The Year in Basic Research 2021: the Search for Translational Models.

Anualmente, as doenças cardiovasculares (DCV) são responsáveis por aproximadamente 19 milhões de mortes globalmente.[1] No Brasil, são responsáveis por cerca de um terço das mortes.[2] Nos últimos anos, houve significativo avanço na medicina cardiovascular. Entretanto, a via final comum das agressões sobre o coração, a insuficiência cardíaca, permanece com elevada incidência, prevalência, e mortalidade.[3] Portanto, há necessidade de melhor entendimento das DCV e o desenvolvimento de novas abordagens farmacológicas e não farmacológicas para seu tratamento. Em 2021, os Arquivos Brasileiros de Cardiologia publicaram artigos na área de ciências básicas que estiveram, em sua maioria, relacionados a modelos experimentais com elos para futura abordagem translacional para ampliar a compreensão do tratamento das DCV. Neste Editorial, apresentamos uma visão geral de artigos publicados recentemente com ênfase em modelos experimentais para futura abordagem translacional.

Os mecanismos moleculares envolvidos no desenvolvimento da remodelação cardíaca ainda são amplamente investigados.[4] Os micro-RNAs (miRNA) participam do controle das principais funções celulares, como proliferação, diferenciação, apoptose, resposta ao estresse e regulação transcricional. Em elegante estudo, Xu e Fang[5] observaram que a expressão do miR-34a e miR-125b é reduzida no coração de pacientes com cardiomiopatia diabética no momento do transplante. Adicionalmente, os autores mostraram, em cultura primária, que aumento da expressão destes miRNAs previne a morte de cardiomiócitos induzida por hiperglicemia.

Apoptose mediada por hipoxemia é importante causa de perda de miócitos e injúria miocárdica. O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) tem sido testado para melhorar a perfusão tecidual. Apesar do interesse na terapia gênica com o VEGF, seus efeitos não estão completamente esclarecidos. Zhang et al.,[6] mostraram que aumento da expressão do VEGF121 melhora a resposta à hipoxemia de cardiomiócitos de ratos recém nascidos em cultura celular. Condicionamento isquêmico é o processo pelo qual repetidas aplicações de curtos períodos de isquemia alternados com reperfusão induz proteção miocárdica contra insultos isquêmicos de maior duração.[7] Apesar de intensa investigação, não há fármacos disponíveis para prevenir ou atenuar a lesão induzida por isquemia/reperfusão. Chen et al.,[8] observaram que a dexmedetomidina, agonista do receptor α2-adrenérgico principalmente utilizada em analgesia e sedação, atenua a lesão induzida por isquemia/reperfusão. O efeito foi caracterizado por melhora da função cardíaca e redução da área infartada. A melhora foi associada a diminuição da apoptose miocitária e inibição da expressão de proteínas da via apoptótica PERK/eIF2α/TCF-4/CHOP. Redução da proteína GRP78, importante marcador de estresse do retículo endoplasmático, foi também observada.

Entre as terapias não farmacológicas, o exercício físico se destaca na prevenção e tratamento das DCV. A pesquisa básica e translacional tem focado nos mecanismos envolvidos nos efeitos benéficos do exercício.[9-11] Vários estudos mostraram que o exercício melhora a remodelação cardíaca induzida por infarto do miocárdio extenso.[12] Souza et al.,[10] observaram que, também em situação de agressão cardíaca menos grave como no infarto do miocárdio pequeno, o exercício aeróbio em esteira, por 12 semanas, melhora a capacidade funcional e preserva a geometria ventricular esquerda. Da mesma maneira, o exercício resultou em efeitos benéficos em ratos com hipertensão renovascular.[11] Exercício resistido por 12 semanas aumentou a atividade de enzimas antioxidantes e reduziu o dano oxidativo cardíaco e renal, caracterizado por diminuição da concentração de peróxido de hidrogênio e preservação da concentração de grupos sulfidrílicos.[11]

A suplementação com compostos naturais nas doenças cardiovasculares vem ocupando espaço no meio científico, devido à fácil aquisição e baixo custo e toxicidade. A L-carnitina atua no deslocamento de ácidos graxos para sítios de oxidação mitocondrial. A suplementação de L-carnitina reduziu a expressão de genes envolvidos na inflamação, tanto no coração como no tecido adiposo de camundongos diabéticos.[13] Resultados inovadores foram observados com extrato bruto da planta Sauromatum guttatum em ratos Sprague-Dawley com hipertensão arterial induzida por ingestão excessiva de sal. A administração do extrato reduziu a pressão arterial e preservou a função endotelial; em aorta isolada de ratos normotensos, o extrato promoveu o relaxamento vascular.[14] A ingestão de óleo de copaíba por ratos com hipertensão arterial pulmonar foi acompanhada por efeito antioxidante sistêmico, redução da resistência vascular, e melhora da função do ventrículo direito.[15] Embora os efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes do suco de laranja sejam conhecidos há longo tempo, não havia estudo sobre seu efeito na remodelação cardíaca induzida por infarto do miocárdio. Oliveira et al.,[16] observaram que a suplementação com suco de laranja aumenta a expressão da heme-oxygenase-1, enzima crucial na homeostasia celular com efeitos anti-inflamatórios, antioxidante e anti-apoptótico.

A deficiência de vitamina D está associada a maior risco de desenvolver DCV, doenças imunes crônicas, e câncer. Entretanto, sua suplementação para prevenção e controle de doenças crônicas e DCV não tem mostrado benefícios.[17,18] Santos et al.,[19] observaram que a administração de doses não hipercalcêmicas de vitamina D para ratos normais foi associada a alterações metabólicas e aumento do estresse oxidativo cardíaco.

A doxorubicina é um potente agente antitumoral da família das antraciclinas, amplamente utilizada na terapia antineoplásica. No entanto, seu uso pode resultar em efeitos cardiotóxicos como modulação de proteínas heme, danos ao DNA, e cardiomiopatia.[20,21] Consequentemente, há grande interesse na descoberta de agentes que possam reduzir a toxicidade da doxorubicina. Brito et al.,[22] avaliaram o efeito do resveratrol, um componente polifenólico, em cardiomiócitos de ratos recém nascidos tratados com doxorubicina. Os pesquisadores observaram que cardiomiócitos de neonatos cujas mães haviam sido suplementadas na gestação com resveratrol tiveram aumento da viabilidade, da atividade antioxidante e da proteção contra danos gênicos após a adição de doxorubicina.

A pesquisa básica experimental permite grande avanço na compreensão de mecanismos moleculares e celulares envolvidos na performance cardíaca em situações fisiológicas e patológicas. Entretanto, ainda há um longo caminho até que tratamentos farmacológicos e não farmacológicos promissores possam chegar a estudos clínicos e, finalmente, incorporar o arsenal terapêutico para o tratamento das doenças cardiovasculares.

Cardiovascular diseases (CVD) are responsible for approximately 19 million deaths annually in the world.[1]In Brazil, they are involved in one third of deaths.[2] A significant improvement in cardiovascular medicine has been observed in the last decades. However, cardiac failure, which is the final common pathway following heart injury, remains with a high incidence, prevalence, and mortality.[3] A better understanding of CVD may allow the development of new pharmacological and non-pharmacological approaches to their treatment. In 2021, the Arquivos Brasileiros de Cardiologia published articles in the area of basic sciences that were mostly related to experimental models. These studies can provide the basis for a translational approach to expand the understanding of CVD treatment. In this Editorial, we present an overview of recently published articles with emphasis on experimental models for a future translational approach.

The molecular mechanisms involved in the cardiac remodeling development are still widely investigated.[4] Micro-RNAs (miRNA) participate in the control of major cellular functions, such as proliferation, differentiation, apoptosis, stress response, and transcriptional regulation. In an elegant study, Xu e Fang[5] observed that miR-34a and miR-125b are downregulated in the heart from patients with diabetic cardiomyopathy at the time of transplant. Additionally, in vitro data from rat cardiomyocytes showed that miR-125b and miR-34a overexpression prevents hyperglycemia-induced cardiomyocyte death.

Hypoxemia-mediated apoptosis in cardiomyocytes is a major cause of myocardial injury. Treatment with the vascular endothelial growth factor (VEGF) has been tested to improve tissue perfusion. Despite the interest in VEGF-based gene therapy, its effects are not completely understood. By using transfection of VEGF121 into primary rat cardiomyocytes culture subjected to hypoxia, Zhang et al.[6] showed that VEGF121 positively affects cardiomyocyte proliferation. Ischemic conditioning is a process whereby repeated application of short periods of ischemia alternating with reperfusion protects the myocardium from longer ischemic insults.[7] Despite extensive investigation, no drugs are available to prevent or attenuate ischemia/reperfusion injury. The α2-adrenergic receptor agonist dexmedetomidine, mainly used in analgesia and sedation, attenuated ischemia/reperfusion injury in rats by improving cardiac function and reducing infarcted area.[8] The improvement was associated with decreased myocyte apoptosis and inhibited expression of proteins of the apoptotic pathway PERK/eIF2α/TCF-4/CHOP. A reduction in GRP78 protein, a marker of endoplasmic reticulum stress, was also observed.

Physical exercise is the most important non-pharmacological tool to prevent and treat CVD. Basic and translational research has focused on the mechanisms involved in the benefits of exercise.[9-11] Several studies have shown that exercise improves cardiac remodeling induced by extensive myocardial infarction.[12] Souza et al.[10]observed that, also in a condition of slight cardiac aggression, such as in small size infarction, aerobic exercise on a treadmill for 12 weeks improves functional capacity and preserves left ventricular geometry. Likewise, physical exercise had positive effects in rats with renovascular hypertension.[11] Resistance exercise for 12 weeks increased the activity of antioxidant enzymes and reduced cardiac and renal oxidative damage, characterized by decreased hydrogen peroxide concentration and preserved sulfhydryl groups levels.[11]

The role of natural compounds on the pathophysiology of CVD has attracted the interest of scientists due to its large availability, and low cost and toxicity. L-carnitine is essential to displace fatty acids to mitochondrial oxidation sites. L-carnitine supplementation was shown to reduce the expression of genes involved in inflammation, both in the heart and adipose tissue in diabetic mice.[13] Innovative results were observed with a crude extract of the plant Sauromatum guttatum in Sprague-Dawley rats with arterial hypertension induced by excessive salt intake. The administration of the crude extract reduced blood pressure and preserved endothelial function; in aorta isolated from normotensive rats, the extract promoted vascular relaxation.[14] Copaiba oil intake by rats with pulmonary arterial hypertension was accompanied by a systemic antioxidant effect, reduced vascular resistance, and improved right ventricular function.[15] Although the anti-inflammatory and antioxidant effects of orange juice have been known for a long time, there was no study on its effect on infarction-induced cardiac remodeling. Oliveira et al.[16] observed that dietary supplementation with orange juice increases the expression of heme-oxygenase-1, a crucial enzyme in cellular homeostasis with anti-inflammatory, antioxidant and anti-apoptotic effects.

Vitamin D deficiency is associated with increased risk of developing CVD, chronic immune disease, and cancer. However, its supplementation for prevention and control of chronic diseases and CVD has not shown benefits.[17,18] Santos et al.[19] observed that administration of non-hypercalcemic doses of vitamin D to normal rats was followed by metabolic changes and increased cardiac oxidative stress.

Doxorubicin is a potent antitumor agent of the anthracycline family, widely used in anticancer therapy. However, its use can result in cardiotoxic effects such as modulation of heme proteins and DNA damage, and cardiomyopathy.[20,21] Currently, there is great interest in agents that can reduce the doxorubicin toxicity. Brito et al.[22] evaluated the effects of resveratrol, a polyphenolic component, on cardiomyocytes from newborn rats treated with doxorubicin. Myocytes from neonates whose mothers had been supplemented during pregnancy with resveratrol had increased viability, antioxidant activity, and protection against gene damage after the addition of doxorubicin.

Basic experimental research allows great advances in the understanding of molecular and cellular mechanisms involved in cardiac performance in physiological and pathological conditions. However, there is still a long way before promising pharmacological and non-pharmacological treatments can be tested in clinical studies and finally incorporated into the therapeutic arsenal currently available for the treatment of cardiovascular diseases.