Update Breast Cancer 2020 Part 1 - Early Breast Cancer: Consolidation of Knowledge About Known Therapies.

This review is intended to present the latest developments in the prevention and treatment of early breast cancer. The risk of breast cancer can be increasingly better characterised with large epidemiological studies on genetic and non-genetic risk factors. Through new analyses, the evidence for high-penetrance genes as well as for low-penetrance genes was able to be improved. New data on denosumab and atezolizumab are available in the neoadjuvant situation as is a pooled appraisal of numerous studies on capecitabine in the curative situation. There is also an update to the overall survival data of pertuzumab in the adjuvant situation with a longer follow-up observation period. Finally, digital medicine is steadily finding its way into science. A recently conducted study on automated breast cancer detection using artificial intelligence establishes the basis for a future review in clinical studies.

Introduction

In the areas of prevention, diagnosis and treatment of early breast cancer, continuous advancements have been made in recent years. The improvement in the prediction of disease risk, the exact assessment of the prognosis and new therapies in the neoadjuvant and adjuvant situations such as immunotherapies or antibody drug conjugates have been able to steadily contribute to an improvement in treatment. This review intends to present the current developments in view of the latest publications and conferences, such as the San Antonio Breast Cancer Symposium.

Prevention

Genetic testing for high-penetrance and moderate-penetrance risk genes

Genetic testing of germ line mutations has become a part of routine care in patients with an indication for genetic testing 1 ,  2 ,  3 ,  4 ,  5 . The two genes which are the most clinically relevant are Breast Cancer (BRCA) 1 and BRCA2 6 . They are not only the two genes which have the greatest evidence in predictive genetic diagnostics; for patients with advanced human epidermal growth factor receptor (HER) 2-negative breast cancer and a germ line mutation in BRCA1 or BRCA2 , therapy with the poly-(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors olaparib and talazoparib has been approved by the European Medicines Agency (EMA) and the U. S. Food and Drug Administration (FDA). In the corresponding studies, an improvement in progression-free survival (PFS) was demonstrated 7 ,  8 ,  9 . In the final analysis, in an unplanned subgroup analysis of patients without pretreatment in the metastatic situation, an advantage for overall survival was demonstrated ( Fig. 1 ) 10 . For this reason, all patients who have a clinical indication for therapy with a PARP inhibitor should be tested for a mutation in the BRCA1 or BRCA2 genes. In the therapy prediction of other therapies, it was able to be shown that BRCA1/2 mutations generally predict the response to chemotherapy and to therapy with chemotherapy containing platinum in the metastatic situation 11 ,  12 ,  13 ,  14 .

Fig. 1

 Overall survival for patients in the OLympiaD study without previous therapies (printed under the Creative Commons Attribution Non-Commercial License from 10 ).

The benefit for genes which have been discussed to date as moderate-penetrance risk genes is still unclear. A selection of these genes according to function and BRCA1/2 status is provided in Table 1 . The information about the disease risk comes from large case-control studies 15 ,  16 which had classified PALB2 with a similarly high risk as BRCA1 and BRCA2 , while other genes in the case of mutations remained far below this risk.

Table 1  Genes which were either established or discussed as risk genes for breast cancer.

Gene name	BRCA1/2	Other homologous recombination genes	Other DNA repair genes	Other risk genes	Established breast cancer risk gene
APC				X
ATM		X			X
BARD1		X			X
BLM			X
BRCA1	X				X
BRCA2	X				X
BRIP1			X
CDH1				X	X
CDKN2A				X
CHEK2			X		X
EPCAM				X
ERCC2			X
ERCC3			X
FANCC		X
FANCM			X
KRAS				X
MEN1				X
MLH1			X
MRE11A			X
MSH2			X
MSH6			X
MUTYH			X
NBN			X
NF1				X	X
PALB2		X			X
PMS2			X
PPM1D				X
PRSS1				X
PTEN				X	X
RAD50			X
RAD51C		X			X
RAD51D		X			X
RECQL			X
RINT1			X
SLX4		X
TP53				X	X
XRCC2		X

Low-penetrance risk genes

To date, risk variants in more than 150 genomic regions have been identified 17 ,  18 ,  19 ,  20 ,  21 ,  22 ,  23 ,  24 ,  25 ,  26 ,  27 ,  28 ,  29 ,  30 . Some of these were also associated with the risk of specific subtypes of breast cancer 19 ,  26 ,  31 ,  32 ,  33 ,  34 . An analysis has now been performed on nearly 110 000 breast cancer patients and nearly 89 000 controls which attempted to identify additional risk variants in these gene regions and to perform a functional characterisation 17 . In this analysis, 205 additional risk variants were identified which could explain another 6% of the familial breast cancer risk (increase from 17.6 to 23.6%) 17 . For the genes involved, it was also indicated which genes were associated more with a hormone-receptor-positive or hormone-receptor-negative phenotype or a phenotype independent of hormone receptor status ( Table 2 ).

Table 2  Genes in which variants are known which lead to an increase in the risk of breast cancer (according to 17 ).

Genes with variants with an increase in risk for ER-positive breast cancer	Genes with variants with an increase in risk for ER-negative and ER-positive breast cancer	Genes with variants with an increase in risk for ER-negative breast cancer
ABHD8, ADCY9, ALK, ANKLE1, ARMT1, ATM, BRCA2, C11orf65, CASP8, CASZ1, CCDC12, CCDC170, CCNE1, CFLAR, CREBBP, ESR1, FTO, INHBB, IRX3, KDELC2, LRRN2, MDM4, MRPL34, MSI1, NBEAL2, NIF3L1, OSR1, PEX14, PIK3C2B, PPIL3, PPP1CB, PPP1R15B, RPLP0, TNFSF10, TRMT61B, TRPS1, ZCCHC24	ADCY3, AKAP9, ATAD2, ATF7IP, ATP13A1, ATXN7, BMI1, BORCS8, CCDC40, CCDC91, CD151, CDYL2, CLPTM1L, COMMD3, CRLF1, CUX1, DAND5, DNMT3A, DUSP4, DYNLRB2, EBF1, ELL, EP300, EPS8L2, EWSR1, EXO1, FBXO32, FKBP8, GATA3, GATAD2A, GATD1, GCDH, GDF15, HOOK2, HRAS, ISYNA1, JUNB, KCNN4, KRIT1, KXD1, L3MBTL3, LPAR2, MAST1, MAU2, MEF2B, MRPS18C, MRTFA, NDUFA13, NTN4, PAX9, PBX4, PIAS3, PIDD1, PLAUR, PRDX2, PSMD6, PTHLH, RCCD1, RFXANK, RIN3, RSBN1, SLC25A17, SLC25A21, SMG9, SOX13, SUGP1, TCF7L2, TERT, THOC7, TLR1, TNNI1, TRIM27, UBA52, WDYHV1, WNT7B, ZMIZ1	AFF4, AP5B1, ARHGEF38, ARRDC3, CBX6, CCND1, CDKAL1, CFL1, CHEK2, CMSS1, DYNC1I2, EFNA1, FAM189B, FGFR2, FILIP1L, FOXI1, GBA, GRHL2, HSPA4, IGFBP5, KAT5, KCTD1, KLF4, KLHDC7A, LRRC41, MAFF, MAP3K1, MAST2, MTX1, MUC1, MYC, MYEOV, NOL7, NPTXR, NRIP1, NUDT17, OVOL1, PDZK1, PIK3R3, PLA2G6, POLR3GL, POMGNT1, RANBP9, RNASEH2C, RNF115, SETBP1, SLC50A1, SUN2, TBC1D23, TBX3, TET2, TGFBR2, THBS3, TMEM184B, TOX3, TRIM46, XBP1, ZBTB38, ZCCHC10, ZFP36L1

An attempt was made to calculate the benefit in clinical practice via risk models which summarise the known low-penetrance risk genes in so-called polygenic risk models 35 ,  36 . Through a combination with additional factors such as mammographic density, a further improvement in risk determination can be achieved 37 ,  38 ,  39 ,  40 . By means of these polygenic risk scores, the 10% of women with the highest polygenic risk scores who have an approx. 20% lifetime risk of developing breast cancer were able to be identified 35 .

The Neoadjuvant Situation

Denosumab and other data on nab-paclitaxel in the neoadjuvant situation

Since the rate of pathological complete remissions (pCR) following neoadjuvant chemotherapy (NACT) is significantly associated with survival 41 ,  42 ,  43 , different strategies for increasing this are evaluated. Nab-paclitaxel, in contrast to paclitaxel, leads to an increase in pCR, which ultimately also leads to an improvement in disease-free survival 44 ,  45 . However the optimal dose of nab-paclitaxel is unknown and various regimens are used in clinical practice. Thus in the GeparX study ( Fig. 2 ), 12 weeks of nab-paclitaxel administered weekly (125 mg/m 2 ) were compared with 12 weeks of nab-paclitaxel (125 mg/m 2 d1 and d8, q3w), each followed by 4 cycles of epirubicine and cyclophosphamide (90/600 mg/m 2 ) 46 . Triple-negative patients received weekly carboplatin (AUC2) in parallel to therapy containing taxane and patients with positive HER2 received a biosimilar of trastuzumab (ABP 980). In a 2 × 2-arm study design, the extent to which denosumab (120 mg subcutaneous [s. c.], q28d) improves the pCR rate was additionally investigated ( Fig. 1 ). Denosumab is an anti-RANK-ligand antibody used for the treatment of bone metastases and for osteoprotection or osteoporosis therapy and which has also been shown – including through clinical data – to have a potential role in the prevention of distant metastases 47 . While denosumab had no effect on the pCR rate (41.0 vs. 42.8%, p = 5.82), this was able to be significantly increased through the weekly use of nab-paclitaxel (required level of significance: α = 0.1) (44.9 vs. 39.0%, p = 0.062). The effect of weekly nab-paclitaxel was seen primarily in triple-negative patients (60.4 vs. 50.0%, p = 0.056). As expected, the more intensive taxane treatment also led to more adverse effects (31.5 vs. 24.4% of the patients had at least one adverse effect classified as serious). It is thus necessary to wait to determine the extent to which the more intensive nab-paclitaxel treatment carries over to disease-free survival. Nonetheless, these data support the presumption that in the case of neoadjuvant use of nab-paclitaxel in triple-negative breast cancer (TNBC), a dose of 125 mg/m 2 should be continuously applied weekly. In addition, it must be investigated whether the use of denosumab has a long-term benefit independent of the pCR, since RANK ligands have potential effects on disseminated micrometastases.

Fig. 2

 Design of the GeparX study. GeparX is a multicentre, prospective, 2 × 2 randomised, open phase IIb study to compare a neoadjuvant chemotherapy with and without denosumab in patients with untreated breast cancer.

Pembrolizumab and atezolizumab in the neoadjuvant situation

Another therapeutic principle for increasing the pCR rate in the case of TNBC was already presented at the annual meeting of the European Society for Medical Oncology (ESMO) in 2019: in the Keynote-522 study, the addition of the PD-1 checkpoint inhibitor pembrolizumab (8 × 200 mg, q3w) to NACT consisting of carboplatin (4 × AUC5, q3w) and paclitaxel weekly (12 × 80 mg/m 2 ) followed by epirubicin/cyclophosphamide (4 × 90/600 mg/m 2 , q3w) or doxorubicin/cyclophosphamide (4 × 60/600 mg/m 2 , q3w) led to a significant improvement in the pCR rate from 51.2 to 64.8% (p = 0.00055) 48 . Following the NACT, the treatment was continued with pembrolizumab or placebo for 1 year. In this initial interim evaluation, a clear trend in the direction of an improvement in disease-free survival was already observed after 18 months, with overall good tolerance. The pCR rates with regard to various subgroups were then shown 49 . In particular, patients with large tumours (Δ-pCR in stage III approx. 25%) and lymph node involvement (Δ-pCR: 21%) benefited from pembrolizumab. The effect was independent of the PD-L1 expression, measured with the 22C3 pharmDX assay 49 . The use of pembrolizumab in early TNBC is therefore a promising therapeutic option, particularly in the case of a high tumour load.

The NeoTrip study investigated a PD-L1 checkpoint inhibitor (4 × atezolizumab 1200 mg, q3w) in combination with another NACT (4 × carboplatin, AUC2 and nab-paclitaxel 125 mg/m 2 , d1 and d8, q3w) in the case of a TNBC 50 . Through the additional administration of atezolizumab, a significant improvement in progression-free survival and overall survival in patients with TNBC could be demonstrated in the case of PD-L1 expression on tumour-infiltrating immune cells measured with the Ventana SP142 assay 48 . In the NeoTrip study, the pCR rate was not significantly improved by atezolizumab either in the overall collective or in PD-L1-positive patients (43.5 vs. 40.8%) 50 . It must now be investigated in additional studies whether the negative result, in comparison to the results of the Keynote-522 study, was due to the use of another checkpoint inhibitor or whether, if applicable, the chemotherapy backbone led to a change in the tumour immunogenicity.

Locoregional Therapies

Surgery still necessary after neoadjuvant assessment

Modern drugs and therapeutic regimens have led to a gratifyingly high rate of pCR through NACT and antibody therapies. The assessment of the response rate can significantly influence the further locoregional and systemic approach. On the one hand, a de-escalation in the case of pCR could result (abstention from surgery and/or radiation therapy) or an escalation in the case of non-pCR (post-neoadjuvant therapy). It appears crucial whether a pCR can be predicted with the highest possible accuracy and thus low false-negative rate (FNR = incorrectly clinically assumed pCR which is pathologically a non-pCR). To overcome the limitations of imaging methods, minimally invasive biopsies (vacuum biopsy [VAB], core needle biopsy [CNB]) to predict pCR are investigated in several working groups.

Heil at al. performed exclusively VAB in 398 patients in Germany treated neoadjuvantly and described an FNR of 17.8% 51 . These results were confirmed by Tasoulis et al. (n = 166, FNR of 18.7%) 52 , whereby the working group used a VAB in 86% and a CNB in 14%. Große et al. used a mammography-guided VAB and had an FNR of 19% (n = 117). However, the detailed analysis of the false-negative cases in the case of Heil et al. shows on the one hand only minimal residual tumour load (ypTis, tumour cellularity < 10%, etc.) and a series of technical explanatory approaches with regard to the VAB itself 51 .

The FNR is higher when CNB is used. Vrancken-Peeters et al. achieved an FNR of 37% 53 (n = 167) and Basik et al. achieved an FNR of 50% (n = 98) 54 .

Conclusion: The VAB achieves a higher volume than the CNB and because of this, it has a lower FNR, that is, fewer residual vital tumour cells are overlooked. Nonetheless, in nearly one out of every five patients with clinically presumed complete remission, incorrect conclusions were drawn and thus a worse therapy and prognosis would result in the case of de-escalation. Multifactorial algorithms may further decrease the FNR.

Partial breast irradiation

In recent years, partial breast irradiation, particularly in the case of low-risk patients, has taken its place in international guidelines 55 . Despite these recommendations and the results of larger studies 56 ,  57 ,  58 , there is still much hesitation with regard to the implementation, among other things because of the brief 5-year follow-up period in all studies. Consequently, the presentation of the 10-year follow-up (FU) of the APBI-IMRT-Florence study at the end of 2019 59 is of great importance: it is a study in which 520 patients over age 40 with tumours less than 25 mm following breast-conserving surgery with a clear margin of more than 5 mm were randomised 1 : 1 for whole-breast irradiation (25 × 2 Gy and 5 × 2 Gy boost) or an accelerated partial breast irradiation (5 × 6 Gy) with intensity-modulated radiation therapy (IMRT). There were no significant differences with regard to locoregional recurrences, distant recurrences, breast-cancer-specific and overall survival. However, there were clinically relevant and statistically highly significant differences in the adverse effects – in particular skin toxicity – in favour of partial breast irradiation. The authors concluded that partial breast irradiation should be accepted at the latest with this study as an equivalent standard in low-risk patients.

The Adjuvant Situation

The role of capecitabine in the adjuvant situation

The questionable efficacy of therapy of fluoropyrimidines in addition to neo-/adjuvant therapy concepts was the subject of numerous studies in recent years. In a current meta-analysis, the partially contrary results of the studies should be evaluated in a pooled manner in this area 60 . A total of 15 457 patients from a total of 12 randomised prospective studies in which capecitabine was used were included (GeparQuattro, ICE, FinXX, USON 01062, NSABP B-40, CreateX, CIBOMA/2004-01, GeparTRIO, GAIN, ICE II, CALGB 49907, GEICAM/2003-10). Capecitabine was used in these studies largely as an additive, randomised versus placebo, to systemic therapies containing anthracycline and taxane (7 studies) and in fewer studies as a replacement for other cytostatic active substances (5 studies). The primary endpoint of the meta-analysis was DFS (disease-free survival), secondary endpoint was OS and the correlation between toxicity and efficacy. In an average follow-up observation period of 79 months, an advantageous effect was seen from the addition of capecitabine to conventional therapies as compared to replacement by capecitabine (hazard ratio [HR]: 0.88 vs. 1.03). A similar picture was seen in the case of the secondary endpoint of overall survival: Through the addition of capecitabine, a higher OS was able to be achieved (HR: 0.83) versus the administration “instead of” a cytostatic (HR: 0.95). The greatest efficacy was seen with regard to DFS in the analysis of the biological subtypes in patients with TNBC and the additional administration of capecitabine (HR: 0.81). The CREATE-X (post NAC X vs. nil), USON-01062 study (AC-D vs. AC-DX) and FINXX (D-CEF vs. DX-CEX) in particular were crucial for the positive effects in the meta-analysis, whereby the CREATE-X study demonstrated by far the greatest advantage in post-neoadjuvant application in TNBC patients in all analyses. This also corresponds to the current guideline recommendations; capecitabine should be used exclusively for TNBC post-neoadjuvantly in the case of non-pCR. Moreover, the meta-analysis did not demonstrate any significant correlation between capecitabine-specific toxicities and the efficacy.

In a new Chinese phase 3 study (cbcsg010 study) the adjuvant use of capecitabine in TNBC was tested through addition and concomitant replacement ( Fig. 3 ) 61 . In the traditional FEC-DOC regimen, 5-FU was replaced by capecitabine, while capecitabine was added to docetaxel at a dosage of 2 × 1000 mg/m 2 . This corresponds to the administration of a total of 6 cycles of capecitabine. Even through no difference in overall survival could be demonstrated, there was still nonetheless a difference in the primary endpoint (disease-free survival) which was statistically significant, with an HR of 0.66 (confidence interval [CI]: 0.44 – 0.99). Clinically this regimen should not have any consequence after a rate of febrile neutropenia of 16% was determined in both arms, although about 40% of the patients had a dose reduction.

Fig. 3

 Design of the cbcsg010 study (Comparative Study on Two Post-operative Adjuvant Chemotherapy Regimens for Treating Triple-negative Breast Cancer, NCT01642771). [rerif]

Another adjuvant study (POTENT study) was also performed with a 5-FU analogue, in this case with S-1 62 . S-1 is a combination of tegafur, gimeracil and oteracil in a molar ratio of 1 : 0.4 : 1 which is administered twice daily in a regimen with 2 weeks on/1 week off. The study included only hormone-receptor-positive, intermediate- to high-risk, Japanese patients and used S-1 for a period of one year in combination with endocrine therapy selected as standard. Surprisingly, this is thus a study which (in contrast to all recommendations) combined an endocrine therapy in parallel with a chemotherapy. The result with regard to the primary endpoint, invasive DFS, is positive with an HR of 0.63 (95% CI: 0.49 – 0.81) im favour of the combination with S-1 62 . This is even more surprising since tamoxifen and S-1 antagonise each other in the cell culture. In summary, the leading data on the use of fluoropyrimidines have been recorded in Asian collectives. Asians demonstrate special pharmacogenomic features which entail increased efficacy of 5-FU analogues. We should thus be careful in general to overestimate these data and to still strictly adhere to the indication in the case of Caucasians and discuss this with the patient in detail.

Pertuzumab in the adjuvant situation – additional analyses from the APHINITY study

The APHINITY study demonstrated a statistically significant, although rather moderate advantage for disease-free survival of the entire cohort of patients with early, HER2-overexpressing breast cancer who were treated comparatively adjuvantly with trastuzumab or additionally with pertuzumab for 12 months 63 . From November 2011 to August 2013, 4805 patients were randomised 1 : 1, 2400 patients received pertuzumab in addition to the adjuvant therapy with trastuzumab and 2405 received a placebo. The primary analysis was published in December 2016 after a median follow-up observation period of 45.4 months. The disease-free 3-year survival in the ITT population was 94.1% in the pertuzumab group and 93.2% in the placebo group (HR 0.81, 95% CI 0.66 to 1.00; p = 0.045) 63 . In the group of hormone-receptor-negative patients, the HR was 0.76 63 . This led to an approval for the combination of pertuzumab and trastuzumab in the adjuvant at-risk population.

The interim analyses after 74.1 months FU have now been published 64 . After a median of 74 months, this did not reveal any difference in overall survival between the two treatment groups (HR 0.85, 95% CI 0.67 – 1.07; p = 0.171) 64 . In the ITT population, the invasive, disease-free survival was now 90.6% after 6 years for trastuzumab and pertuzumab versus 87.8% for trastuzumab. In the node-negative group, there was no difference (IDFS 95.0 vs. 94.9%) between the two groups (the minor differences in the IDFS in favour of pertuzumab were independent of hormone-receptor status after 6 years (HR-negative IDFS 89.5 vs. 87%, Δ 2.5%, 95% CI − 0.7 – 5.6 and HR-positive IDFS 91.2 vs. 88.2%, Δ 3%, 95% CI 0.8 – 5.2) and not more pronounced as in the previous analysis in the hormone-receptor-negative arm. No additional toxicity problems were reported. The next planned survival analysis is planned in 2½ years. Thus there is an indication in adjuvant therapy for double blockade with pertuzumab and trastuzumab primarily for the node-positive patients with HER2-positive disease. After the introduction of trastuzumab in the adjuvant situation 65 ,  66 ,  67 , smaller but nonetheless significant steps for a curative therapeutic approach in the adjuvant situation can now be achieved through the supplementation with pertuzumab. This now yields two treatment options for the patients treated neoadjuvantly with pertuzumab and trastuzumab. For the group of women with complete remission following neoadjuvant therapy, the double blockade can be continued for a total of 1 year, analogous to the APHINITY study, however trastuzumab alone is also an option in this situation, since there are no data which compared both of these therapeutic options following pCR after dual blockage. For the patient with a lack of complete remission – proven by the KATHERINE study 68 – treatment with T-DM1 in the adjuvant situation is available.

Endocrine therapy in the adjuvant situation

The introduction and implementation of adjuvant antihormone therapy is one of the most successful measures for reducing the mortality of breast cancer. In a recently presented analysis of pooled data in the Early Breast Cancer Trialistsʼ Collaborative Group (EBCTCG), more than 82 000 hormone-receptor-positive breast cancer patients with T1- or T2 tumours who had received 5 years of adjuvant endocrine therapy in randomised studies were analysed 69 . It was impressively shown that the prognosis of patients has significantly improved since 2000. In the node-positive patient group who were initially diagnosed in 2000 or later, the risk of developing a distant metastasis in years 5 – 9 after diagnosis was reduced by 25% in comparison to patients whose disease was diagnosed before 2000 (relative risk [RR] 0.75, 95% CI: 0.69 – 0.82) 69 . A similar reduction in the proportional risk for distant metastases was able to be demonstrated for the node-negative patients 69 . The analysis showed that an improvement in the prognosis of hormone-receptor-positive breast cancer patients can be achieved with the differentiated use of adjuvant therapies 69 .

The data from the 10-year analysis of the NSBAP-B42 study also show that the nature and duration of the adjuvant endocrine therapy also plays a role 70 . In the study, around 4000 patients received the aromatase inhibitor letrozole or placebo for another 5 years following 5 years of adjuvant endocrine therapy consisting of tamoxifen and/or aromatase inhibitors. The 10-year overall survival, at 86.1 and 85.5%, did not demonstrate any differences in the two groups, however in the letrozole group, there was a significant improvement in the DFS by 4% (HR 0.84, 95% CI: 0.74 – 0.96) due to the expanded adjuvant therapy. Letrozole did not lead to a statistically significant increase in bone fractures due to osteoporosis or arterial thromboembolic events. The results once again show that the expanded endocrine therapy can also be considered with aromatase inhibitors for certain patient groups after a corresponding assessment of the risks and benefits 70 .

CDK4/6 inhibitors and endocrine therapy in the neoadjuvant situation vs. chemotherapy

The CORALLEEN study yielded initial insights into the comparison of chemotherapy in the adjuvant situation in breast cancer with regard to the CDK4/6 inhibitors 71 . In the phase 2 study, 106 postmenopausal hormone-receptor-positive luminal B (identified according to the PAM50 test) patients were randomised and received therapy with letrozole + ribociclib vs. 4 cycles of AC chemotherapy and then subsequently underwent surgery. The endocrine combination therapy achieved a comparable response at the time of the surgery, measured by means of the percentage with ROR low risk score, however with significantly lower toxicities. The results for the chemotherapy-free combination are promising for future neoadjuvant concepts.

Other active adjuvant studies on CDK4/6 inhibitors and endocrine therapy in Germany

After the studies on palbociclib (Pallas 72 ) and abemaciclib (MonarchE 73 ) had already completed recruitment, the recruitment for the adjuvant study with ribociclib and endocrine therapy (Natalee study 74 ) began in Germany in January 2020 and this is anticipated to remain open until the end of the year for the inclusion of patients.

Digital Medicine in Breast Cancer

Automated diagnostic measures in pathology and radiology

The automated identification of tumours with microsatellite instability (MSI) through machine learning algorithms 75 and the validation of automated breast cancer detection during screening 76 ,  77 are two prominent examples for machine learning applications which could be of significance for breast cancer patients.

Artificial intelligence was investigated in a recently published work on mammography screening 78 which has also been greatly acclaimed in the media 79 ,  80 . In this study with a total of more than 130 000 women, a system which was trained with artificial intelligence was compared with 6 radiologists and was able to achieve better accuracy overall than each of the human appraisers. The AUC of the artificial intelligence was 0.74 while that of the human appraisers was between 0.58 and 0.68. It is concluded that these systems would thus be ready to be tested prospectively in clinical studies with regard to their accuracy and efficiency 78 .

Outlook

It is noteworthy that the data on certain substances such as capecitabine or the data on adjuvant antihormone therapy enable a stable analysis of important clinical questions in large pooled investigations. In view of the digitisation of medicine, such options are sure to increase in the future. While the data on some issues have consolidated, some promising new studies in the adjuvant situation with palbocicilb (recruitment completed), abemaciclib (recruitment completed) and ribociclib (recruitment open) have currently been started and these will be reported on in medium-term future, where applicable.

Einführung

In den Bereichen Prävention und Diagnostik und Behandlung des frühen Mammakarzinoms wurden in den letzten Jahren kontinuierliche Fortschritte gemacht. Die Verbesserung der Erkrankungsrisiko-Prädiktion, die genaue Prognoseeinschätzung und neue Therapien in Neoadjuvanz und Adjuvanz wie Immuntherapien oder Antikörper-Drug-Konjugate konnten kontinuierlich zu einer Verbesserung der Behandlung beitragen. In dieser Übersichtsarbeit sollen die aktuellen Entwicklungen vor dem Hintergrund neuester Publikationen und Kongresse wie dem San Antonio Breast Cancer Symposium dargestellt werden.

Genetische Testungen für hoch-penetrante und moderat-penetrante Risikogene

Genetische Testungen von Keimbahnmutationen sind Teil der Routineversorgung bei Patientinnen mit einer Indikation für eine genetische Testung geworden 1 ,  2 ,  3 ,  4 ,  5 . Die beiden Gene, die klinisch am relevantesten sind, sind Breast Cancer (BRCA) 1 und BRCA2 6 . Sie sind nicht nur die beiden Gene, die bei der prädiktiven genetischen Diagnostik die höchste Evidenz haben, auch ist für Patientinnen mit einem fortgeschrittenen, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-(HER-)2-negativen Mammakarzinom und einer Keimbahnmutation in BRCA1 oder BRCA2 eine Therapie mit den Poly-(ADP-Ribose-)Polymerase-(PARP-)Inhibitoren Olaparib bzw. Talazoparib durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) und die amerikanische „Food and Drug Administration“ (FDA) zugelassen. In den entsprechenden Studien wurde eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) nachgewiesen 7 ,  8 ,  9 . In der finalen Analyse wurde, in einer ungeplanten Subgruppenanalyse der Patientinnen ohne eine Vorbehandlung in der metastasierten Situation, ein Vorteil für das Gesamtüberleben nachgewiesen ( Abb. 1 ) 10 . Deswegen sollten alle Patientinnen, die eine klinische Indikation für eine Therapie mit einem PARP-Inhibitor haben, auf eine Mutation in den Genen BRCA1 oder BRCA2 getestet werden. Bei der Therapieprädiktion anderer Therapien konnte gezeigt werden, dass BRCA1/2-Mutationen generell das Ansprechen auf eine Chemotherapie und in der metastasierten Situation auf eine Therapie mit einer platinhaltigen Chemotherapie vorhersagen 11 ,  12 ,  13 ,  14 .

Abb. 1

 Gesamtüberleben für Patientinnen in der OLympiaD-Studie ohne vorherige Vortherapien (abgedruckt unter der Creative Commons Attribution Non-Commercial License aus 10 ).

Unklar ist nach wie vor der Nutzen für Gene, die bislang als moderat-penetrante Risikogene diskutiert wurden. Eine Auswahl dieser Gene nach Funktion und BRCA1/2-Status sind in Tab. 1 wiedergegeben. Die Informationen über das Erkrankungsrisiko stammen aus großen Fallkontrollstudien 15 ,  16 , die PALB2 in ein ähnlich hohes Risiko wie BRCA1 und BRCA2 klassifiziert hatten, während andere Gene bei Mutationen deutlich unter diesem Risiko blieben.

Tab. 1  Gene, die entweder als Risikogene für das Mammakarzinom etabliert oder diskutiert werden.

Gen-Name	BRCA1/2	weitere Gene der homologen Rekombination	andere DNA-Reparatur-Gene	andere Risikogene	etablierte Brustkrebs-Risikogene
APC				X
ATM		X			X
BARD1		X			X
BLM			X
BRCA1	X				X
BRCA2	X				X
BRIP1			X
CDH1				X	X
CDKN2A				X
CHEK2			X		X
EPCAM				X
ERCC2			X
ERCC3			X
FANCC		X
FANCM			X
KRAS				X
MEN1				X
MLH1			X
MRE11A			X
MSH2			X
MSH6			X
MUTYH			X
NBN			X
NF1				X	X
PALB2		X			X
PMS2			X
PPM1D				X
PRSS1				X
PTEN				X	X
RAD50			X
RAD51C		X			X
RAD51D		X			X
RECQL			X
RINT1			X
SLX4		X
TP53				X	X
XRCC2		X

Niedrig-penetrante Risikogene

Bislang sind Risikovarianten in über 150 genomischen Regionen identifiziert worden 17 ,  18 ,  19 ,  20 ,  21 ,  22 ,  23 ,  24 ,  25 ,  26 ,  27 ,  28 ,  29 ,  30 . Einige von diesen wurden auch mit dem Risiko für spezifische Subtypen des Mammakarzinoms verbunden 19 ,  26 ,  31 ,  32 ,  33 ,  34 . Nun wurde mit fast 110 000 Brustkrebspatientinnen und fast 89 000 Kontrollen eine Analyse durchgeführt, die versucht hat, in diesen Genregionen weitere Risikovarianten zu identifizieren und eine funktionelle Charakterisierung vorzunehmen 17 . In dieser Analyse wurden 205 weitere Risikovarianten identifiziert, die weitere 6% des familiären Mammakarzinomrisikos erklären konnten (Steigerung von 17,6 auf 23,6%) 17 . Für die beteiligten Gene wurde auch angegeben, welche Gene eher mit einem hormonrezeptorpositiven, hormonrezeptornegativen oder einem vom Hormonrezeptorstatus unabhängigen Phänotyp assoziiert waren ( Tab. 2 ).

Tab. 2  Gene, in denen Varianten bekannt sind, die zu einer Risikoerhöhung für das Mammakarzinom führen (nach 17 ).

Gene mit Varianten mit einer Risikoerhöhung für ER-positives Mammakarzinom	Gene mit Varianten mit einer Risikoerhöhung für ER-negatives und ER-positives Mammakarzinom	Gene mit Varianten mit einer Risikoerhöhung für ER-negatives Mammakarzinom
ABHD8, ADCY9, ALK, ANKLE1, ARMT1, ATM, BRCA2, C11orf65, CASP8, CASZ1, CCDC12, CCDC170, CCNE1, CFLAR, CREBBP, ESR1, FTO, INHBB, IRX3, KDELC2, LRRN2, MDM4, MRPL34, MSI1, NBEAL2, NIF3L1, OSR1, PEX14, PIK3C2B, PPIL3, PPP1CB, PPP1R15B, RPLP0, TNFSF10, TRMT61B, TRPS1, ZCCHC24	ADCY3, AKAP9, ATAD2, ATF7IP, ATP13A1, ATXN7, BMI1, BORCS8, CCDC40, CCDC91, CD151, CDYL2, CLPTM1L, COMMD3, CRLF1, CUX1, DAND5, DNMT3A, DUSP4, DYNLRB2, EBF1, ELL, EP300, EPS8L2, EWSR1, EXO1, FBXO32, FKBP8, GATA3, GATAD2A, GATD1, GCDH, GDF15, HOOK2, HRAS, ISYNA1, JUNB, KCNN4, KRIT1, KXD1, L3MBTL3, LPAR2, MAST1, MAU2, MEF2B, MRPS18C, MRTFA, NDUFA13, NTN4, PAX9, PBX4, PIAS3, PIDD1, PLAUR, PRDX2, PSMD6, PTHLH, RCCD1, RFXANK, RIN3, RSBN1, SLC25A17, SLC25A21, SMG9, SOX13, SUGP1, TCF7L2, TERT, THOC7, TLR1, TNNI1, TRIM27, UBA52, WDYHV1, WNT7B, ZMIZ1	AFF4, AP5B1, ARHGEF38, ARRDC3, CBX6, CCND1, CDKAL1, CFL1, CHEK2, CMSS1, DYNC1I2, EFNA1, FAM189B, FGFR2, FILIP1L, FOXI1, GBA, GRHL2, HSPA4, IGFBP5, KAT5, KCTD1, KLF4, KLHDC7A, LRRC41, MAFF, MAP3K1, MAST2, MTX1, MUC1, MYC, MYEOV, NOL7, NPTXR, NRIP1, NUDT17, OVOL1, PDZK1, PIK3R3, PLA2G6, POLR3GL, POMGNT1, RANBP9, RNASEH2C, RNF115, SETBP1, SLC50A1, SUN2, TBC1D23, TBX3, TET2, TGFBR2, THBS3, TMEM184B, TOX3, TRIM46, XBP1, ZBTB38, ZCCHC10, ZFP36L1

Der Nutzen in der klinischen Praxis wird versucht über Risikomodelle zu errechnen, welche die bekannten niedrig-penetranten Risikogene in sogenannte polygene Risikomodelle zusammenfassen 35 ,  36 . Durch eine Kombination mit weiteren Faktoren, wie der mammografischen Dichte, ist eine weitere Verbesserung der Risikobestimmung zu erreichen 37 ,  38 ,  39 ,  40 . Mit diesen polygenen Risikoscores konnten die 10% der Frauen mit den höchsten polygenen Risikoscores identifiziert werden, die ein ca. 20%iges Lebenszeitrisiko aufweisen, an Brustkrebs zu erkranken 35 .

Denosumab und weitere Daten zu nab-Paclitaxel in der Neoadjuvanz

Da die Rate an pathologischen Komplettremissionen (pCR) nach neoadjuvanter Chemotherapie (NACT) signifikant mit dem Überleben assoziiert ist 41 ,  42 ,  43 , werden verschiedene Strategien evaluiert, diese zu steigern. Nab-Paclitaxel führt im Vergleich zu Paclitaxel zu einer Steigerung der pCR, die sich letzten Endes auch in eine Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens überträgt 44 ,  45 . Die optimale Dosis von nab-Paclitaxel ist allerdings unbekannt, und in der klinischen Praxis werden verschiedene Schemata eingesetzt. In der GeparX-Studie ( Abb. 2 ) wurden daher 12 Wochen nab-Paclitaxel in wöchentlicher Gabe (125 mg/m 2 ) mit 12 Wochen nab-Paclitaxel (125 mg/m 2 d1 und d8, q3w), jeweils gefolgt von 4 Zyklen Epirubicin und Cyclophosphamid (90/600 mg/m 2 ) verglichen 46 . Triple-negative Patientinnen erhielten parallel zur taxanhaltigen Therapie wöchentliches Carboplatin (AUC2) und Patientinnen mit positivem HER2 ein Biosimilar von Trastuzumab (ABP 980). In einem 2 × 2-armigen Studiendesign wurde zudem untersucht, inwieweit Denosumab (120 mg subkutan [s. c.], q28d) die pCR-Rate verbessert ( Abb. 1 ). Denosumab ist ein Anti-RANK-Ligand-Antikörper, der zur Behandlung ossärer Metastasen und zur Osteoprotektion bzw. Osteoporosetherapie eingesetzt wird, sowie auch und durch klinische Daten eine potenzielle Rolle bei der Prävention von Fernmetastasen gezeigt hat 47 . Während Denosumab keinen Einfluss auf die pCR-Rate hatte (41,0 vs. 42,8%, p = 5,82), konnte diese durch den wöchentlichen Einsatz von nab-Paclitaxel signifikant (gefordertes Signifikanzniveau: α = 0,1) gesteigert werden (44,9 vs. 39.0%, p = 0,062). Der Effekt von wöchentlichem nab-Paclitaxel war vor allem bei triple-negativen Patientinnen gegeben (60,4 vs. 50,0%, p = 0,056). Wie zu erwarten, führte die intensivere Taxan-Behandlung aber auch zu mehr Nebenwirkungen (31,5 vs. 24,4% der Patientinnen hatten mindestens eine als schwerwiegend eingestufte Nebenwirkung). Es sollte daher abgewartet werden, inwiefern sich die intensivere nab-Paclitaxel-Behandlung auf das krankheitsfreie Überleben überträgt. Dennoch unterstützen diese Daten die Vermutung, dass beim neoadjuvanten Einsatz von nab-Paclitaxel beim triple-negativen Mammakarzinom (TNBC) eine Dosis von 125 mg/m 2 durchgehend wöchentlich appliziert werden sollte. Weiterhin muss untersucht werden, ob der Einsatz von Denosumab einen Langzeitnutzen unabhängig von der pCR hat, da RANK-Liganden potenzielle Effekte auf disseminierte Mikrometastasen haben.

Abb. 2

 Design der GeparX-Studie. GeparX ist eine multizentrische, prospektive, 2 × 2 randomisierte, offene Phase-IIb-Studie zum Vergleich einer neoadjuvanten Chemotherapie mit und ohne Denosumab bei Patientinnen mit unbehandeltem Brustkrebs.

Pembrolizumab und Atezolizumab in der Neoadjuvanz

Ein anderes therapeutisches Prinzip zur Steigerung der pCR-Rate beim TNBC wurde bereits bei der Jahrestagung der „European Society for Medical Oncology“ (ESMO) 2019 vorgestellt: in der Keynote-522-Studie führte die Hinzugabe des PD-1-Checkpointinhibitors Pembrolizumab (8 × 200 mg, q3w) zu einer NACT bestehend aus Carboplatin (4 × AUC5, q3w) und Paclitaxel-weekly (12 × 80 mg/m 2 ) gefolgt von Epirubicin/Cyclophosphamid (4 × 90/600 mg/m 2 , q3w) oder Doxorubicin/Cyclophosphamid (4 × 60/600 mg/m 2 , q3w) zu einer signifikanten Verbesserung der pCR-Rate von 51,2 auf 64,8% (p = 0,00 055) 48 . Nach der NACT wurde die Behandlung mit Pembrolizumab oder Placebo über 1 Jahr fortgeführt. In dieser ersten Zwischenauswertung wurde bei insgesamt guter Verträglichkeit bereits nach 18 Monaten ein deutlicher Trend in Richtung einer Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens beobachtet. Nun wurden die pCR-Raten in Hinblick auf verschiedene Subgruppen dargestellt 49 . Vor allem Patientinnen mit großen Tumoren (Δ-pCR im Stadium III ca. 25%) und Lymphknotenbefall (Δ-pCR: 21%) profitierten von Pembrolizumab. Der Effekt war unabhängig von der PD-L1-Expression, gemessen mit dem 22C3 pharmDX Assay 49 . Der Einsatz von Pembrolizumab beim frühen TNBC ist daher vor allem bei höherer Tumorlast eine vielversprechende Therapieoption.

Die NeoTrip-Studie untersuchte einen PD-L1-Checkpointinhibitor (4 × Atezolizumab 1200 mg, q3w) in Kombination mit einer anderen NACT (4 × Carboplatin, AUC2 und nab-Paclitaxel 125 mg/m 2 , d1 und d8, q3w) beim TNBC 50 . Durch die zusätzliche Gabe von Atezolizumab konnte bei PD-L1-Expression auf tumorinfiltrierenden Immunzellen, gemessen mit dem Ventana SP142 Assay, eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens bei Patientinnen mit TNBC nachgewiesen werden 48 . In der NeoTrip-Studie wurden jedoch weder im Gesamtkollektiv noch bei PD-L1-positiven Patientinnen die pCR-Rate durch Atezolizumab signifikant verbessert (43,5 vs. 40,8%) 50 . In weiteren Studien muss nun untersucht werden, ob das negative Ergebnis im Vergleich zu den Ergebnissen der Keynote-522-Studie an dem Einsatz eines anderen Checkpointinhibitors lag oder ob gegebenenfalls der Chemotherapie-Backbone zu einer Veränderung der Tumor-Immunogenität führte.

Operation nach neoadjuvanter Beurteilung immer noch notwendig

Moderne Medikamente und Therapieschemata haben zu einer erfreulich hohen Rate an pCR durch NACT und Antikörpertherapien geführt. Die Beurteilung der Ansprechrate kann das weitere loko-regionäre und systemische Vorgehen wesentlich beeinflussen. Einerseits könnte eine Deeskalation bei pCR resultieren (Verzicht auf Operation und/oder Strahlentherapie) oder eine Eskalation bei non-pCR (postneoadjuvante Therapie). Entscheidend dabei erscheint, ob eine pCR mit einer möglichst hohen Genauigkeit und somit niedrigen Falsch-negativ-Rate (FNR = fehlerhaft klinisch angenommene pCR, die pathologisch eine non-pCR ist) vorhergesagt werden kann. Um die Limitationen bildgebender Verfahren zu überwinden, werden minimalinvasive Biopsien (Vakuumbiopsie [VAB], Stanzbiopsie [CNB]) zur Vorhersage der pCR in mehreren Arbeitsgruppen untersucht.

Heil et al. führten bei 398 in Deutschland neoadjuvant behandelten Patientinnen ausschließlich VAB durch und beschrieben eine FNR von 17,8% 51 . Diese Ergebnisse wurden von Tasoulis et al. bestätigt (n = 166, FNR von 18,7%) 52 , wobei die Arbeitsgruppe bei 86% eine VAB und bei 14% eine CNB anwendete. Große et al. nutzten eine mammografiegesteuerte VAB und kamen auf eine FNR von 19% (n = 117). Die Detailanalyse der falsch negativen Fälle bei Heil et al. zeigen allerdings zum einen eine lediglich minimale verbliebene Tumorlast (ypTis, Tumorzellularität < 10%, etc.) und eine Reihe technischer Erklärungsansätze, was die VAB selbst angeht 51 .

Bei Anwendung einer CNB lagen die FNR höher. Vrancken-Peeters et al. kamen auf eine FNR von 37% 53 (n = 167) und Basik et al. auf eine FNR von 50% (n = 98) 54 .

Fazit: Die VAB erzielt ein höheres Volumen als die CNB und weist deswegen niedrigere FNR auf, d. h. weniger residuale vitale Tumorzellen werden übersehen. Trotzdem würden bei fast jeder 5. Patientin mit klinisch vermuteter Komplettremission falsche Schlüsse gezogen werden, sodass bei Deeskalation eine schlechtere Therapie und Prognose resultieren würde. Möglicherweise können multifaktorielle Algorithmen die FNR weiter senken.

Teilbrustbestrahlung

In den letzten Jahren hat die Teilbrustbestrahlung insbesondere bei Niedrigrisikopatientinnen Einzug in internationale Leitlinien gehalten 55 . Trotz dieser Empfehlungen und der Ergebnisse großer Studien 56 ,  57 ,  58 gibt es allerdings immer noch große Zurückhaltung bezüglich der Umsetzung, unter anderem aufgrund der in allen Studien mit 5 Jahren kurzen Nachbeobachtungszeit. Insofern kommt der Präsentation des 10-Jahres-Follow-ups (FU) der APBI-IMRT-Florence-Studie Ende 2019 59 eine hohe Bedeutung zu, einer Studie, in der 520 Patientinnen über 40 Jahre mit Tumoren unter 25 mm nach brusterhaltender Operation mit einem freien Randsaum über 5 mm 1 : 1 für eine Ganzbrustbestrahlung (25 × 2 Gy und 5 × 2 Gy Boost) oder eine beschleunigte Teilbrustbestrahlung (5 × 6 Gy) mit intensitätsmodulierter Strahlentherapie (IMRT) randomisiert wurden. Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich lokoregionären Rezidiven, distanten Rezidiven, brustkrebsspezifischem und Gesamtüberleben. Klinisch relevante und statistisch hochsignifikante Unterschiede ergaben sich allerdings in den Nebenwirkungen – vor allem der Hauttoxizität – zugunsten der Teilbrustbestrahlung. Die Autoren folgerten, dass spätestens mit dieser Studie die Teilbrustbestrahlung als gleichwertiger Standard bei Niedrigrisikopatientinnen akzeptiert werden sollte.

Die Rolle von Capecitabin in der Adjuvanz

Die fragliche Effektivität einer zusätzlichen Therapie von Fluorpyrimidinen zu neo-/adjuvanten Therapiekonzepten war Gegenstand zahlreicher Studien in den vergangenen Jahren. In einer aktuellen Metaanalyse sollten die teils konträren Ergebnisse der Studien in diesem Bereich aggregiert evaluiert werden 60 . Eingeschlossen wurden insgesamt 15 457 Patientinnen aus insgesamt 12 randomisierten prospektiven Studien, in denen Capecitabin eingesetzt wurde (GeparQuattro, ICE, FinXX, USON 01062, NSABP B-40, CreateX, CIBOMA/2004-01, GeparTRIO, GAIN, ICE II, CALGB 49907, GEICAM/2003-10). Capecitabin wurde in diesen Studien großteils als Additivum randomisiert gegen Placebo zu anthrazyklin- und taxanhaltigen Systemtherapien eingesetzt (7 Studien), in wenigen Studien als Ersatz zu anderen zytostatischen Wirkstoffen (5 Studien). Primärer Endpunkt der Metaanalyse war das DFS (disease-free survival), sekundärer Endpunkt OS und die Korrelation zwischen Toxizität und Effektivität. Bei einer mittleren Nachbeobachtung von 79 Monaten zeigte sich durch die additive Hinzunahme von Capecitabin zu konventionellen Therapien ein vorteilhafter Effekt gegenüber dem Austausch durch Capecitabin (Hazard Ratio [HR]: 0,88 vs. 1,03). Beim sekundären Endpunkt Gesamtüberleben zeigte sich ein ähnliches Bild: Durch die Addition von Capecitabin konnte ein höheres OS erreicht werden (HR: 0,83) versus der Gabe „anstelle“ eines Zytostatikums (HR: 0,95). Die höchste Effektivität zeigte sich hinsichtlich des DFS in der Analyse der biologischen Subtypen bei Patientinnen mit TNBC und der zusätzlichen Gabe von Capecitabin (HR: 0,81). Für die positiven Effekte waren in der Metaanalyse insbesondere die CREATE-X (post NAC X vs. nil), USON-01062-Studie (AC-D vs. AC-DX) und FINXX (D-CEF vs. DX-CEX) ausschlaggebend, wobei die CREATE-X-Studie in allen Analysen den mit Abstand höchsten Vorteil der postneoadjuvanten Applikation bei TNBC-Patientinnen zeigte. Dies entspricht auch den aktuellen Leitlinienempfehlungen, Capecitabin sollte ausschließlich bei TNBC postneoadjuvant bei non-pCR eingesetzt werden. Die Metaanalyse zeigte darüber hinaus keine signifikante Korrelation zwischen Capecitabin-spezifischen Toxizitäten und der Effektivität.

In einer neuen, chinesischen Phase-III-Studie (cbcsg010-Studie) wurde der adjuvante Einsatz von Capecitabin beim TNBC durch Zusatz und gleichzeitig Ersatz getestet ( Abb. 3 ) 61 . Im klassischen FEC-DOC-Schema wird 5-FU durch Capecitabin ersetzt, während zu Docetaxel Capecitabin in einer Dosierung von 2 × 1000 mg/m 2 hinzugefügt wurde. Dies entspricht der Gabe von insgesamt 6 Zyklen Capecitabin. Wenngleich sich kein Unterschied im Gesamtüberleben nachweisen lassen konnte, ergab sich immerhin trotzdem ein mit einer HR von 0,66 (Konfidenzintervall [KI]: 0,44 – 0,99) statistisch signifikanter Unterschied im primären Endpunkt, dem krankheitsfreien Überleben. Klinisch dürfte dieses Schema keine Tragweite haben, nachdem in beiden Armen eine febrile Neutropenierate von 16% festgestellt werden musste, obwohl knapp 40% der Patientinnen eine Dosisreduktion erfahren hatten.

Abb. 3

 Design der cbcsg010-Studie (Comparative Study on Two Post-operative Adjuvant Chemotherapy Regimens for Treating Triple-negative Breast Cancer, NCT01642771). [rerif]

Eine weitere, adjuvante Studie (POTENT-Studie) wurde ebenfalls mit einem 5-FU-Analogon, in diesem Fall mit S-1, durchgeführt 62 . Bei S-1 handelt es sich um eine Kombination aus Tegafur, Gimeracil und Oteracil in einem molaren Verhältnis von 1 : 0,4 : 1, die 2-mal täglich in einem Schema mit 2 Weeks on/1 Week off verabreicht wird. Die Studie schloss nur hormonrezeptorpositive, intermediate- bis high-risk, japanische Patientinnen ein und setzte S-1 für die Dauer von 1 Jahr in Kombination mit der als Standard gewählten, endokrinen Therapie ein. Erstaunlicherweise ist dies also eine Studie, die (im Gegensatz zu allen Empfehlungen), parallel eine endokrine Therapie mit einer Chemotherapie kombinierte. Das Ergebnis in Bezug auf den primären Endpunkt, das invasive DFS, ist positiv mit einer HR von 0,63 (95%-KI: 0,49 – 0,81) zugunsten der Kombination mit S-1 62 . Dies ist umso erstaunlicher, als Tamoxifen und S-1 sich in der Zellkultur antagonisieren. Zusammenfassend sind die führenden Daten zum Einsatz von Fluoropyrimidinen in asiatischen Kollektiven erhoben worden. Asiaten zeigen pharmakogenomische Besonderheiten, die eine erhöhte Wirksamkeit von 5-FU-Analoga mit sich bringt. Man sollte also generell vorsichtig sein, diese Daten überzubewerten und nach wie vor die Indikationsstellung bei Kaukasierinnen streng halten und ausführlich mit der Patientin diskutieren.

Pertuzumab in der Adjuvanz – zusätzliche Analysen der APHINITY-Studie

Die APHINITY-Studie hat einen statistisch signifikanten, wenngleich eher moderaten Vorteil für das krankheitsfreie Überleben der Gesamtkohorte der Patientinnen mit frühem, HER2-überexprimierenden Brustkrebs gezeigt, die vergleichend adjuvant mit Trastuzumab oder zusätzlich mit Pertuzumab über 12 Monate behandelt wurden 63 . Von November 2011 bis August 2013 wurden 4805 Patienten 1 : 1 randomisiert, 2400 Patienten erhielten zusätzlich zu der adjuvanten Therapie mit Trastuzumab Pertuzumab und 2405 ein Placebo. Die primäre Analyse wurde im Dezember 2016 nach einer medianen Nachbeobachtung von 45,4 Monaten publiziert. In der ITT-Population war das krankheitsfreie 3-Jahres-Überleben 94,1% in der Pertuzumab-Gruppe und 93,2% in der Placebogruppe (HR 0,81, 95%-KI 0,66 – 1,00; p = 0,045) 63 . In der Gruppe der hormonrezeptornegativen Patientinnen war die HR 0,76 63 . Dies hat zu einer Zulassung für die Kombination aus Pertuzumab und Trastuzumab in der adjuvanten Risikopopulation geführt.

Nun wurden die Interimsanalysen nach 74,1 Monaten FU veröffentlicht 64 . Dabei zeigte sich nach median 74 Monaten kein Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Behandlungsgruppen (HR 0,85, 95%-KI 0,67 – 1,07; p = 0,171) 64 . In der ITT-Population war das invasive krankheitsfreie Überleben jetzt nach 6 Jahren 90,6% für Trastuzumab und Pertuzumab versus 87,8% für Trastuzumab. In der nodal-negativen Gruppe ergab sich kein Unterschied (IDFS 95,0 vs. 94,9%) zwischen den beiden Gruppen. Die geringen Unterschiede im IDFS zugunsten Pertuzumab waren nach 6 Jahren unabhängig vom Hormonrezeptorstatus (HR-negativ IDFS 89,5 vs. 87%, Δ 2,5%, 95%-KI − 0,7 – 5,6 und HR-positiv IDFS 91,2 vs. 88,2%, Δ 3%, 95%-KI 0,8 – 5,2) und nicht wie in der Voranalyse ausgeprägter im hormonrezeptornegativen Arm. Es wurden keine zusätzlichen Toxizitätsprobleme berichtet. Die nächste geplante Überlebensanalyse ist in 2½ Jahren terminiert. Somit ergibt sich hauptsächlich für die nodal-positiven Patientinnen mit HER2-positiver Erkrankung eine Indikation in der adjuvanten Therapie zur Doppelblockade mit Pertuzumab und Trastuzumab. Nach der Einführung von Trastuzumab in der Adjuvanz 65 ,  66 ,  67 können jetzt durch die Ergänzung mit Pertuzumab wohl nur noch kleinere, aber dennoch signifikante Schritte für einen kurativen therapeutischen Ansatz in der adjuvanten Situation erzielt werden. Für die mit Pertuzumab und Trastuzumab neoadjuvant behandelten Patientinnnen ergeben sich nun 2 Behandlungsoptionen. Für die Gruppe der Frauen mit einer kompletten Remission nach der neoadjuvanten Therapie kann analog der APHINITY-Studie die Doppelblockade für insgesamt 1 Jahr fortgesetzt werden, allerdings ist auch Trastuzumab alleine eine Option in dieser Situation, da keine Daten vorliegen, die diese beiden Therapiemöglichkeiten nach pcR nach dualer Blockade verglichen haben. Für die Patientin mit einer fehlenden kompletten Remission steht – belegt durch die KATHERINE-Studie 68 – eine Behandlung mit T-DM1 in der Adjuvanz zur Verfügung.

Endokrine Therapie in der Adjuvanz

Die Einführung und Implementierung der adjuvanten Antihormontherapie ist eine der erfolgreichsten Maßnahmen zur Reduktion der Mortalität des Mammakarzinoms. In einer kürzlich gezeigten Analyse von gepoolten Daten der Early Breast Cancer Trialistsʼ Collaborative Group (EBCTCG) wurden mehr als 82 000 hormonrezeptorpositive Mammakarzinompatientinnen mit T1- oder T2-Tumoren, die innerhalb von randomisierten Studien eine 5-jährige adjuvante endokrine Therapie erhalten hatten, analysiert 69 . Es konnte eindrücklich gezeigt werden, dass sich die Prognose der Patientinnen seit dem Jahr 2000 signifikant verbessert hat. In der nodal-positiven Patientinnengruppe, deren Erstdiagnose im Jahr 2000 oder später erfolgte, war das Risiko, in den Jahren 5 – 9 nach Diagnosestellung an einer Fernmetastasierung zu erkranken, um 25% reduziert im Vergleich zu den Patientinnen, deren Erkrankung vor dem Jahr 2000 diagnostiziert wurde (relatives Risiko [RR] 0,75, 95%-KI: 0,69 – 0,82) 69 . Für die nodal-negativen Patientinnen konnte eine ähnliche Reduktion des proportionalen Risikos für Fernmetastasen gezeigt werden 69 . Die Analyse zeigte, dass mit dem differenzierten Einsatz der adjuvanten Therapien eine Verbesserung der Prognose der hormonrezeptorpositiven Mammakarzinompatienten erreicht werden kann 69 .

Dass dabei auch die Art und Dauer der adjuvanten endokrinen Therapie eine Rolle spielt, zeigen die Daten aus der 10-Jahres-Analyse der NSBAP-B42-Studie 70 . In der Studie erhielten knapp 4000 Patientinnen nach einer 5-jährigen adjuvanten endokrinen Therapie bestehend aus Tamoxifen und/oder Aromatasehemmer für weitere 5 Jahre den Aromatasehemmer Letrozol oder Placebo. Das 10-Jahres-Gesamtüberleben war in den beiden Gruppen mit 86,1 bzw. 85,5% zwar nicht unterschiedlich, in der Letrozol-Gruppe ergab sich durch die erweiterte adjuvante Therapie jedoch eine signifikante Verbesserung im DFS um 4% (HR 0,84, 95%-KI: 0,74 – 0,96). Letrozol führte dabei nicht zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der osteoporotisch bedingten Knochenfrakturen oder der arteriellen thromboembolischen Ereignisse. Die Ergebnisse zeigen erneut, dass die erweiterte endokrine Therapie auch mit Aromatasehemmer nach entsprechender Risiko-Nutzen-Abwägung für bestimmte Patientinnengruppen erwogen werden kann 70 .

CDK4/6-Inhibitor und endokrine Therapie in der Neoadjuvanz vs. Chemotherapie

In der CORALLEEN-Studie konnten erste Einblicke in Bezug auf den Vergleich von Chemotherapie mit der adjuvanten Situation beim Mammakarzinom in Bezug auf die CDK4/6-Inhibitoren gewonnen werden 71 . In der Phase-II-Studie wurden 106 postmenopausale hormonrezeptorpositive Luminal-B-Patientinnen (nach PAM50 Test identifiziert) randomisiert, erhielten eine Therapie mit Letrozol + Ribociclib vs. 4 Zyklen AC Chemotherapie und wurden anschließend operiert. Die endokrine Kombinationstherapie erzielte ein vergleichbares Ansprechen zum Zeitpunkt der Operation, gemessen anhand des Anteils mit ROR Niedrig-Risiko-Score, jedoch mit deutlich niedrigeren Toxizitäten. Die Ergebnisse für die chemotherapiefreie Kombination sind vielversprechend für zukünftige neoadjuvante Konzepte.

Weitere aktive adjuvante Studien zu CDK4/6-Inhibitoren und endokriner Therapie in Deutschland

Nachdem die Studien zu Palbociclib (Pallas 72 ) und Abemaciclib (MonarchE 73 ) die Rekrutierung bereits abgeschlossen haben, hat nun im Januar 2020 die Rekrutierung zur adjuvanten Studie mit Ribociclib und endokriner Therapie (Natalee-Studie 74 ) in Deutschland begonnen, die voraussichtlich bis Ende des Jahres offen bleiben wird für den Einschluss von Patientinnen.

Automatisierte Diagnostik in Pathologie und Radiologie

Mit der automatisierten Identifikation von Tumoren mit einer Mikrosatelliteninstabilität (MSI) durch „machine learning“-Algorithmen 75 und der Validierung automatisierter Brustkrebserkennung im Screening 76 ,  77 gibt es 2 prominente Beispiele für Anwendungen des Maschinenlernens, die für Mammakarzinompatientinnen von Bedeutung sein können.

Künstliche Intelligenz wurde in einer kürzlich veröffentlichten Arbeit zum Mammografie-Screening 78 , welche auch eine große Resonanz in der Presse erreicht hat, untersucht 79 ,  80 . In dieser Studie mit insgesamt über 130 000 Frauen wurde ein System, das mit künstlicher Intelligenz trainiert wurde, mit 6 Radiologen verglichen und konnte in der Gesamtschau eine bessere Genauigkeit erreichen als jeder der menschlichen Gutachter. Die AUC der künstlichen Intelligenz lag bei 0,74, während die der menschlichen Gutachter zwischen 0,58 und 0,68 lagen. Es wird geschlussfolgert, dass diese Systeme somit bereit wären, um in klinischen Studien prospektiv auf ihre Genauigkeit und Effizienz getestet zu werden 78 .

Ausblick

Es ist bemerkenswert, dass die Datenlage zu bestimmten Substanzen wie Capecitabin oder die Daten zur adjuvanten Antihormontherapie in großen, gepoolten Untersuchungen eine stabile Analyse wichtiger, klinischer Fragestellungen ermöglichen. Vor dem Hintergrund der Digitalisierung der Medizin werden solche Möglichkeiten in der Zukunft sicher zunehmen. Während sich die Daten zu einigen Fragestellungen konsolidiert haben, sind zurzeit einige vielversprechende neue Studien in der adjuvanten Situation mit Palbociclib (Rekrutierung abgeschlossen), Abemaciclib (Rekrutierung abgeschlossen) und Ribociclib (Rekrutierung offen) begonnen worden, die ggf. in der mittelfristigen Zukunft berichtet werden.