Update Breast Cancer 2019 Part 1 - Implementation of Study Results of Novel Study Designs in Clinical Practice in Patients with Early Breast Cancer.

For many years, small but significant advancements have been made time and again in the prevention and treatment of early breast cancer. The so-called panel gene analyses are becoming more and more important in prevention, since the risk due to the tested genes is better understood and as a result, concepts for integration in health care can be developed. In the adjuvant situation, the first study in the so-called post-neoadjuvant situation was able to demonstrate a clear improvement in the prognosis with an absent pathological complete remission following trastuzumab or pertuzumab + trastuzumab. Additional studies with this post-neoadjuvant therapeutic concept are still being conducted at present. The CDK4/6 inhibitors which had shown a significant improvement in progression-free survival in a metastatic situation are currently being tested in the adjuvant situation in large therapeutic studies. These and other new data for the treatment or prevention of primary breast cancer are presented in this review against the backdrop of current studies.

Introduction

The prognosis of primary early breast cancer has continued to improve in the past few decades. This is seen in the improvement in the 5-year survival as well as in the increase in the rates of pathological complete remission (pCR) within the scope of neoadjuvant therapy concepts 1 ,  2 . This suggests that not only optimisation of local therapy or early detection 3 ,  4 improved prognosis but also systemic therapy. The introduction of new substances and therapeutic regimens was able to improve therapy in the (neo)adjuvant situation little by little 5 ,  6 ,  7 . The choice of patient population appears to play an ever more important role here. For example, some years ago, so-called post-neoadjuvant studies were initiated which continued to treat patients who had not reached complete remission following neoadjuvant therapy. This type of study in particular appears to play an important role nonetheless, because they investigate a specific resistance population. This therapy concept but also aspects of prevention, surgical treatment, radiation therapy and other treatment strategies are discussed in this review.

Prevention and Risk Factors

Nearly 25 years after the discovery of BRCA1 and BRCA2 , the techniques for genotyping have developed considerably further while the costs have decreased. Nowadays, when testing for risk genes in the genome, it is no longer only BRCA1 and BRCA2 which are genotyped, but rather a number of other genes which also influence the breast cancer risk. These are generally other genes which, in the case of a mutation, are also associated either with a disease risk similarly high as that of BRCA1 or BRCA2 or those genes which lead to a moderate disease risk 8 ,  9 ,  10 .

Various works have reported on the mutation frequencies or risks in comparison to healthy control persons 11 ,  12 ,  13 ,  14 ,  15 ,  16 ,  17 . One of the genes which was discussed as being classified either in the high-risk group (similar to BRCA1 and BRCA2 ) or in the group with a medium disease risk is PALB2 11 ,  12 . Initial studies had estimated the lifetime risk between 35 and 55% 11 ,  18 . Another large study which analysed the extensive panel gene analyses on approx. 20 000 cases of breast cancer and 20 000 health control persons has now been published 19 . This study describes the relative risks for BRCA1 and BRCA2 with values of 7.9 and 6.7 and shows a relative risk of 4.8 for PALB2 . Other genes identified with statistical significance were CHEK2 and ATM with relative risks of 2.5 and 1.7. If the cases were limited to the triple-negative patients, odds ratios of approx. 40 for BRCA1 , approx. 14 for PALB2 and approx. 9 for BRCA2 19 were seen. In clinical practice, lifetime risks are more helpful than relative risks. The corresponding lifetime risks were calculated at 50 – 55% for BRCA1 and BRCA2. PALB2 followed at slightly below 35%. CHEK2 and ATM were below this figure, at 25 and 15% 19 . The lifetime risks appear to be high enough in order to discuss individual risk-reducing measures, however they are not the only genetic factors known to increase the risk of breast cancer. The high-grade and medium-grade penetrant risk genes explain about 20% of the familial risk for breast cancer, while low penetrant but frequent genetic variants in over 170 loci explain a further 16% of the familial breast cancer risk 8 ,  20 ,  21 ,  22 ,  23 ,  24 ,  25 ,  26 ,  27 . In order to also possibly harness these low penetrant risk variants for an individual risk determination, a risk score with 77 gene loci has already been previously developed 28 . This has now been supplemented with additional risk genes and redeveloped with 313 gene loci. Women in the highest percentile had a lifetime risk of approx. 33% ( Fig. 1 ) which can by all means be relevant for individual counselling 29 . For women around 60 years of age, a 10-year disease risk of more than 10% can be calculated 29 . As in the case of all risk calculations, the identification of women with a risk for breast cancer with a poor prognosis is important. It was shown here that the polygenetic risk score in particular predicted the risk for hormone-receptor-positive carcinomas. While the lifetime risk for hormone-receptor-positive carcinomas could be calculated at over 30%, the corresponding lifetime risk for hormone-receptor-negative carcinomas was approx. 4% 29 . The genes which account for a subtype-specific risk are known in part 15 ,  22 ,  30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 and are of particular interest for the development of individualised preventive measures.

Fig. 1

 Cumulative lifetime risk for healthy women, as a function of a polygenic risk score with 313 gene loci (from 29 ). The percentiles of the risk score and the lifetime risk based on them are shown.

The additional combination with other risk factors could entail a further improvement in the risk prediction, since it is known that non-genetic risk factors have subtype-specific effects on the risk 40 and the polygenetic risk score either interacts with other risk factors or non-genetic risk factors improve the risk prediction in addition to the risk score 41 ,  42 ,  43 .

Surgical Treatment

This year, a panel of experts published a needs assessment which identified the fields in which a special focus should be scientifically placed in the area of breast surgery in the near future. The important objectives of the further development are shown in Table 1 : A roadmap for research needs in breast surgery at the current time 44 . For some of the issues raised in the report, there were interesting findings this year on which future research approaches can be built.

Table 1  Important objectives on the further development of breast surgery (acc. to 44 ).

Diagnosis and assessment	Neoadjuvant therapy	Surgical management	Special groups
Addressing overdiagnosis and overtreatment, particularly in the context of screening Understanding the biology, importance, and long-term outcomes of intermediate (B3) lesions and ductal carcinoma in situ Understand the biological significance and optimal therapeutic strategies for additional foci of previously subclinical disease detected with advanced imaging techniques Finding the best model for symptomatic assessment that allows rapid, patient-centred, and cost-effective evaluation, while maintaining diagnostic accuracy Establishing how and when to stage for distant disease and how best to monitor for relapse	Understanding which patients will benefit most from treatment with neoadjuvant chemotherapy or endocrine therapy, how this benefit differs by biological subtypes, and what biomarkers can best guide decision making (eg, through window-of-opportunity studies) Identifying the optimal treatment choice and sequencing Understanding the long-term outcomes of neoadjuvant endocrine therapy Identifying the optimal modalities (radiological and biomarker) for monitoring treatment response Optimising rates of breast conserving surgery after neoadjuvant treatment Identifying whether surgery can be safely omitted in patients who achieve a pathological complete response (pCR), and what imaging or biopsy methods can reliably predict pCR Understanding the optimal management of the axilla in patients undergoing neoadjuvant therapy, particularly those who convert from node-positive to node-negative disease during treatment and the role of sentinel lymph node biopsy after treatment	Developing strategies to reduce the rates of re-excision for patients undergoing breast conserving surgery through developments in localisation techniques and intraoperative margin assessment methods Understanding the role of alternatives to surgical excision. Assessment of clinical and cost-effectiveness of oncoplastic and reconstructive surgery using standardised measures and how this is affected by patient factors and adjuvant treatment, particularly adjuvant radiotherapy to the chest wall Robust evaluation of novel procedures and techniques using appropriate methodology, such as the IDEAL framework, and commitment of the surgical community to the concept of no innovation without evaluation Management of the axilla in patients with a positive sentinel lymph node biopsy	Defining and standardising indications for risk-reducing surgery and understanding the long-term outcomes of bilateral mastectomy for those who are considered at high risk Defining and standardising indications for contralateral mastectomy in those with previous cancer to optimise benefits and minimise harm Increased understanding of breast cancer and differing patient needs in specific groups, including patients younger than 40 years, older patients, men, and patients with pregnancy-associated breast cancer Further study of survivorship, including optimisation of follow-up, secondary prevention, and the role of surgery for treatment-related morbidity, such as lymphoedema Understanding the role of surgery for metastatic disease

Between 2006 and 2016, the Young Womenʼs Breast Cancer Study 45 which was conducted in the USA, included a total of 1302 women under age 40 with invasive breast cancer, 317 of whom received neoadjuvant therapy. Pretherapeutically, only 85 patients (27%) were judged to be candidates for breast-conserving therapy. Posttherapeutically, this figure increased to 163 (51%). Only 80 of these patients (49%) opted for breast-conserving therapy, 83 (51%) chose mastectomy. The two most important reasons for a mastectomy were patient preference (46%) and/or a BRCA1/2 or TP53 mutation (37%). Of the 75 patients (24%) who achieved pCR, 48 (64%) received a mastectomy and only 21 of them 21 (44%) for anatomical reasons (inflammatory carcinoma, extensive intraductal components, etc.) 45 . These data show that, especially in young patients, the decision for or against a mastectomy after neoadjuvant therapy is often made more for personal and risk-reduction reasons than for strictly oncological reasons. Whether these results can be transferred to other care structures, such as in Germany, has not yet been investigated to date.

In this context, reference should be made to the results of two other studies, each with far more than 500 patients and which addressed with the long-term quality of life following breast cancer surgery: the E5103 study 46 which had included all age groups, and another large multicentre study which assessed quality of life (QoL) in patients under age 40 47 . In both investigations, the authors found indications that the long-term quality of life was negatively affected by the radical nature of the surgical approach. In particular in the investigation which had included patients under age 40 (range 26 – 40, mean age 37 years), the psychosocial and sexual well-being was significantly worse in the group of patients who underwent mastectomy 46 ,  47 . It is known from other studies that dissatisfaction with the outcome following a mastectomy without reconstruction persists for many years 48 . Such data must be continuously reviewed in light of modern and less traumatising reconstruction techniques; however, they should also be mentioned within the context of informed consent during preoperative counselling.

Several translational analyses of the SENTINA study 49 were presented this year on the question of management of the axilla following neoadjuvant chemotherapy. In one investigation, the post-therapeutic involvement of axillary lymph nodes in the case of affected sentinel lymph nodes prior to neoadjuvant therapy was analysed. 71 out of 318 patients (22.3%) still had affected lymph nodes following neoadjuvant therapy, whereby patients with a positive HER2 status and a negative axillary status had the highest pCR rates of the breast 50 . In another analysis as well in which a normogram for the prediction of nodal conversion was developed for patients with pretherapeutically affected lymph nodes, the greatest predictive factor was the tumour biology 51 . These investigations make current concepts appear promising with regard to forgoing axillary surgery in studies on patients with an aggressive tumour biology and pCR in the breast in the case of post-therapeutic clinically unremarkable lymph nodes.

Radiation Therapy

Management in the case of positive lymph node involvement

The sentinel lymph node biopsy (SNB) is the standard in clinically unremarkable axillary lymph nodes. However, what should be done if these lymph nodes are affected by tumour? The ACOSOG0011 study showed that dispensing with a further axillary lymphadenectomy (ALND) does not lead to an increased rate of recurrence, although 23% of patients have other affected lymph nodes which remain in situ. The main critical points of the study were the low statistical power (discontinuation due to low recruitment) and the unclear irradiation fields at the axilla 52 .

The main question of the AMAROS study (n = 1425) 53 was more clearly defined here: in the event of a positive SNB, should irradiation (AxRT) or surgery (ALND) be performed? After 10 years of follow-up, a very low rate of local recurrence in both arms was seen overall, although additional metastases were found in the surgical arm in 32.8% of patients. The rate of axillary recurrence was 1.82% in the AxRT arm and 0.93% in the ALND arm (HR 1.71; 95% CI: 0.67 – 4.39, p = 0.365). In DFS as well, there was no difference (HR 1.19; 95% CI: 0.97 – 1.45). However, the rate of lymphoedema requiring treatment was significantly higher in the ALND arm. 82% of the patients received breast-conserving surgery and 17% underwent mastectomy and thus the results for both collectives appear representatives with a very low event rate, however. Conclusion: If axilla is clinically unremarkable and despite affected sentinel lymph nodes, further surgery is not felt to be appropriate. Whether extensive (AMAROS) or tangential (ACOSOG0011) irradiation should be performed cannot be answered yet 53 .

Partial breast irradiation

In radiation therapy as well, de-escalation is an important strategy for reducing therapy-related morbidity and/or the duration of treatment. Partial breast irradiation by means of interstitial brachytherapy, three-dimensional conformal external irradiation or intraoperative irradiation (e.g. Intrabeam ® ) could contribute to this. Within the scope of the randomised phase III study NSABP B-39, which included a total of 4216 patients with primary breast cancer in stage I – III, the non-inferiority of partial breast irradiation versus conventional whole-breast irradiation was investigated 54 . All forms of partial breast irradiation were permitted. The ipsilateral rate of recurrence was selected as the primary endpoint of the study. The mean follow-up was 10.2 years. The non-inferiority unfortunately could not be demonstrated, even though the 10-year rate of recurrence in the case of partial breast irradiation was only 0.7% higher (4.6 vs. 3.9%). The recurrence-free interval in the case of partial breast irradiation was in fact significantly shorter (recurrence-free 10-year interval 91.8 vs. 93.4%), however no difference was seen in the case of metastasis- and disease-free survival or overall survival. The grade 3 – 5 rates of toxicity do not differ significantly. Thus for the low-risk patients, partial breast irradiation may represent an option due to the only slightly increased risk of recurrence versus whole-breast irradiation.

Irradiation of the lymphatic vessels

The indication for irradiation of the lymphatic drainage area (LDA) is based on the current guidelines and therapeutic recommendations for the involvement of more than three lymph nodes (LN), independent of the size of the tumour as well as high-risk constellations (1 – 3 LNs affected, G2–3, ER/PR negative) 55 , 56 , 57 . A current meta-analysis which altogether included data from 13 500 patients from 14 studies, confirmed this approach 58 . While earlier studies from 1961 – 1978 showed a slightly improved breast cancer mortality (− 0.5%) and had an increased overall mortality, the more recent studies from 1989 and later demonstrated a significantly reduced breast cancer and overall mortality (− 2.8% and − 2.9%). This can most likely be attributed to precision radiation therapy which minimises the cardiac radiation exposure (below 8 Gy). In the subgroup evaluation, patients with more than three affected LNs particularly benefited from irradiation of the LDA. Thus the meta-analysis confirms the currently recommended approach.

Therapy for Primary Triple-Negative Breast Cancer

The treatment of triple-negative breast cancer (TNBC) in the adjuvant or neoadjuvant situation is marked by the fact that chemotherapy demonstrates good efficacy in a portion of the patients and this results in a considerable improvement in the prognosis. Thus it was able to be shown in neoadjuvant studies that triple-negative patients who achieve pCR have an excellent prognosis, similarly to HER2-positive patients 59 ,  60 ,  61 ,  62 ,  63 ,  64 ,  65 ,  66 .

In the event of a lack of pCR following neoadjuvant chemotherapy, the CREATE-X study examined an adjuvant therapy with capecitabine in HER2-negative patients 67 . Particularly in the triple-negative patients, this study, which was conducted in Asia, showed an advantage for disease-free survival (DFS) with a hazard ratio of 0.59 (95% CI: 0.39 – 0.87) 68 .

The CIBOMA/2004-01_GEICAM/2003-11 study was conducted in a different study setting but with the same question regarding modified therapy 69 . This study, which was conducted in Spain and Latin America, admitted triple-negative patients following adjuvant or neoadjuvant chemotherapy who received further treatment after completing therapy with capecitabine or who did not receive any further therapy. As expected, the toxicity in the experimental arm was higher. In addition, no improved, recurrence-free survival could be observed (HR: 0.82 [95% CI: 0.63, 1.06], p = 0.136). A difference could be detected only in a subgroup with non-basal TNBC carcinomas (EGFR and CK5/6 negative) (p = 0.020, HR: 0.53 [95% CI: 0.31, 0.91]). However, since the study was negative overall, it was also concluded in the subsequent discussion that, outside of the conditions in the Create-X study, the use of capecitabine is not indicated in patients with TNBC 69 .

In some studies, the efficacy of gemcitabine, nab-paclitaxel and carboplatin in early breast cancer has already been investigated 70 ,  71 ,  72 ,  73 ,  74 ,  75 ,  76 ,  77 ,  78 ,  79 ,  80 ,  81 . In summary, these studies showed that the addition of gemcitabine to standard therapy did not lead to any improvement and the latter yielded a benefit in a comparison between standard therapy and therapy containing platinum. In the ADAPT study, a higher pCR rate (26 vs. 45%) in patients with therapy containing platinum could be found 82 in triple-negative patients following neoadjuvant chemotherapy in a comparison between treatment with nab-paclitaxel and gemcitabine vs. nab-paclitaxel and carboplatin 82 . With regard to disease-free survival (DFS), the study did not find any difference in the two treatment arms 83 . The question of possible predictive markers was posed in a recently presented analysis 84 . While patients with pCR and higher PD1 expression had the best prognosis, no predictive markers for the superiority of carboplatin in TNBC in neoadjuvant chemotherapy were able to be identified. In patients with pCR after 12 weeks and a high baseline PD1 (mRNA), the postoperative continuation of chemotherapy with 4 cycles of epirubicin and cyclophosphamide did not lead to a better prognosis. However, the decision regarding continuation of the neoadjuvant therapy was not randomised. The authors evaluated this as an indication for a possible future basis for de-escalation, even if the results currently only generate hypotheses and cannot be assessed as the current basis for decision-making 84 .

Adjuvant Therapy of Primary, Hormone-Receptor-Positive, HER2-negative Breast Cancer

There are primarily three questions associated to date with the therapy of hormone-receptor-positive, HER2-negative breast cancer patient in the adjuvant situation: In which risk constellation must chemotherapy be administered? What is the optimal anti-endocrine therapy? And how long should this be given?

With regard to the question of chemotherapy, it is known that patients with a positive hormone receptor status, particularly with low proliferation, do not respond well to chemotherapy 60 ,  62 ,  85 . The question thus arises as to whether chemotherapy is of any use at all in such a patient population. The TAILOR-X study recently showed that patients who had achieved an intermediate score with regard to the risk of relapse in a multi-gen assay do not benefit from adjuvant chemotherapy followed by antihormonal therapy in comparison to antihormonal therapy alone 86 . Thus in this patient population, chemotherapy could be omitted. Newly presented quality-of-life data from the TAILOR-X study highlight this therapeutic decision approach 87 (further discussion in 88 ).

In the question regarding the length of the adjuvant, antihormonal therapy with aromatase inhibitors, therapy until the 10th year after diagnosis is recommended to date in the guidelines and therapeutic recommendations more for patients with an increased risk of relapse than for patients with a low risk of relapse. The numbers of cases for such analyses were relatively small in the respective studies, however. The question also arises as to whether expanded adjuvant therapy with an aromatase inhibitor after tamoxifen brings as much benefit as after an aromatase inhibitor. These questions were addressed by a meta-analysis of the Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group with more than 22 000 patients from 11 studies 89 .

The very comprehensive analyses investigated, on the one hand, the effect of aromatase inhibitors after 5 years of tamoxifen, after 5 years of aromatase inhibitors or after 5 – 10 years of a sequence of tamoxifen and aromatase inhibitors. In addition, subgroup analyses were performed in the overall population for patients with 0, 1 – 3 and more than 3 affected lymph nodes. The therapeutic effect was the greatest in the group of patients who were pretreated only with tamoxifen and only marginal for patients who had received five years of pretherapy with aromatase inhibitors. The relative risks for all analyses are shown in Table 2 .

Table 2  Risk reductions of expanded antihormonal therapy with aromatase inhibitors (AI) after tamoxifen (TAM), AI or TAM, followed by AI (according to 89 ).

Prior therapy	n	Any relapse		Distant metastases		Breast cancer mortality
		RR (95% CI)	p value	RR (95% CI)	p value	RR (95% CI)	p value
1 not reported
5 years TAM	7 483	0.67 (0.57 – 0.79)	< 0.00001	0.77 (0.63 – 0.93)	0.008	0.77 (0.59 – 1.00)	0.05
5 years AI	3 322	0.76 (0.61 – 0.95)	0.2	0.78 (0.59 – 1.04)	0.09	0.99 (0.68 – 1.44)	0.97
5 – 10 years Tam, then AI	11 387	0.82 (0.73 – 0.93)	0.002	0.92 (0.80 – 1.07)	0.29	0.93 (0.77 – 1.12)	0.45
All patients	22 192	0.76 (0.70 – 0.83)	< 0.00001	0.85 (0.77 – 0.95)	0.004	0.89 (0.77 – 1.02)	0.09
Pat. with N0	10 620	0.82 (0.71 – 0.95)	0.009	– 1		– 1
Pat. with 1 – 3 LN	6 919	0.74 (0.64 – 0.85)	0.00003	– 1		– 1
Pat. with > 3 LN	1 621	0.71 (0.56 – 0.89)	0.003	– 1		– 1

In the analysis of the relative risks for a recurrence as a function of the node status, it was shown that the greatest effect could be seen in the population of patients who had more affected lymph nodes at primary diagnosis ( Table 2 ) 89 . It is also important to note that the risk of bone fractures due to the expanded AI therapy was increased by 24% 89 .

In a similar context, the AERAS study presented by Ohtani et al. is noteworthy: The expanded therapy with anastrozole for a total of 10 years in 840 patients reduced the DFS events by half in comparison to 843 patients whose endocrine therapy was ended after 5 years (HR 0.548, p = 0.0004). No influence on overall survival was able to be shown. At the same time, the fracture rate of 2.8% in the expanded therapy arm was twice as high as in the control arm (1.1%) 90 .

Another option for intensifying the adjuvant endocrine therapy is to combine the endocrine therapy with substances which have already shown in a metastatic situation that they can overcome endocrine resistance in at least some patients. After the introduction of everolimus in the treatment of patients with metastatic breast cancer 91 ,  92 , adjuvant studies were also subsequently started (e.g. NCT01674140, NCT01805271); they are still awaiting publication. Another option is the combination with CDK4/6 inhibitors which have a more favourable adverse effect profile. In this regard, there were recently meaningful results from the neoadjuvant therapy situation. Dowsett et al. presented the results from the Pallet study: In this study, palbociclib was given in addition to three months of neoadjuvant endocrine therapy with letrozole. It was shown that the antiproliferative effect of the aromatase inhibitor is substantially increased by palbociclib: The percentage of tumours which underwent a complete cell cycle arrest in the form of a Ki-67 value < 2.7% during neoadjuvant therapy was able to be increased through the addition of palbociclib from 58.5 to 90.4% 93 .

With new, effective combination therapies, additional options are available which increasingly improve the adjuvant therapy of the hormone-receptor-positive, HER2-negative patient. At present, adjuvant therapy studies are being conducted for all CDK4/6 inhibitors (Penelope, PALLAS, MonarchE and NataLEE).

With the further development of adjuvant antihormonal therapy, the question of compliance arises, particularly in the case of an adverse effect profile known to be more unfavourable, and this question has already been discussed in the adjuvant studies with an antiendocrine monotherapy. Some studies have reported on adherence 94 , 95 , 96 , 97 , 98 , which was between 60 and 90%. It will be of interest to see how this is influenced by combination with a CDK4/6 inhibitor, particularly as it is known that adverse effects are one of the main predictors for non-adherence.

Therapy of Primary HER2-positive Breast Cancer

Benefits of neoadjuvant therapy

Neoadjuvant systemic therapy permits in-vivo sensitivity testing in addition to a reduction in surgical morbidity (more breast conservation, fewer axillary lymphadenectomies) 99 ,  100 . Based on the effect of the neoadjuvant systemic therapy on the primary tumour, its effect on the long-term prognosis can be estimated, possibly through the destruction and monitoring of micrometastases 62 ,  101 .

A recent meta-analysis once again highlighted the prognostic significance of reaching pathological complete remission (pCR) following neoadjuvant chemotherapy 102 . After evaluating 52 studies (51.1% randomised; 6.1% single-arm; 42.8% retrospective) with 27 895 patients and a median follow-up period of 4 years, it was confirmed that, by achieving pCR, the risk of a breast cancer event decreases significantly by 69% (HR 0.31; 95% CI 0.24 – 0.39) and the risk of dying decreases significantly by 78% (HR 0.22; 95% CI 0.15 – 1.30). The absolute effect after 5 years on DFS and overall survival (OS) was 21 and 19%, respectively ( Fig. 2 and 3 ). With a short follow-up time, the absolute effect was the greatest in the case of patients with triple-negative breast cancer, followed by patients with HER2-positive and hormone-receptor-positive, HER2-negative breast cancer (Δ in the 5-year EFS 33 vs. 23 vs. 9%). According to the statistics, a Δ in the pCR rate of 20% transferred in the studies into a reduction in the event risk by approx. 20% 102 . Additional postoperative chemotherapy after reaching pCR did not improve the prognosis.

Fig. 2

 Event-free 5-year probability after neoadjuvant chemotherapy and with pathological complete remission (blue) or without pCR (red).

Fig. 3

 5-year overall probability after neoadjuvant chemotherapy and with pathological complete remission (blue) or without pCR (red).

Improvement in prognosis through a switch to T-DM1 in the case of non-pCR

The phase III CREATE X study showed for the first time that, by adapting the postoperative therapy to the pathological response to the neoadjuvant therapy, the risk of recurrence and mortality can be significantly decreased 67 . While the CREATE X study included only patients with a HER2-negative breast cancer who did not achieve pCR through neoadjuvant chemotherapy, the KATHERINE study tested the same approach in patients with HER2-positive breast cancer 103 ,  104 . This study included 1486 patients with primary HER2-positive breast cancer who had not achieved pCR following neoadjuvant standard therapy with at least one taxane and trastuzumab for at least 9 weeks. The neoadjuvant therapy could include anthracyclines and a dual anti-HER2 blockade. The patients were randomised postoperatively and received either trastuzumab emtansine (T-DM1) 3.6 mg/kg or trastuzumab 6 mg/kg every 3 weeks for 14 cycles, at the same time as locoregional and, in the case of hormone receptor expression, endocrine standard therapy. Prospective stratification was performed according to operability (primarily operable vs. inoperable), hormone receptor status (positive vs. negative), type of neoadjuvant anti-HER2 therapy (trastuzumab vs. dual blockade with trastuzumab and pertuzumab) and the nodal status following surgery (ypN0 vs. ypN+). With a median follow-up period of 41 months, the switch to T-DM1 significantly improved the primary endpoint, the invasive disease-free survival after 3 years (IDFS), from 77.0 to 88.3% (Δ 11.3%; HR 0.50; 95% CI 0.39 – 0.64; p < 0.0001) ( Fig. 4 ). The relative effect was the same in all stratified subgroups, particularly also in the case of patients with a very small residual tumour (≤ ypT1b ypN0) and in those who had neoadjuvantly received a dual anti-HER2 blockade. This also appears to be important to mention for this reason, because the neoadjuvant therapy with trastuzumab and pertuzumab, similar as in clinical studies, had also shown a higher pCR rate in real-world analyses 105 . The metastasis-free survival (distant disease-free survival, DDFS) after 3 years was also significantly improved from 83.0 to 89.7% (Δ 6.7%; HR 0.60; 95% CI 0.45 – 0.79). This benefit was achieved at the expense of a clinically easily controlled increase in thrombopenia (grade ≥ 3 Δ 5.7%), increased liver values (grade ≥ 3 Δ approx. 1%) and polyneuropathy (grade ≥ 3 Δ 1.4%) 103 . Thus the switch to T-DM1 in the case of non-pCR following adequate neoadjuvant systemic therapy in HER2-positive primary breast cancer represents a new therapeutic standard.

Fig. 4

 Invasive disease-free survival when comparing the two randomisation arms of the Katherine study (modified according to 104 ).

Duration of the trastuzumab treatment

In patients with HER2-positive, primary breast cancer who are indicated for treatment with trastuzumab, the question repeatedly arises as to whether a one-year treatment duration is absolutely necessary or whether shorter therapy can be considered 106 . In this context, the final survival data from the phase III PHARE study were recently presented 107 . In this non-inferiority study, 3384 patients with HER2-positive, primary breast cancer (57.7% hormone-receptor-positive; 44.6% nodal-positive; approx. 43% trastuzumab therapy sequentially) who were still event-free after 6 months on trastuzumab randomly received either trastuzumab for another 6 months or no further anti-HER2 therapy. With a median follow-up time of 7.5 years, the DFS as well as the DDFS and OS after only 6 months of trastuzumab therapy were not clearly equally good as after one year of trastuzumab. The upper limit of the 95% CI of the HR was above the predefined maximum value of 1.15. However, in the subgroup in which trastuzumab was already started during chemotherapy, both therapy arms were equally effective. Nevertheless, the equivalence of 6 vs. 12 months of trastuzumab treatment could not be demonstrated with sufficient certainty overall and thus trastuzumab therapy for a year remains the standard.

Outlook

With the KATHERINE study, a large adjuvant study which can demonstrate a significant reduction in the risk of relapse for the HER2-positive patient population treated neoadjuvantly was presented. This is significant not only for this patient group but also for patients with other tumour biologies. Patients with hormone-receptor-positive, HER2-negative breast cancer were treated in a similar, post-neoadjuvant therapy concept with palbociclib. The initial results are expected in mid-2019. The Olympia study also included post-neoadjuvant patients with a BRCA mutation for therapy with olaparib.

Independent of the post-neoadjuvant situation, three large adjuvant studies with CDK4/6 inhibitors which also have a potential for significant therapeutic efficacy are currently being conducted.

Einführung

Die Prognose des primären, frühen Mammakarzinoms hat sich in den letzten Jahrzehnten immer weiter verbessert. Dies zeigt sich sowohl in der Verbesserung des 5-Jahres-Überlebens als auch in der Steigerung der Raten pathologischer Komplettremissionen (pCR) im Rahmen von neoadjuvanten Therapiekonzepten 1 ,  2 . Dies legt nahe, dass nicht nur eine Optimierung der lokalen Therapie oder der Früherkennung 3 ,  4 die Prognose verbessert hat, sondern auch die systemische Therapie. Die Einführung neuer Substanzen und Therapieregimen konnte nach und nach die Therapie in der (neo)adjuvanten Situation verbessern 5 ,  6 ,  7 . Hierbei scheint die Wahl der Patientinnenpopulation eine immer wichtigere Rolle zu spielen. Vor einigen Jahren wurden z. B. sogenannte post-neoadjuvante Studien begonnen, welche die Patientinnen weiterbehandelten, die nach einer neoadjuvanten Therapie keine Komplettremission erreicht hatten. Diese Art von Studien scheinen insbesondere deswegen eine wichtige Rolle zu spielen, weil sie eine spezifische Resistenzpopulation untersuchen. Dieses Therapiekonzept, aber auch Aspekte der Prävention, operativen Behandlung, Radiotherapie und weiterer Behandlungsstrategien werden in dieser Übersichtsarbeit dargestellt.

Prävention und Risikofaktoren

Nach nunmehr 25 Jahren nach der Entdeckung von BRCA1 und BRCA2 haben sich die Techniken zur Genotypisierung deutlich weiterentwickelt, während die Kosten gesunken sind. Schon heute werden bei einer Testung für Risikogene in der Keimbahn nicht mehr nur BRCA1 und BRCA2 genotypisiert, sondern eine Reihe weiterer Gene, die ebenfalls einen Einfluss auf das Brustkrebsrisiko haben. Meistens handelt es sich bei diesen Genen um weitere Gene, die im Falle einer Mutation entweder auch mit einem ähnlich hohen Erkrankungsrisiko wie BRCA1 oder BRCA2 einhergehen, oder solche, die in ein mittleres Erkrankungsrisiko münden 8 ,  9 ,  10 .

Verschiedene Arbeiten haben über die Mutationsfrequenzen oder Risiken im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen berichtet 11 ,  12 ,  13 ,  14 ,  15 ,  16 ,  17 . Eines der Gene, welches diskutiert wurde, entweder in die Hochrisikogruppe (ähnlich wie BRCA1 und BRCA2 ) oder in die Gruppe mit einem mittleren Erkrankungsrisiko eingeordnet zu werden, ist PALB2 11 ,  12 . Erste Arbeiten hatten das Lebenszeitrisiko zwischen 35 und 55% eingeschätzt 11 ,  18 . Nun wurde eine weitere große Studie veröffentlicht, die ausgedehnte Panel-Gen-Analysen an ca. 20 000 Brustkrebsfällen und 20 000 gesunden Kontrollpersonen analysiert hat 19 . Diese Studie beschreibt die relativen Risiken für BRCA1 und BRCA2 mit Werten von 7,9 und 6,7 und zeigt für PALB2 ein relatives Risiko von 4,8. Weitere mit statistischer Signifikanz identifizierten Gene waren CHEK2 und ATM mit relativen Risiken von 2,5 und 1,7. Wurden die Fälle auf die triple-negativen Patientinnen begrenzt, zeigten sich Odds Ratios von ca. 40 für BRCA1 , ca. 14 für PALB2 und ca. 9 für BRCA2 19 . In der klinischen Praxis sind Lebenszeitrisiken hilfreicher als relative Risiken. Die entsprechenden Lebenszeitrisiken wurden mit 50 – 55% für BRCA1 und BRCA2 berechnet. PALB2 folgte mit etwas unter 35%. CHEK2 und ATM lagen mit 25 und 15% darunter 19 . Diese Lebenszeitrisiken scheinen hoch genug zu sein, um individuelle risikoreduzierende Maßnahmen zu diskutieren, sind jedoch nicht die einzigen genetischen Faktoren, für die bekannt ist, dass sie das Brustkrebsrisiko erhöhen. Die hochgradig und mittelgradig penetranten Risikogene erklären ca. 20% des familiären Risikos für Brustkrebs, während niedrig penetrante, aber häufige genetische Varianten in über 170 Loci weitere 16% des familiären Brustkrebsrisikos erklären 8 ,  20 ,  21 ,  22 ,  23 ,  24 ,  25 ,  26 ,  27 . Um auch diese niedrig penetranten Risikovarianten eventuell für eine individuelle Risikobestimmung nutzbar zu machen, wurde bereits zu einem früheren Zeitpunkt mit 77 Genloci ein Risikoscore entwickelt 28 . Dieser wurde nun um weitere Risikogene ergänzt und mit 313 Genloci neu entwickelt. Frauen in der höchsten Perzentile hatten ein Lebenszeitrisiko von ca. 33% ( Abb. 1 ), was durchaus für eine individuelle Beratung von Belangen sein kann 29 . Für Frauen im Alter von um die 60 Jahre konnte ein 10-Jahres-Erkrankungsrisiko von über 10% errechnet werden 29 . Wichtig wie bei allen Risikoberechnungen ist die Erkennung von Frauen mit einem Risiko für ein Mammakarzinom mit einer schlechten Prognose. Hier zeigte sich, dass der polygenische Risikoscore insbesondere das Risiko für hormonrezeptorpositive Karzinome vorhersagte. Während das Lebenszeitrisiko für hormonrezeptorpositive Karzinome von über 30% berechnet werden konnte, lag das entsprechende Lebenszeitrisiko für hormonrezeptornegative Karzinome bei ca. 4% 29 . Die Gene, die ein subtypspezifisches Risiko ausmachen, sind teilweise bekannt 15 ,  22 ,  30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 und von besonderem Interesse für die Entwicklung von individualisierten präventiven Maßnahmen.

Abb. 1

 Kumulatives Lebenszeitrisiko für gesunde Frauen, in Abhängigkeit von einem Polygen-Risiko-Score mit 313 Genloci (aus 29 ). Dargestellt sind die Perzentilen des Risiko-Scores und das davon abhängige Lebenszeitrisiko.

Die zusätzliche Kombination mit anderen Risikofaktoren könnte eine weitere Verbesserung der Risikoprädiktion mit sich bringen, da bekannt ist, dass nicht genetische Risikofaktoren subtyp-spezifische Effekte auf das Risiko haben 40 und der polygenische Risikoscore entweder mit anderen Risikofaktoren interagiert oder nicht genetische Risikofaktoren die Risikoprädiktion zusätzlich zum Risikoscore verbessern 41 ,  42 ,  43 .

Operative Therapie

In diesem Jahr wurde von einem Experten-Panel eine Bedarfsanalyse publiziert, welche die Felder identifizierte, auf die im Bereich der Brustchirurgie in der nächsten Zukunft wissenschaftlich ein besonderer Fokus gelegt werden sollte. Die wichtigen Ziele der Weiterentwicklung sind in Tab. 1 dargestellt: eine Roadmap für den Forschungsbedarf in der Brustchirurgie zum aktuellen Zeitpunkt 44 . Zu einigen der in dem Bericht aufgeworfenen Fragen gab es in diesem Jahr interessante Ergebnisse, auf denen die zukünftigen Forschungsansätze aufbauen können.

Tab. 1  Wichtige Ziele zur Weiterentwicklung der Mammachirurgie (nach 44 ).

Diagnose und Beurteilung	neoadjuvante Therapie	chirurgisches Management	besondere Gruppen
Thematisierung von Überdiagnose und Überbehandlung, insbesondere im Kontext des Screenings Verständnis der Biologie, Bedeutung und langfristigen Outcomes von intermediären (B3-)Läsionen und des duktalen Carcinoma in situ Verständnis der biologischen Bedeutung und optimalen therapeutischen Strategien bei zusätzlichen Foci einer zuvor subklinischen Erkrankung, die mittels fortgeschrittener Bildgebungsverfahren festgestellt wurden Ermittlung des besten Modells für die symptomatische Bewertung, das eine schnelle, patientenzentrierte und kosteneffektive Beurteilung ermöglicht und dabei die diagnostische Genauigkeit wahrt Festlegung von Art und Zeitpunkt des Stagings auf Fernmetastasen und der besten Rezidivüberwachung	Verständnis, welche Patientinnen von einer neoadjuvanten Chemotherapie oder endokrinen Therapie am meisten profitieren, wie sich dieser Nutzen je nach biologischem Subtyp unterscheidet und welche Biomarker am besten geeignet sind, Therapieentscheidungen zu leiten (z. B. durch sog. Window-of-Opportunity-Studies) Ermittlung der optimalen Therapiewahl und -abfolge Verständnis der langfristigen Outcomes einer neoadjuvanten endokrinen Therapie Ermittlung der optimalen Modalitäten (radiologisch und Biomarker) für die Überwachung des therapeutischen Ansprechens Raten der brustkonservierenden Operationen nach neoadjuvanter Behandlung optimieren Feststellen, ob bei Patientinnen, die eine pathologische Komplettremission (pathological complete response, pCR) erreichen, auf eine Operation sicher verzichtet werden kann, und mit welchen Bildgebungsverfahren oder Biopsiemethoden eine pCR zuverlässig vorhergesagt werden kann Verständnis des optimalen Managements der Axilla bei Patientinnen unter neoadjuvanter Therapie, insbesondere solchen mit Wechsel von einem positiven zu einem negativen Nodalstatus unter Therapie, sowie Verständnis der Rolle der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie nach Behandlung	Entwicklung von Strategien zur Verminderung der Reexzisionsraten bei Patientinnen nach brustkonservierender Operation mittels fortgeschrittener Lokalisationstechniken und Methoden zur intraoperativen Randbeurteilung Verständnis der Rolle von Alternativen zur chirurgischen Exzision. Bewertung der klinischen und kostenbezogenen Effektivität der onkoplastischen und rekonstruktiven Chirurgie mittels standardisierter Messgrößen und des diesbezüglichen Einflusses von Patientenfaktoren und adjuvanten Therapien, vor allem adjuvanten Radiotherapien der Brustwand Robuste Evaluation innovativer Verfahren und Techniken mit geeigneten Methoden wie dem IDEAL-Framework sowie Verständigung der chirurgischen Fachwelt auf das Konzept „keine Innovation ohne Evaluation“ Management der Axilla bei Patientinnen mit positiver Sentinel-Lymphknoten-Biopsie	Definition und Standardisierung der Indikationen für risikoreduzierende Chirurgie und Verständnis der langfristigen Outcomes bilateraler Mastektomien bei Hochrisikopatientinnen Definition und Standardisierung der Indikationen für kontralaterale Mastektomien bei Patientinnen mit vorheriger Krebserkrankung, um den Benefit zu optimieren und Schaden zu minimieren Vertieftes Verständnis von Brustkrebs und der unterschiedlichen Bedürfnisse von spezifischen Patientengruppen, darunter Patientinnen unter 40 Jahren, ältere Patientinnen, Männer sowie Patientinnen mit schwangerschaftsassoziiertem Mammakarzinom Weitere Untersuchung des Überlebens, einschließlich Optimierung der Nachsorge und Sekundärprävention, sowie der Rolle der Chirurgie bei der behandlungsassoziierten Morbidität, z. B. Lymphödem Verständnis der Rolle der Chirurgie bei metastasierter Erkrankung

Die in den USA durchgeführte Young Womenʼs Breast Cancer Study 45 schloss zwischen 2006 und 2016 insgesamt 1302 Frauen unter 40 Jahren mit einem invasiven Mammakarzinom ein, von denen 317 eine neoadjuvante Therapie erhielten. Prätherapeutisch wurden lediglich 85 Patientinnen (27%) als Kandidatinnen für eine brusterhaltende Therapie eingeschätzt. Posttherapeutisch erhöhte sich diese Zahl auf 163 (51%). Nur 80 dieser Patientinnen (49%) entschieden sich für eine brusterhaltende Therapie, 83 (51%) wählten die Mastektomie. Die beiden wichtigsten Gründe für eine Mastektomie waren Patientenpräferenz (46%) und/oder eine BRCA1/2 - bzw. TP53 -Mutation (37%). Von den 75 Patientinnen (24%), die eine pCR erreichten, erhielten 48 (64%) eine Mastektomie, davon nur 21 (44%) aus anatomischen Gründen (inflammatorisches Karzinom, extensive intraduktale Komponente etc.) 45 . Diese Daten zeigen, dass gerade bei jungen Patientinnen die Entscheidung für oder gegen eine Mastektomie nach neoadjuvanter Therapie oft eher aus persönlichen und risikoreduzierenden als aus streng onkologischen Gründen fällt 45 . Ob diese Ergebnisse auf andere Versorgungsstrukturen, wie z. B. in Deutschland, übertragbar sind, ist bislang noch nicht untersucht worden.

In diesem Zusammenhang ist auf die Ergebnisse zweier weiterer Studien mit jeweils weit über 500 Patientinnen hinzuweisen, die sich mit der Langzeitlebensqualität nach Brustkrebschirurgie auseinandergesetzt haben: die E5103-Studie 46 , die alle Altersklassen eingeschlossen hatte, und eine weitere große Multicenterstudie, welche die Quality of Life (QoL) bei Patientinnen unter 40 betrachtet hatte 47 . In beiden Untersuchungen fanden die Autoren Hinweise, dass die Langzeitlebensqualität von der Radikalität des chirurgischen Ansatzes negativ beeinflusst wurde. Insbesondere in der Untersuchung, die Patientinnen unter 40 Jahren eingeschlossen hatte (Range 26 – 40, mittleres Alter 37 Jahre), waren das psychosoziale und sexuelle Wohlbefinden in der Gruppe der mastektomierten Patientinnen signifikant schlechter 46 ,  47 . Aus anderen Studien ist bekannt, dass die Unzufriedenheit mit dem Ergebnis nach einer Mastektomie ohne Rekonstruktion über viele Jahre persistiert 48 . Sicher müssen solche Daten im Lichte moderner und weniger traumatisierender Rekonstruktionstechniken fortlaufend überprüft werden, sie sollten aber im Sinne des Informed Consent bei der präoperativen Beratung zur Sprache gebracht werden.

Zur Frage des Managements der Axilla nach neoadjuvanter Chemotherapie wurden in diesem Jahr mehrere translationale Analysen der SENTINA-Studie 49 vorgestellt. In einer Untersuchung wurde der posttherapeutische Befall axillärer Lymphknoten bei befallenen Sentinel-Lymphknoten vor neoadjuvanter Therapie analysiert. 71 von 318 Patientinnen (22,3%) hatten nach neoadjuvanter Therapie noch befallene Lymphknoten, wobei Patientinnen mit einem positiven HER2-Status und einem negativen Axillastatus die höchsten pCR-Raten der Brust hatten 50 . Auch in einer weiteren Analyse, in der ein Nomogramm für die Vorhersage einer nodalen Konversion für Patientinnen mit prätherapeutisch befallenen Lymphknoten entwickelt wurde, war der stärkste prädiktive Faktor die Tumorbiologie 51 . Diese Untersuchungen lassen aktuelle Konzepte vielversprechend erscheinen, in Studien bei Patientinnen mit einer aggressiven Tumorbiologie und pCR in der Brust bei posttherapeutisch klinisch unauffälligen Lymphknoten auf eine axilläre Chirurgie zu verzichten.

Management bei positivem Lymphknotenbefall

Die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (SNB) ist der Standard bei klinisch unauffälligen axillären Lymphknoten. Was soll man aber tun, wenn diese Lymphknoten tumorbefallen sind? Die ACOSOG0011-Studie hat gezeigt, dass ein Verzicht auf eine weiterführende axilläre Lymphonodektomie (ALND) nicht zu einer erhöhten Rezidivrate führt, obwohl 23% der Patientinnen weitere befallene Lymphknoten aufweisen, die in situ verbleiben. Die Hauptkritiken an der Studie waren die geringe statistische Power (Abbruch wegen niedriger Rekrutierung) und die unklaren Bestrahlungsfelder an der Axilla 52 .

Die Fragestellung der AMAROS-Studie (n = 1425) 53 war hier klarer definiert: bei einer positiven SNB bestrahlen (AxRT) oder operieren (ALND)? Nach 10 Jahren Follow-up zeigte sich insgesamt eine sehr geringe Lokalrezidivrate in beiden Armen, obwohl in dem operativen Arm bei 32,8% der Patientinnen weitere Metastasen gefunden wurden. Die axilläre Rezidivrate betrug im AxRT-Arm 1,82% und im ALND-Arm 0,93% (HR 1,71; 95%-KI: 0,67 – 4,39, p = 0,365). Auch im DFS bestand kein Unterschied (HR 1,19; 95%-KI: 0,97 – 1,45). Die behandlungsbedürftige Lymphödemrate war in dem ALND-Arm jedoch signifikant höher. 82% der Patientinnen erhielten eine brusterhaltende Operation, 17% eine Ablatio mammae, sodass die Ergebnisse für beide Kollektive repräsentativ erscheinen bei allerdings sehr niedriger Eventrate. Fazit: Bei klinisch unauffälliger Axilla und trotzdem befallenen Sentinel-Lymphknoten erscheint eine weitere Operation nicht sinnvoll. Ob eine ausgedehnte (AMAROS) oder eine tangentiale (ACOSOG0011) Bestrahlung durchgeführt werden sollte, kann bisher nicht beantwortet werden 53 .

Teilbrustbestrahlung

Auch in der Strahlentherapie ist die Deeskalation eine wichtige Strategie zur Reduktion therapiebedingter Morbidität und/oder der Behandlungsdauer. Die Teilbrustbestrahlung mittels interstitieller Brachytherapie, dreidimensionaler konformaler, externer Bestrahlung oder intraoperativer Bestrahlung (z. B. Intrabeam ® ) könnte hierzu einen Beitrag leisten. Im Rahmen der randomisierten Phase-III-Studie NSABP B-39, die insgesamt 4216 Patientinnen mit primärem Mammakarzinom im Stadium I – III einschloss, wurde die Nichtunterlegenheit der Teilbrustbestrahlung gegenüber der konventionellen Gesamtbrustbestrahlung untersucht 54 . Alle Formen der Teilbrustbestrahlung waren erlaubt. Als primärer Endpunkt der Studie wurde die ipsilaterale Rezidivrate ausgewählt. Das mediane Follow-up betrug 10,2 Jahre. Die Nichtunterlegenheit konnte leider nicht gezeigt werden, wenngleich die 10-Jahres-Rezidivrate bei der Teilbrustbestrahlung nur um 0,7% höher lag (4,6 vs. 3,9%). Zwar war das rezidivfreie Intervall bei der Teilbrustbestrahlung signifikant kürzer (rezidivfreies 10-Jahres-Intervall 91,8 vs. 93,4%), allerdings zeigte sich kein Unterschied beim metastasen- und krankheitsfreien Überleben bzw. Gesamtüberleben. Die Toxizitätsraten Grad 3 – 5 unterschieden sich nicht wesentlich. Somit kann für die Low-Risk-Patientinnen die Teilbrustbestrahlung aufgrund des nur geringfügig erhöhten Rezidivrisikos gegenüber der Gesamtbrustbestrahlung eine Option darstellen.

Bestrahlung der Lymphabflusswege

Die Indikation zur Bestrahlung des Lymphabflussgebiets (LAG) ist basierend auf den aktuellen Leitlinien und Therapieempfehlungen der Befall von mehr als 3 Lymphknoten (LK) unabhängig von der Tumorgröße sowie Hochrisikokonstellationen (1 – 3 LKs befallen, G2–3, ER/PR negativ) 55 ,  56 ,  57 . Eine aktuelle Metaanalyse, die insgesamt Daten von 13 500 Patientinnen aus 14 Studien einschloss, bestätigte dieses Vorgehen 58 . Während frühere Studien aus den Jahren 1961 – 1978 mit einer gering verbesserten Brustkrebsmortalität (− 0,5%), aber erhöhten Gesamtmortalität einhergingen, zeigte sich in den jüngeren Studien ab den Jahren 1989 eine deutlich reduzierte Brustkrebs- und Gesamtmortalität (− 2,8 bzw. − 2,9%). Dies ist am ehesten auf die Präzisionsstrahlentherapie zurückzuführen, welche die kardiale Strahlenbelastung (unter 8 Gy) minimiert. In der Subgruppenauswertung profitierten besonders Patientinnen mit mehr als 3 befallenen LKs von einer Bestrahlung des LAG. Die Metaanalyse bestätigt somit das aktuell empfohlene Vorgehen.

Therapie des primären triple-negativen Mammakarzinoms

Die Behandlung des triple-negativen Mammakarzinoms (TNBC) in der adjuvanten oder neoadjuvanten Situation ist davon geprägt, dass eine Chemotherapie bei einem Teil der Patientinnen eine gute Wirksamkeit hat, was folgend zu erheblichen Verbesserung der Prognose führt. So konnte in neoadjuvanten Studien gezeigt werden, dass triple-negative Patientinnen, die eine pCR erreichen, ähnlich wie HER2-positive Patientinnen eine exzellente Prognose haben 59 ,  60 ,  61 ,  62 ,  63 ,  64 ,  65 ,  66 .

Im Falle einer fehlenden pCR nach neoadjuvanter Chemotherapie hatte die CREATE-X-Studie bei HER2-negativen Patientinnen eine adjuvante Therapie mit Capecitabin geprüft 67 . Insbesondere bei den triple-negativen Patientinnen hatte diese in Asien durchgeführte Studie einen Vorteil für das rückfallfreie Überleben (DFS) mit einer Hazard Ratio von 0,59 (95%-KI: 0,39 – 0,87) gezeigt 68 .

In einem anderen Studiensetting, aber mit derselben Fragestellung wurde die CIBOMA/2004-01_GEICAM/2003-11-Studie durchgeführt 69 . Zugelassen waren in dieser in Spanien und Lateinamerika durchgeführten Studie triple-negative Patientinnen nach einer durchgeführten adjuvanten oder neoadjuvanten Chemotherapie, die nach Abschluss der Therapie mit Capecitabin weiterbehandelt wurden oder keine weitere Therapie erhielten. Erwartungsgemäß war die Toxizität im experimentellen Arm höher. Zusätzlich konnte kein verbessertes rezidivfreies Überleben beobachtet werden (HR: 0,82 [95%-KI: 0,63, 1,06], p = 0,136). Lediglich in einer Subgruppe mit Non-basal TNBC-Karzinomen (EGFR und CK5/6 negativ) konnte ein Unterschied detektiert werden (p = 0,020, HR: 0,53 [95%-KI: 0,31, 0,91]). Da die Studie aber insgesamt negativ war, wurde auch in der anschließenden Diskussion gefolgert, dass außerhalb der Bedingungen in der Create-X-Studie der Einsatz von Capecitabin bei Patientinnen mit TNBC nicht indiziert ist 69 .

In einigen Studien ist die Wirksamkeit von Gemcitabin, nab-Paclitaxel und Carboplatin beim frühen Mammakarzinom bereits untersucht worden 70 ,  71 ,  72 ,  73 ,  74 ,  75 ,  76 ,  77 ,  78 ,  79 ,  80 ,  81 . Zusammengefasst zeigten diese Studien, dass eine Hinzunahme von Gemcitabin zu einer Standardtherapie zu keiner Verbesserung führte und in einem Vergleich zwischen einer Standardtherapie und einer platinhaltigen Therapie Letztere einen Vorteil erbrachte. In der ADAPT-Studie konnte bei triple-negativen Patientinnen nach einer neoadjuvanten Chemotherapie in einem Vergleich zwischen einer Behandlung mit nab-Paclitaxel und Gemcitabin vs. nab-Paclitaxel und Carboplatin eine höhere pCR-Rate (26 vs. 45%) bei Patientinnen mit einer platinhaltigen Therapie gefunden werden 82 . In Bezug auf das rückfallfreie Überleben (DFS) fand die Studie keinen Unterschied in den beiden Behandlungsarmen 83 . Nun wurde in einer kürzlich vorgestellten Analyse die Frage nach möglichen prädiktiven Markern gestellt 84 . Während Patientinnen mit einer pCR und hoher PD1-Expression die beste Prognose hatten, konnten keine prädiktiven Marker für die Überlegenheit von Carboplatin bei TNBC in der neoadjuvanten Chemotherapie identifiziert werden. Bei Patientinnen mit pCR nach 12 Wochen und hohem Baseline PD1 (mRNA) führte die postoperative Fortsetzung der Chemotherapie mit 4 Zyklen Epirubicin und Cyclophosphamid nicht zu einer besseren Prognose. Die Entscheidung über eine Fortführung nach der neoadjuvanten Therapie war aber nicht randomisiert. Dies werteten die Autoren als Hinweis für eine mögliche zukünftige Deeskalationsgrundlage, auch wenn die Ergebnisse derzeit nur hypothesengenerierend und nicht als aktuelle Entscheidungsgrundlage zu werten sind 84 .

Adjuvante Therapie des primären hormonrezeptorpositiven HER2-negativen Mammakarzinoms

Mit der Therapie der hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen Mammakarzinompatientin in der adjuvanten Situation sind bislang hauptsächlich 3 Fragen verbunden: Bei welcher Risikokonstellation muss eine Chemotherapie durchgeführt werden? Was ist die optimale antiendokrine Therapie? Und wie lange sollte diese gegeben werden?

In Bezug auf die Frage nach der Chemotherapie ist bekannt, dass Patientinnen mit einem positiven Hormonrezeptorstatus, insbesondere mit einer niedrigen Proliferation, auf eine Chemotherapie nicht gut ansprechen 60 ,  62 ,  85 . Deswegen stellt sich die Frage, ob eine Chemotherapie in so einer Patientenpopulation überhaupt Sinn macht. Kürzlich zeigte die TAILOR-X-Studie, dass Patientinnen, die in einem Multi-Gen-Assay einen intermediären Score hinsichtlich des Rückfallrisikos erreicht hatten, von einer adjuvanten Chemotherapie gefolgt von einer Antihormontherapie im Vergleich zur alleinigen Antihormontherapie nicht profitieren 86 . In dieser Patientinnenpopulation könnte auf eine Chemotherapie somit verzichtet werden. Neulich präsentierte Lebensqualitätsdaten aus der TAILOR-X-Studie unterstreichen diesen Therapie-Entscheidungsansatz 87 (weitere Diskussion in 88 ).

Bei der Frage nach der Länge der adjuvanten, antihormonellen Therapie mit Aromatasehemmern wurde bislang in den Leitlinien und Therapieempfehlungen eher für Patientinnen mit einem erhöhten Rückfallrisiko eine Therapie bis zum 10. Jahr nach Diagnose empfohlen als für Patientinnen mit einem niedrigeren Rückfallrisiko. Die Fallzahlen für solche Analysen waren in den jeweiligen Studien jedoch relativ klein. Ebenfalls stellt sich die Frage, ob eine erweiterte adjuvante Therapie mit einem Aromatasehemmer nach Tamoxifen genauso viel Benefit mit sich bringt wie nach einem Aromatasehemmer. Diese Fragen wurden nun von einer Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group mit mehr als 22 000 Patientinnen aus 11 Studien adressiert 89 .

Die sehr umfangreichen Analysen untersuchten zum einen den Effekt von Aromatasehemmern nach 5 Jahren Tamoxifen, nach 5 Jahren Aromatasehemmer oder nach 5 – 10 Jahren einer Sequenz von Tamoxifen und Aromatasehemmern. Des Weiteren wurden Subgruppenanalysen in der Gesamtpopulation für Patientinnen mit 0, 1 – 3 und mehr als 3 befallenen Lymphknoten durchgeführt. Der Therapieeffekt war am größten in der Gruppe der Patientinnen, die nur mit Tamoxifen vorbehandelt waren, und nur marginal für Patientinnen, die eine 5-jährige Vortherapie mit Aromatasehemmern hatten. Die relativen Risiken für alle Analysen sind in Tab. 2 dargestellt.

Tab. 2  Risikoreduktionen einer erweiterten antihormonellen Therapie mit Aromatasehemmern (AI) nach Tamoxifen (TAM), AI oder TAM, gefolgt von AI (nach 89 ).

Vortherapie	n	jedwedes Rezidiv		Fernmetastasen		Brustkrebs-Mortalität
		RR (95%-KI)	p-Wert	RR (95%-KI)	p-Wert	RR (95%-KI)	p-Wert
1 nicht berichtet
5 Jahre TAM	7 483	0,67 (0,57 – 0,79)	< 0,00001	0,77 (0,63 – 0,93)	0,008	0,77 (0,59 – 1,00)	0,05
5 Jahre AI	3 322	0,76 (0,61 – 0,95)	0,2	0,78 (0,59 – 1,04)	0,09	0,99 (0,68 – 1,44)	0,97
5 – 10 Jahre Tam, dann AI	11 387	0,82 (0,73 – 0,93)	0,002	0,92 (0,80 – 1,07)	0,29	0,93 (0,77 – 1,12)	0,45
alle Patientinnen	22 192	0,76 (0,70 – 0,83)	< 0,00001	0,85 (0,77 – 0,95)	0,004	0,89 (0,77 – 1,02)	0,09
Pat. mit N0	10 620	0,82 (0,71 – 0,95)	0,009	– 1		– 1
Pat. mit 1 – 3 LK	6 919	0,74 (0,64 – 0,85)	0,00003	– 1		– 1
Pat. mit > 3 LK	1 621	0,71 (0,56 – 0,89)	0,003	– 1		– 1

Bei der Analyse der relativen Risiken für ein Rezidiv in Abhängigkeit vom Nodalstatus zeigte sich, dass der größte Effekt in der Population der Patientinnen gesehen werden konnte, die mehr befallene Lymphknoten bei der Primärdiagnose hatten ( Tab. 2 ) 89 . Wichtig ist auch zu beachten, dass das Risiko für Knochenbrüche durch die erweiterte AI-Therapie um 24% erhöht wurde 89 .

In einem ähnlichen Kontext ist die kürzlich von Ohtani et al. präsentierte AERAS-Studie beachtenswert: Die erweiterte Therapie mit Anastrozol für insgesamt 10 Jahre führte bei 840 Patientinnen zu einer Halbierung der DFS-Events im Vergleich zu 843 Patientinnen, deren endokrine Therapie nach 5 Jahren beendet wurde (HR 0,548, p = 0,0004). Ein Einfluss auf das Gesamtüberleben konnte nicht gezeigt werden. Gleichzeitig war die Frakturrate mit 2,8% im erweiterten Therapiearm mehr als doppelt so hoch wie im Kontrollarm (1,1%) 90 .

Eine weitere Möglichkeit der Intensivierung der adjuvanten endokrinen Therapie besteht in der Kombination der endokrinen Therapie mit Substanzen, die in der metastasierten Situation bereits gezeigt haben, dass sie zumindest für einen Teil der Patientinnen eine endokrine Resistenz überwinden können. Nach der Einführung von Everolimus in die Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom 91 ,  92 wurden folgend auch adjuvante Studien begonnen (z. B. NCT01674140, NCT01805271), deren Veröffentlichung noch aussteht. Eine weitere Möglichkeit ist die Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren, welche ein günstigeres Nebenwirkungsprofil haben. Diesbezüglich gab es kürzlich profunde Ergebnisse aus der neoadjuvanten Therapiesituation. Dowsett et al. präsentierten die Ergebnisse der Pallet-Studie: Hier wurde Palbociclib zusätzlich zu einer 3-monatigen neoadjuvanten endokrinen Therapie mit Letrozol gegeben. Es zeigte sich, dass durch Palbociclib die antiproliferative Wirkung des Aromatasehemmers substanziell verstärkt wird: Der Anteil der Tumoren, die während der neoadjuvanten Therapie einen kompletten Zellzyklus-Arrest in Form eines Ki-67-Wertes < 2,7% erfuhren, konnte durch Hinzunahme von Palbociclib von 58,5 auf 90,4% erhöht werden 93 .

Mit neuen, wirksamen Kombinationstherapien stehen weitere Möglichkeiten zur Verfügung die adjuvante Therapie der hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen Patientin zunehmend zu verbessern. So werden zurzeit für alle CDK4/6-Inhibitoren adjuvante Therapiestudien durchgeführt (Penelope, PALLAS, MonarchE und NataLEE).

Mit der Weiterentwicklung der adjuvanten antihormonellen Therapie stellt sich insbesondere bei einem bekannt ungünstigeren Nebenwirkungsprofil die Frage nach der Compliance, die schon bei den adjuvanten Studien mit einer antiendokrinen Monotherapie diskutiert wurde. Einige Studien haben über die Adhärenz berichtet 94 ,  95 ,  96 ,  97 ,  98 , welche zwischen 60 und 90% lag. Es wird interessant sein, wie diese von einer Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor beeinflusst wird, zumal bekannt ist, dass Nebenwirkungen einer der Hauptprädiktoren für eine Nichtadhärenz sind.

Vorteile der neoadjuvanten Therapie

Die neoadjuvante Systemtherapie erlaubt neben einer Senkung der operativen Morbidität (mehr Brusterhaltung, weniger axilläre Lymphonodektomien) die In-vivo-Sensitivitätstestung 99 ,  100 . Anhand der Wirkung der neoadjuvanten Systemtherapie auf den Primärtumor kann deren Effekt auf die Langzeitprognose, möglicherweise durch die Zerstörung bzw. Kontrolle von Mikrometastasen, abgeschätzt werden 62 ,  101 .

Eine kürzliche Metaanalyse unterlegte nochmals die prognostische Bedeutung des Erreichens einer pathologischen Komplettremission (pathological complete remission, pCR) nach neoadjuvanter Chemotherapie 102 . Nach Auswertung von 52 Studien (51,1% randomisiert; 6,1% einarmig; 42,8% retrospektiv) mit 27 895 Patientinnen und einer medianen Nachbeobachtung von 4 Jahren wurde bestätigt, dass durch Erreichen einer pCR das Risiko für ein Brustkrebsereignis signifikant um 69% (HR 0,31; 95%-KI 0,24 – 0,39) und das Risiko zu versterben um 78% sinkt (HR 0,22; 95%-KI 0,15 – 1,30). Der absolute Effekt nach 5 Jahren auf DFS und Overall Survival (OS) betrug 21 bzw. 19% ( Abb. 2 und 3 ). Der absolute Effekt war mit kurzer Nachbeobachtungszeit am größten bei Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom, gefolgt von Patientinnen mit HER2-positivem und hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem Mammakarzinom (Δ im 5-Jahre-EFS 33 vs. 23 vs. 9%). Ein Δ in der pCR-Rate von 20% übertrug sich in den Studien statistisch gesehen in eine Senkung des Ereignisrisikos um ca. 20% 102 . Eine zusätzliche postoperative Chemotherapie nach Erreichen einer pCR verbesserte die Prognose nicht.

Abb. 2

 Ereignisfreie 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit nach neoadjuvanter Chemotherapie und mit pathologischer Komplettremission (blau) oder ohne pCR (rot).

Abb. 3

 5-Jahres-Gesamt-Überlebenswahrscheinlichkeit nach neoadjuvanter Chemotherapie und mit pathologischer Komplettremission (blau) oder ohne pCR (rot).

Verbesserung der Prognose durch Wechsel auf T-DM1 bei non-pCR

Die Phase-III-CREATE X-Studie hat erstmals gezeigt, dass durch Anpassung der postoperativen Therapie an das pathologische Ansprechen auf die neoadjuvante Therapie das Rezidiv- und Sterblichkeitsrisikos signifikant gesenkt werden kann 67 . Während in der CREATE X-Studie nur Patientinnen mit einem HER2-negativen Mammakarzinom eingeschlossen wurden, die durch eine neoadjuvante Chemotherapie keine pCR erreichten, testete die KATHERINE-Studie den gleichen Ansatz bei Patientinnen mit einem HER2-positiven Mammakarzinom 103 ,  104 . In diese Studie wurden 1486 Patientinnen mit primärem HER2-positivem Mammakarzinom eingeschlossen, die nach einer neoadjuvanten Standardtherapie mit mindestens einem Taxan und Trastuzumab für mindestens 9 Wochen keine pCR erreicht hatten. Die neoadjuvante Therapie konnte Anthrazykline und eine duale Anti-HER2-Blockade beinhalten. Postoperativ wurden die Patientinnen randomisiert und erhielten parallel zur lokoregionären und bei Hormonrezeptorexpression endokrinen Standardtherapie entweder Trastuzumab Emtansin (T-DM1) 3,6 mg/kg oder Trastuzumab 6 mg/kg alle 3 Wochen über 14 Zyklen. Prospektiv stratifiziert wurde nach Operabilität (primär operabel vs. inoperabel), Hormonrezeptorstatus (positiv vs. negativ), Art der neoadjuvanten Anti-HER2-Therapie (Trastuzumab vs. duale Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab) und dem Nodalstatus nach abschließender Operation (ypN0 vs. ypN+). Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41 Monaten verbesserte der Wechsel auf T-DM1 den primären Endpunkt, das invasive krankheitsfreie Überleben nach 3 Jahren (invasive disease-free survival, IDFS), signifikant von 77,0 auf 88,3% (Δ 11,3%; HR 0,50; 95%-KI 0,39 – 0,64; p < 0,0001) ( Abb. 4 ). Der relative Effekt war in allen stratifizierten Subgruppen gleich, insbesondere auch bei Patientinnen mit sehr kleinem Tumorrest (≤ ypT1b ypN0) und bei solchen, die neoadjuvant eine duale Anti-HER2-Blockade erhalten hatten. Dies scheint auch deswegen wichtig zu erwähnen, weil die neoadjuvante Therapie mit Trastuzumab und Pertuzumab ähnlich wie in klinischen Studien auch in Real-World-Analysen eine höhere pCR-Rate gezeigt hatte 105 . Auch das metastasenfreie Überleben (distant disease-free survival, DDFS) nach 3 Jahren wurde signifikant von 83,0 auf 89,7% verbessert (Δ 6,7%; HR 0,60; 95%-KI 0,45 – 0,79). Dieser Nutzen wurde erreicht auf Kosten einer klinisch gut beherrschbaren Zunahme von Thrombopenien (Grad ≥ 3 Δ 5,7%), erhöhter Leberwerte (Grad ≥ 3 Δ ca. 1%) und Polyneuropathien (Grad ≥ 3 Δ 1,4%) 103 . Damit stellt der Wechsel auf T-DM1 bei non-pCR nach einer adäquaten neoadjuvanten Systemtherapie beim HER2-positiven primären Mammakarzinom einen neuen Therapiestandard dar.

Abb. 4

 Invasives rückfallfreies Überleben beim Vergleich der beiden Randomisationsarme der Katherine-Studie (modifiziert nach 104 ).

Dauer der Trastuzumabbehandlung

Bei Patientinnen mit HER2-positivem, primärem Mammakarzinom, welche die Indikation für eine Behandlung mit Trastuzumab haben, wird immer wieder die Frage gestellt, ob eine Therapiedauer von 1 Jahr zwingend erforderlich ist oder ob eventuell eine kürzere Therapie erwogen werden kann 106 . In diesem Zusammenhang wurden kürzlich die finalen Überlebensdaten der Phase-III-PHARE-Studie vorgestellt 107 . In dieser Nichtunterlegenheitsstudie erhielten 3384 Patientinnen mit HER2-positivem, primärem Mammakarzinom (57,7% hormonrezeptorpositiv; 44,6% nodal-positiv; ca. 43% Trastuzumabtherapie sequenziell), die nach 6 Monaten unter Trastuzumab noch ereignisfrei waren, randomisiert entweder weitere 6 Monate Trastuzumab oder keine weitere Anti-HER2-Therapie. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,5 Jahren waren sowohl das DFS als auch das DDFS und OS nach nur 6-monatiger Trastuzumabtherapie nicht eindeutig gleich gut wie nach 1 Jahr Trastuzumab. Die obere Grenze des 95%-KI der HR lag über dem vordefinierten Maximalwert von 1,15. In der Subgruppe, bei der Trastuzumab schon während der Chemotherapie gestartet wurde, waren allerdings beide Therapiearme gleich effektiv. Dennoch konnte die Gleichwertigkeit von 6 vs. 12 Monaten Trastuzumabbehandlung insgesamt nicht mit der ausreichenden Sicherheit gezeigt werden, sodass eine Trastuzumabtherapie über 1 Jahr der Standard bleibt.

Ausblick

Mit der KATHERINE-Studie wurde eine große adjuvante Studie vorgestellt, die für die neoadjuvant behandelte HER2-positive Patientinnenpopulation eine bedeutende Verringerung des Rückfallrisikos demonstrieren kann. Dies ist nicht nur für diese Patientengruppe von Bedeutung, sondern auch für Patientinnen mit anderen Tumorbiologien. Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, HER2-negativen Mammakarzinom sind in einem ähnlichen, post-neoadjuvanten Therapiekonzept mit Palbociclib behandelt worden. Erste Ergebnisse werden für Mitte 2019 erwartet. Die Olympia-Studie hat ebenfalls post-neoadjuvante Patientinnen mit einer BRCA-Mutation für eine Therapie mit Olaparib eingeschlossen.

Unabhängig von der post-neoadjuvanten Situation werden zurzeit 3 große adjuvante Studien mit CDK4/6-Inhibitoren durchgeführt, die ebenfalls ein Potenzial für eine bedeutsame Therapie-Effektivität haben.