Thrombolysis in Pulmonary Embolism: Octagenarians Deserve More Attention!

A embolia pulmonar (EP) é uma doença cardiovascular comum que pode ser potencialmente fatal, e sua incidência aumenta com a idade. Ela é a terceira causa mais comum de mortalidade cardiovascular, além de ser responsável por 100.000 a 180.000 mortes por ano.[1] A insuficiência cardíaca do lado direito e recorrências são as principais causas de morte associadas à EP. A maioria das mortes ocorre na primeira hora após os pacientes apresentarem instabilidade hemodinâmica. Portanto, o prognóstico desses pacientes depende de um tratamento rápido.[1,2]

Para determinar uma abordagem terapêutica adequada em pacientes com EP, a estratificação de risco apropriada é decisiva para iniciar o tratamento eficaz o mais rápido possível e evitar mortes.[2] Portanto, pacientes com baixo risco de mortalidade podem ser candidatos ao tratamento com anticoagulantes em casa ou à alta hospitalar antecipada. Pacientes com risco intermediário podem demandar terapias antitrombóticas e observação clínica próxima para escalar o regime terapêutico no caso de debilitação clínica. Já os pacientes com alto risco devem realizar a pronta revascularização direcionada por cateter percutâneo ou farmacológico ou por tratamento cirúrgico.[2]

A trombólise combinada com anticoagulação padrão tem potencial de salvar vidas. Esses procedimentos levam a melhorias mais rápidas na perfusão pulmonar, desequilíbrio pulmonar, troca gasosa, e disfunção do ventrículo direito. O principal benefício é observado quando a trombólise é administrada em 48 horas após o aparecimento dos sintomas. Sua eficácia diminui significativamente após 7 dias, mas pode trazer benefícios até 14 dias após o aparecimento dos sintomas.[3]

A vantagem clínica da terapia trombolítica foi demonstrada em pacientes com EP massiva. Pacientes de alto risco que receberam terapia trombolítica tinham um risco mais baixo de mortalidade global e relacionada a EP do que pacientes de alto risco que não a receberam.[2,3]

Entretanto, a meta-análise realizada por Quezada et al.[4] demonstrou que, apesar da instabilidade dinâmica, apenas 23% dos pacientes de alto risco foram submetidos a trombólise.

Na terapia trombolítica, o dilema mais significativo é o risco de hemorragia. Em pacientes idosos, as comorbidades e o uso de múltiplos medicamentos aumenta ainda mais o risco de hemorragia.[4] A situação restringe a indicação total de trombolíticos pelos clínicos, e, consequentemente, há poucos estudos robustos que avaliaram a eficácia e a segurança da trombólise nos pacientes muito idosos (>80 anos) com EP.

Nessa questão, Zengin et al.[5] em um estudo coorte retrospectivo, avaliaram a eficiência e a segurança do tratamento por trombólise em 148 pacientes octogenários com EP. Uma dose convencional de ativador do plasminogênio tecidual (tPA) foi o agente lítico padrão usado para pacientes que compareceram em até 14 dias do aparecimento dos sintomas.[2] Nesse estudo, os autores demonstraram um índice de mortalidade no hospital considerável de 19%. O índice para o grupo trombolítico era significativamente mais baixo em comparação ao grupo não trombolítico (10,5% vs 24,2%, p=0,03). Por outro lado, as complicações de hemorragia geral eram significativamente mais frequentes no grupo trombolítico, determinadas principalmente por pequenas hemorragias (35% vs 13%, p<0,01). Não houve diferenças ao se considerar os grandes eventos de hemorragia (7% vs 5,5%, p=0,71).

De forma semelhante, um estudo coorte retrospectivo,[6] que incluiu pacientes com EP acima de 65 anos de idade, relatou a terapia trombolítica associada a mortalidade mais baixa e índices aceitáveis de complicações por hemorragia. Esses achados podem incentivar os clínicos a administrar terapia trombolítica com cuidado em pacientes idosos com EP.

Entretanto, é necessário considerar que a EP é uma doença potencialmente fatal que se torna ainda mais séria na população idosa com índices consideráveis de mortalidade no hospital. Uma parte dessa mortalidade poderia ser reduzida pela indicação cuidadosa da trombólise. É possível que a indicação de trombólise para a população idosa possa não ser restringida apenas em instabilidade hemodinâmica, mas essa questão deve ser analisada. A identificação de pacientes idosos que estão hemodinamicamente estáveis no diagnóstico, mas têm risco alto de complicações precoces, é um desafio maior.

É importante considerar que em ambos os tipos de estudos, os de estratificação de risco em pacientes com EP usando o índice de gravidade da embolia pulmonar (PESI) e sua forma simplificada (sPESI) e os estudos com sPESI mais Troponina como marcador baseiam-se principalmente em dados de uma população geral, em que os pacientes muito mais velhos eram sub-representados.[7-10] Portanto, a aplicabilidade de uma ferramenta de estratificação de risco para pacientes idosos, desenvolvida com base em dados de populações mais jovens, é questionável. Ferramentas melhores de estratificação de risco devem ser consideradas para melhorar o tratamento clínico de pacientes idosos (>65) e muito idosos (>80) com suspeita de EP.

Outro achado interessante a se destacar nesse estudo[11] é uma amostra que inclui apenas 30% de pacientes do sexo masculino. Embora não existam estudos específicos de comparação entre sexos que tenham avaliado a eficácia e a segurança da trombólise, é importante enfatizar que há diferenças na biologia das plaquetas e nas reações de coagulação que são associadas ao sexo, levando a resultados diferentes incluindo complicações por hemorragia.[11] Portanto, o entendimento das diferenças relacionadas a sexo em relação à terapia antitrombótica e à anticoagulação deve levar a uma abordagem terapêutica individualizada para a prevenção e o tratamento de doenças cardiovasculares diferentes.

Contraindicações tradicionais à terapia trombolítica devem ser consideradas relativas no cenário de EP de alto risco, com o equilíbrio entre risco e benefício sendo ponderado caso a caso, especialmente nos pacientes acima dos 80 anos de idade. A indicação de uma trombólise individualizada, notadamente na população muito idosa e frágil, deve ser analisada para melhorar eficácia e segurança, levando o sexo do paciente em consideração.

Para reduzir o risco de hemorragia em octogenários, opções de trombólise com dose reduzida de agentes trombolíticos e doses mais baixas por trombólise direcionada por cateter nessa população precisam ser mais estudadas.

Pulmonary embolism (PE) is a common cardiovascular disease that may be life threatening, and its incidence increases with age. It is the third most common cause of cardiovascular mortality and is also responsible for 100,000 to 180,000 deaths per year.[1] Right-sided heart failure and recurrences are the main causes of death associated with PE. Most deaths occur within the first hour of patients presenting hemodynamic instability. Therefore, the prognostic of those patients depends on rapid treatment.[1,2]

To determine a suitable therapeutic management approach in patients with PE, the appropriate risk stratification is decisive in order to begin effective treatment as early as possible and to prevent death.[2] Thus, patients at a low-risk of mortality may be candidates for home anticoagulant treatment or early hospital discharge. Patients at intermediate risk may require antithrombotic therapy and close clinical observation to escalate the treatment regime in case of clinical impairment, whereas patients at high-risk should proceed to prompt revascularization either by pharmacologic or percutaneous catheter-directed or surgical treatment.[2]

Thrombolysis combined with standard anticoagulation is potentially lifesaving. These procedures lead to faster improvements in pulmonary perfusion, hemodynamic defect, gas exchange, and right ventricular dysfunction. The foremost benefit is observed when thrombolysis is administrated within 48h of the onset of symptoms. Its efficacy decreases significantly after 7 days, but it may be beneficial up to 14 days after the onset of symptoms.[3]

The clinical advantage of thrombolytic therapy has been shown in patients with massive PE. High-risk patients who received thrombolytic therapy had a lower risk of all-causes and PE-related mortality than high-risk patients who did not receive it.[2,3]

However, in the meta-analysis performed by Quezada et al.[4] showed that, despite hemodynamic instability, only 23% of high-risk patients underwent thrombolysis.

In thrombolytic therapy, the most significant dilemma is the risk of bleeding. In elderly patients, comorbidities and multidrug use further increase the risk of bleeding.[4] This situation restricts the full indication of thrombolytics by clinicians, and as a result, there are few robust studies that have evaluated the efficacy and safety of thrombolysis in very elderly (>80 ys) patients with PE.

In this issue, Zengin et al.[5] in a retrospective cohort study, have evaluated the effectiveness and safety of thrombolysis therapy in 148 aged octagenarian patients with PE. A conventional dose of the tissue plasminogen activator (tPA) was the standard lytic agent used for patients who sought medical care within 14 days of the onset of the symptoms.[2] In that study, the authors showed a considerable in-hospital mortality rate of 19%. The thrombolytic group rate was significantly lower when compared to the non-thrombolytic group (10.5% vs. 24.2%, p=0.03). By contrast, the overall bleeding complications were significantly more frequent in the thrombolytic group, mainly determined by minor bleeding (35% vs. 13%, p<0.01). No difference was found when considering the major bleeding events (7% vs 5.5%, p=0.71).

Similarly, a retrospective cohort study,[6] which included PE patients over 65 years of age, reported thrombolytic therapy associated with lower mortality and acceptable bleeding complication rates. Those findings may encourage clinicians to administer thrombolytic therapy with caution to elderly patients with PE.

However, one must bear in mind that PE is a life-threatening disease that becomes even more serious in the elderly population, with considerable in-hospital mortality. A portion of this mortality could be reduced by a careful thrombolysis indication. It is possible that the indication for thrombolysis in the elderly population could not be restricted only in hemodynamic instability, but this issue should be reviewed. The identification of elderly patients who are hemodynamically stable in the diagnosis, but who are at a high risk of early complications, is more challenging.

It is important to consider that in both types of studies, those for a risk stratification in PE patients using the Pulmonary Embolism Severity Index (PESI) and its Simplified form (sPESI), as well as studies with sPESI plus Troponin as a marker, are mainly based on data from a general population, where the much older patients were underrepresented.[7-10] Therefore, the applicability of a risk stratification tool for elderly patients, developed based on data from younger populations, is questionable. Better risk stratification tools should be taken into consideration to improve the clinical management of the elderly (>65ys) and very elderly (>80) patients with suspected PE.

Another interesting finding to be highlighted in this study[11] is a sample with only 30% of male patients included. Although there are no sex-specific comparative studies that have evaluated efficacy and safety in thrombolysis, it is important to stress the sex-related differences in platelet biology and coagulation reactions, resulting in different outcomes including bleeding complications.[11] Thus, understanding sex-related differences with regard to antithrombotic therapy and anticoagulation should result in an individualized therapeutic approach for the prevention and treatment of different cardiovascular diseases.

Traditional contraindications to thrombolytic therapy should be considered relative in the scenario of high-risk PE, with the benefit-risk balance weighed in each individual case, especially in those over 80 years of age. The indication of an individualized thrombolysis, notably in the very elderly and frail population, should be reviewed to improve efficacy and safety, taking into account the sex.

To reduce the risk of bleeding in octagenarians, thrombolysis options with an individualized reduced dose of thrombolytic agents and lower doses by catheter-directed thrombolysis in that population need to be further studied.