Update Breast Cancer 2021 Part 2 - Advanced Stages, Long-Term Consequences and Biomarkers.

This review summarises and discusses significant aspects of recently published studies on patient treatment in advanced breast cancer and on biomarkers in breast cancer. In recent years, a large number of drugs for all molecular subtypes have been developed up to phase III trials. With regard to immune checkpoint inhibitors in metastasised breast cancer, the recent discussion has centred on the best candidate for combined chemotherapy. The oral taxanes could become a new type of oral chemotherapies. There is a growing body of data on biomarkers for the use of CDK4/6 inhibitors, which could also signify further development for other molecular subtypes. New substances have been developed for metastatic HER2+ breast cancer that still result in good remission even after massive prior treatment and/or cerebral metastasis. Similarly, knowledge is growing about targeted therapies with antibody-drug conjugates (ADC) against Trop-2, which could bolster our therapeutic armoury in triple-negative breast cancer (TNBC). In addition, the clinical focus is on understanding how to maintain fertility after breast cancer treatment. Here, pooled analyses provide new insights. The Author(s). This is an open access article published by Thieme under the terms of the Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial License, permitting copying and reproduction so long as the original work is given appropriate credit. Contents may not be used for commecial purposes, or adapted, remixed, transformed or built upon. ( https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).

Introduction

This review summarises the latest data on the treatment of patients with advanced breast cancer and on new biomarkers. It also reports a large pooled analysis of fertility and pregnancy after breast cancer treatment. This type of therapeutic impact on quality of life plays a special role in the ever-improving therapies established in recent years 1 ,  2 ,  3 ,  4 ,  5 ,  6 . This paper considers full publications and presentations at the current major cancer and breast cancer meetings such as ESMO (European Society for Medical Oncology) 2020 and SABCS (San Antonio Breast Cancer Symposium) 2020.

Treatment of Patients with Metastatic Breast Cancer

Chemotherapy agents partnered with immune checkpoint inhibitors (KEYNOTE-355)

Publication of the IMpassion131 7 and IMpassion130 trial 8 raises the question of which chemotherapy agents would best be partnered with anti-PD-1/PD-L1 therapy. More data to clarify this issue are of particular interest here. The IMpassion130 trial compared first-line therapy with nab-paclitaxel and atezolizumab to nab-paclitaxel monotherapy in patients with advanced TNBC. Both progression-free survival and overall survival in PD-L1-positive patients improved 9 . The IMpassion131 trial employed paclitaxel dissolved with Cremophor as a combination agent rather than Nab-paclitaxel and failed to meet its primary endpoint (i.e., improvement in PFS [Progression Free Survival]). Atezolizumab thus failed to provide any further benefit in this trial compared with paclitaxel therapy alone 7 . This even led to a warning from the US Food and Drug Administration (FDA) against combining atezolizumab with paclitaxel. However, both studies need to be studied in more detail. In the IMpassion130 study, almost 40% of patients did not receive adjuvant or neoadjuvant treatment, i.e., they were treatment-naïve patients. Moreover, no patients were enrolled in the trial who metastasised within 12 months following adjuvant or neoadjuvant treatment. The number of patients with PD-L1-positive tumour in the IMpassion131 trial was relatively low, with 100 patients in each arm. In addition, 30% of the patients in this study showed de novo metastases, i.e., they were also treatment-naïve, while 70% of the patients had undergone prior treatment. Since about half of the patients had received taxanes or anthracyclines, the question arises as to what the remaining 20 patients were treated with. This data can only be extracted from the final publications.

Recently, data from the KEYNOTE-355 trial was presented, which was able to provide further insight into this issue. The KEYNOTE-355 trial compared a combination therapy of chemotherapy plus pembrolizumab with chemotherapy alone. Chemotherapy comprised either nab-paclitaxel (31.6%), paclitaxel (13.5%) or gemcitabine/carboplatin (54.9%), as preferred by the physician. In the overall study, adding pembrolizumab to chemotherapy benefited progression-free survival in the group of patients with a CPS score for PD-L1 of ≥ 10, with a hazard ratio (HR) of 0.65 (95% CI: 0.49 – 0.86) 10 . In the chemotherapy partner subgroups, the HR was 0.57 (95% CI: 0.34 – 0.95) for nab-paclitaxel, 0.33 (95% CI: 0.14 – 0.76) for paxlitaxel and 0.77 (95% CI: 0.53 – 1.11) for gemcitabine/carboplatin 11 . Similar results were seen for patients with a CPS score of ≥ 1 and in the overall trial population. Thus, KEYNOTE-355 did not demonstrate that the combination partner nab-paclitaxel vs. paclitaxel made a difference in the efficacy of pembrolizumab.

Whether the three trials (IMpassion130/131 and KEYNOTE-355) can generally be compared with each other with regard to this question will only become clear once sufficient follow-up time for overall survival is available from all trials. It should be noted that the effect of the immune checkpoint inhibitors was only shown with a treatment-free interval of more than 12 months; in the KEYNOTE-355 trial, no effect was shown with a treatment-free interval of less than 12 months, and the IMpassion130 and -131 trials, too, only enrolled patients who had not undergone treatment for at least 12 months since the end of adjuvant chemotherapy.

Oral taxanes

A new oral formulation of paclitaxel was reported at SABCS 2019 a year ago 12 . Only small amounts of paclitaxel are absorbed orally because it is removed from the cell by the P-glycoprotein pump (P-gp) 13 . Specific inhibition of P-gp with the agent encequidar increases the absorption of oral paclitaxel. In the phase III KX-ORAX-001 trial, 360 patients were randomised 2 : 1 to treatment with oral paclitaxel plus encequidar or to treatment with intravenous paclitaxel. Eligible were patients with advanced breast cancer who had not been treated with a taxane within the last year 14 . In both groups, most patients had ER+/HER− breast cancer (56%/49%). The primary endpoint of the trial was to demonstrate an improvement in overall response rate with the encequidar combination. In the treatment arm with oral taxane, a response was seen in 40.4% of cases, whereas in the group with parenteral taxane this was true in only 25.6% of patients (p = 0.005). This difference was statistically significant (p = 0.005). A 2019 analysis revealed no difference in PFS with an HR of 0.76 (95% CI: 0.551 – 1.049). However, an HR of 0.684 (95% CI: 0.475 – 0.985) demonstrated a benefit in terms of overall survival for the oral taxane. In terms of side effects, neuropathies ≥ grade 2 in particular occurred less frequently with the oral taxane at 7.6 vs. 31.1% with the intravenous taxane. Alopecia was also observed less frequently. Diarrhoea, nausea and vomiting occurred more frequently 14 . Analyses of this trial conducted in Central and South America with a longer follow-up period have now been presented 14 . The analysis regarding PFS now reached statistical significance (HR: 0.739; 95% CI: 0.561 – 0.974). Overall survival also yielded results similar to those of the primary analysis (HR: 0.735; 95% CI: 0.556 – 0.972). The combination of oral taxane and encequidar is currently (March 2021) under review by the US Food and Drug Administration (FDA).

Another oral taxane is tesetaxel. It is a modified taxane that is not eliminated from the cell by the P-gp and can therefore also be administered orally. The oral bioavailability is 56%. In addition, tesetaxel is markedly more soluble than paclitaxel and docetaxel 15 . Dosed at 27 mg/m 2 , it is taken once every 3 weeks without premedication. Recently, the outcomes of the phase III CONTESSA trial were reported. This trial had enrolled ER+/HER2− patients who had received no or just one line of chemotherapy in the metastatic setting. In addition, the (neo)adjuvant situation called for treatment with a taxane. Any number of prior endocrine treatments were accepted. Patients were randomised 1 : 1 to receive treatment with tesetaxel plus capecitabine or capecitabine alone. The primary endpoint of the trial was PFS. Secondary endpoints of the trial included overall survival and overall response rate. Most of the patients enrolled had not received any prior treatment in the metastatic setting (93%). Thus, the study population comprised mainly patients who received their first treatment in the metastatic setting.

The primary endpoint of the trial was met. With a median follow-up of 13.9 months, the addition of tesetaxel improved median progression-free survival from 6.9 (95% CI: 5.6 – 8.3) to 9.8 (95% CI: 8.4 – 12.0) months. The HR was 0.716 (95% CI: 0.573 – 0.895; p = 0.003) in favour of tesetaxel plus capecitabine 15 . It is not surprising that combined treatment is superior to monotherapy in terms of response rate and progression-free survival. Whether these promising results become relevant for clinical practice depends on the data on overall survival, which have not been analysed so far because the number of events is too low. Neuropathy grade III – IV developed in 5.9% of patients treated with tesetaxel 15 .

According to a press release, however, further approval of the agent tesetaxel is not being pursued. Reasons were not initially given 16 .

Some new substances in the treatment of advanced breast cancer have not been convincing

Even though significant progress has been made with numerous agents in recent years, there are still prominent examples of trials in which the compounds studied failed to achieve any improvement in efficacy.

One such example is the HDAC (histone deacetylase) inhibitor entinostat.

Following promising data from a randomised phase II trial for patients with advanced HR+/HER2− breast cancer, which demonstrated that both PFS and OS improved with the addition of entinostat to exemestane 17 , a phase III E2112 trial was conducted for confirmation. Eligible for enrolment were patients with HR+/HER2− advanced breast cancer who had progressed on a non-steroidal aromatase inhibitor and who had not received more than one prior chemotherapy. 608 patients received either exemestane plus placebo or exemestane plus entinostat. About one third of the patients had been treated with a CDK4/6 inhibitor before enrolment. The trial was negative. No difference in either PFS or OS was seen between the treatment arms with relatively short median PFS times of 3.3 and 3.1 months. Median overall survival was 23.4 versus 21.7 months.

The other trial, which also followed a positive randomised phase II trial for patients with advanced TNBC, was the IPATunity130 phase III trial 18 . This trial studied the Akt inhibitor ipatasertib. The Akt kinase signalling pathway is one of the main signal transduction pathways from the cell surface to the nucleus. It can be activated by a variety of molecular changes such as PTEN loss, PI3K mutations, or AKT1 mutations. Since approximately 35% of all TNBC tumours exhibit one of these molecular alterations, targeted therapy may be important for a clinically significant group of patients. The phase II LOTUS trial published previously reported an HR of 0.60 (95% CI: 0.37 – 0.98) 19 for PFS in the overall population (N = 93). In the group of patients with PTEN/AKT1/PIK3CA alteration (n = 33), the HR was 0.44 (95% CI: 0.20 – 0.99) 19 . The IPATunity130 trial now attempted to replicate the outcomes through a randomised phase III trial. It studied 255 patients with advanced TNBC and a PIK3CA/AKT1/PTEN alteration in the first line of therapy, i.e., without prior treatment of the advanced breast cancer. Patients were treated with either paclitaxel weekly 80 mg/m 2 or paclitaxel weekly plus 400 mg ipatasertib per day for 21 days followed by a week off. With regard to the primary endpoint PFS at a median follow-up time of 8.3 months, no difference was seen between both treatment arms. Median PFS times were short at 6.1 (95% CI: 5.5 – 9.0) months in the paclitaxel arm and 7.4 months (95% CI: 5.6 – 8.5) in the ipatasertib plus paclitaxel arm (HR: 1.02; 95% CI: 0.71 – 1.45).

Both trials emphasise the importance of validating initially good efficacy signals in larger phase III trials.

Biomarker

PAM50 in treatment with CDK4/6 inhibitors in the metastatic setting (ML2,3,7).

Combining endocrine treatment with CDK4/6 inhibitors is the standard of care for first line therapy in patients with advanced ER+/HER2− breast cancer. So far, there are no known prognostic or predictive markers, except for hormone receptor status, that could predict a greater or lesser benefit of endocrine monotherapy or combined treatment with CDK4/6 inhibitors plus endocrine therapy. It is known that the histopathological determination of the oestrogen receptor, progesterone receptor, HER2 status, and the grading can roughly classify the patients into intrinsic subtypes. However, in over 20% of cases, this assessment does not match the molecular subtype 20 . Since CDK4/6 inhibitors have demonstrated their efficacy, particularly in molecular luminal and HER2-amplified cell lines 21 , one can reasonably pose this question in clinical populations as well. This has now been undertaken through a pooled analysis of the MONALEESA trials (MONALEESA-2 22 , MONALEESA-3 23 ,  24 , MONALEESA-7 25 ,  26 ) 27 . In1160 of the total population of 2066 patients, it was possible to analyse a tumour sample with the PAM50 classifier with regard to the molecular subtype. Of these 1160 patients, 47% had subtype luminal A, 24% had subtype luminal B, 13% had subtype HER2, 3% had subtype Basal-like and 14% had subtype Normal-like. The HR for these groups are listed in Table 1 . The 13% of patients in the HER2 subgroup benefited most from treatment with ribociclib (HR: 0.39; p < 0.001). The few patients with the Basal-like subtype (3%) did not benefit from treatment with ribociclib (HR: 1.15; p = 0.7672) 27 . Thus, these results confirm the preclinical data on CDK4/6 inhibitors 21 . Although interesting data was generated by this analysis, it is unlikely that it will affect clinical practice. However, the outcomes could be used to identify suitable patient populations for treatment once CDK4/6 inhibitors are introduced into adjuvant therapy.

Table 1  Impact of molecular subtypes on the effect of ribociclib and the effect on prognosis in the treatment groups regarding progression-free survival.

	Comparison of ribociclib+ER vs. ET monotherapy*		Comparison of molecular subtype vs. Luminal A group in patients treated with ribociclib + endocrine therapy		Comparison of molecular subtype vs. Luminal A group in patients treated with endocrine monotherapy
	Hazard Ratio	p-value	Hazard Ratio	p-value	Hazard Ratio	p-value
* The hazard ratio differences were tested with an interaction variable. The differences were statistically significant (p = 0.045).
Luminal A	0.63	< 0.001	Reference		Reference
Luminal B	0.52	< 0.001	1.17	0.35	1.68	0.00055
HER2 enriched	0.39	< 0.001	1.76	0.00082	1.47	< 0.0001
Basal-like	1.15	0.7672	5.1	< 0.0001	3.05	0.004
Normal-like	not shown		0.98	0.93	1.69	0.0025

Biomarker analysis of the ASCENT trial in HER2-positive metastatic breast cancer

One class of substances that has significantly enhanced the therapeutic landscape since its approval for advanced HER2-positive breast cancer and for patients without complete response after neoadjuvant anti-HER2 chemotherapy are the so-called antibody drug conjugates (ADCs). A linker binds cytotoxic substances to antibodies. This allows not only target molecules driving the prognosis of cancer to be a treatment target, but also molecules only found on the cell surface as “anchors”. This was shown, for example, with the ADC trastuzumab-deruxtecan (T-DXd), which also demonstrated its efficacy in patients with low HER2 expression 28 . In patients with triple-negative breast cancer, the ADC sacituzumab govitecan (SG) represents a new therapy with high efficacy even after some prior therapies 29 ,  30 . It binds to the target molecule Trop-2, which has been detected in patients with breast cancer. Compared with chemotherapy as preferred by the physician, sacituzumab govitecan significantly improved both PFS (HR: 0.41) and overall survival (HR: 0.48), as shown in the ASCENT trial 29 . In this context, it is interesting to ask whether the expression levels of Trop-2 might affect the efficacy of the ADC. Hypothetically, any effect on efficacy should not be significant. A biomarker analysis of the ASCENT trial addressed precisely this question. In addition, the TNBC patient population was also tested for BRCA1/2 mutations 31 . Trop-2 expression was determined by immunohistochemistry and patients were classified into high, medium and low Trop-2 expression groups. The analysis included 468 patients altogether. Trop-2 expression was assessed in 290 patients, of whom 54.1% showed high expression, 25.5% medium expression and 20.3% low expression. Of the 292 patients screened for BRCA1/2 mutations, 11.6% presented with a mutation. In the group of patients who had been treated with chemotherapy, Trop-2 expression did not impact prognosis (median PFS times: 2.5 months [high expression]; 2.2 months [medium expression]; 1.6 months [low expression]). In the sacituzumab govitecan arm, the difference between the medium and high Trop-2 expression groups was also small. In patients with high Trop-2 expression, the median PFS was 6.9 months (95% CI: 5.8 – 7.4) and in those with intermediate expression 5.6 months (95% CI: 2.9 – 8.2). However, low expression correlated with a median PFS of only 2.7 months (95% CI: 1.4 – 5.8) 31 ( Fig. 1 ). Nevertheless, PFS improved significantly in all groups. BRCA1/2 status did not affect the efficacy of sacituzumab govitecan 31 . This analysis thus illustrates that principle treatment with an appropriate ADC may also be effective in tumours with lower target molecule expression.

Fig. 1

 Progression-free survival in the ASCENT trial by Trop-2 expression 31 .

Biomarkers as selection criterion in patients undergoing endocrine therapy

Many of the (adjuvant) trials on multigene tests or other biomarkers published in recent years employed a trial design investigating whether different characteristics in a patient population resulted in similar prognoses, rather than comparing different treatment regimens, including the endocrine part of the ADAPT trial 32 . The ADAPT trial on HR+/HER− early breast cancer with 0 – 3 affected lymph nodes compared the following patients:

Patients with an Oncotype DX ® Recurrence Score of 0 – 11 at initial diagnosis (n = 868)

Patients with an Oncotype DX Recurrence Score of 12 – 25 at initial diagnosis and a decline in Ki-67 to ≤ 10% at re-biopsy after 3 weeks of preoperative endocrine treatment (n = 1422)

Due to the difference in patient selection, both groups differed in most characteristics. The authors emphasised that this was not a comparison of groups in a randomised trial. Both groups had a comparable probability of relapse-free survival. In group A, the probability of disease-free survival at 5 years was 93.9% (95% CI: 91.8 – 95.4), whereas in group B it was 92.6% (95% CI: 90.8 – 94.0). It was ruled out that the difference with a one-tailed 95% confidence interval was greater than the prespecified 3.3%. Similar outcomes were obtained for the overall survival analysis, the distant metastasis-free survival analysis, and for patients under the age of 50 years and those over the age of 50 years. The non-inferiority of group B, independent of menopausal status, demonstrated that dynamic Ki-67 assessment can close a prognostic gap in premenopausal breast cancer patients with limited lymph node involvement and an RS of 12 – 25 (see RxPONDER trial).

The only variables of prognostic significance in the group of patients analysed were lymph node status (0 – 2 malignant lymph nodes vs. 3 lymph nodes), tumour stage (pT2 – 4 vs. pT0 – 1) and progesterone receptor expression (ordinal variable with 10% increments) 32 . Thus, it can be stated that in the heterogeneous group recruited in the ADAPT trial, only lymph node status, tumour size and progesterone receptor expression were independent predictors of prognosis.

CTC as a marker for monitoring treatment in metastatic breast cancer

One biomarker that has been studied for decades is circulating tumour cells in the blood (CTCs) 33 ,  34 . In both patients with early breast cancer and those with advanced disease, the presence of CTCs correlates with unfavourable prognosis. One question arising from this observation is whether the presence of CTCs in the course of the disease may be tapped as a monitoring marker for treatment. An international pooled analysis with 4079 patients addressing this issue has now been presented 35 . The paper focused on trials in which CTC measurements were available prior to as well as during the treatment. This international analysis included a total of 14 trials. For the overall population and for the molecular subtypes, groups of patients who continued to have detectable CTCs both at baseline and during follow-up were compared with patients who were also CTC-positive at baseline but for whom CTCs were no longer detected during follow-up. Table 2 summarises the findings. Both in the overall population and the subgroups (HR-positive, HER2-positive, TNBC), the elimination of CTCs during the treatment roughly doubled median overall survival. This illustrates that CTC levels during the treatment course can provide a very good indication of the response to treatment and its effect on overall survival. Not unlike with neoadjuvant therapy, the question is whether monitoring patients with positive CTCs prior to treatment and an early change in treatment may benefit those patients with persistent CTCs. However, before these ideas can be applied to routine practice, the trial outcomes must be awaited so that this promising technology does not give rise to false expectations or even endanger patients.

Table 2  Overall survival times for patients with and without CTC elimination during observation and the corresponding hazard ratios (from 35 ).

		CTC status at treatment baseline/CTC status during the course of treatment
		CTC+/ CTC+	CTC+/CTC−
Overall population	median OS	17.87	32.2
	HR	1	0.49 (95% CI: 0.44- 0.54)
HER2-positive	median OS	22.8	36.83
	HR	1	0.54 (95% CI: 0.42 – 0.69)
HR-positive	median OS	20.45	36.58
	HR	1	0.47 (95% CI: 0.41 – 0.54)
TNBC	median OS	9.38	20.47
	HR	1	0.41 (95% CI: 0.32 – 0.52)

Breast Cancer Index and patient selection for extended adjuvant endocrine therapy

The aTTom trial (“Adjuvant Tamoxifen Treatment Offer More”) compared 5 years of adjuvant tamoxifen therapy with 10 years of tamoxifen 36 . A retrospective analysis of this trial involving 1822 of 6956 patients employed a multigene expression test, which had previously been validated as a strong prognostic factor in several trials. The BCI test comprises two components, the H/I ratio (ratio of the gene expression of HOXB13: IL17BR) and the Molecular Grade Index (MGI), which maps tumour proliferation with 5 genes (BUB1B, CENPA, NEK2, RACGAP1, RRM2) 37 ,  38 . Moreover, different predictions can be made for the prognosis of patients who underwent treatment with tamoxifen for 5 and 10 years, respectively.

It was analysed whether the H/I ratio (BCI[H/I]) could help to identify patients who would benefit from extending endocrine therapy to 10 years. It was shown that the predicted prognosis for patients treated with 5 years of tamoxifen treatment differed significantly from patients treated with 10 years of tamoxifen (HR = 0.35; 95% CI 0.15 – 0.86; p = 0.014). Thus, the BCI(H/I) would be the first test capable of identifying patients who would benefit from extended anti-hormone therapy. However, it must be noted that since the aTTom trial had been conducted, far fewer patients have been treated with adjuvant tamoxifen both in the premenopausal and especially in the postmenopausal setting. The data from the MonarchE trial could also mean that in the future adjuvant treatment could include other active substances. The possible significant predictive value of the BCI(H/I) would then have to be explored again.

Progress in the treatment of metastatic HER2-positive breast cancer

Already in 2019 at the San Antonio Breast Cancer Congress (SABCS), trial results were presented for two agents that still show impressive activity after prior treatment of metastatic HER2-positive breast cancer with T-DM1: The HER2-specific tyrosine kinase inhibitor tucatinib and the antibody-drug conjugate tastuzumab-deruxtecan (T-DXd).

In a prospective phase II trial, 612 patients with metastatic HER2+ breast cancer and ≥ 2 prior treatments including T-DM1 were randomised 2 : 1 to capecitabine/trastuzumab/tucatinib versus capecitabine/trastuzumab/placebo. 48% of the patients had brain metastases 39 . The addition of tucatinib resulted in a significant benefit in both PFS and OS. Of particular note is that in the subgroup of patients with cerebral metastasis, DFS after one year was 24.9% in the tucantinib group and 0% in the control group. At the last SABCS in December 2020, E. Hamilton for the HER2CLIMB trial group confirmed the benefits for the combination with tucatinib in terms of DFS and OS, regardless of hormone receptor status and also in patients with cerebral metastases. Adverse reactions such as diarrhoea and hand-foot syndrome were more frequent in the experimental arm. Approval of tucatinib in Germany is expected in the next few weeks and the drug is currently available in Germany through a compassionate use programme.

In the single-arm phase II DestinyBreast01 trial the antibody-drug conjugate trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) displayed a good response of 60.9% and a PFS of 14.8 months in 184 patients with metastatic HER2-positive breast cancer (13% of whom had stable brain metastases) after prior T-DM1 treatment 28 . Apart from mild to moderate haematological and gastrointestinal side effects, interstitial lung disease (ILD) was observed in 13.6% of all cases and ≥ 3rd degree in 3%. A 20.4-month follow-up yielded a PFS benefit, which increased to 19.4 months in the last analysis. The rate of pulmonary complications did not rise any further. Thus, ILD does not have a cumulative effect, but it does require interdisciplinary management and good patient education and selection. T-DXd approval in Germany depends on the outcome of the two ongoing phase III trials (DestinyBreast06 trial, NCT0449442, and DestinyBreast03 trial, NCT03529110).

Treatment Management and Patient Concerns

Fertility following breast cancer

Women who develop breast cancer at a young age often face the question of pregnancy after the disease with all its treatments (chemotherapy, radiotherapy, targeted therapy, and endocrine therapy). An international working group has conducted a systematic review with a meta-analysis. They were able to identify a total of 39 studies that could be analysed for the chance of pregnancy, pregnancy complications and maternal mortality.

48 513 breast cancer patients were compared with 3 289 113 healthy women regarding the probability of pregnancy following breast cancer. The relative risk of pregnancy was 0.40 (95% CI: 0.32 – 0.49). In other words, women who had developed breast cancer were 60% less likely to become pregnant than women in the healthy comparison population. The comparison with other types of cancer, shown in Table 3 40 , was interesting. Here it is noteworthy that only patients with cervical cancer had a smaller chance of pregnancy after malignant disease than patients with breast cancer. All other tumour entities had a better chance of pregnancy. With regard to the rate of pregnancy complications, a comparison of 3240 breast cancer patients and more than 4 800 000 women from healthy controls revealed that the risk of caesarean section was increased with a relative risk of 1.14 (95% CI: 1.04 – 1.25), of low birth weight (RR: 1.50; 95% CI: 1.31 – 1.73) and of preterm birth (RR: 1.45; 95% CI: 1.11 – 1.88). However, the risk of congenital anomalies had an RR of 1.68 (95% CI: 0.89 – 2.98). Due to the small number of cases, though, this risk was probably not statistically significant (p = 0.112). Further subgroup analyses revealed that the risk of low birth weight was higher in the group of patients who had received chemotherapy for breast cancer (RR: 1.662; 95% CI: 1.08 – 2.42) versus patients who did not undergo chemotherapy (RR: 1.05; 95% CI: 0.77 – 1.43) 40 .

Table 3  Relative risks of pregnancy after malignant disease 40 .

Cancer	Relative risk	95% CI
bold = estimates for breast cancer
Cervix	0.33	0.31 – 0.35
Breast	0.4	0.32 – 0.49
Leukaemia	0.4	0.27 – 0.58
Kidney	0.42	0.18 – 0.99
CNS	0.52	0.39 – 0.69
Bone	0.56	0.37 – 0.86
Ovary	0.56	0.48 – 0.65
Hodgkin lymphoma	0.62	0.47 – 0.82
All types	0.65	0.55 – 0.77
Liver	0.65	0.19 – 2.26
Non-Hodgkin lymphoma	0.66	0.53 – 0.82
Colon	0.7	0.41 – 1.17
Thyroid	0.82	0.65 – 1.03
Skin	0.97	0.87 – 1.09

In terms of relapse-free survival/overall survival (OS) after breast cancer, 2003 (DFS)/3261 (OS) breast cancer patients with a pregnancy post disease were compared with approximately 38 000 (PFS)/52 000 (OS) patients without pregnancy. In general, pregnancy had protective effects on survival. The HR for DFS was 0.73 (95% CI: 0.56 – 0.94) and 0.56 (0.46 – 0.67) for overall survival. Moreover, these effects were largely independent of other disease parameters such as nodal status and chemotherapy.

Outlook

For some treatments with demonstrated definite efficacy, such as the CDK4/6 inhibitors, the next stage will be to establish and understand any sequences with other treatment regimens, as well as to possibly refine the treatment for other molecular subtypes or treatment settings. With the ADC sacituzumab govitecan, another compound from this drug class seems to be gaining a foothold. Tucatinib and trastuzumab-deruxtecan broaden the therapeutic spectrum in metastatic HER2-positive breast cancer.

The insights into biomarkers are broadening our understanding of the mode of action and the potential applications of ADCs in breast cancer. Some expectations regarding Akt kinase inhibitors and HDAC inhibitors could not be confirmed in phase III trials. Nevertheless, the development of new biomarkers and treatment regimens for patients with advanced breast cancer is progressing rapidly, and the therapeutic options are expected to evolve.

Einführung

Diese Übersichtsarbeit fasst die neueste Datenlage der Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom und zu neuen Biomarkern zusammen. Des Weiteren wird von einer großen gepoolten Analyse in Bezug auf die Fertilität und Schwangerschaften nach einer Brustkrebserkrankung berichtet. Diese Art der Therapieeinflüsse auf die Lebensqualität spielen bei immer besser werdenden Therapien, die in den letzten Jahren etabliert wurden 1 ,  2 ,  3 ,  4 ,  5 ,  6 , eine besondere Rolle. Berücksichtigt werden aktuelle Vollpublikationen und Präsentationen der letzten onkologischen und senologischen Kongresse wie z. B. ESMO (European Society for Medical Oncology) 2020 oder SABCS (San Antonio Breast Cancer Symposium) 2020.

Chemotherapiekombinationspartner bei Immun-Checkpoint-Inhibitoren (KEYNOTE-355)

Die Publikationen der IMpassion131-Studie 7 und der IMpassion130-Studie 8 werfen die Frage nach dem besten Chemotherapie-Kombinationspartner mit einer Anti-PD-1/PD-L1-Therapie auf. Hier sind weitere Daten zur Klärung dieser Fragestellung von besonderem Interesse. In der IMpassion130-Studie wurde bei Patientinnen mit fortgeschrittenem TNBC in der 1. Therapielinie eine Therapie mit Nab-Paclitaxel und Atezolizumab mit einer Nab-Paclitaxel Monotherapie verglichen. Bei PD-L1-positiven Patientinnen konnte das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben verbessert werden 9 . Die IMpassion131-Studie, die nicht Nab-Paclitaxel, sondern mit Cremophor gelöstes Paclitaxel als Kombinationspartner nutzte, konnte ihren primären Studienendpunkt (d. h. Verbesserung des PFS [Progression Free Survival]) nicht erreichen. Atezolizumab zeigte also in dieser Studie keinen weiteren Benefit verglichen mit einer alleinigen Paclitaxel-Therapie 7 . Dies führte sogar zu einem Warnhinweis der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) vor der Kombination von Atezolizumab mit Paclitaxel. Allerdings müssen beide Studien detaillierter betrachtet werden. In der IMpassion130-Studie hatten fast 40% der Patientinnen keine adjuvante oder neoadjuvante Behandlung, d. h. es waren behandlungsnaive Patientinnen. Es wurden zudem keine Patientinnen in die Studie aufgenommen, die nach der adjuvanten oder neoadjuvanten Behandlung innerhalb von 12 Monaten metastasierten. In der IMpassion131-Studie war die Zahl der Patientinnen mit einem PD-L1-positiven Tumor mit jeweils 100 Patientinnen pro Arm relativ gering. Zudem hatten in dieser Studie 30% der Patientinnen De-novo-Metastasen, waren also ebenfalls behandlungsnaiv, während 70% der Patientinnen vorbehandelt waren. Da etwa 50% jeweils Taxane bzw. Anthrazykline erhalten hatten, stellt sich die Frage, womit die restlichen 20 Patientinnen behandelt wurden. Diese Daten können nur aus den finalen Publikationen entnommen werden.

Aktuell wurden Daten aus der KEYNOTE-355-Studie vorgestellt, die einen weiteren Einblick in diese Fragestellung geben konnte. In der KEYNOTE-355-Studie wurde eine Kombinationstherapie aus Chemotherapie und Pembrolizumab mit einer alleinigen Chemotherapie verglichen. Die Chemotherapie bestand nach Wahl des Arztes entweder aus einer Therapie mit Nab-Paclitaxel (31,6%), Paclitaxel (13,5%) oder Gemcitabin/Carboplatin (54,9%). In der Gesamtstudie zeigte sich ein Benefit für das progressionsfreie Überleben in der Patientinnengruppe mit einem CPS-Score für PD-L1 von ≥ 10 durch Hinzunahme von Pembrolizumab zur Chemotherapie mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,65 (95%-KI: 0,49 – 0,86) 10 . In den Subgruppen der Chemotherapie-Kombinationspartner betrug die HR für Nab-Paclitaxel 0,57 (95%-KI: 0,34 – 0,95), für Paxlitaxel 0,33 (95%-KI: 0,14 – 0,76) und für Gemcitabin/Carboplatin 0,77 (95%-KI: 0,53 – 1,11) 11 . Für Patientinnen mit einem CPS Score von ≥ 1 sowie in der gesamten Studienpopulation zeigten sich ähnliche Ergebnisse. Somit konnte mit der KEYNOTE-355 nicht nachgewiesen werden, dass der Kombinationspartner Nab-Paclitaxel vs. Paclitaxel einen Unterschied in der Wirksamkeit von Pembrolizumab ausmachte.

Ob die 3 Studien (IMpassion130/131 und KEYNOTE-355) in Hinblick auf diese Fragestellung generell miteinander vergleichbar sind, wird sich erst herausstellen, sobald von allen Studien eine ausreichende Nachbeobachtungszeit für das Gesamtüberleben vorliegt. Zu beachten ist, dass die Wirkung der Immuncheckpoint-Inhibitoren nur bei einem therapiefreien Intervall von mehr als 12 Monaten gezeigt wurde; in der KEYNOTE-355-Studie konnte kein Effekt bei einem therapiefreien Intervall von weniger als 12 Monaten gezeigt werden, auch in der IMpassion130- und -131-Studie wurden lediglich Patientinnen eingeschlossen, die seit Ende der adjuvanten Chemotherapie mindestens 12 Monate therapiefrei waren.

Orale Taxane

Bereits vor 1 Jahr wurde beim SABCS 2019 von einer neuen oralen Darreichungsform von Paclitaxel berichtet 12 . Die orale Resorption von Paclitaxel geschieht nur in geringen Mengen, weil es von der P-Glykoprotein-Pumpe (P-gp) aus der Zelle entfernt wird 13 . Eine spezifische Inhibition von P-gp mit dem Wirkstoff Encequidar erhöht die Resorption von oralem Paclitaxel. In der Phase-III-Studie KX-ORAX-001 wurden 360 Patientinnen in einer 2 : 1-Ratio zu einer Therapie mit oralem Paclitaxel und Encequidar oder einer Therapie mit intravenösem Paclitaxel randomisiert. Zugelassen waren Patientinnen mit einem fortgeschrittenen Mammakarzinom, die innerhalb des letzten Jahres keine Therapie mit einem Taxan erhalten hatten 14 . Die meisten Patientinnen in beiden Gruppen hatten ein ER+/HER− Mammakarzinom (56%/49%). Das primäre Studienziel bestand im Nachweis einer Verbesserung der Gesamt-Ansprechrate durch die Kombination mit Encequidar. Im Therapiearm des oralen Taxans wurde in 40,4% der Fälle ein Ansprechen gesehen, in der Gruppe mit dem parenteral applizierten Taxan nur in 25,6% der Fälle (p = 0,005). Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p = 0,005). Bei einer Analyse aus dem Jahr 2019 zeigte sich kein Unterschied im PFS mit einer HR von 0,76 (95%-KI: 0,551 – 1,049). Jedoch konnte mit einer HR von 0,684 (95%-KI: 0,475 – 0,985) ein Vorteil des oralen Taxans hinsichtlich des Gesamtüberlebens belegt werden. In Bezug auf die Nebenwirkungen traten bei dem oralen Taxan insbesondere Neuropathien ≥ Grad 2 mit 7,6% vs. 31,1% bei dem intravenöse Taxan seltener auf. Auch eine Alopezie wurde seltener beobachtet. Häufiger traten Durchfälle sowie Übelkeit und Erbrechen auf 14 . Nun wurden Auswertungen dieser in Zentral- und Südamerika durchgeführten Studie mit einer längeren Nachbeobachtungszeit vorgestellt 14 . Die Analyse in Bezug auf das PFS erreichte nun eine statistische Signifikanz (HR: 0,739; 95%-KI: 0,561 – 0,974). Auch das Gesamtüberleben zeigte ähnliche Resultate wie bei der Primäranalyse (HR: 0,735; 95%-KI: 0,556 – 0,972). Die Kombination aus oralem Taxan und Encequidar liegt zurzeit (Stand: 16.03.2021) der amerikanischen Zulassungbehörde FDA zur Prüfung vor.

Ein weiteres orales Taxan ist Tesetaxel. Es ist ein modifiziertes Taxan, welches nicht von der P-gp aus der Zelle eliminiert wird, und somit auch oral aufgenommen werden kann. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 56%. Außerdem ist Tesetaxel deutlich besser löslich als Paclitaxel und Docetaxel 15 . Es wird einmal alle 3 Wochen ohne Prämedikation in einer Dosierung von 27 mg/m 2 eingenommen. Kürzlich wurde von den Ergebnissen der Phase-III-Studie CONTESSA berichtet. In diese Studie wurden ER+/HER2− Patientinnen eingeschlossen, die keine oder eine Chemotherapielinie in der metastasierten Situation erhalten hatten. Außerdem war die Therapie mit einem Taxan in der (neo)adjuvanten Situation gefordert. Jedwede Anzahl von endokrinen Vortherapien war erlaubt. Die Patientinnen wurden in einer 1 : 1-Randomisierung einer Therapie mit Tesetaxel und Capecitabin oder einer Therapie mit Capecitabin alleine zugeteilt. Das primäre Studienziel war das PFS. Sekundäre Studienziele waren u. a. das Gesamtüberleben und die gesamte Ansprechrate. Die meisten eingeschlossenen Patientinnen hatten keine Vortherapie in der metastasierten Situation erhalten (93%). Somit bestand die Studienpopulation hauptsächlich aus Patientinnen, die ihre 1. Therapie in der metastasierten Situation erhielten.

Das primäre Studienziel wurde erreicht. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,9 Monaten konnte das mediane progressionsfreie Überleben durch die Hinzunahme von Tesetaxel von 6,9 (95%-KI: 5,6 – 8,3) auf 9,8 (95%-KI: 8,4 – 12,0) Monate verbessert werden. Die HR betrug 0,716 (95%-KI: 0,573 – 0,895; p = 0,003) zugunsten von Tesetaxel und Capecitabin 15 . Dass eine Kombinationstherapie bezüglich der Ansprechrate und des progressionsfreien Überlebens gegenüber einer Monotherapie überlegen ist, ist nicht überraschend. Ob diese vielversprechenden Ergebnisse für die Klinik relevant werden, hängt von den Gesamtüberlebensdaten ab, die aufgrund zu geringer Ereigniszahlen bisher nicht analysiert wurden. Eine Neuropathie Grad III – IV trat in 5,9% der Patientinnen auf, welche mit Tesetaxel behandelt worden waren 15 .

Laut einer Pressemeldung wird jedoch nicht die weitere Zulassung der Substanz Tesetaxel angestrebt. Gründe wurden zunächst nicht genannt 16 .

Einige neue Substanzen in der Therapie der fortgeschrittenen Mammakarzinom überzeugen nicht

Auch wenn mit vielen Substanzen in den letzten Jahren deutliche Fortschritte erzielt werden konnten, gibt es dennoch immer wieder prominente Beispiele für Studien, in denen die untersuchten Substanzen keine Verbesserung der Effektivität erreichen konnten.

Ein Beispiel hierfür ist der HDAC-(Histon-Deacetylase-)Inhibitor Entinostat.

Nach vielversprechenden Daten einer randomisierten Phase-II-Studie für Patientinnen mit einem fortgeschrittenem HR+/HER2− Mammakarzinom, in welcher gezeigt wurde, dass sowohl das PFS als auch das OS durch die Hinzunahme von Entinostat zu Exemestan verbessert werden konnte 17 , wurde mit der E2112-Studie eine Phase-III-Studie zur Konfirmation durchgeführt. Eingeschlossen werden konnten Patientinnen mit einem HR+/HER2− fortgeschrittenen Mammakarzinom, die einen Progress unter einem nicht steroidalen Aromatasehemmer gezeigt hatten und die nicht mehr als eine vorangegangene Chemotherapie erhalten hatten. 608 Patientinnen erhielten entweder Exemestan und Placebo oder Exemestan und Entinostat. Etwa ein Drittel der Patientinnen hatte vor Studieneinschluss eine Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor erhalten. Die Studie war negativ. Weder für das PFS noch für das OS konnte bei relativ kurzem medianen PFS Zeiten von 3,3 und 3,1 Monaten ein Unterschied zwischen den Therapiearmen gesehen werden. Das Gesamtüberleben lag im Median bei 23,4 versus 21,7 Monate.

Die weitere Studie, die ebenfalls im Anschluss an eine positive, randomisierte Phase-II-Studie für Patientinnen mit fortgeschrittenem TNBC durchgeführt wurde, war die Phase-III-Studie IPATunity130 18 . In dieser Studie wurde der Akt-Inhibitor Ipatasertib untersucht. Der Akt-Kinase Signalweg ist einer der Haupt-Signaltransduktionswege von der Zelloberfläche zum Zellkern. Er kann durch eine Vielzahl von molekularen Veränderungen wie PTEN-Verlust, PI3K -Mutationen, oder AKT1 -Mutationen aktiviert werden. Circa 35% aller TNBC-Tumoren zeigen eine dieser molekularen Veränderungen, sodass eine zielgerichtete Therapie für eine klinisch relevante Gruppe von Bedeutung sein könnte. Die in der Vergangenheit veröffentlichte Phase-II-Studie LOTUS zeigte für das PFS eine HR von 0,60 (95%-KI: 0,37 – 0,98) 19 in der Gesamtpopulation (n = 93). In der Gruppe der Patientinnen, die eine PTEN/AKT1/PIK3CA-Alteration hatten (n = 33) zeigte sich eine HR von 0,44 (95%-KI: 0,20 – 0,99) 19 . Die IPATunity130-Studie versuchte nun, die Ergebnisse durch eine randomisierte Phase-III-Studie zu replizieren. Sie untersuchte 255 Patientinnen mit einemfortgeschrittenen TNBC und einer PIK3CA/AKT1/PTEN-Alteration in der 1. Therapielinie, also ohne eine Vorbehandlung für das fortgeschrittene Mammakarzinom. Die Patientinnen wurden entweder mit Paclitaxel weekly 80 mg/m 2 oder mit Paclitaxel weekly plus 400 mg Ipatasertib pro Tag für 21 Tage gefolgt von einer Woche Pause behandelt. In Bezug auf das primäre Studienziel PFS konnte bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,3 Monaten kein Unterschied zwischen den beiden Therapiearmen gesehen werden. Die medianen PFS-Zeiten waren mit 6,1 (95%-KI: 5,5 – 9,0) Monaten im Paclitaxel-Arm und 7,4 Monaten (95%-KI: 5,6 – 8,5) im Ipatasertib- und Paclitaxel-Arm kurz (HR: 1,02; 95%-KI: 0,71 – 1,45).

Beide Studien betonen die Wichtigkeit, initial gute Signale in Bezug auf die Wirksamkeit mithilfe von größeren Phase-III-Studien zu validieren.

PAM50 in der Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren in der metastasierten Situation (ML2,3,7)

Eine endokrine Therapie in Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren ist der Standard für die 1. Therapielinie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem ER+/HER2− Mammakarzinom. Bislang sind, bis auf den Hormonrezeptorstatus, keine prognostischen oder prädiktiven Marker bekannt, die einen größeren oder kleineren Benefit einer endokrinen Monotherapie oder einer Kombinationstherapie aus CDK4/6-Inhibitoren und endokriner Therapie vorhersagen könnten. Bekannt ist, dass durch die histopathologische Bestimmung des Östrogenrezeptors, des Progesteronrezeptors, des HER2-Status und des Gradings eine ungefähre Zuordnung zu den intrinsischen Subtypen erfolgen kann. Jedoch stimmt diese Einschätzung in über 20% der Fälle nicht mit dem molekularen Subtyp überein 20 . Da CDK4/6-Inhibitoren ihre Wirksamkeit insbesondere bei molekular luminalen und HER2-amplifizierten Zelllinien gezeigt haben 21 , macht es Sinn, diese Frage auch bei klinischen Patientinnenkollektiven zu stellen. Dies ist nun durch eine gepoolte Analyse der MONALEESA-Studien (MONALEESA-2 22 , MONALEESA-3 23 ,  24 , MONALEESA-7 25 ,  26 ) geschehen 27 . Von 1160 der insgesamt 2066 Patientinnen konnte eine Analyse einer Tumorprobe in Bezug auf den molekularen Subtyp mittels PAM50 vorgenommen werden. Von diesen 1160 Patientinnen hatten 47% einen Luminal-A-Subtyp, 24% einen Luminal-B-Subtyp, 13% einen HER2-Subtyp, 3% einen Basal-like-Subtyp und 14% den „Normal like“-Subtyp. Die HR für diese Gruppen sind in Tab. 1 dargestellt. Die 13% der Patientinnen in der HER2-Subgruppe profitierten am meisten von einer Therapie mit Ribociclib (HR: 0,39; p < 0,001). Die wenigen Patientinnen mit einem Basal-like-Subtyp (3%) profitierten nicht von einer Therapie mit Ribociclib (HR: 1,15; p = 0,7672) 27 . Somit bestätigen diese Ergebnisse die präklinischen Daten zu den CDK4/6-Inhibitoren 21 . Auch wenn durch diese Auswertung interessante Daten generiert wurden, ist es unwahrscheinlich, dass diese einen Einfluss auf die klinische Praxis haben werden. Allerdings könnten die Ergebnisse dazu dienen, bei Einzug der CDK4/6-Inhibitoren in die Adjuvanz geeignete Patientenkollektive für eine Therapie zu identifizieren.

Tab. 1  Effekt der molekularen Subtypen auf den Effekt von Ribociclib und den Effekt auf die Prognose in den Behandlungsgruppen in Bezug auf das progressionsfreie Überleben.

	Vergleich Ribociclib+ER vs. ET Monotherapie*		Vergleich molekularer Subtyp vs. Luminal-A-Gruppe in Patientinnen behandelt mit Ribociclib + endokrine Therapie		Vergleich molekularer Subtyp vs. Luminal-A-Gruppe in Patientinnen behandelt mit endokriner Monotherapie
	Hazard Ratio	p-Wert	Hazard Ratio	p-Wert	Hazard Ratio	p-Wert
* Die Unterschiede zwischen den Hazard Ratios wurden mit einer Interaktions-Variable getestet. Die Unterschiede waren statistisch signifikant (p = 0,045).
Luminal A	0,63	< 0,001	Referenz		Referenz
Luminal B	0,52	< 0,001	1,17	0,35	1,68	0,00055
HER2 angereichert	0,39	< 0,001	1,76	0,00082	1,47	< 0,0001
Basal like	1,15	0,7672	5,1	< 0,0001	3,05	0,004
Normal like	not shown		0,98	0,93	1,69	0,0025

Biomarkeranalyse der ASCENT-Studie beim HER2-positiven metastasierten Mammakarzinom

Eine Substanzklasse, die seit der Zulassung für das fortgeschrittene HER2-positive Mammakarzinom und für Patientinnen ohne Komplettremission nach einer neoadjuvanten Chemotherapie mit Anti-HER2-Therapie eine deutliche Bereicherung der therapeutischen Landschaft darstellt, sind die sogenannten Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (antibody drug conjugates, ADC). Durch einen Linker werden zytotoxische Substanzen an Antikörper gebunden. Dies ermöglicht, dass nicht nur Zielmoleküle, die die Prognose der Krebserkrankung treiben, einen Angriffspunkt für Therapien darstellen können, sondern auch Moleküle, die nur auf der Zelloberfläche als „Anker“ zu finden sind. Dies wurde z. B. mit dem ADC Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) gezeigt, der auch bei Patientinnen mit einer niedrigen HER2-Expression eine Wirksamkeit gezeigt hatte 28 . Für Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom stellt der ADC Sacituzumab Govitecan (SG) eine neue Therapie mit einer hohen Wirksamkeit auch nach einigen Vortherapien dar 29 ,  30 . Er bindet an das Zielmolekül Trop-2, welches bei Patientinnen mit Mammakarzinom nachgewiesen werden konnte. Verglichen mit einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes konnte Sacituzumab Govitecan sowohl das PFS (HR: 0,41) als auch das Gesamtüberleben (HR: 0,48) signifikant verbessern, wie in der ASCENT-Studie gezeigt werden konnte 29 . In diesem Zusammenhang ist die Frage interessant, ob die Expressions-Level von Trop-2 einen Einfluss auf die Wirksamkeit des ADC haben könnten. Hypothetisch sollte die Wirksamkeit nicht deutlich beeinflusst werden. In einer Biomarkeranalyse der ASCENT-Studie wurde genau diese Frage bearbeitet. Zusätzlich wurde in der TNBC-Patientinnen-Population auch auf BRCA1/2 -Mutationen getestet 31 . Die Trop-2-Expression wurde mittels Immunhistochemie gemessen, die Patientinnen wurden in Gruppen mit einer hohen, mittleren und niedrigen Trop-2-Expression eingeteilt. Insgesamt nahmen 468 Patientinnen an der Analyse teil. Bei 290 Patientinnen konnte eine Trop-2-Expression bestimmt werden, von denen 54,1% eine hohe Expression, 25,5% eine mittlere Expression und 20,3% eine niedrige Expression aufwiesen. Von den auf BRCA1/2 -Mutationen untersuchten 292 Patientinnen zeigten 11,6% eine Mutation. In der Gruppe der Patientinnen, die mittels Chemotherapie behandelt worden waren, hatte die Trop-2-Expression keinen Einfluss auf die Prognose (mediane PFS-Zeiten: 2,5 Monate [hohe Expression]; 2,2 Monate [mittlere Expression]; 1,6 Monate [niedrige Expression]). In der mit Sacituzumab Govitecan behandelten Gruppe zeigte sich ebenfalls nur ein kleiner Unterschied in der Gruppe mit mittlerer und hoher Trop-2-Expression. Das mediane PFS war bei Patientinnen mit einer hohen Trop-2-Expression 6,9 Monate (95%-KI: 5,8 – 7,4) und bei mittlerer Expression 5,6 Monate (95%-KI: 2,9 – 8,2). Bei niedriger Expression jedoch war das mediane PFS nur 2,7 Monate (95%-KI: 1,4 – 5,8) 31 ( Abb. 1 ). In allen Gruppen konnte das PFS jedoch deutlich verbessert werden. Der BRCA1/2 -Status hatte keinen Einfluss auf die Wirksamkeit von Sacituzumab Govitecan 31 . Somit verdeutlicht diese Analyse, dass das Prinzip einer Therapie mit einem entsprechenden ADC auch bei Tumoren, die eine niedrigere Expression des Zielmoleküls aufweisen, eine gute Wirksamkeit entfalten kann.

Abb. 1

 Progressionsfreies Überleben in der ASCENT-Studie nach Trop-2-Expression 31 .

Biomarker als Auswahlkriterium für Patientinnen mit einer endokrinen Therapie

Viele der in den letzten Jahren veröffentlichten (adjuvanten) Studien, die Multigentests oder andere Biomarker nutzen, verwendeten ein Studiendesign, bei dem für eine Therapie untersucht wurde, ob unterschiedliche Charakteristika eines Patientinnenkollektivs zu ähnlichen Prognosen führten, statt verschiedene Therapien miteinander zu vergleichen, so auch der endokrine Teil der ADAPT-Studie 32 . Folgende Patientinnen mit einem HR+/HER−, frühen Mammakarzinom mit 0 – 3 befallenen Lymphknoten sind in der ADAPT-Studie miteinander verglichen worden:

Patientinnen mit einem Oncotype DX ® Recurrence Score von 0 bis 11 bei der Primärdiagnose (n = 868).

Patientinnen mit einem Oncotype DX Recurrence Score von 12 bis 25 bei der Primärdiagnose und einem Abfall des Ki-67 auf ≤ 10% bei einer Re-Biopsie nach 3 Wochen präoperativer endokriner Therapie (n = 1422).

Aufgrund der unterschiedlichen Selektion der Patientinnen unterschieden sich die beiden Gruppen in den meisten Charakteristika. Die Autoren betonten, dass es sich nicht um einen Vergleich von Gruppen einer randomisierten Studie handele. Beide Gruppen hatten eine vergleichbare rückfallfreie Überlebenswahrscheinlichkeit. In Gruppe A betrug die Wahrscheinlichkeit des krankheitsfreien Überlebens nach 5 Jahren 93,9% (95%-KI: 91,8 – 95,4), in Gruppe B hingegen 92,6% (95%-KI: 90,8 – 94,0). Es wurde ausgeschlossen, dass der Unterschied mit einem einseitigem 95%-Konfidenzinterfall größer als die präspezifizierten 3,3% war. Ähnliche Ergebnisse konnten für die Gesamtüberlebens-Analyse, die Analyse für das fernmetastasenfreie Überleben, sowie für Patientinnen unter 50 Jahren und Patientinnen über 50 Jahren gezeigt werden. Die vom Menopausenstatus unabhängige Nichtunterlegenheit der Gruppe B zeigt, dass mithilfe der dynamischen Ki-67-Bestimmung eine prognostische Lücke bei prämenopausalen Frauen mit einem Mammakarzinom mit begrenztem Lymphknotenbefall und einem Recurrence Score von 12 – 25 geschlossen werden kann (vgl. RxPONDER-Studie).

Die einzigen Variablen, die in der Gruppe der ausgewerteten Patientinnen eine prognostische Bedeutung hatten, waren der Lymphknotenstatus (0 – 2 befallene Lymphknoten vs. 3 Lymphknoten), das Tumorstadium (pT2 – 4 vs. pT0 – 1) und die Expression des Progesteronrezeptors (ordinale Variable mit 10% Schritten) 32 . Somit kann konstatiert werden, dass in der heterogen rekrutierten Gruppe der ADAPT-Studie nur Lymphknotenstatus, Tumorgröße und Progesteronrezeptorexpression unabhängige Prädiktoren der Prognose waren.

CTC als Monitoring-Marker für die Therapie des metastasierten Mammakarzinoms

Ein Biomarker, der schon seit Jahrzehnten untersucht wird, sind zirkulierende Tumorzellen im Blut (CTCs) 33 ,  34 . Sowohl bei Patientinnen mit einem frühen Mammakarzinom als auch bei Patientinnen mit einer fortgeschrittenen Erkrankung ist das Vorhandensein von CTCs mit einer ungünstigen Prognose verbunden. Eine Frage, die sich aus dieser Beobachtung ergibt, ist, ob das Vorhandensein von CTCs im Verlauf als Monitoring-Marker für die Therapie genutzt werden kann. Zu dieser Fragestellung wurde bei Patientinnen nun eine internationale gepoolte Analyse mit 4079 Patientinnen vorgestellt 35 . Die Arbeit konzentrierte sich auf Studien, in denen CTC-Bestimmungen vor einer Therapie sowie im Therapieverlauf vorlagen. Insgesamt wurden 14 Studien in diese internationale Arbeit eingeschlossen. Für die Gesamtgruppe und für die molekularen Subtypen wurden Gruppen von Patientinnen, die sowohl am Anfang der Beobachtung als auch im Verlauf weiterhin nachweisbare CTCs hatten, mit Patientinnen verglichen, die ebenfalls bei Beobachtungsbeginn CTC positiv waren, bei denen aber im Verlauf die CTCs nicht mehr nachweisbar waren. Tab. 2 fasst die Ergebnisse zusammen. Sowohl in der Gesamtpopulation als auch in den Subgruppen (HR-positiv, HER2-positiv, TNBC) war die Elimination von CTCs im Therapieverlauf rund eine Verdoppelung des medianen Gesamtüberlebens zu beobachten. Dies zeigt, dass CTC-Bestimmungen im Verlauf einen sehr guten Anhaltspunkt für das Ansprechen auf eine Therapie und deren Effekt auf das Gesamtüberleben geben können. Ähnlich wie bei der neoadjuvanten Therapie stellt sich die Frage, ob ein Monitoring von Patientinnen mit positiven CTCs vor der Therapie und eine frühe Therapieänderung zu einem Vorteil für die Patientinnen führen kann, bei denen die CTCs persistierten. Bevor hier allerdings diese Gedanken in die Alltagsroutine übertragen werden können, müssen die Studienresultate abgewartet werden, um durch diese vielversprechende Technologie keine falschen Erwartungen oder gar Gefährdungen der Patientinnen herbeizuführen.

Tab. 2  Gesamtüberlebenszeiten für Patientinnen mit und ohne CTC-Elimination im Verlauf der Beobachtung und die korrespondierenden Hazard Ratios (nach 35 ).

		CTC-Status zu Beginn der Therapie/im CTC-Status im weiteren Verlauf
		CTC+/ CTC+	CTC+/CTC−
Gesamtpopulation	medianes OS	17,87	32,2
	HR	1	0,49 (95%-KI: 0,44 – 0,54)
HER2-positiv	medianes OS	22,8	36,83
	HR	1	0,54 (95%-KI: 0,42 – 0,69)
HR-positiv	medianes OS	20,45	36,58
	HR	1	0,47 (95%-KI: 0,41 – 0,54)
TNBC	medianes OS	9,38	20,47
	HR	1	0,41 (95%-KI: 0,32 – 0,52)

Breast Cancer Index und die Auswahl von Patientinnen für eine verlängerte adjuvante endokrine Therapie

In der aTTom-Studie („Adjuvant Tamoxifen Treatment Offer More“) wurde eine adjuvante Therapie mit 5 Jahren Tamoxifen mit einer Therapie mit 10 Jahren Tamoxifen verglichen 36 . In einer retrospektiven Analyse dieser Studie an 1822 von 6956 Patientinnen wurde ein Multigen-Expressionstest eingesetzt, der bereits zuvor in verschiedenen Studien als starker Prognosefaktor validiert worden war. Der BCI-Test besteht aus 2 Komponenten, der H/I-Ratio (Ratio der Genexpression von HOXB13: IL17BR) und dem Molecular Grade Index (MGI), der mit 5 Genen die Proliferation des Tumors abbildet (BUB1B, CENPA, NEK2, RACGAP1, RRM2) 37 ,  38 . Zusätzlich können unterschiedliche Vorhersagen für die Prognose von Patientinnen, die 5 Jahre bzw. 10 Jahre mit Tamoxifen behandelt wurden, gemacht werden.

Nun wurde geprüft, ob die H/I-Ratio (BCI[H/I]) geeignet sein könnte, um die Patientinnen zu identifizieren, die von einer Erweiterung der endokrinen Therapie auf 10 Jahre profitieren. Es konnte gezeigt werden, dass die Prognoseprädiktion für Patientinnen, die mit 5 Jahren Tamoxifen behandelt wurden, sich deutlich unterschied von der jener Patientinnen, die 10 Jahre mit Tamoxifen behandelt wurden (HR = 0,35; 95%-KI 0,15 – 0,86; p = 0,014). Somit wäre der BCI(H/I) der erste Test, der geeignet ist, Patientinnen zu identifizieren, die von einer erweiterten Antihormontherapie profitieren. Allerdings muss angemerkt werden, dass seit Durchführung der aTTom-Studie sowohl in der Prämenopause, aber insbesondere in der Postmenopause viel weniger Patientinnen mit Tamoxifen in der adjuvanten Situation behandelt wurden. Auch die Daten der MonarchE-Studie könnten bedeuten, dass ggf. in der Zukunft weitere Substanzen der adjuvanten Therapie hinzugefügt werden könnten. Ob dann der BCI(H/I) noch einen relevante prädiktiven Stellenwert einnimmt, müsste dann erneut exploriert werden.

Fortschritte in der Therapie des metastasierten HER2-positiven Mammakarzinoms

Bereits 2019 auf dem Brustkrebskongress in San Antonio (SABCS) wurden die Studienergebnisse von 2 Substanzen vorgestellt, die auch nach Vorbehandlung mit T-DM1 des metastasierten, HER2-positiven Mammakarzinoms noch eine eindrucksvolle Aktivität zeigen: der HER2-spezifische Tyrosinkinase-Inhibitor Tucatinib und das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Tastuzumab-Deruxtecan (T-DXd).

In einer prospektiven Phase-II-Studie wurden 612 Patientinnen mit einem metastasierten, HER2+ Mammakarzinom und ≥ 2 Vortherapien inklusive T-DM1 in einem 2 : 1-Verhältnis zu Capecitabin/Trastuzumab/Tucatinib versus Capecitabin/Trastuzumab/Placebo randomisiert. 48% der Patientinnen hatten Hirnmetastasen 39 . Die Hinzunahme von Tucatinib resultierte in einem signifikanten Vorteil im PFS und OS. Besonders erwähnenswert ist, dass in der Subgruppe der Patientinnen mit zerebraler Metastasierung das DFS nach einem Jahr in der Tucantinib-Gruppe 24,9% und in der Kontrollgruppe 0% betrug. Auf dem letzten SABCS im Dezember 2020 bestätigte E. Hamilton für die HER2CLIMB-Studiengruppe die Vorteile für die Kombination mit Tucatinib hinsichtlich DFS und OS, unabhängig des Hormonrezeptorstatus und auch bei zerebral metastasierten Patientinnen. Die Nebenwirkungen wie Durchfall und Hand-Fuß-Syndrom waren häufiger im experimentellen Arm. Eine Zulassung von Tucatinib in Deutschland wird in den nächsten Wochen erwartet und ist momentan hierzulande über ein „compassionate use program“ verfügbar.

Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) zeigte in der einarmigen Phase-II-Studie DestinyBreast01 ein gutes Ansprechen bei 184 Patientinnen mit einem metastasierten HER2-positiven Mammakarzinom (davon 13% mit stabilen Hirnmetastasen) nach T-DM1-Vorbehandlung von 60,9% und ein PFS von 14,8 Monaten 28 . Außer gering bis mäßig ausgeprägten hämatologischen und gastrointestinalen Nebenwirkungen wurden in 13,6% aller Fälle eine interstitielle Pneumonie (ILD) beobachtet, in 3% ≥ 3. Grades. Nach einem 20,4-Monate-Follow-up zeigte sich ein PFS-Benefit, der in der letzten Auswertung auf 19,4 Monate angestiegen war. Die Rate pulmonaler Komplikationen nahm nicht weiter zu. Die ILD ist also nicht kumulativ, erfordert jedoch ein interdisziplinäres Management und eine gute Schulung und Selektion der Patientinnen. Eine Zulassung von T-DXd in Deutschland ist abhängig vom Ergebnis der 2 laufenden Phase-III-Studien (DestinyBreast06-Studie, NCT0449442, und DestinyBreast03-Studie, NCT03529110).

Fertilität nach Brustkrebs

Für Frauen, die jung an Brustkrebs erkranken, stellt sich oft die Frage nach einer Schwangerschaft nach der Erkrankung mit all ihren Therapien (Chemotherapie, Strahlentherapie, zielgerichtete Therapie und endokrine Therapie). Eine internationale Arbeitsgruppe hat einen systematischen Review mit einer Metaanalyse durchgeführt. Es konnten insgesamt 39 Studien identifiziert werden, die auf die Chance für eine Schwangerschaft, Schwangerschaftskomplikationen und maternale Mortalität untersucht werden konnten.

In Bezug auf die Chance, nach einer Brustkrebserkrankung schwanger zu werden, konnten 48 513 Brustkrebspatientinnen mit 3 289 113 gesunden Frauen verglichen werden. Das relative Risiko für eine Schwangerschaft war 0,40 (95%-KI: 0,32 – 0,49). Dies bedeutet, dass Frauen nach einer Brustkrebserkrankung 60% seltener schwanger wurden als eine Frau der gesunden Vergleichspopulation. Interessant war der Vergleich mit anderen Karzinomtypen, der in Tab. 3 dargestellt ist 40 . Hier fällt auf, dass lediglich das Zervixkarzinom eine niedrigere Chance auf eine Schwangerschaft nach der malignen Erkrankung hatte als Patientinnen mit Mammakarzinom. Alle anderen Tumorentitäten hatten eine bessere Chance auf eine Schwangerschaft. In Bezug auf die Rate an Schwangerschaftskomplikationen konnte bei einem Vergleich von 3240 Brustkrebspatientinnen und über 4 800 000 Frauen aus gesunden Kontrollen festgestellt werden, dass das Risiko für einen Kaiserschnitt mit einem relativen Risiko von 1,14 (95%-KI: 1,04 – 1,25), für ein niedriges Geburtsgewicht (RR: 1,50; 95%-KI: 1,31 – 1,73) und für eine Frühgeburt (RR: 1,45; 95%-KI: 1,11 – 1,88) erhöht war. Das Risiko für kongenitale Anomalien hatte jedoch ein RR von 1,68 (95%-KI: 0,89 – 2,98). Dieses Risiko war allerdings wahrscheinlich wegen der kleinen Fallzahl nicht statistisch signifikant (p = 0,112). Bei weiteren Subgruppenanalysen konnte gezeigt werden, dass das Risiko für ein niedriges Geburtsgewicht in der Gruppe der Patientinnen nach Chemotherapie bei Brustkrebs höher war (RR: 1,662; 95%-KI: 1,08 – 2,42), verglichen mit Patientinnen, die keine Chemotherapie erhalten hatten (RR: 1,05; 95%-KI: 0,77 – 1,43) 40 .

Tab. 3  Relative Risiken für eine Schwangerschaft nach einer malignen Erkrankung 40 .

Karzinom	relatives Risiko	95%-KI
fett = Risikoschätzer für Mammakarzinompatientinnen
Zervix	0,33	0,31 – 0,35
Mamma	0,4	0,32 – 0,49
Leukämie	0,4	0,27 – 0,58
Niere	0,42	0,18 – 0,99
ZNS	0,52	0,39 – 0,69
Knochen	0,56	0,37 – 0,86
Ovar	0,56	0,48 – 0,65
Hodgkin-Lymphom	0,62	0,47 – 0,82
alle Arten	0,65	0,55 – 0,77
Leber	0,65	0,19 – 2,26
Non-Hodgkin-Lymphom	0,66	0,53 – 0,82
Kolon	0,7	0,41 – 1,17
Schilddrüse	0,82	0,65 – 1,03
Haut	0,97	0,87 – 1,09

In Bezug auf das rückfallfreie Überleben/Gesamtüberleben (OS) nach einer Brustkrebserkrankung wurden 2003 (DFS)/3261 (OS) Brustkrebspatientinnen mit einer Schwangerschaft nach der Erkrankung verglichen mit ca. 38 000 (PFS)/52 000 (OS) Patientinnen ohne eine Schwangerschaft. Generell hatte eine Schwangerschaft protektive Effekte auf das Überleben. Die HR für das DFS war 0,73 (95%-KI: 0,56 – 0,94) und 0,56 (0,46 – 0,67) für das Gesamtüberleben. Auch waren diese Effekte weitestgehend unabhängig von weiteren Krankheitscharakeristika wie Nodalstatus oder einer applizierten Chemotherapie.

Ausblick

Für einige Therapien, die sicher ihre Wirksamkeit bewiesen haben, wie die CDK4/6-Inhibitoren, wird es in der nächsten Zeit darum gehen, eventuelle Sequenzen mit anderen Therapien zu etablieren und zu verstehen, ebenso wie die eventuelle Weiterentwicklung der Behandlung für weitere molekulare Subtypen oder Behandlungssituationen. Mit dem ADC Sacituzumab Govitecan scheint ein weiteres Medikament aus dieser Wirkstoffklasse Fuß zu fassen. Tucatinib und Trastuzumab-Deruxtecan erweitern das Therapiespektrum des metastasierten HER2-positiven Mammakarzinoms.

Die Erkenntnisse über Biomarker erweitern den Horizont über die Wirkweise und mögliche Anwendungen von ADCs beim Mammakarzinom. Einige Erwartungen in Bezug auf Akt-Kinase-Inhibitoren oder HDAC-Inhibitoren konnten in Phase-III-Studien nicht bestätigt werden. Dennoch schreitet die Entwicklung neuer Biomarker und Therapien bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom schnell voran, sodass zu erwarten ist, dass sich die therapeutische Vielfalt weiterentwickelt.