benefit (9.2 vs. 3.8 months, HR: 0.42, 95% CI: 0.318 – 0.56; p < 0.000001; ORR (objective response rate): 19 vs. 9%; OR (odds ratio): 2.247; p = 0.0019). Overall, nearly two thirds of the patients in the combined arm benefited (CBR [clinical benefit rate]: 67 vs. 40%; OR 3.05; p < 0.0001). 21% of the patients were premenopausal so goserelin was given in addition. The effect of treatment also applied to the premenopausal situation 20 . In the patient population overall, a non-significant trend to prolongation of overall survival was seen for the combination at 34.9 vs. 28 months (HR: 0.81, 95% CI: 0.64 – 1.03) 21 . In the subgroup of patients who showed endocrine sensitivity, the overall survival was prolonged statistically significantly in the combination with palbociclib: 39.7 vs. 29.7 months (HR: 0.72; 95% CI: 0.55 – 0.94). Quality of life analysis found no deterioration compared with endocrine therapy alone but even showed a significant improvement (p = 0.0011). Further deterioration in quality of life and the pain situation was significantly delayed (p < 0.025 and p < 0.001).

As the second CDK4/6 inhibitor, ribociclib as first-line therapy in the MONALEESA 2 study also produced a prolongation of PFS (HR: 0.56, 95% CI: 0.43 – 0.72; p < 0.0001); after 18 months, 63% of the patients were still progression-free vs. 42.2% in the control arm. The ORR was 52.7% for patients with clinically measurable disease vs. 37.1% on letrozole alone 22 . In the MONALEESA 3 study 23 the PFS was prolonged significantly from 12.8 to 20.5 months in 776 postmenopausal patients with ribociclib in combination with fulvestrant as first- or second-line therapy (HR: 0.593, 95% CI: 0.480 – 0.732, p < 0.001). In the case of measurable lesions, the response rate of the combined therapy was 40.9% compared with 28.7% with fulvestrant therapy alone (+ placebo).

The third CDK4/6 inhibitor, abemaciclib, likewise showed a marked benefit as first-line therapy in combination with a nonsteroidal aromatase inhibitor (HR: 0.54, 95% CI: 0.41 – 0.72, p = 0.00021) in the MONARCH 3 study 24 or with fulvestrant in the MONARCH 2 study as first- or second-line therapy with maximal endocrine therapy and no chemotherapy for the treatment of metastasis (relative risk reduction PFS of 44.7% at 16.4 vs. 9.3 months; HR: 0.553; p < 0.000001) after previously endocrine-treated metastasis in the pre- or postmenopausal situation 25 .

In summary, 5 randomised studies, including 1 phase II and 4 phase III studies, of combined endocrine-based CDK4/6 therapies yielded evidence for prolonged PFS. The last interim analysis of the phase III studies demonstrated median PFS between 25.3 and 27.6 months for the combination (with aromatase inhibitor), which is markedly superior compared with endocrine monotherapy where PFS was 13.0 to 16.0 months (the median PFS in MONARCH 3 was not reached with a median follow-up of 17.8 months). The benefits were also apparent for the subgroups of elderly patients and were independent of the metastasis pattern (visceral vs. osseous) and prior treatment. For non-visceral metastasis, preference may be given to the combination with fulvestrant by analogy with the FALCON study which found markedly longer median PFS of 22.3 months with fulvestrant compared with 13.8 months with anastrozole 26 .

The Breast AGO (Gynaecologic Oncology Working Group) has therefore assessed combined endocrine-based CDK4/6 therapy as a treatment option for patients with metastatic HR+ HER2− breast cancer with a recommendation of “++” (LoE: 1b, GR: B). The following figure and table summarise the individual studies ( Fig. 2 and Table 2 ).

Fig. 2

 Effectiveness of endocrine-based therapies in first- and second-line treatment of HR-positive/HER2-negative breast cancer. (Study groups are shown with light colours and control groups are shown with dark colours; purely endocrine-based studies are FALCON, FACT and SWOG, all others are combined therapies; study references are listed under Table 2 .)

Table 2  CDK4/6 inhibition: comparison of studies (first- and second-line therapy).

Study	Therapy	Case number	mPFS/TTP	p value
FALCON 16	Fulvestrant	230	16.6	0.0486
	vs.
	Anastrozole	232	13.8
FACT 27	Fulvestrant + anastrozole	256	10.8	0.91
	vs.
	Fulvestrant	258	10.2
SWOG 28	Fulvestrant + anastrozole	349	15	0.007
	vs.
	Anastrozole	345	13.5
PALOMA 1 (1st line) 19	Palbociclib + letrozole	84	20.2	0.0004
	vs.
	Letrozole + placebo	81	10.2
PALOMA 2 (1st line) 29	Palbociclib + letrozole	444	24.8	< 0.000001
	vs.
	Letrozole + placebo	222	14.5
PALOMA 3 (2nd line) 30	Palbociclib + fulvestrant	347	9.2	< 0.000001
	vs.
	Fulvestrant + placebo	174	3.8
MONALEESA 2 (1st line) 22	Ribociclib + letrozole	334	25.3	9.63 × 10 −8
	vs.
	Letrozole + placebo	334	16
MONALEESA 7 (premenopausal, 1st line) 31	Tamoxifen or NSAI + ribociclib + goserelin	335	23.8	0.0000000983
	vs.
	Tamoxifen or NSAI + placebo + goserelin	337	13
MONALEESA 3 (2nd line) 23	Ribociclib + fulvestrant	440	20.5	0.0000041
	vs.
	Fulvestrant + placebo	229	12.8
MONARCH 2 (2nd line) 25	Abemaciclib + fulvestrant	446	16.4	< 0.000001
	vs.
	Fulvestrant	223	9.3
MONARCH 3 (1st line) 24	Abemaciclib + NSAI	328	median PFS not reached	0.00021
	vs.
	NSAI	165	14.8

Premenopause

Since most studies of metastatic disease where the tumour is endocrine-sensitive and HER2-negative at the same time refer to postmenopausal patients and have excluded premenopausal patients, very few statistically valid conclusions about the premenopausal situation are available.

The premenopausal situation involves sustained ovarian suppression (oophorectomy/GnRH analogues) in addition to tamoxifen, an aromatase inhibitor or fulvestrant. Meta-analyses comparing GnRH analogues alone vs. in combination with tamoxifen confirmed the benefits of the primary combination 32 . The observation times for combined therapy with GnRH and aromatase inhibitors are shorter but show good efficacy and tolerability after failure of tamoxifen-containing therapy. The choice of treatment is also decided depending on the adjuvant therapy, its duration and the time to progression.

Premenopausal patients were included for the first time in the PALOMA 3 study and treated with fulvestrant, GnRH analogues and palbociclib. When there was previous endocrine treatment, an improvement in PFS was found for the combination vs. fulvestrant and GnRH analogue without CDK4/6 blockade (9.5 vs. 5.6 months; HR: 0.5; 95% CI: 0.29 – 0.87). Similarly good results were apparent with the combination of fulvestrant, GnRH analogue and the CDK4/6 inhibitor abemaciclib (16.4 vs. 9.3 months; HR: 0.553, 95% CI: 0.449 – 0.681). In another phase III study (MONALEESA 7 study) exclusively premenopausal patients received either tamoxifen or aromatase inhibitors in combination with GnRH analogues with or without ribociclib 31 as first line. Here, too, the advantages in PFS through combination with the CDK4/6 inhibitor were confirmed (23.8 vs. 13 months; HR: 0.55, 95% CI: 0.44 – 0.69). Moreover, the first positive survival data regarding a CDK4/6 inhibitor in the premenopausal situation were recently presented at the ASCO conference. After median follow-up of 34.6 months, combination with ribociclib was shown to be markedly superior in overall survival compared with endocrine therapy alone (HR: 0.712, 95% CI: 0.54 – 0.95; p = 0.00973) 33 .

Other treatment options

Primary or acquired resistance often limits continuation of anti-hormone treatment in metastatic breast cancer and requires a switch to chemotherapy, which has markedly more side effects.

The “mammalian target of rapamycin” (mTOR) is an important key protein in the PI3K/AKT/mTOR signal transduction pathway. This signalling pathway is dysregulated in 70% of all breast cancers and makes mTOR inhibitors like everolimus and temserolimus an interesting approach against secondary resistance 34 . In endocrine-responsive metastatic breast cancer (HER2neu−) the effect and tolerability of the combination of tamoxifen and everolimus was evaluated in a phase II study and stratified according to primary and secondary resistance 35 . The combination of tamoxifen plus everolimus compared with tamoxifen alone led to an improvement of 19% in the rate of clinical benefit (61 vs. 42%), an increase of 4.1 months in the time to tumour progression (8.6 vs. 4.5 months; p = 0.0021) and a reduction in the mortality risk (p = 0.007). Interestingly, a subgroup analysis showed that only patients with secondary endocrine resistance benefited from everolimus. Patients with metastatic ER+/HER2neu− breast cancer after previous treatment with nonsteroidal aromatase inhibitors benefit from switching to the combination of an mTOR inhibitor (everolimus) with a steroidal aromatase inhibitor (exemestane), as the BOLERO 3 study found. PFS was prolonged from 4.1 months on exemestane alone to 10.6 months with the combination (p < 0.001) 36 . The combination is licensed for the treatment of hormone receptor-positive MBC after previous treatment with a nonsteroidal aromatase inhibitor, but is used only secondarily because of the more severe side effect profile. The side effect profile of everolimus comprises stomatitis, fatigue, non-infective pneumonitis and hyperglycaemia. Treatment should therefore be managed similarly to that with chemotherapy. This also includes close monitoring in the first 4 – 6 weeks.

Other endocrine-based combined therapies, e.g., with bevacizumab, did not achieve any clear benefits compared with endocrine monotherapy and are therefore not recommended.

The effect of PIK3 inhibitors must be evaluated further and they are therefore not yet included in routine recommendations.

When progression occurs on endocrine monotherapy or combined (CDK4/6) first-line therapy, a switch can be made to exemestane and everolimus, and to the combination with a CDK4/6 inhibitor after endocrine monotherapy. If further progression occurs or there is high remission pressure, switching to chemotherapeutic agents may be preferable.

Side effect profile

The side effect profile of tamoxifen is characterised by an increased risk of thromboembolic events and possible induction of endometrial carcinoma. However, these side effects do not produce an increase in mortality 37 . In the case of aromatase inhibitors, joint and bone pains and osteoporosis predominate in particular 38 , and more rarely a deterioration in cognitive skills. Side effects such as nausea, weakness, reactions at injection sites and elevated liver enzyme levels are described for fulvestrant.

As regards the side effect profile, endocrine monotherapy is, as expected, superior to combined therapies.

The main side effects of combined therapy with the mTOR inhibitor everolimus, which occur significantly more frequently compared with endocrine therapy alone (BOLERO 2) are stomatitis, hyperglycaemia, fatigue, pneumonitides and lipid alterations. Close monitoring for side effects is therefore necessary to enable prompt dose reduction or interruption of treatment if necessary.

When the various combined therapies are compared, the CDK4/6 combinations come out best, ahead of the mTOR combinations and also ahead of chemotherapy.

The interference of the CDK4/6 inhibitors in the cell cycle explains their mechanism of action as well as their side effect profile. The side effect spectrum, which is similar for all CDK4/6 inhibitors, is focused on neutropenia with an overall incidence of all grades of up to 80% and on leucopenia through an inhibitory influence on the proliferation activity of the leucocytes. There is an increased incidence of grade 3 neutropenia (in up to about 50%, e.g., with ribociclib) and leucopenia (in over 10%), and up to grade 4 in rare cases (over 5 to about 10%). Unlike the neutropenia and leucopenia seen with chemotherapy, these are usually not associated with fever or clinically significant infections and are therefore hardly noticed by the patients, and they can be managed readily in clinical practice, e.g., by dose reductions. Because of this, a full blood count check every 2 weeks initially was introduced. In addition, fatigue may occur (but this is rarely severe). No clinically significant QT interval change or cumulative or delayed toxicity was found 39 ,  40 . The tolerability especially in elderly patients was also confirmed in a pooled analysis.

In the case of ribociclib, the side effects led to treatment discontinuation in 7.5 vs. 2.1% in the placebo arm 22 . As with palbociclib, the side effect profile was dominated by neutropenia (59.3%) and leucopenia (21%), diminishes in the course of treatment and is completely reversible. However, previously described hepatic (transaminase increase) and cardiac toxicity (prolongation of QT interval) require close follow-up and ECG monitoring.

For abemaciclib, which differs in molecular structure from palbo- and ribociclib and binds selectively to CDK4 and CDK6 and additionally to CDK9, the side effect spectrum therefore differs partially with lower myelotoxicity but more frequent gastrointestinal symptoms such as diarrhoea 25 . As a result of the low myelotoxicity, abemaciclib can be used continuously and without a break in treatment. In addition, it can cross the blood-brain barrier and might therefore have an effect on cerebral metastases 41 .

For all CDH4/6 inhibitors, there is a consistent and sometimes even markedly positive influence on quality of life for the endocrine-based combined therapy, which remains good and unaffected by their respective toxicities.

Conclusions

The PALOMA 2, MONALEESA 2 and MONARCH 3 studies showed a marked prolongation of PFS with combined therapy consisting of a CDK4/6 inhibitor with an aromatase inhibitor. For fulvestrant the PALOMA 3, MONALEESA 3 und MONARCH 2 studies demonstrated a risk reduction of up to 50% for disease progression in both pre- and postmenopausal patients. The described efficacy benefits have led to licensing of the endocrine-based combinations and signify marked medical progress with their confirmed practical use and readily manageable adherence, with preserved quality of life and side effects that can be treated in routine clinical practice. The effect of the combined therapy has also been confirmed for premenopausal patients on ovarian suppression, so its use is the preferred endocrine-based first-line treatment for the breast cancer patient in the metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative situation.

If the first-line therapy fails, it is possible to switch to combined treatment with exemestane and everolimus. If a CDK4/6 inhibitor has not been used in first-line therapy, preference should be given to the CDK4/6 inhibitor in the second line because of the better side effect profile. When weighing the patientʼs general health status and pre-existing diseases, the effects and side effect profile must be considered, and endocrine monotherapy must therefore be preferred in individual cases. Direct comparative data between CDK4/6-based combinations and chemotherapy are lacking. CDK4/6 inhibitors consistently show a good and rapid range of effects and can therefore postpone chemotherapy indications to later treatment lines. In case of doubt, in the acute life-threatening situation and when it is important to shrink the tumour as fast as possible, chemotherapy should be favoured. This may also apply when clear endocrine resistance is highly suspected.

Since data on a suitable treatment sequence are still lacking, clear evidence-based recommendations are not possible and further controlled studies are required.

Einleitung

Das Mammakarzinom ist mit 1,67 Millionen Neuerkrankungen pro Jahr weltweit der häufigste bösartige Tumor der Frau, über eine halbe Million Frauen sterben jährlich daran 1 . Das Überleben ab Progression ist abhängig vom jeweiligen Progressionstyp. Die relative 5-Jahres-Überlebensrate beträgt bei Fernmetastasierung 20%, bei Lokalrezidiv 48% und 30% bei Lymphknotenrezidiv ( Abb. 1 ).

Abb. 1

 Überleben ab Progression nach Progressionstyp (Abb. aus Tumorregisterauswertung München, 2017).

Das metastasierte Mammakarzinom gilt als unheilbare Erkrankung. Der Verlauf der Erkrankung steht in Zusammenhang mit den histopathologischen und intrinsischen Eigenschaften des Tumors. Über 70% aller Fälle sind immunhistochemisch hormonrezeptorpositiv (HR+), östrogenrezeptorpositiv (ER+) und/oder progesteronrezeptorpositiv (PR+) und Human-Epidermal-Growth-Factor-negativ (HER2−) 2 . Da sich Hormonrezeptor- und HER2-Expression im Verlauf der Erkrankung verändern können und eine Behandlungsumstellung erfordern, sollen nach in der Metastase neu beurteilter Pathologie die Vorteile der zielgerichteten Therapie optimal genutzt werden 3 ,  4 . Aufgrund der Einschätzung als unheilbare, aber behandelbare Erkrankung liegt somit der Fokus auf der Systemtherapie. Bei HR+, HER2− fortgeschrittenem postmenopausalem Mammakarzinom stellt die endokrine Therapie die Therapie der Wahl dar 5 . Allerdings kommt es bei endokriner Monotherapie im Mittel nach 13 – 16 Monaten zum weiteren Fortschreiten der Erkrankung. Dies wird u. a. auf die Entwicklung einer endokrinen Resistenz zurückgeführt, die letztlich zum Versagen der effektiven, gut verträglichen Therapie führt und den Einsatz weiterer Therapien und die Entwicklung neuer Therapiemodalitäten erfordert. Als klinisches Hauptziel gilt in der metastasierten Situation die Verbesserung von Symptomen und die Verlängerung des Überlebens mit guter Lebensqualität 6 . Zielgerichtete Therapien können in dieser chronischen Phase der Erkrankung die Behandlungsergebnisse deutlich verbessern 7 ,  8 ,  9 . Durch Kombination mehrerer nachweislich wirksamer Medikamente sind signifikante Verbesserungen im Ansprechen und progressionsfreien Überleben möglich 10 . Insgesamt hat sich der Anspruch an die Therapie in den letzten Jahren deutlich verändert: Es wird ein längeres Überleben bei guter Lebensqualität auch im Langzeitverlauf angestrebt. Allgemein gilt aber für fast alle Therapieformen, dass in der metastasierten Situation das Ziel der Verbesserung des Gesamtüberlebens nur selten erreicht wird 11 .

Übersicht

Für die Auswahl einer individuellen, krankheitsadaptierten systemischen Therapie sind folgende Fragen ausschlaggebend:

Ist die Erkrankung symptomatisch?

Ist eine schnelle oder langsame Progression zu erwarten?

Wie groß sind die Ansprechraten, die progressionsfreie Zeit und das Gesamtüberleben durch die gewählte Therapie?

Welche Nebenwirkungen treten auf?

Der Menopausenstatus, die Art der vorangegangenen Therapie, das Zeitintervall zwischen Ende der Primärtherapie und Diagnose der Metastasierung sowie verbliebene Langzeitfolgen der vorangegangenen Therapien und Symptome der Metastasierung bestimmen die Auswahl der Therapie. Endokrine Therapien haben eine geringe Toxizität bei hohem Wirkungsspektrum und werden daher – und dies im Konsens nationaler und internationaler Leitlinien – bei hormonrezeptorpositiven/HER2-negativen Formen präferiert unter Berücksichtigung eines langsamen Ansprechens 9 ,  12 ,  13 ,  44 ,  45 . Die Ansprechraten sind mit denen einer Chemotherapie vergleichbar. Letztere kommt als First-Line-Therapie bei deutlich erhöhtem Nebenwirkungsprofil einzig bei Notwendigkeit der schnell beherrschbaren Symptomatik und damit hohem Remissionsdruck aufgrund eines raschen Tumorprogresses mit lebensbedrohlicher Komplikation – akute viszerale Krise (Definition: ago-online.de) – zum Einsatz. Aktuelle Daten weisen zudem auf die Unterlegenheit der alleinigen Chemotherapie bei HR-Positivität und HER2-Negativität hin 42 ,  43 . Zudem sollten endokrin basierte Therapien und Chemotherapien nicht gleichzeitig durchgeführt werden, da dies zu einer Erhöhung der Toxizität ohne Effektivitätssteigerung führt 14 .

Endokrin basierte Therapie

Zur endokrin basierten Therapie des metastasierten Mammakarzinoms stehen einerseits die (anti-)endokrin wirksamen Medikamente (GnRH-Analoga, Tamoxifen, Fulvestrant, Aromatase-Inhibitoren), und andererseits die zielgerichteten Kombinationspartner (Everolimus, Palbiciclib, Ribociclib, Abemaciclib) zur Verfügung ( Tab. 1 ).

Tab. 1  Endokrin basierte Kombinationstherapien.

Substanz	Dosierung
mTOR-Inhibitor
Everolimus (+ Exemestan)	10 mg p. o. täglich
CDK4/6-Inhibitoren (+ AI oder Fulvestrant)
Palbociclib	125 mg p. o. d1–21, q28
Ribociclib	600 mg p. o. d1–21, q28

In der endokrinen First-Line-Therapie haben sich bei der postmenopausalen Patientin neben Tamoxifen vor allem die Aromataseinhibitoren bewährt 15 . Bei Hormonrezeptorpositivität besteht eine überlegene Effektivität von Fulvestrant (FALCON-Studie), wenn in der Dosierung mit 500 mg verabreicht 16 .

Seit Einführung der CDK4/6-Inhibitoren kündigt sich ein Paradigmenwechsel an. Das Besondere des Wirkmechanismus der CDK4/6-Inhibitoren ist das direkte Eingreifen in den Zellzyklus und die Erzielung synergistischer Effekte in Kombination mit einer endokrinen Therapie, die nicht nur einer Erhöhung der Wirksamkeit bewirkt, sondern auch im Sinne einer Wiederherstellung der endokrinen Sensitivität die endokrine Resistenz überwinden lässt 17 . CDK4/6-Inhibitoren hemmen überaktivierte CDK4/6-Kinasen und erzielen eine Dephosphorylierung. Der Tumorsuppressor (Retinoblastom-Protein, das den Checkpoint reguliert, den Übergang von G1- in die S-Phase kontrolliert und verhindert, dass die Transition ohne mitogenes Signal stattfindet) wird aktiv und verhindert die unkontrollierte Transition von der G1- zur S-Phase. Es kommt zum Zellzyklusarrest mit Verhinderung der Proliferation der Tumorzellen 18 .

Mit der Zulassung des ersten CDK4/6-Inhibitors wurde aufgrund konsistenter Effektivitäts- und Sicherheitsdaten der Zulassungsstudien die Substanzklasse neuer Standard. Es wurde eine Verdoppelung des Ansprechens durch die Kombinationstherapie im Vergleich zur alleinigen antihormonellen Therapie erreicht. Palbociclib ist der erste in Deutschland zugelassene CDK4/6-Inhibitor. In der PALOMA-1-Studie konnte bei postmenopausalen Patientinnen in der Erstlinientherapie ein Vorteil des PFS (Progression-free Survival) von 20,2 in der Kombination des Aromatasehemmers Letrozol vs. 10,2 Monate mit Letrozol alleine gezeigt werden (HR: 0,488; 95%-KI 0,32 – 0,75, p = 0,0004) 19 . Diese Daten konnten in der PALOMA-2-Studie (First-Line) bestätigt werden mit einem Vorteil für ein medianes PFS von 24,8 vs. 14,4 Monaten. Darüber hinaus wurde die gesundheitsbezogene Lebensqualität (Qol) aufrechterhalten. Eine Verschlechterung letzterer wurde lediglich im Fall der Progression beobachtet. In der PALOMA-3-Studie wurde statt des Aromataseinhibitors Fulvestrant eingesetzt nach Vorbehandlung mit einem Aromataseinhibitor (nach Versagen einer endokrinen Vortherapie als Second-Line für das fortgeschrittene oder metastasierte hormonrezeptorpositive, HER2-negative Mammakarzinom). Auch hier zeigte sich ein PFS-Vorteil der Kombinationstherapie (9,2 vs. 3,8 Monate, HR: 0,42, 95%-KI: 0,318 – 0,56; p < 0,000001; ORR (objektive Ansprechrate): 19 vs. 9%; OR (Odds Ratio): 2,247; p = 0,0019). Insgesamt profitierten fast zwei Drittel der Patientinnen im Kombinationsarm (CBR [Clinical Benefit Rate]: 67 vs. 40%; OR 3,05; p < 0,0001). Es bestand bei 21% ein prämenopausaler Status, sodass zusätzlich Goserelin appliziert wurde. Der Therapieeffekt war hier auch auf die prämenopausale Situation übertragbar 20 . Es zeigte sich für die Kombination im Gesamtkollektiv ein nicht signifikanter Trend zur Verlängerung des Gesamtüberlebens mit 34,9 vs. 28 Monaten (HR: 0,81, 95%-KI: 0,64 – 1,03) 21 . Bei der Untergruppe der Patienten, die eine endokrine Sensitivität aufwiesen, wurde das Gesamtüberleben in der Kombination mit Palbociclib statistisch signifikant verlängert: 39,7 vs. 29,7 Monate (HR: 0,72; 95%-KI: 0,55 – 0,94). Die Lebensqualitätsanalyse ergab im Vergleich zur alleinigen endokrinen Therapie keine Verschlechterung, sondern zeigte sogar eine signifikante Verbesserung (p = 0,0011). Die erneute Verschlechterung der Lebensqualität und der Schmerzsituation wurde signifikant verzögert (p < 0,025 und p < 0,001).

Als 2. CDK4/6-Inhibitor bewirkte auch Ribociclib in der MONALEESA-2-Studie als Erstlinientherapie eine Verlängerung des PFS (HR: 0,56, 95%-KI: 0,43 – 0,72; p < 0,0001), nach 18 Monaten waren noch 63% der Patientinnen progressionsfrei vs. 42,2% im Kontrollarm. Die ORR lag bei 52,7% für die Patientinnen mit klinisch messbarer Erkrankung vs. 37,1% unter Letrozol alleine 22 . In der MONALEESA-3-Studie 23 konnte bei 776 postmenopausalen Patientinnen mit Ribociclib in der Kombination mit Fulvestrant als First- oder Second-Line-Therapie das PFS signifikant von 12,8 auf 20,5 Monate in der Postmenopause verlängert werden (HR: 0,593, 95%-KI: 0,480 – 0,732, p < 0,001). Bei messbaren Läsionen bestand eine Ansprechrate der Kombinationstherapie von 40,9% gegenüber 28,7% der alleinigen Fulvestranttherapie (+ Placebo).

Der 3. CDK4/6-Inhibitor, Abemaciclib, zeigte ebenfalls einen deutlichen Vorteil in Kombination mit einem nicht steroidalen Aromataseinhibitor (HR: 0,54, 95%-KI: 0,41 – 0,72, p = 0,00021) in der MONARCH-3-Studie 24 als First-Line-Therapie oder mit Fulvestrant in der MONARCH-2-Studie als First- oder Second-Line-Therapie mit maximal einer endokrinen und keiner Chemotherapie zur Behandlung der Metastasierung (relative Risikoreduktion PFS um 44,7% mit 16,4 vs. 9,3 Monaten; HR: 0,553; p < 0,000001) nach endokrin vorbehandelter Metastasierung in der prä- oder postmenopausalen Situation 25 .

Zusammenfassend zeigten 5 randomisierte, davon 1 Phase-II- und 4 Phase-III-Studien mit endokrin basierten CDK4/6-Kombinationstherapien Evidenz für das Vorliegen eines verlängerten PFS. Die letzte Interimsanalyse der Phase-III-Studien demonstrierte für die Kombination (mit Aromataseinhibitor) eine medianes PFS zwischen 25,3 und 27,6 Monaten (das mediane PFS in der MONARCH 3 war mit einem medianen Follow-up von 17,8 Monaten nicht erreicht), dies deutlich überlegen im Vergleich zur endokrinen Monotherapie mit 13,0 bis 16,0 Monaten. Die Vorteile galten dabei auch für die Untergruppen der älteren Patientinnen und unabhängig von Metastasierungsmuster (viszeral vs. ossär) und Vorbehandlung. Bei nicht viszeraler Metastasierung kann analog zur FALCON-Studie mit einem deutlich längeren medianen PFS von 22,3 Monaten bei Fulvestrant im Vergleich zu Anastrozol mit 13,8 Monaten ggf. der Kombination mit Fulvestrant der Vorzug gegeben werden 26 .

Die AGO (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie) Mamma hat daher die endokrin basierte CDK4/6-Kombinationstherapie als Therapieoption für Patientinnen mit HR+ HER2− metastasiertem Mammakarzinom mit einer Empfehlung „++“ bewertet (LoE: 1b, GR: B). Die folgende Übersicht gibt eine Zusammenfassung der einzelnen verfügbaren Studien ( Abb. 2 und Tab. 2 ).

Abb. 2

 Effektivität endokrin basierter Therapien in der Erst- und Zweitlinienbehandlung bei HR-positivem/HER2-negativem Mammakarzinom. (Die Studiengruppen sind in heller, die Kontrollgruppen in dunkler Farbe dargestellt; rein endokrin basierte Studien sind FALCON, FACT und SWOG, alle anderen sind Kombinationstherapien; Literaturhinweise zu der jeweiligen Studie sind unter Tab. 2 gelistet.)

Tab. 2  CDK4/6-Inhibition: Vergleich der Studien (Erst- und Zweitlinientherapie).

Studie	Therapie	Fallzahl	mPFS/TTP	p-Wert
FALCON 16	Fulvestrant	230	16,6	0,0486
	vs.
	Anastrozol	232	13,8
FACT 27	Fulvestrant + Anastrozol	256	10,8	0,91
	vs.
	Fulvestrant	258	10,2
SWOG 28	Fulvestrant + Anatsrozol	349	15	0,007
	vs.
	Anastrozol	345	13,5
PALOMA 1 (1st-Line) 19	Palbociclib + Letrozol	84	20,2	0,0004
	vs.
	Letrozol + Placebo	81	10,2
PALOMA 2 (1st-Line) 29	Palbociclib + Letrozol	444	24,8	< 0,000001
	vs.
	Letrozol + Placebo	222	14,5
PALOMA 3 (2nd-Line) 30	Palbociclib + Fulvestrant	347	9,2	< 0,000001
	vs.
	Fulvestrant +Placebo	174	3,8
MONALEESA 2 (1st-Line) 22	Ricociclib + Letrozol	334	25,3	9,63 × 10 −8
	vs.
	Letrozol + Placebo	334	16
MONALEESA 7 (prämenopausal, 1st-Line) 31	Tamoxifen oder NSAI + Ribociclib + Goserelin	335	23,8	0,0000000983
	vs.
	Tamoxifen oder NSAI + Placebo + Goserelin	337	13
MONALEESA 3 (2nd-Line) 23	Ribociclib + Fulvestrant	440	20,5	0,0000041
	vs.
	Fulvestrant + Placebo	229	12,8
MONARCH 2 (2nd-Line) 25	Abemaciclib + Fulvestrant	446	16,4	< 0,000001
	vs.
	Fulvestrant	223	9,3
MONARCH 3 (1st-Line) 24	Abemaciclib + NSAI	328	medianes PFS nicht erreicht	0,00021
	vs.
	NSAI	165	14,8

Prämenopause

Da sich die meisten Studien in der Metastasierung und bei endokriner Sensibilität des Tumors mit gleichzeitiger HER2-Negativität meist auf postmenopausale Fälle beziehen und prämenopausale Fälle ausgeschlossen haben, sind statistisch valide Aussagen zur prämenopausalen Situation nur sehr gering verfügbar.

Die prämenopausale Situation beinhaltet die dauerhafte ovarielle Suppression (Ovarektomie/GnRH-Analoga) zusätzlich zu Tamoxifen, einem Aromataseinhibitor oder Fulvestrant. Metaanalysen zum Vergleich von GnRH-Analoga alleine vs. in Kombination mit Tamoxifen bestätigten die Vorzüge der primären Kombination 32 . Kürzere Beobachtungszeiten liegen zu Kombinationstherapien von GnRH und Aromataseinhibitoren vor und zeigen nach Versagen einer Tamoxifen-haltigen Therapie eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit. Die Therapiewahl wird auch hier in Abhängigkeit der adjuvanten Therapie, deren Dauer und Zeit bis zur Progression entschieden.

In der PALOMA-3-Studie wurden erstmals prämenopausale Patientinnen mit einbezogen und mit Fulvestrant, GnRH-Analoga und Palbociclib behandelt. Bei endokriner Vorbehandlung konnte eine Verbesserung des PFS für die Kombination vs. Fulvestrant und GnRH-Analogon ohne CDK4/6-Blockade nachgewiesen werden (9,5 vs. 5,6 Monate; HR: 0,5; 95%-KI: 0,29 – 0,87). Ähnlich vorteilhafte Ergebnisse zeigten sich mit der Kombination von Fulvestrant, GnRH-Analogon und dem CDK4/6-Inhibitor Abemaciclib (16,4 vs. 9,3 Monate; HR: 0,553, 95%-KI: 0,449 – 0,681). In einer weiteren Phase-III-Studie (MONALEESA-7-Studie) erhielten ausschließlich prämenopausale Patientinnen in der First-Line entweder Tamoxifen oder Aromataseinhibitoren in Kombination mit GnRH-Analoga mit oder ohne Ribociclib 31 . Auch hier bestätigten sich die Vorteile im PFS durch die Kombination mit dem CDK4/6-Inhibitor (23,8 vs. 13 Monate; HR: 0,55, 95%-KI: 0,44 – 0,69). Drüber hinaus wurden die ersten positiven Überlebensdaten zu einem CDK4/6-Inhibitor in der prämenopausalen Situation aktuell auf dem ASCO-Kongress präsentiert. Nach einem medianen Follow-up von 34,6 Monaten zeigte sich die Kombination mit Ribociclib gegenüber der alleinigen endokrinen Therapie im Gesamtüberleben deutlich überlegen (HR: 0,712, 95%-KI: 0,54 – 0,95; p = 0,00973) 33 .

Weitere Therapiemöglichkeiten

Primäre oder erworbene Resistenzen limitieren beim metastasierten Mammakarzinom oft die Fortführung der antihormonellen Therapie und erfordern einen Wechsel zur deutlich nebenwirkungsreicheren Chemotherapie.

Das „Mammalian Target of Rapamycin“ (mTOR) ist ein bedeutendes Schlüsselprotein im PI3K/AKT/mTOR-Signaltransduktionsweg. Dieser Signalweg ist in 70% aller Brustkrebserkrankungen dysreguliert und macht mTOR-Inhibitoren wie Everolimus und Temserolimus zu einem interessanten Ansatz gegen sekundäre Resistenzen 34 . Beim endokrin responsiven metastasierten Mammakarzinom (HER2neu−) wurden in einer Phase-II-Studie Effekt und Verträglichkeit der Kombination aus Tamoxifen und Everolimus evaluiert und nach primärer und sekundärer Resistenz stratifiziert 35 . Die Kombination Tamoxifen plus Everolimus führte gegenüber Tamoxifen allein zu einer Verbesserung der Rate des klinischen Benefits von 19% (61 vs. 42%), einer Erhöhung der Zeit bis zur Tumorprogression um 4,1 Monate (8,6 vs. 4,5 Monate; p = 0,0021) und einer Senkung des Mortalitätsrisikos (p = 0,007). Interessanterweise ergab eine Subgruppenanalyse, dass nur Patientinnen mit sekundärer endokriner Resistenz von Everolimus profitierten. Patientinnen mit ER+/HER2neu− metastasierten Mammakarzinomen profitieren nach Vorbehandlung mit nicht steroidalen Aromatasehemmern von einem Wechsel zur Kombination eines mTOR-Inhibitors (Everolimus) mit einem steroidalen Aromatasehemmer (Exemestan), wie die BOLERO-3-Studie ergab. Das PFS verlängerte sich von 4,1 Monaten unter Exemestan allein auf 10,6 Monate bei Kombination (p < 0,001) 36 . Die Kombination ist für die Therapie beim hormonrezeptorpositiven MBC nach Vorbehandlung mit einem nicht steroidalen Aromatasehemmer zugelassen, aufgrund der stärkeren Nebenwirkungen aber erst sekundär eingesetzt. Das Nebenwirkungsprofil von Everolimus beinhaltet Stomatitis, Fatigue, nicht infektiöse Pneumonitis und Hyperglykämie. Die Therapieführung sollte daher in Analogie zu derjenigen unter Chemotherapie erfolgen. Dies beinhaltet auch engmaschige Kontrollen in den ersten 4 – 6 Wochen.

Weitere endokrin basierte Kombinationstherapien wie z. B. mit Bevacizumab erzielten keine eindeutigen Vorteile gegenüber der endokrinen Monotherapie und werden daher nicht empfohlen.

Die Wirkung von PIK3-Inhibitoren muss noch weiter evaluiert werden und findet daher noch keinen Einzug in Routineempfehlungen.

Bei Progredienz unter endokriner Mono- oder kombinierter (CDK4/6-)Erstlinientherapie kann auf Exemestan und Everolimus umgestellt werden, nach endokriner Monotherapie auch auf die Kombination mit CDK4/6-Inhibitor. Kommt es zur weiteren Progredienz oder herrscht ein hoher Remissionsdruck, ist die Umstellung auf Chemotherapeutika ggf. vorzuziehen.

Nebenwirkungsprofil

Das Nebenwirkungsprofil von Tamoxifen ist durch das erhöhte Risiko thrombembolischer Ereignisse und eine mögliche Induktion eines Endometriumkarzinoms gekennzeichnet. Eine Erhöhung der Mortalität ist durch diese Nebenwirkungen aber nicht gegeben 37 . Bei Aromataseinhibitoren stehen vor allem Gelenk- und Knochenschmerzen und Osteoporose im Vordergrund 38 , seltener eine Verschlechterung der kognitiven Fähigkeiten. Für Fulvestrant sind Nebenwirkungen wie Übelkeit, Schwächegefühl, Reaktionen an den Injektionsstellen und erhöhte Leberenzymwerte beschrieben.

Hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils ist die endokrine Monotherapie erwartungsgemäß den Kombinationstherapien überlegen.

Hauptnebenwirkungen der Kombinationstherapie mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus, welche im Vergleich zur alleinigen endokrinen Therapie signifikant häufiger vorkommen (BOLERO 2) sind Stomatitis, Hyperglykämien, Fatigue, Pneumonitiden und Lipidveränderungen. Daher muss hier ein engmaschiges Monitoring der Nebenwirkungen erfolgen, das ggf. eine rechtzeitige Dosisreduktion oder Therapieunterbrechung ermöglicht.

Vergleicht man die jeweiligen Kombinationstherapien, so schneiden die CDK4/6-Kombinationen verglichen mit den mTOR-Kombinationen, aber auch der Chemotherapie, am besten ab.

Das Eingreifen der CDK4/6-Inhibitoren in den Zellzyklus erklärt neben dem Wirkmechanismus auch das Nebenwirkungsprofil. Wie bei allen CDK4/6-Inhibitoren ähnlich fokussiert das Nebenwirkungsspektrum auf Neutropenien mit einer Gesamtinzidenz aller Grade von bis zu 80% und Leukopenien über einen hemmenden Einfluss auf die Proliferationsaktivität der Leukozyten. Es treten gehäuft Grad-3-Neutropenien (in bis zu etwa 50%, z. B. bei Ribociclib) und Leukopenien (in über 10%) auf, in seltenen Fällen bis zu Grad 4 (über 5 bis ca. 10%). In der Regel sind diese – und im Gegensatz zu denjenigen bei Chemotherapien – nicht mit Fieber oder klinisch relevanten Infektionen vergesellschaftet, werden daher von den Patientinnen kaum wahrgenommen und lassen sich im klinischen Alltag, z. B. über Dosisreduktionen gut handhaben. Aufgrund dieser wurde eine anfangs 14-tägige BB-Kontrolle eingeführt. Zusätzlich kann es zu einer (aber selten höhergradigen) Fatigue kommen. Es wurde keine klinisch relevante QT-Zeit oder kumulative bzw. verspätete Toxizität nachgewiesen 39 ,  40 . Die Verträglichkeit wurde auch speziell bei älteren Patientinnen in einer gepoolten Analyse bestätigt.

Im Fall von Ribociclib führten die Nebenwirkungen bei 7,5 vs. 2,1% im Placeboarm zu Therapieabbrüchen 22 . Das Nebenwirkungsprofil wurde wie bei Palbociclib von Neutropenien (59,3%) und Leukopenie (21%) dominiert, nimmt im Therapieverlauf ab und ist komplett reversibel. Vorbeschriebene hepatische (Transaminasenanstieg) und kardiale Toxizitäten (Verlängerung der QT-Zeit) bedürfen allerdings engmaschiger Kontrollen und einem EKG-Monitoring.

Für Abemaciclib, das sich in der Molekülstruktur von Palbo- und Ribociclib unterscheidet, selektiv an CDK4 und CDK6 sowie zusätzlich noch CDK9 bindet, ergibt sich daher ein teilweise differentes Nebenwirkungsspektrum mit geringerer Myelotoxizität, aber häufiger auftretenden gastrointestinalen Beschwerden wie Diarrhöen 25 . Als Folge der geringen Myelotoxizität ist Abemaciclib kontinuierlich und ohne Therapiepause einsetzbar. Zusätzlich kann es die Blut-Hirn-Schranke passieren und könnte damit Wirkung bei Hirnmetastasen zeigen 41 .

Für alle CDK4/6-Inhibitoren gilt ein gleichbleibender, teilweise sogar deutlich positiver Einfluss auf die Lebensqualität für die endokrin basierte Kombinationstherapie, die unbeeinflusst gut von den jeweiligen Toxizitäten bleibt.

Schlussfolgerungen

Die Studien PALOMA 2, MONALEESA 2 und MONARCH 3 wiesen eine deutliche PFS-Verlängerung einer Kombinationstherapie eines CDK4/6-Inhibitors mit einem Aromatasehemmer nach. Für Fulvestrant konnten die Studien PALOMA 3, MONALEESA 3 und MONARCH 2 sowohl bei prä- wie auch postmenopausalen Patientinnen eine bis zu 50%ige Risikoreduktion für das Fortschreiten der Erkrankung demonstrieren. Die beschriebenen Effektivitätsvorteile führten zur Zulassung der endokrin basierten Kombinationen und bedeuten einen bei nachgewiesenem praktiziertem Einsatz, gut kontrollierbarer Adhärenz, bei im klinischen Alltag gut zu behandelnden Nebenwirkungen und erhaltener Lebensqualität deutlichen medizinischen Fortschritt. Die nachgewiesene Wirkung der Kombinationstherapie beseht auch für prämenopausale Patientinnen unter ovarieller Suppression, daher gilt auch deren Einsatz als bevorzugte endokrin basierte First-Line-Therapie für die Mammakarzinompatientin in der metastasierten hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen Situation.

Bei Versagen der Erstlinientherapie besteht die Möglichkeit der Umstellung auf die kombinierte Therapie mit Exemestan und Everolimus. Falls in der Erstlinientherapie kein CDK4/6-Inhibitor zum Einsatz gekommen ist, sollte in der Second-Line aufgrund des besseren Nebenwirkungsprofils dem CDK4/6-Inhibitor der Vorzug gegeben werden. Unter Berücksichtigung des Allgemeinzustands und bestehender Vorerkrankungen muss hinsichtlich Wirkung und Nebenwirkungsprofil abgewogen und in individuellen Fällen daher einer endokrinen Monotherapie der Vorzug gegeben werden. Direkte Vergleichsdaten zwischen CDK4/6-basierten Kombinationen und Chemotherapie fehlen. CDK4/6-Inhibitoren zeigen konsistent ein gutes und schnelles Wirkungsspektrum und können daher Chemotherapieindikationen in spätere Therapielinien verschieben. In der akut lebensbedrohlichen Situation und bei essenziell wichtiger schnellstmöglicher Tumorrückbildung sollte im Zweifel die Chemotherapie favorisiert werden. Dies gilt möglicherweise auch dann, wenn der dringende Verdacht auf eine klare endokrine Resistenz besteht.

Da Daten zur geeigneten Therapiesequenz derzeit noch fehlen, sind klare Empfehlungen nicht nach evidenzbasierten Empfehlungen möglich und fordern weiterführende kontrollierte Studien.