Thrombolytic Therapy in Octogenarians with Acute Pulmonary Embolism.

BACKGROUND: Despite the high proportion of octogenarians with acute pulmonary embolism, there is little information indicating the optimal management strategy, mainly therapeutic measures, such as lytic therapy.
OBJECTIVES: The number of elderly patients diagnosed with acute pulmonary embolism increases constantly. However, the role of thrombolytic treatment is not clearly defined among octogenarians. Our objective is to evaluate the effectiveness of lytic therapy in octogenarian patients diagnosed with pulmonary embolism.
METHODS: One hundred and forty eight subjects (70.3% women, n=104) aged more than eighty years were included in the study. The patients were divided in two groups: thrombolytic versus non-thrombolytic treatment. In-hospital mortality rates and bleeding events were defined as study outcomes. P-value <0.05 was considered as statistical significance.
RESULTS: In-hospital mortality decreased significantly in the thrombolytic group compared to the non-thrombolytic group (10.5% vs. 24.2% p=0.03). Minor bleeding events were more common in the arm that received thrombolytic treatment, but major hemorrhage did not differ between the groups (35.1% vs. 13.2%, p<0.01; 7% vs. 5.5% p=0.71, respectively). High PESI score (OR: 1.03 95%CI; 1.01-1.04 p<0.01), thrombolytic therapy (OR: 0.15 95%CI; 0.01-0.25, p< 0.01) and high troponin levels (OR: 1.20 95%CI; 1.01-1.43, p=0.03) were independently associated with in-hospital mortality rates in the multivariate regression analysis.
CONCLUSION: Thrombolytic therapy was associated with reduced in-hospital mortality at the expense of increased overall bleeding complications in octogenarians.

Introdução

A embolia pulmonar é uma das principais causas de morte na população em geral. Sua incidência aumenta com a idade, e pacientes com mais de 65 anos constituem quase 60% desses casos.[1 , 2] Apesar da alta prevalência de embolia pulmonar entre os idosos, especialmente octogenários, este público costuma estar sub-representado na maioria dos estudos. O manejo deste subgrupo de pacientes ainda não é claro. A presença de doenças cardiovasculares e pulmonares subjacentes pode mascarar os sintomas relacionados à embolia pulmonar, levando ao diagnóstico equivocado ou atrasado.[3] Assim, as taxas de mortalidade podem ser tão altas quanto 29,5% no curto prazo.[4]

A rápida administração da terapia trombolítica melhora a função ventricular direita, previne o desenvolvimento de choque cardiogênico e mantém a perfusão tissular adequada na ausência de contraindicações.[5] Apesar da existência de benefício real gerado pela terapia trombolítica no tratamento de pacientes com alto risco de embolia pulmonar, seu uso ainda é baixo.[6] Preocupações com complicações envolvendo sangramentos, principalmente hemorragia intracraniana, e contraindicações são as principais razões para os clínicos evitarem este tratamento que pode salvar vidas.

Pacientes com mais de 80 anos representam um grupo desafiador, não só por dificuldades relacionadas ao diagnóstico, mas também por apresentarem uma alta carga de comorbidades, mais complicações, como sangramentos, e taxas mais altas de mortalidade. Porém, a idade, por si só, não deveria ser motivo para o baixo uso de modalidades de tratamento que têm base em evidência. Neste estudo, tentamos investigar se esta população específica se beneficia da terapia lítica no cenário da embolia pulmonar aguda.

Métodos

População do estudo

Verificamos os registros hospitalares entre 2010 e 2017, retrospectivamente, e analisamos um total de 1.380 indivíduos diagnosticados com embolia pulmonar. Cento e setenta pacientes com mais de 80 anos no momento do diagnóstico foram analisados e, após a exclusão de 22 pacientes com dados faltantes, um total de 148 pacientes foram recrutados consecutivamente para este estudo. Características demográficas, parâmetros laboratoriais, estratégias de tratamento, episódios de sangramento e taxas de mortalidade hospitalares foram registrados. Os desfechos primários do estudo foram mortalidade hospitalar e sangramento. O objetivo foi avaliar o efeito agudo da terapia lítica e suas complicações associadas. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética local.

Definições

A embolia pulmonar foi diagnosticada com base na presença de achados positivos na angiografia pulmonar computadorizada, como defeito de enchimento completo ou parcial nos ramos principal, lobar, segmentar ou subsegmentar da árvore pulmonar. Pacientes de alto risco foram definidos quando apresentavam instabilidade hemodinâmica levando à parada cardíaca, choque obstrutivo ou hipotensão persistente de acordo com as diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia – Embolia Pulmonar Aguda (Diagnóstico e Manejo).[7] O choque obstrutivo foi definido quando a pressão sanguínea sistólica era < 90 mmHg, ou quando eram necessários vasopressores para manter a pressão > 90 mmHg, apesar da pressão de enchimento adequada, além da hipoperfusão do órgão final. A hipotensão persistente foi definida como pressão sanguínea <90 mmHg ou uma redução na pressão sanguínea (> 40 mmHg) durante mais do que 15 minutos na ausência de sepse, nova arritmia ou hipovolemia, enquanto a parada cardíaca significa que há necessidade de reanimação cardiopulmonar (RCP). Pacientes hemodinamicamente estáveis foram classificados como risco intermediário quando o Índice de Gravidade da Embolia Pulmonar (PESI) foi classificado como classe III ou mais, assim como na presença de achados de lesão no miocárdio, assim como níveis altos de troponina e/ou disfunção ventricular direita.[7] O escore PESI original, incluindo onze parâmetros (idade, sexo masculino, câncer, insuficiência cardíaca crônica, doença pulmonar crônica, frequência cardíaca, frequência respiratória, status mental alterado, temperatura, pressão sanguínea sistólica e saturação de oxihemoglobina), foi calculado para cada paciente.[8] A hipertensão foi definida quando a pressão sanguínea inicial era >140/90 mmHg ou com uso de anti-hipertensivos. A diabetes mellitus foi definida quando o paciente tomava remédios para diabetes ou quando os níveis de glicose em jejum eram acima de 126 mg/dL. O status sobre o ato de fumar foi definido de acordo com consumo atual de tabaco. A insuficiência cardíaca foi definida quando a fração de ejeção (FE) era menor que 40%, com sintomas consistentes e sinais de insuficiência cardíaca. Repouso por mais de três dias antes da aplicação do índice foi definido como imobilidade. Grandes episódios de sangramento foram definidos como sangramento intracraniano, sinais clínicos claros de sangramento, com redução de níveis de hemoglobina (> 5 gr/dL), ou sangramento fatal, levando diretamente à morte, de acordo com o escore TIMI.[9] Episódios de sangramento que não estavam de acordo com esses critérios foram definidos como complicações de sangramento menores.

Terapias de anticoagulação e trombolíticas

Todos os pacientes que não apresentaram instabilidade hemodinâmica seguiram para anticoagulação com heparinas de baixo peso molecular (HBPM) assim que o diagnóstico foi confirmado. A HBMP foi administrada de forma subcutânea, com dose de 1 mg/kg duas vezes ou uma vez por dia, de acordo com as funções renais. Pacientes com insuficiência renal grave foram tratados com heparina não fracionada (HNF). A decisão de implementar a terapia lítica foi tomada pelo primeiro médico atendente em nossa instituição. O ativador do plasminogênio tecidual (tPA) foi o agente lítico padrão para pacientes 14 dias após o aparecimento dos sintomas. Iniciou-se com uma dose intravenosa de 100 mg em um período de 2 horas, e foi coadministrado com HNF na unidade de terapia intensiva após questionamentos sobre contraindicações[7] e após a assinatura de um termo de consentimento esclarecido. Pacientes receberam HBPM devido à sua fácil administração e porque não requer acompanhamento com níveis de Tempo de Tromboplastina Parcial ativado (TTPa) após o curso da terapia lítica. A varfarina sódica foi iniciada como terapia anticoagulante oral para todos os pacientes na primeira hospitalização. A HBPM continuou com o tratamento com varfarina até que o Índice Internacional Normalizado (INR) atingisse níveis terapêuticos.

Análise laboratorial

Amostras de sangue foram coletadas na emergência, da veia antecubital, de acordo com os protocolos do hospital. Os níveis de glicose sérica, a concentração de hemoglobina, a contagem de plaquetas e os valores de creatinina sérica e D-dímero foram registrados. Os níveis de Troponina I Cardíaca Humana (cTnI) e Peptídeo Natriurético Cerebral (BNP) foram coletados para futura estratificação de risco.

Ecocardiograma e Tomografia Computadorizada

Todos os pacientes foram submetidos a um ecocardiograma realizado pelo Sistema Vivid-3 (General Electric, Noruega) durante a avaliação inicial. A dilatação ventricular direita (VD) foi definida com dimensão >3,3 cm, medida a partir do nível médio ventricular no corte apical de quatro câmaras.[10] A pressão sistólica da artéria pulmonar foi calculada ao adicionar a pressão média do átrio direito ao gradiente de pressão tricúspide, adquirida a partir da velocidade máxima do refluxo tricúspide. A pressão média do átrio direito foi estimada a partir do diâmetro da veia cava inferior e distensibilidade durante o ato de respirar. A pressão média do átrio direito foi considerada como 5 mmHg quando havia colapso completo do vaso e diâmetro normal. Estima-se que há 10 mmHg na presença de >50% de colapso e diâmetro normal. Se o cenário fosse <50% de colapso com a veia cava inferior dilatada, 15 mmHg eram adicionados ao gradiente de pressão tricúspide, e 20 mmHg eram adicionados ao vaso dilatado sem colapsibilidade.[10] O diagnóstico foi alcançado por meio da angiografia pulmonar por CT espiral, realizada na clínica de radiografia e utilizando o protocolo de embolia pulmonar (campo de visão: 35 cm; espessura da seção: 3 mm; volume do material de contraste: 135 ml; taxa de injeção do contraste: 4 mL/seg), e o exame foi realizado por radiologistas certificados da equipe do hospital. Defeito parcial ou completo no enchimento em um ou mais artérias pulmonares (principal, lobar, segmentar ou subsegmentar) confirmaram o diagnóstico.

Análise estatística

Todos os dados são apresentados como média ± desvio padrão (DP), para variáveis com distribuição normal, ou mediana [intervalo interquartil] para variáveis com distribuição anormal. As variáveis categóricas são registradas em números ou taxas percentuais. As variáveis contínuas foram verificadas para distribuição normal utilizando o teste de Kolmogorov-Smirnov. As variáveis categóricas foram testadas com o teste qui-quadrado de Pearson e o teste exato de Fisher. As diferenças entre os grupos foram avaliadas com o teste U de Mann Whitney ou o teste t de Student não pareado, quando apropriado. As análises de regressão logísticas binárias univariadas e multivariadas foram realizadas para investigar as correlações independentes da mortalidade hospitalar. Como resultado das análises de regressão univariadas, as variáveis cujos valor de p eram <0,10 foram incluídas nas análises de regressão multivariada. O valor de p era bilateral, e valores <0,05 foram considerados como estatisticamente significativos. Todos os estudos estatísticos foram realizados com o software Statistical Package for Social Sciences (SPSS 22.0 para Windows, SPSS Inc., Chicago, Illinois).

Resultados

Foram 148 octogenários diagnosticados com embolia pulmonar aguda, e 88,5% (n=131) estavam nas categorias de risco alta ou intermediária. Cinquenta e sete (38,5%) indivíduos do grupo total iniciaram a terapia trombolítica. Nesta população, 28 pacientes (19%) morreram enquanto estavam internados. Enquanto a frequência de sangramentos menores foi de 21,6%, a frequência de grandes sangramentos foi de 6,1%. A idade média da população do estudo foi 83,2±2,9 anos. Além disso, 30% da população do estudo era do sexo masculino.

Características clínicas, demográficas e laboratoriais estão demonstradas nas Tabelas 1 e 2. A idade média foi similar entre os grupos. Os grupos foram estatisticamente comparáveis em termos de parâmetros demográficos e clínicos, exceto pela mortalidade hospitalar e pequenos sangramentos. Enquanto a mortalidade hospitalar ficou mais baixa, os pequenos sangramentos foram mais frequentes no grupo trombolítico em comparação ao grupo não-trombolítico. Quando comparado com o grupo não-trombolítico, o choque foi numericamente mais frequente, e o escore PESI médio foi numericamente mais alto no grupo trombolítico, mas as diferenças não foram estatisticamente significativas. A proporção de pacientes com suporte inotrópico e ventilação mecânica também foram comparáveis entre os grupos.

Tabela 1

– Características clínicas e demográficas dos octagenários com embolia pulmonar aguda

	Total (n=148)	Tratamento trombolítıco (n=57)	Tratamento não-trombolítıco (n=91)	p
Idade	83,2±2,9	82,4±2,1	82,6±3,3	0,08
Sexo masculino	44 (29,7%)	16 (28,1%)	28 (30,8)	0,72
Hipertensão	98 (66,2%)	39 (68,4%)	59 (64,8%)	0,72
Diabetes Mellitus	39 (26,4%)	18 (31,6%)	21 (23,1%)	0,25
Fumar	13 (8,8%)	3 (5,3%)	10 (11%)	0,23
ECV	11 (7,4%)	6 (17,5%)	5 (5,5%)	0,25
Insuficiência cardíaca	27 (18,2%)	13 (22,8%)	14 (15,4%)	0,25
Doença pulmonar crônica	25(16,9%)	10 (17,5%)	15 (16,5%)	0,86
Malignidade	22 (14,9%)	9 (15,8%)	13 (14,3%)	0,80
Cirurgia	26 (17,6%)	12 (21,1%)	14 (15,4%)	0,37
Imobilidade	34 (23%)	17 (29,8%)	17 (18,7%)	0,11
Fibrilação atrial	51 (34,5%)	20 (35,1%)	31 (34,1%)	0,89
Dispneia	139 (93,9%)	56 (98,2%)	83 (91,2%)	0,10
Síncope	37 (25%)	21 (36,8%)	16 (17,6%)	0,08
Hemoptise	7 (4,7%)	2 (3,5%)	5 (5,5%)	0,58
Histórico de TVP	9 (6,1%)	2 (3,5%)	7 (7,7%)	0,30
Sinais de TVP	50 (33,8%)	16 (28,1%)	34 (37,4%)	0,24
CHOQUE	46 (31%)	18 (31,5%)	28 (30,7%)	0,1
PESI	126,3±41,2	143,1±36,3	138,6±34,9	0,06
Dimensão do VD (cm)	3,5±0,6	3,9±0,3	3,7±0,6	0,20
PSAP (mmHg)	69,4±18,3	71,2±18,7	67,1±16,8	0,16
Mortalidade hospitalar	28 (18,9%)	6 (10,5%)	22 (24,2%)	0,03
Pequenos sangramentos	32 (21,6%)	20 (35,1%)	12 (13,2%)	<0,01
Grandes sangramentos	9 (6,1%)	4 (7%)	5 (5,5%)	0,71
Ventilação mecânica	15 (10,1%)	6 (10,5%)	9 (9,8%)	0,10
Uso de inotrópicos	36 (24,3%)	13 (22,8%)	23 (25,2%)	0,08

ECV: Eventos cerebrovasculares; TVP: Trombose venosa profunda; PESI: Índice de Gravidade da Embolia Pulmonar; VD: Ventrículo direito; PSAP: Pressão sistólica da artéria pulmonar.

Tabela 2

– Parâmetros laboratoriais entre os grupos com tratamento trombolítico e não trombolítico

	Total (n=148)	Tratamento trombolítıco (n=57)	Tratamento não-trombolítıco (n=91)	p
CGB (103µ/L)	9,1 [5,1]	11,9 [6,4]	10,8 [4,6]	0,21
Hemoglobina (g/L)	12,5±1,7	12,4±1,7	12,6±1,7	0,44
Plaquetas (/mm3)	256,4±101,4	266,7±125,6	250,1±82,9	0,33
Glicose (mg/dl)	142,3±52,5	146,5±57,6	139,7±49,1	0,44
TFG (ml/min/1.73m2)	54,6±22,5	53,5±22,2	55,4±22,8	0,62
Sódio (mE/L)	137,5±5,1	137,1±5,3	137,7±5,1	0,48
Potássio (mE/L)	4,2±1,0	4,1±1,2	4,1±0,8	0,99
Troponina I (ng/ml)	0,12 [1]	0,42 [1,3]	0,04 [0,4]	<0,01
BNP (pg/ml)	450 [580]	550 [507]	350 [438]	0,10
D-dímero (ng/ml)	1995 [2927]	2735 [4100]	2040 [2510]	0,20

CGB: Contagem de glóbulos brancos; TFG: taxa de filtração glomerular; BNP: peptídeo natriurético cerebral.

Ao olhar para parâmetros laboratoriais, encontramos médias estatisticamente mais altas de troponina I no grupo trombolítico em relação ao não-trombolítico. Os valores médios de BNP e D-dímero também foram mais altos no grupo trombolítico, mas as diferenças não foram estatisticamente significativas.

Na análise de regressão logística univariada, escore PESI, os níveis de troponina e a terapia trombolítica estiveram correlacionados à mortalidade de curto prazo. Quando consideramos essas variáveis na análise de regressão multivariada, determinamos o escore PESI (OR: 1,03 IC95%: 1,01-1,05, p<0,01), a terapia trombolítica (OR: 0,15 IC95%: 0,01-0,25, p<0,01) e a troponina (OR: 1,20 IC95%: 1,01-1,43, p=0,03) como preditores independentes de mortalidade hospitalar ( Tabela 3 ).

Tabela 3

– Preditores independentes da mortalidade hospitalar na análise de regressão multivariada

Variável	OR ajustada (IC95%)	p
Escore PESI	1,03 (1,01-1,05)	<0,01
Terapia trombolítica	0,15 (0,01-0,25)	<0,01
Troponina	1,2 (1,01-1,43)	0,03

PESI: Índice de Gravidade da Embolia Pulmonar.

De acordo com essas análises de regressão, podemos indicar que pacientes idosos não trombolíticos, com embolia pulmonar aguda, tiveram 6,6 vezes mais riscos de serem acometidos pela mortalidade hospitalar.

Também verificamos a tolerância e o Fator de Inflação da Variância (FIV) para todos os parâmetros incluídos nos modelos para prevenir a multicolinearidade. De acordo com a estatística da multicolinearidade, os valores de tolerância foram >0,1, e os valores de FIV foram <10 para todos os parâmetros. Assim, determinamos que não havia multicolinearidade entre cada uma das variáveis no modelo de regressão.

Discussão

Os principais achados do nosso estudo são: (1) a terapia trombolítica esteve associada a menores taxas de mortalidade hospitalar entre octogenários; (2) complicações hemorrágicas, de modo geral, foram mais frequentes em pacientes tratados com agentes trombolíticos e primariamente impulsionadas por pequenas hemorragias, sem diferenças em episódios de grandes sangramentos.

A embolia pulmonar é a terceira síndrome cardíaca aguda mais frequente, e é a causa de morte evitável mais comum em pacientes internados.[11] Pacientes idosos apresentam alta incidência de embolia pulmonar, e também estão mais vulneráveis a complicações, com 2 a 3 vezes mais chances de mortalidade por todas as causas.[2] Um estudo de corte retrospectivo incluindo 470 pacientes (n=365, idade>65) mostrou taxa de mortalidade geral de 14,2%, que aumentou para 18,9% entre os indivíduos com mais de 80 anos após 30 dias, o que foi comparável ao nosso estudo.[12] Da mesma forma, um terço dos pacientes com mais de 90 anos morreram devido à embolia pulmonar nos primeiros três meses de tratamento após o diagnóstico no registro RIETE.[13] Além disso, desfechos adversos relacionados ao tratamento, principalmente complicações envolvendo sangramentos, foram mais frequentemente observados em pacientes idosos. Pacientes com mais de 70 anos têm 4 vezes mais riscos de apresentar grandes hemorragias em comparação a indivíduos mais jovens.[14]

Orientações atuais recomendam a estratificação de risco para decisões de tratamentos em pacientes com embolia pulmonar confirmada.[7] A embolia pulmonar de alto risco, referida como instabilidade hemodinâmica, foi detectada em uma minoria de pacientes, variando entre 3 e 12% em estudos anteriores.[6 , 15] Porém, as taxas de mortalidade podem exceder os 50% após 90 dias neste subgrupo de pacientes.[16] A terapia trombolítica demonstrou reduzir a mortalidade por todas as causas e a mortalidade de curto prazo relacionada à embolia pulmonar em pacientes de risco alto[17] e intermediário,[18] independentemente da idade, em detrimento de crescentes episódios de sangramento. Apesar das controvérsias, uma meta-análise revelou que taxas de grandes sangramentos, incluindo hemorragia intracraniana, foram significativamente maiores em pacientes com mais de 65 anos tratados com trombolíticos, em comparação a pacientes que só receberam anticoagulantes (12,9% vs. 4,1%, p<0,001, respectivamente), o que não ficou claro entre pacientes mais jovens.[19] Por outro lado, Ipek et al. mostrou que pequenas ou grandes complicações de sangramento foram semelhantes entre os grupos que receberam a terapia trombolítica ou não, considerando a análise do subgrupo de pacientes com mais de 65 anos em seu estudo.[20] Além disso, a mortalidade total foi significativamente menor em pacientes tratados com agentes líticos (7,8% vs. 20,1%, p=0,04). O receio dos médicos em relação a complicações envolvendo sangramentos pode ser uma grande explicação para o baixo uso da terapia trombolítica em pacientes instáveis. Quezada et al.,[21] demonstrou que somente 23% dos pacientes instáveis receberam terapia trombolítica em sua meta-análise.[21]

Todos os participantes selecionados em nosso corte estavam com risco alto ou intermediário da embolia pulmonar. Em comparação a pessoas mais velhas, a reperfusão foi utilizada de forma mais agressiva (n=57, 38%) em nosso estudo. Ainda assim, deve-se enfatizar que quase dois terços dos pacientes que apresentaram choque não receberam o tratamento trombolítico. A mortalidade hospitalar foi significativamente maior, atingindo 18,9% quando comparada à população geral, provavelmente devido à faixa etária mais velha e à alta porcentagem de pacientes com choque (31%). O escore PESI, a troponina alta e o tratamento de reperfusão foram grandes determinantes da mortalidade hospitalar. A terapia lítica substancialmente reduziu as taxas de mortalidade hospitalar, o que foi compatível com a literatura.[17] Por outro lado, esta estratégia de tratamento trouxe mais complicações ligadas a sangramentos, como esperado. Pequenos sangramentos foram mais comuns no grupo da terapia trombolítica. Grandes complicações de sangramentos não atingiram significância estatística entre os grupos; porém, isso pode estar relacionado à pequena amostra do estudo. Um paciente teve hemorragia intracraniana e morreu; três outros tiveram sangramento gastrointestinal, que foram manejados com medicamentos.

Em nossa opinião, uma questão se destaca. O ensaio PEITHO, que avaliou principalmente pacientes com risco intermediário de embolia pulmonar, revelou que a terapia trombolítica não estava associada à redução de mortalidade no longo prazo, melhoria da capacidade funcional ou ao desenvolvimento da hipertensão pulmonar tromboembólica crônica.[22] Porém, deve-se enfatizar que pacientes receberam tenecteplase como o agente lítico neste estudo. Polo Friz et al.,[23] demonstraram que a sobrevida de longo prazo foi basicamente afetada pelas comorbidades subjacentes, e não pela embolia pulmonar em si, em estudo no qual o número de pacientes com mais de 80 anos era de 46,2%.[23] Isso significa que octogenários que sobrevivem ao evento agudo e apresentam boas condições de saúde podem se beneficiar mais da terapia trombolítica, e não devem ser considerados como candidatos inadequados para este tratamento por conta de sua idade.

Limitações do estudo

Nosso estudo tem algumas limitações. Primeiramente, foi um estudo com único centro e retrospectivo, com uma amostra pequena. Benefícios de curto (30 dias) e longo prazo do tratamento lítico não foram avaliados, o que pode influenciar na escolha da estratégia de manejo nesta população específica. Porém, foi difícil avaliar qualquer escore de fragilidade ou contribuição das doenças subjacentes nas taxas de mortalidade, principalmente em pacientes que não receberam a terapia trombolítica. Devido ao pequeno tamanho da amostra e à baixa porcentagem do grupo de risco intermediário e baixo (12%) na população completa do estudo, não pudemos analisar a mortalidade e os episódios de hemorragia separadamente entre esses grupos.

Conclusão

Nosso estudo demonstrou que a reperfusão reduz a mortalidade hospitalar em octogenários. Embora mais complicações de sangramento tenham ocorrido em indivíduos tratados com trombolíticos, não houve diferenças para grandes hemorragias. Consideramos que esses resultados podem ajudar os médicos a selecionar tratamentos para pacientes idosos.

Introduction

Pulmonary embolism is a leading cause of death in the general population. Its incidence rises with age, and patients aged more than 65 years constitute nearly 60% of these cases.[1 , 2] Despite the high prevalence of pulmonary embolism among the elderly, particularly octogenarians, they are frequently underrepresented in most studies. The management of these subgroup of patients are still unclear. The presence of underlying cardiovascular and pulmonary diseases may mask the symptoms related to pulmonary embolism, thus leading to misdiagnosis or delayed diagnosis.[3] Therefore, mortality rates may be as high as 29.5% in the short term.[4]

The fast administration of thrombolytic therapy improves right ventricular functions, prevents the development of cardiogenic shock and maintains adequate tissue perfusion in the absence of contraindications.[5] Despite the existence of net clinical benefit due to thrombolytic therapy in the treatment of patients with high risk pulmonary embolism, its use is still low.[6] Concerns about bleeding complications, particularly intracranial hemorrhage, and contraindications are the main reasons for clinicians to refrain from this life-saving treatment.

Patients aged more than eighty years represent a challenging group, not only for difficulties related to diagnoses, but also because they present a high burden of comorbidities, more complications, such as bleeding, and higher mortality rates. Nevertheless, age alone should not be the reason for the underuse of evidence-based treatment modalities. In this study, we tried to investigate whether or not this highly specific population benefits from lytic therapy in the setting of acute pulmonary embolism.

Methods

Study Population

We screened our hospital records between 2010 and 2017, retrospectively, and analyzed a total number of 1,380 subjects diagnosed with pulmonary embolism. One hundred and seventy patients aged more than 80 years at the time of diagnosis were analyzed, and after the exclusion of 22 patients with missing data, a total of 148 subjects were recruited consecutively for this study. Demographic characteristics, laboratory parameters, treatment strategies, bleeding events and in-hospital mortality rates were recorded. The primary outcomes for our study were in-hospital mortality and bleeding. The objective of the study was to evaluate the acute effect of lytic therapy and its associated complications. The study protocol was approved by the local Ethics Committee.

Definitions

Pulmonary embolism was diagnosed, based on the presence of positive computerized pulmonary angiography findings, as complete or partial filling defect in the main, lobar, segmental or sub-segmental branches of the pulmonary tree. High risk patients were defined as presenting hemodynamic instability encompassing cardiac arrest, obstructive shock or persistent hypotension according to the guidelines from the European Society of Cardiology – Acute Pulmonary Embolism (Diagnosis and Management).[7] Obstructive shock was defined as systolic blood pressure <90 mmHg or requiring vasopressors to maintain blood pressure >90 mmHg, despite the adequate filling pressures, accompanied by the end organ hypoperfusion. Persistent hypotension was defined as blood pressure <90 mmHg or a reduction in blood pressure (>40 mmHg) lasting more than 15 minutes in the absence of sepsis, new onset arrhythmia or hypovolemia, whereas cardiac arrest means the need for cardiopulmonary resuscitation (CPR). Hemodynamically stable patients were classified as intermediate risk when the Pulmonary Embolism Severity Index (PESI) was class III or higher, and at the presence of findings of myocardial injury, such as elevated cardiac troponin levels and/or right ventricular dysfunction.[7] The original PESI score including eleven parameters (age, male gender, cancer, chronic heart failure, chronic pulmonary disease, heart rate, respiratory rate, altered mental status, temperature, systolic blood pressure and oxyhemoglobin saturation) was calculated for each patients.[8] Hypertension was defined as initial blood pressure >140/90 mmHg or using antihypertensives. Diabetes mellitus was defined when the patient was on antidiabetic drugs or when fasting blood glucose levels were above 126 mg/dL. Smoking status was defined as current tobacco use. Heart failure was defined when ejection fraction (EF) was under 40%, with consistent symptoms and signs of heart failure. Bedrest more than three days before the index event was defined as immobility. Major bleeding events were defined as any intracranial bleeding, clear clinical signs of bleeding with a reduction in hemoglobin levels (> 5 gr/dL), or fatal bleeding directly resulting in death according to the TIMI bleeding criteria.[9] Bleeding events that did not meet these criteria were defined as minor bleeding complications.

Anticoagulant and Thrombolytic Therapies

All patients without hemodynamic instability anticoagulated with low molecular weight heparin (LMWH) as soon as the diagnosis was confirmed. LMWH was administered subcutaneously dosing 1 mg/kg twice or once a day, according to renal functions. Patients with severe renal failure were treated with unfractionated heparin (UFH). The decision of implementing lytic therapy was left to the discretion of the first attending physician in our institution. Tissue plasminogen activator (tPA) was the standard lytic agent for patients 14 days after the onset of symptoms. It started with an intravenous dose of 100 mg over a 2-hour period, and was co-administrated with UFH in the coronary intensive care unit after questioning for contraindications[7] and obtaining a written informed consent. Patients received LMWH due to its easy administration and because it does not require follow-up with aPTT levels after the course of lytic therapy. Warfarin sodium was initiated as an oral anticoagulant therapy for all patients at index hospitalization. LMWH continued with warfarin therapy until the international normalization ratio (INR) reached therapeutic levels.

Laboratory Analysis

Blood samples were taken at the emergency department from the antecubital vein, according to hospital protocols. Admission serum glucose levels, hemoglobin concentration, platelet count, serum creatinine and D-dimer values were recorded. Cardiac troponin I (cTnI) and Brain Natriuretic Peptide (BNP) levels were collected for further risk stratification.

Echocardiography and Computed Tomography Examinations

All patients underwent an echocardiographic examination performed by Vivid-3 System (General Electric, Norway) during the initial evaluation. Right ventricular (RV) dilatation was defined as RV dimension >3.3 cm, measured from the mid-ventricular level in the apical four chamber views.[10] Systolic pulmonary artery pressure was calculated by adding the mean right atrial pressure to the tricuspid pressure gradient, which was acquired from the tricuspid regurgitant jet velocity. Mean right atrial pressure was estimated from the inferior vena cava diameter and distensibility while breathing. Mean right atrial pressure was assumed to be 5 mmHg when there was complete collapse of the vessel and normal diameter. It is estimated to be of 10 mmHg in the presence of >50% collapse and normal diameter. If there was <50% collapse with a dilated inferior vena cava, 15 mmHg was added to the tricuspid pressure gradient, and 20 mmHg was added for a dilated vessel without collapsibility.[10] The diagnosis was achieved by spiral computerized pulmonary angiography, performed in the radiology clinic using the pulmonary embolism protocol (field of view: 35 cm, section thickness: 3 mm, contrast material volume: 135 ml, contrast material injection rate: 4 mL/sec) and examined by certified radiologists from to hospital staff. Partial or complete filing defect in one or more main, lobar, segmental or sub-segmental pulmonary arteries confirmed the diagnosis.

Statistical analysis

All data are presented as a mean ± standart deviation (SD) for variables with normal distribution, or median [interquartile range] for variables with non-normal distribution. Categorical variables are reported as numbers and percentage rates. Continuous variables were checked for normal distribution using Kolmogorov-Smirnov statistics. Categorical variables were tested by Pearson’s X2 test and Fisher’s Exact Test. Differences between groups were evaluated by using the Mann Whitney U test or the Student t-test as unpaired, when appropriate. Univariate and multivariate binary logistic regression analyses were performed to investigate the independent correlations of in-hospital mortality. As the result of the univariate regression analyses, variables whose p-values were <0.10 were included in the multivariate regression analyses. P-values were two sided, and values < 0.05 were considered as statistically significant. All statistical studies were carried out using the Statistical Package for Social Sciences software (SPSS 22.0 for Windows, SPSS Inc., Chicago, Illinois).

Results

There were 148 octogenarians diagnosed with acute pulmonary embolism, and 88.5% (n=131) were in the high or intermediate-high risk category. Fifty-seven (38.5%) subjects from the total group began with thrombolytic therapy. In the study population, 28 patients (19%) died during hospitalization. Whereas the frequency of minor bleeding was 21.6%, the frequency of major bleeding was 6.1%. The mean age of the study population was 83.2±2.9 years. Besides, 30% of the study population was from the male gender.

Clinical, demographic, and laboratory characteristics of groups are depicted in Tables 1 and 2. Mean age was similar between groups. The groups were statistically comparable in terms of demographic and clinical parameters, except in-hospital mortality and minor bleeding. While in-hospital mortality was lower, minor bleeding was higher in the thrombolytic group compared to non-thrombolytic group. When compared with the non- thrombolytic group, shock was numerically more frequent, and mean PESI score was numerically high in the thrombolytic group, but the differences were not statistically significant. The proportion of patients with inotropic support and mechanical ventilation were also comparable between groups.

Table 1

– Clinical and demographic characteristics of octogenarians presented with acute pulmonary embolism

	Total (n=148)	Thrombolytıc treatment (n=57)	Non-thrombolytıc treatment (n=91)	p
Age	83.2±2.9	82.4±2.1	82.6±3.3	0.08
Male gender	44 (29.7%)	16 (28.1%)	28 (30.8)	0.72
Hypertension	98 (66.2%)	39 (68.4%)	59 (64.8%)	0.72
Diabetes Mellitus	39 (26.4%)	18 (31.6%)	21 (23.1%)	0.25
Smoking	13 (8.8%)	3 (5.3%)	10 (11%)	0.23
CVE	11 (7.4%)	6 (17.5%)	5 (5.5%)	0.25
Heart Failure	27 (18.2%)	13 (22.8%)	14 (15.4%)	0.25
Chronic Pulmonary Disease	25(16.9%)	10 (17.5%)	15 (16.5%)	0.86
Malignancy	22 (14.9%)	9 (15.8%)	13 (14.3%)	0.80
Surgery	26 (17.6%)	12 (21.1%)	14 (15.4%)	0.37
Immobility	34 (23%)	17 (29.8%)	17 (18.7%)	0.11
Atrial Fibrillation	51 (34.5%)	20 (35.1%)	31 (34.1%)	0.89
Dyspnea	139 (93.9%)	56 (98.2%)	83 (91.2%)	0.10
Syncope	37 (25%)	21 (36.8%)	16 (17.6%)	0.08
Hemoptysis	7 (4.7%)	2 (3.5%)	5 (5.5%)	0.58
DVT History	9 (6.1%)	2 (3.5%)	7 (7.7%)	0.30
DVT Signs	50 (33.8%)	16 (28.1%)	34 (37.4%)	0.24
Shock	46 (31%)	18 (31.5%)	28 (30.7%)	0.1
PESI	126.3±41.2	143.1±36.3	138.6±34.9	0.06
RV Dimension (cm)	3.5±0.6	3.9±0.3	3.7±0.6	0.20
sPAP (mmHg)	69.4±18.3	71.2±18.7	67.1±16.8	0.16
In-hospital Mortality	28 (18.9%)	6 (10.5%)	22 (24.2%)	0.03
Minor Bleedings	32 (21.6%)	20 (35.1%)	12 (13.2%)	<0.01
Major Bleedings	9 (6.1%)	4 (7%)	5 (5.5%)	0.71
Mechanical ventilation	15 (10.1%)	6 (10.5%)	9 (9.8%)	0.10
Inotrop use	36 (24.3%)	13 (22.8%)	23 (25.2%)	0.08

CVE: Cerebrovascular events; DVT: Deep vein thrombosis; PESI: Pulmonary Embolism Severity Index;RV Right ventricle; sPAP: Systolic pulmonary artery pressure.

Table 2

– Laboratory parameters between groups thrombolytic treatment vs non-thrombolytic treatment

	Total (n=148)	Thrombolytıc treatment (n=57)	Non-thrombolytıc treatment (n=91)	p
WBC (103µ/L)	9.1 [5.1]	11.9 [6.4]	10.8 [4.6]	0.21
Hemoglobin (g/L)	12.5±1.7	12.4±1.7	12.6±1.7	0.44
Platelet (/mm3)	256.4±101.4	266.7±125.6	250.1±82.9	0.33
Glucose (mg/dl)	142.3±52.5	146.5±57.6	139.7±49.1	0.44
GFR (ml/min/1.73m2)	54.6±22.5	53.5±22.2	55.4±22.8	0.62
Sodium (mE/L)	137.5±5.1	137.1±5.3	137.7±5.1	0.48
Potassium (mE/L)	4.2±1.0	4.1±1.2	4.1±0.8	0.99
Troponin I (ng/ml)	0.12 [1]	0.42 [1.3]	0.04 [0.4]	<0.01
BNP (pg/ml)	450 [580]	550 [507]	350 [438]	0.10
D-Dimer (ng/ml)	1995 [2927]	2735 [4100]	2040 [2510]	0.20

WBC: White blood cell; GFR Glomerular filtration rate; BNP Brain natriuretic peptide.

When we looked at laboratory parameters, we statistically found higher mean troponin-I levels in the thrombolytic group against the non-thrombolytic group. The mean BNP and D-dimer values were also higher in the thrombolytic group, but the differences were not statistically significant.

In the univariate logistic regression analysis, PESI score, troponin levels and thrombolytic therapy were found to be correlated with short-term mortality. When we consider these variables in the multivariate regression analysis, we determined the PESI score (OR: 1.03 95%CI: 1.01-1.05, p<0.01), thrombolytic therapy (OR: 0.15 95%CI: 0.01-0.25, p<0.01), troponin (OR: 1.20 95%CI: 1.01-1.43, p=0.03) as independent predictors of in-hospital mortality ( Table 3 ).

Table 3

– Independent predictors of in-hospital mortality in multivariate regression analysis

Variable	Adjusted OR (95%CI)	p
PESI score	1.03 (1.01-1.05)	<0.01
Thrombolytic therapy	0.15 (0.01-0.25)	<0.01
Troponin	1.2 (1.01-1.43)	0.03

PESI: Pulmonary Embolism Severity Index.

According to these regression analyses, we can indicate that non-thrombolytic elderly patients with acute pulmonary embolism had a 6.6-fold increased risk for in-hospital mortality.

We also checked the Tolerance and Variance Inflation Factor (VIF) for all parameters included in the models to prevent multicollinearity. According to the multicollinearity statistic, the tolerance values were >0.1, and VIF values were <10 for all parameters. Therefore, we determined there was no multicollinearity between each of the variables in the regression model.

Discussion

The main findings of our study are as follows: (1) thrombolytic therapy was associated with lower in-hospital mortality rates among octogenarians; (2) overall hemorrhagic complications were more frequent in patients treated with thrombolytic agents primarily driven by minor hemorrhage, with no differences in major bleeding events.

Pulmonary embolism is the third most frequent acute cardiovascular syndrome and is the most common preventable cause of death in hospitalized patients.[11] Elderly patients have higher incidence of pulmonary embolism, and they are also more prone to complications, with 2-3 fold increase in all-cause mortality.[2] A retrospective cohort study including 470 patients (n=365 age>65) showed overall mortality rate of 14.2%, which increased to 18.9% among subjects aged more than 80 after 30 days, which was comparable with our study.[12] Similarly, one third of the patients aged more than 90 years died due to pulmonary embolism in the first three months of therapy after diagnosis in the RIETE registry.[13] In addition, treatment-related adverse outcomes, mainly bleeding complications, were more frequently observed in elderly patients. Patients aged more than 70 years have 4 times more risks of presenting major hemorrhage compared with younger subjects.[14]

Current guidelines recommend risk stratification for treatment decisions in patients with confirmed pulmonary embolism.[7] High risk pulmonary embolism referred as hemodynamic instability was detected in a minority of patients, ranging between 3-12% in previous studies.[6 , 15] However, mortality rates may exceed 50% after 90 days in this subgroup of patients.[16] Thormbolytic therapy has been shown to reduce all-cause and pulmonary embolism-related short-term mortality in high[17] and intermediate risk patients,[18] regardless of age, at the cost of increased bleeding events. Despite controversies, a meta-analysis revealed that major bleeding rates including intracranial hemorrhage were significantly higher in patients aged more than 65 years treated with thrombolytics compared with patients who only received anticoagulants (12.9% vs. 4.1%, p<0.001, respectively), which was not clear among younger patients.[19] On the other hand, Ipek et al. showed that minor and major bleeding complications were similar between groups who received thrombolytic therapy or not in the subgroup analysis of patients aged more than 65 years in their study.[20] Furthermore, total mortality was significantly lower in patients treated with lytic agents (7.8% vs. 20.1%, p=0.04). The fear of physicians about bleeding complications may be the potential explanation for the underuse of thrombolytic therapy in unstable patients. Quezada et al.[21] demonstrated that only 23% of unstable patients received thrombolytic therapy in their meta-analysis.[21]

All participants recruited in our cohort were at high or intermediate risk of pulmonary embolism. Compared to older ones, reperfusion was used more aggressively (n=57, 38%) in our study. Even so, it should be emphasized that almost two thirds of the patients who presented with shock did not receive thrombolytic therapy. In-hospital mortality was significantly higher, reaching 18.9% when compared with the general population, probably due to older age and the high percentage of patients presenting with shock (31%). PESI score, high troponin and receiving reperfusion treatment were major determinants of in-hospital mortality. Lytic therapy substantially decreased in-hospital mortality rates, which was compatible with the literature.[17] On the other hand, this treatment strategy came with the results of increased bleeding complications, as expected. Minor bleedings were more frequent in the thrombolytic therapy group. Major bleeding complications did not reach statistical significance between groups; however, this may be owed to the small sample size of the study cohort. One patient suffered from intracranial hemorrhage and died; three other patients had gastrointestinal bleeding, which were medically managed.

In our opinion, one special issue stands out. The PEITHO trial, which predominantly evaluated patients at intermediate risk of pulmonary embolism, revealed that thrombolytic therapy was not associated with long-term reduction of mortality, improvement in functional capacity or development of chronic thromboembolic pulmonary hypertension.[22] However, it should be emphasized that patients received tenecteplase as the lytic agent in this study. Polo Friz et al.[23] demonstrated that long-term survival was basically affected by underlying comorbidities rather than pulmonary embolism itself, in a study in which the number of patients aged >80 was 46.2%.[23] This means that octogenarians who survive the acute event and present good health conditions may benefit most from thrombolytic therapy, and should not be considered as an inappropriate candidate for this treatment because of their age.

Study limitations

Our study has some limitations. First, it was a single centered and retrospective study design with a small sample. Short (30 days) and long-term benefits of lytic treatment were not assessed, which may influence the choice of management strategy in this specific population. On the other hand, it was hard to evaluate any fragility score or contribution of underlying diseases to mortality rates, particularly in patients who did not receive thrombolytic therapy. Due to the small sample size of our study and the low percentage of the low-intermediate risk group (12%) in the entire study population, we were not able to analyze mortality and hemorrhagic events separately between those groups.

Conclusıon

In conclusion, our study demonstrated that reperfusion reduces in-hospital mortality in octogenarians. Even though more bleeding complications occurred in subjects treated with thrombolytics, with major hemorrhage it was not different. We think that these results may help clinicians with treatment selection for elderly patients.