Gestational Diabetes - Major New Clinically Relevant Aspects.

The implementation of screening for gestational diabetes (GDM) in the German Prenatal Care guidelines of 2012 and the publication of numerous new studies have led to clinically relevant changes in the care of pregnant women with GDM to whom consideration was given in the new S3 Guideline on the Diagnosis, Management and Follow-up of Gestational Diabetes (AWMF 057/008) published in March this year. Certain aspects are addressed and discussed on the basis of additional background information.

Introduction

The implementation of general screening for gestational diabetes (GDM) in the German prenatal guidelines of 2012 and the publication of numerous new studies have led to clinically relevant changes in the care of pregnant women with GDM to whom consideration was given in the new S3 Guideline on the Diagnosis, Management and Follow-up of Gestational Diabetes (AWMF 057/008) published in March this year. Certain aspects are addressed below and discussed on the basis of additional background information.

Conflicting Data on Prevalence

Gestational diabetes has now caught up with hypertensive disorders in the rankings of the most common complications of pregnancy. According to the German National Perinatal Database, GDM was documented in 5.9% (44 907) of pregnant women in Germany in 2017, showing that the prevalence had again increased compared to 2016 by 10.5%. Despite the increase from 4.4 to 5.9% since introducing general screening, however, the figures for Germany are still low by European standards. The prevalence data from the perinatal Database do not confer with an analysis of performance data from all the statutory health maintenance organisations (2014 – 2015) conducted by the National Association of Statutory Health Insurance Physicians (KBV) 1 , which suggests that the prevalence is 13.2% higher. Looking at the figures in detail, several contradictions emerge which cast doubt over the validity of the data analysis by the KBV ( Fig. 1 ):

Fig. 1

 Introduction of screening and GDM prevalence according to test method 1 . Outer ring: distribution of test methods or no test; inner ring: pregnant women diagnosed with GDM. GDM: gestational diabetes mellitus.

The stated GDM prevalence of 13.2% includes 1.3% of cases with pre-existing diabetes.

In 1.8% of cases, GDM was diagnosed without any form of glucose testing.

In 4.4% of the pregnant women, the diagnosis was made based on the 50 g screening test alone. Hence, 4.4% of all pregnant women in Germany must have had a blood glucose concentration of > 200 mg/dl at screening. This is not realistic.

A total of 12 300 cases of manifest diabetes were reported as opposed to 6500 cases in the analysis of the perinatal survey during the same period. It is conceivable that the coding of GDM may be forgotten in the stressful environment of a delivery room but debatable that two thirds of all women with gestational diabetes would be overlooked; it is more than unlikely that this would happen in 50% of the women with type 1 diabetes. Pregnancy in these women is considered high-risk. The “genuine” prevalence is likely to be 7 – 10%.

What Degree of Validity Does Screening for GDM Offer Based on the 50 g Test?

Based on their own data, the authors of the KBV survey rated the introduction and the method of screening as positive. However, the assessment relates only to the question whether blanket screening took place (80% of all pregnant women) and how many pregnant women could be spared the 75 g OGTT (63.3%). To determine the level of validity to be expected from the required two-step screening with the obligatory 50 g test as the primary method, the guideline group undertook a thorough literature search. The following critical points emerged from the available study data:

The validity of the 50 g test depends on the time of day when it is conducted and the time interval since food was last consumed.

The limits for the 50 g test were fixed arbitrarily in the 60s whereas the WHO limits (= IADPSG criteria) for the OGTT are evidence-based.

Depending on the applied limit, the sensitivity described in the literature fluctuates considerably: based on the value of 135 mg/dl used in the maternity guidelines, it ranges from 55 – 98% 2 .

All studies into the validity of the 50 g test originate primarily in the 90s and are based on diagnostic criteria for GDM that today are no longer valid. This implies that, so far, no data on sensitivity have been generated in accordance with current GDM criteria.

According to the HAPO study 33% of the women with GDM were found to have only an increase in the fasting value; these are not identified by the 50 g GCT 3 . In the HAPO population, however, the fasting value was most closely correlated with an unfavourable gestational outcome.

In practice, there is sometimes a considerable time delay until treatment is commenced due to the long interval between the 50 g test and the 75 g OGTT.

BEDIP Study Confirms Low Sensitivity of 50 g Test

In June this year, the analysis of the BEDIP study 4 was published, delivering recent data on the sensitivity of the 50 g screening test. Both a 50 g test and a 75 g OGTT were performed in 1583 pregnant women at GW 24 – 28 and evaluated in accordance with the current WHO criteria. The limit of 135 mg/dl (7.5 mmol/l) specified in the maternity guidelines offers a sensitivity ( Table 1 ) of only 66%, accordingly, for identifying pregnant women at risk of GDM. It can be assumed that primarily the 33% of pregnant women with an isolated increase in fasting blood glucose are not documented 3 . To achieve 77%, the limit would have to be reduced to 120 mg/dl, implying that 40.8% of pregnant women would have an abnormal value and thus would be tested twice by adding the 75 g OGTT. This is neither in the interests of the pregnant women nor economically effective. The full results will be presented by study coordinator Katrien Benhalima at the DGGG Congress in Berlin in November. The group also investigated whether a subset can be defined based on maternal characteristics where a risk of GDM cannot be identified with a limit of 130 mg/dl. The data have not yet been published.

Table 1  Sensitivity and specificity of the 50 g screening test for identifying pregnant women at risk of GDM using different limits; 1583 pregnant women underwent a 50 g test at GW 24 – 28 followed by a 75 g OGTT, irrespective of the outcome of the 50 g test 3 .

50 g test limit	GDM prevalence (%)	Sensitivity (%) (n/N)	Specificity (%) (n/N)
≥ 140 mg/dl	7.5 (136)	59.6 (136/228)	81.0 (1282/1583)
≥ 135 mg/dl	8.3 (151)	66.2 (151/228)	76.1 (1204/1583)
≥ 130 mg/dl	9.1 (165)	72.4 (165/228)	70.2 (1111/1583)
≥ 125 mg/dl	9.8 (177)	77.6 (177/228)	64.2 (1016/1583)
≥ 120 mg/dl	10.3 (187)	82.0 (187/228)	56.0 (886/1583)

The new GDM guideline was finalised before publication of the BEDIP study; hence, the results could not be included. However, the GDM guideline group had already considered the issue of sensitivity of the 50 g test. The recommendations in Table 2 were formulated based on the available evidence and clinical experience in the last two years. The expert group is aware of the potential for conflict in these recommendations as far as implementation in the clinical routine is concerned, but according to the requirements when writing S3 guidelines there is an obligation to heed the evidence. Since completing the literature search for the guideline, a total of five Cochrane reviews from 2010, 2014 and 2015, and two from 2017, have been published 5 ,  6 which unanimously conclude that the available data are insufficient with respect to deciding which screening procedure will deliver a better maternal and neonatal outcome. The outcome parameter in the studies to date was primarily the prevalence of GDM, which as expected proves to be higher from general screening than when testing selectively for risk factors and performing one-sided screening with the 75 g OGTT compared to two-sided screening in the form of the 50 g test. So far there has been no RCT in which the outcome from screening with the 50 g test has been compared against the 75 g test.

Table 2  Recommendations for GDM screening taken from AWMF 057/008 due to clinical relevance in original text.

Recommendations for GDM screening	Grade
Based on the available evidence, a 75 g OGTT should be performed in pregnant women between GW 24 + 0 and 27 + 6.	A
Based on the German maternity guidelines, screening should primarily entail a 50 g test. Given the questionable validity, this is not consistent with the recommendations of the professional associations.	B
If a 50 g GCT is performed between GW 24 + 0 and 27 + 6 as defined by the German maternity guidelines, fasting blood glucose should also be determined if the GCT proves negative.	B
If the GCT is negative, consideration should be given to the fact that current data on sensitivity of the GCT are lacking. Therefore, in the presence of clinical symptoms (asymmetric excessive growth in favour of the abdominal circumference, polyhydramnios, maternal glycosuria) an additional 75 g OGTT should be performed, irrespective of the previous result.	A

It surely cannot be the objective of prenatal care to constantly increase the number of risk pregnancies by introducing screening tests. Unfortunately, there is a trend in this direction but the discussion must not overlook the fact that, given the change in population structure and the medical conditions, young pregnant women who do not present with pre-existing risks such as obesity, older age, sterility treatment, multiple pregnancies, are becoming increasingly rare. The prevalence of diabetes in the population is constantly growing, moreover. Perhaps there is a need to again discuss whether the WHO criteria for GDM are perhaps too low for certain populations, as recently addressed in a study from Denmark: Gestational Diabetes Mellitus: Does One Size Fit All? A Challenge to Uniform Worldwide Diagnostic Thresholds 7 . Fasting glucose values at 28 weeks of gestation were correlated with the outcome of pregnancy. If the fasting limit of the IADPSG criteria of 92 mg/dL (5.1 mmol/l) had been applied, 40.1% of the pregnant women in Denmark would have had GDM. The outcome (LGA, pre-eclampsia, Caesarean section) did not differ, however, from those with a fasting value of < 100 mg/dl (5.6 mmol). It is difficult to justify vis-à-vis pregnant women in Germany that only one screening procedure is covered as a health insurance benefit and that based on the diagnostic criteria set out in the maternity guidelines only 66% of women with a risk of GDM are identified. Based on the evidence of the HAPO study, the WHO criteria for GDM have been adopted in Germany. A logical consequence, therefore, would be to offer screening with an acceptable sensitivity based on these criteria.

Hence, based on the data from the BEDIP study, the Working Group for Obstetrics and Prenatal Medicine of the DGGG will file an application with the G-BA (Federal Joint Committee) for resumption of the consultation on GDM screening so that the procedure for clinical practice can be clarified.

OGTT After Bariatric Surgery Obsolete

After surgical procedures that influence absorption, an oral GDM diagnostic test based on oral glucose tolerance is not possible; false-negative results are obtained due to the dumping phenomenon. It is possible to take a venous fasting blood glucose measurement and diagnose GDM on this basis if the limit is exceeded. If the fasting value is unremarkable, investigation for treatment-dependent postprandial hyperglycaemia may be recommended in the form of monitoring the diurnal blood glucose profiles for two weeks from the one-hour postprandial blood glucose levels (two-hour values are not conclusive) under normal dietary conditions, e.g. at GW 12, 24 and 32, and appropriate diabetes care introduced if the target values are exceeded. So far, there have been no studies into this strategy. Working Group G has initiated an S3 guideline on “Obesity and Pregnancy” that will thoroughly address the specific features of prenatal care.

Blood Glucose Measurement Only Valid If Glycolysis Is Inhibited with Citrate Buffer

False-negative results due to inadequate inhibition of glycolysis on sample shipment are a significant problem in glucose determination. According to the latest guidelines, the vessel for collecting and shipping venous whole blood samples must contain not only an anticoagulant and sodium fluoride but also an immediate-acting glycolysis inhibitor in the form of citrate/citrate buffer. NaF takes effect only after approx. two hours and exerts its full effect after approx. four hours. Combined with citrate, however, NaF induces glycolysis immediately. The laboratory must provide those submitting samples with such collection systems. This does not happen across the board, however. At the beginning there were problems with submitted samples as valid measurement is only possible if the vessels are filled completely (dilution factor!).

Changes in Population Structure Necessitates Screening in Early Pregnancy

In Germany, 36% of pregnant women are overweight or obese – a tendency that is increasing (IQTiG 2016). Also to be considered are women from ethnic groups with a high risk of diabetes, and the increase in age. Given the growing number of pregnant women not previously diagnosed with type 2 diabetes or corresponding precursors, screening during the first trimester would be desirable in this population. Early detection of type 2 diabetes is not an integral part of the maternity guidelines.

Fasting blood glucose and HbA 1c are the best indicators as far as estimating the risk in early pregnancy is concerned. The fasting value offers a good prediction of the emergence of GDM over the course of pregnancy ( Table 3 ). Above 92 mg/dl (5.1 mmol/l) in the first trimester the prevalence of GDM rises significantly 8 . A fasting value of 92 mg/dl (5.1 mmol/l) was therefore chosen as a cut-off for further diagnostic testing. A second measurement is taken if the blood glucose value in the venous plasma is ≥ 92 mg/dl (5.1 mmol/l). This measurement must be performed on a different day. The blood glucose measurements must fulfil laboratory standards. The result of the second measurement is decisive: both measurements must be above the limit, otherwise no diagnosis can be made.

Table 3  Fasting blood glucose in the first trimester and GDM diagnosed in the third trimester with 75 g OGTT 8 .

Fasting blood glucose (mmol/l)	n (%)	GDMn (% outcome)
> 4.1	1938 (11.3)	186 (9.6)
4.10 – 4.59	7055 (41.1)	872 (12.4)
4.6 – 5.09	6234 (36.3)	1165 (18.7)
5.10 – 5.59	1668 (9.7)	617 (37.0)
5.6 – 6.09	226 (1.3)	119 (52.7)
6.10 – 6.99	65 (0.4)	43 (66.2)
Total	17 186 (100.0)	3002 (17.5)

The HbA 1c offers similarly good validity, which is why it has also been included as a screening method. As of conception, the HbA 1c concentration decreases and reaches a nadir early in the second trimester; throughout the pregnancy the HbA 1c levels remain lower overall than in non-pregnant women. A value of < 5.9% is deemed unremarkable. If the HbA 1c concentration is 5.9 – 6.5%, an OGTT should also be performed to rule out diabetes. This is consistent with the procedure in the latest practice recommendations of the DDG for diagnosing diabetes 9 . According to the WHO criteria for pregnancy, however, the OGTT is assessed.

It is not yet clear which test method and which limits are most sensitive and practicable during early pregnancy. The WHO recommends using the IADPSG criteria for the OGTT at any time during pregnancy (apps.who.int/iris/bitstream/10665/85975/1/WHO_NMH_MND_13.2_eng.pdf). However, the IADPSG criteria have been evaluated only in GW 24 + 0 – 28 + 0 but not during early pregnancy. In addition, there are no randomised studies so far into whether and which intervention in early pregnancy improves the maternal and neonatal outcome. Good data are available, however, which suggest that “early” GDM is associated with an unfavourable gestational outcome 10 . From a clinical perspective, however, early counselling and individual adjustment of the nature of the intervention can only be beneficial. The inclusion of structured advice in the maternity guidelines on nutrition and lifestyle during early pregnancy would be desirable.

Therapeutic Intervention – As Little As Possible, As Much As Necessary

It is often the case that too many blood glucose measurements are still taken due to uncertainty and concern. Hence, daily diurnal profiles with six measurements are frequently recommended even when stable, normal values are being registered. A recent development is the occasional prescription of continuous blood glucose measurement (CGM), a practice reserved for type 1 diabetics. In the case of GDM this places an unnecessary burden on the pregnant woman and increases the costs of care. The frequency of measurement specified in the guideline is based on interventional studies ( Table 4 ): four-point profile in the first one to two weeks – on an empty stomach in the morning and one or two hours after starting main meals. If all values are within the target range during the first two weeks, the frequency is then reduced to a rotating once-daily measurement or one four-point profile twice a week. The frequency and timing of self-monitoring can be continuously adapted individually depending on the results. First and foremost, however, the burden on the pregnant woman should be minimised and self-monitoring limited to the decision-relevant minimum. The treating gynaecologists can contribute here by involving themselves in diabetic logical care, asking to see the blood glucose diary is at follow-up appointments and even making a critical assessment of the insulin indication.

Table 4  Recommendations for treatment of GDM, summary of recommendations from AWMF 057/008.

Recommendations for treatment	Level of recommendation
When defining the frequency of BG monitoring, the priority should be to minimise the burden on the pregnant woman and limit self-monitoring to the decision-relevant minimum.	A
Pregnant women with GDM should be warned about the negative effects of excessive weight gain.	A
In obesity, weight gain can also be subjacent.	C
Insulin therapy should only be indicated if 50% of the values exceed the limit within one week; this can also apply to singular diurnal measurements.	A
The indication should be checked carefully and rigorously as in addition to the strain on the pregnant woman insulin therapy can have significant obstetric consequences, such as inducing labour at term.	A
In pregnant women with GDM suspected to have pronounced insulin resistance with a very high insulin requirement, as well as when individually indicated, administration of metformin may be considered after therapeutic consultation concerning off-label use.	C

The indication for insulin therapy is also clearly defined in the guideline: within one week ≥ 50% of self-measurements from the GDM four-point profiles above the target values. This also applies if only in isolated cases 50% of the fasting glucose measurements (starting with basal insulin) or the postprandial values exceed the limit, which more often applies after breakfast (short-acting insulin). Even here, however, the indication is frequently applied too liberally. This is evident from the fact that a very low dose is selected, which during pregnancy tends to have a homeopathic effect due to the increased insulin resistance.

Metformin – Data in Favour of Metformin

The guideline provisionally recommends the use of metformin only in individual cases after therapeutic consultation concerning off-label use. This may entail an additional dose if the insulin requirement is very high (> 1.5 IU/kg BW) or be the last resort in the event of non-compliance, overload/risks from insulin therapy, among others. A daily dose of 2.0 g metformin should not be exceeded.

The version of 2011 stated that all oral antidiabetics were contraindicated. The collection of data is now very extensive, suggesting a good or even better maternal and neonatal outcome compared to insulin, with a mean failure rate of 31% and dosage of 500 – 2500 mg/day (meta-analysis of 16 RCTs 11 ):

Lower maternal weight gain

Less SIH

Less LGA

Same premature birth rate

Less neonatal hypoglycaemia

Fewer transferrals to neonatology

Long-term data for children were still lacking, however. Up to the age of two years, there were no differences in somatic 12 , cognitive and motor 13 or neuromotor and psychomotor development 14 . In the children of the MiG trial (metformin in GDM) (REF.), the arm circumference was larger and more subcutaneous fatty tissue was found in the triceps and biceps, but the percentage of body fat was identical 12 .

In February 2018 the Society of Maternal-Fetal Medicine 15 published a recommendation in which metformin was described “as a reasonable and safe first-line pharmacologic alternative to insulin”. This is also consistent with the NICE guidelines and far exceeds the recommendation in the German guideline on GDM, which is aligned more with the second-line option of the ADA and AJOG.

Follow-up data on the children in the MiG trial in New Zealand at 7 – 9 years of age 16 , which were published recently after the guideline was released, now give cause for concern: in contrast to the previous investigations in the very young children, long-term consequences of the intervention in the foetal metabolism have now become apparent. The follow-up data were analysed separately for the group in Adelaide (n = 109, 60% of the initial population) and the group in Auckland (n = 99, 25%). Whereas no difference was noted in the somatic development of the children in Adelaide at seven years, the children of the mothers in Auckland treated with metformin examined at nine years were significantly heavier and revealed signs of increased production of body fat. The authors speculate that there could be a variable long-term effect from metformin depending on birth weight and maternal blood glucose values – parameters that were significantly higher in the metformin group in Adelaide than in women treated only with insulin. Unlike in Auckland, moreover, no positive impact on weight gain was observed.

The recommendation of the SMFM and the current MiG data prompted leading American and European scientists to publish a corresponding statement in the AJOG which presents in hitherto unparalleled complexity the various levels of biochemical and physiological effects of metformin in vivo outside of pregnancy and in studies of pregnant animals. The potentially far-reaching intervention of metformin in foetal metabolism associated with the MiG data suggests to the authors that metformin can lead to a metabolic phenotype with childhood obesity. Based on the available data, they advise against metformin as first-line treatment, especially as an effective alternative that does not cross the placenta is available in the event of maternal hyperglycaemia (personal assessment so far). Metformin therefore should be used at present only if the overall situation and potential alternatives are considered very carefully.

Indication for Induction in GDM – Complex Interpretation of the Data

Numerous trials – mostly cohort studies with in some cases high sample sizes – have been published in recent years on the subject of induction in GDM and macrosomia 17 ,  18 ,  19 . In most of the available studies, however, no distinction is made with respect to whether GDM was treated dietetically only or insulin therapy was required.

One study in which the outcome from a watch-and-wait approach versus induction at GW 38 or 39 17 in relation to GDM reveals that induction at < 39 + 0 GW increases neonatal morbidity and referral rates and thus should be avoided. Induction at 39 + 0 – 39 + 6 GW can be considered but is associated with a 50% increase in the induction rate and does not reduce neonatal morbidity. There was no differentiation between dietetic and insulin-dependent GDM.

Deliberation is especially difficult in the case of an estimated sonographic foetal weight > 95th percentile. An RCT published in the Lancet in 2016 involving 822 pregnant women with foetuses judged to be LGA both clinically and on ultrasound (> 95th percentile) received a lot of attention. In the group undergoing induction between 37 + 0 and 38 + 6 GW, shoulder dystocia (RR 0.32, 95% CI 0.15 – 0.71; p = 0.004) was significantly less frequent than in the expectant group whereas the incidence of fractured clavicle or humerus (RR 0.25; 95% CI 0.05 – 1.18), plexus palsy, death, and increased bleeding, was not. The rate of Caesarean section or operative vaginal delivery likewise did not differ. The need for phototherapy was significantly higher in the induction group, and the inpatient stay prior to parturition was 16.2 days in the induction group versus 7.6 days in the expectant group (p < 0.001). Hence, induction before the due date reduces the rate of shoulder dystocia albeit without influencing plexus palsy or fractures if there is an increased need for phototherapy and prolonged antepartum hospitalisation 19 . The number to treat for preventing shoulder dystocia is 67, combined with 523 additional days in hospital.

Conclusion

The numerous new studies in recent years into diagnosis, treatment and obstetric aspects are also reflected in the recommendations of the new guideline from the DGGG and DDG on the clinical management of GDM 20 . Some are hotly debated, especially the recommendation for screening in the third trimester, as they deviate from the procedures proposed in the maternity guidelines. Let us hope that the Obstetrics and Prenatal Medicine Working Group of the DGGG will be successful in urging the G-BA to resume the consultation concerning a valid screening procedure. Given the change in our population structure, screening for undetected type 2 diabetes during the first trimester is also urgently needed in those at risk of diabetes. Nevertheless, when caring for pregnant women the premise should remain: “as little intervention as possible, limited to a decision-relevant minimum”. This applies to the frequency of blood glucose monitoring, assessment of blood glucose in the overall context, and the strict indication for insulin therapy. An opening for supplementary use of metformin when the need for insulin is extremely high, or even instead of insulin in individual cases, now appears to be justified based on diverse studies and meta-analyses. There is still no generally valid answer to the question of when and in which indication induction is acceptable. The data suggest, however, that induction prior to 39 gestational weeks is associated with considerable neonatal problems and that even in the case of later induction, e.g. in the presence of macrosomia, the balance between the neonatal benefit on the one hand and the strain on the patient and our clinical resources, on the other, must be viewed more critically.

Einleitung

Die Aufnahme des Screenings auf Gestationsdiabetes (GDM) in die deutschen Mutterschafts-Richtlinien 2012 und die Publikation einer Vielzahl von neuen Studien führen zu klinikrelevanten Änderungen in der Versorgung der Schwangeren mit GDM, die in der im März diesen Jahres erschienenen neuen S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge bei Gestationsdiabetes (AWMF 057/008) berücksichtigt wurden. Einige Aspekte werden im Folgenden dargestellt und auf der Basis von weiteren Hintergrundinformationen diskutiert.

Widersprüchliche Daten zur Prävalenz

Gestationsdiabetes hat inzwischen die hypertensiven Erkrankungen eingeholt in der Reihenfolge der häufigsten Schwangerschaftskomplikationen. Laut Perinatalerhebung wurde 2017 in Deutschland bei 5,9% (44 907) der Schwangeren ein GDM dokumentiert, die Prävalenz ist damit im Vergleich zu 2016 erneut um 10,5% angestiegen. Trotz eines Anstiegs von 4,4 auf 5,9% seit Einführung des Screenings liegt Deutschland jedoch im europäischen Vergleich noch im unteren Bereich. Die Prävalenzdaten der Perinatalerhebung decken sich nicht mit einer Auswertung von Leistungsdaten aller gesetzlichen Krankenkassen (2014 – 2015) durch die Kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV) 1 . Danach wäre die Prävalenz mit 13,2% deutlich höher. Betrachtet man die Zahlen detailliert, fallen etliche Widersprüche auf, die an der Validität der Datenauswertung der KBV zweifeln lassen ( Abb. 1 ):

Abb. 1

 Screeningumsetzung und GDM-Prävalenz nach Testverfahren 1 . Äußerer Ring: Verteilung der Testverfahren bzw. kein Test, innerer Ring: Schwangere mit GDM-Diagnose. GDM: Gestationsdiabetes mellitus.

1,3% Fälle mit vorbestehendem Diabetes wurden für die angegebene GDM-Prävalenz von 13,2% mit berücksichtigt.

Bei 1,8% der Fälle wurde die Diagnose GDM ohne jeglichen Glukosetest gestellt.

Bei 4,4% der Schwangeren wurde die Diagnose alleinig aufgrund des 50-g-Suchtests gestellt. Das müsste bedeuten, dass 4,4% aller deutschen Schwangeren im Suchtest einen Blutzuckerwert > 200 mg/dl gehabt haben müssten. Das ist unrealistisch.

Es wurde von 12 300 Fällen mit manifestem Diabetes berichtet, im Gegensatz zu 6500 Fällen in der Auswertung der Perinatalerhebung des gleichen Zeitraums. Es ist vorstellbar, dass in der Kreißsaalhektik die Codierung eines GDM vergessen wird, allerdings fraglich bei ⅔ aller Gestationsdiabetikerinnen und es ist mehr als unwahrscheinlich, dass dies bei 50% aller Typ-1-Diabetikerinnen passiert sein soll. Diese Frauen gelten als Hochrisikoschwangere. Wahrscheinlich liegt die „Wahrheit“ der Prävalenz bei 7 – 10%.

Wie ist die Validität des Screenings auf GDM basierend auf dem 50-g-Suchtest?

Die Autoren der KBV-Erhebung bewerteten aufgrund der eigenen Daten die Einführung und den Modus des Screenings als positiv. Die Bewertung bezieht sich jedoch nur auf die Frage, ob ein flächendeckendes Screening umgesetzt wurde (80% aller Schwangeren) und wie viel Prozent der Schwangeren der 75-g-oGTT erspart werden konnte (63,3%). Die Leitliniengruppe hat sich jedoch in einer ausführlichen Literaturrecherche damit beschäftigt, welche Validität von dem geforderten 2-stufigen Screening mit obligatem 50-g-Suchtest als primärem Test zu erwarten ist. Folgende kritische Punkte ergaben sich aus den vorhandenen Studiendaten:

Die Testvalidität des 50-g-Tests ist von der Tageszeit der Durchführung und dem zeitlichen Abstand zur letzten Nahrungsaufnahme abhängig.

Die Grenzwerte für den 50-g-Test wurden in den 60er-Jahren arbiträr festgelegt, während die WHO-Grenzwerte (= IADPSG-Kriterien) für den oGTT evidenzbasiert sind.

Je nach verwendeten Grenzwert schwankt in der Literatur die Sensitivität erheblich, für den in der Mutterschafts-Richtlinien (MuRiLi) verwendeten Wert von 135 mg/dl liegt sie zwischen 55 – 98% 2 .

Alle Studien zur Validität des 50-g-Tests stammen primär aus den 90er-Jahren und basieren auf heute nicht mehr gültigen diagnostischen Kriterien für GDM. Das heißt, es gab bis jetzt keine Daten zur Sensitivität nach aktuellen GDM-Kriterien.

Laut HAPO-Studie lag bei 33% der Frauen mit GDM alleinig eine Erhöhung des Nüchternwertes vor, dieser wird durch den 50-g-GCT nicht erfasst 3 . Der Nüchternwert zeigte jedoch in der HAPO-Population die engste Korrelation zu ungünstigem Schwangerschaftsoutcome.

In der Praxis kommt es zum Teil zu erheblicher zeitlicher Verzögerung bis zum Therapiebeginn wegen langer Zeitspanne zwischen 50-g-Test und 75-g-oGTT.

BEGIP-Studie bestätigt niedrige Sensitivität des 50-g-Tests

Im Juni dieses Jahres wurde die Auswertung der BEDIP-Studie 4 veröffentlicht, die aktuelle Daten zur Sensitivität des 50-g-Suchtests liefert. Bei 1583 Schwangeren wurde mit 24 – 28 SSW sowohl ein 50-g-Test als auch ein 75-g-oGTT mit Bewertung nach den aktuellen IADPSG-Kriterien durchgeführt. Der in den MuRiLi festgelegte Grenzwert von 135 mg/dl (7,5 mmol/l) hat demnach nur eine 66%ige Sensitivität ( Tab. 1 ), Schwangere mit Risiko für GDM zu erfassen. Es ist zu vermuten, dass primär die 33% Schwangeren mit isoliert erhöhtem Nüchternblutzucker nicht erfasst werden 3 . Um 77% zu erreichen, müsste der Grenzwert auf 120 mg/dl abgesenkt werden, was zur Folge hätte, dass 40,8% der Schwangeren einen auffälligen Wert hätten und damit durch Anschluss des 75-g-oGTTs doppelt getestet werden. Das ist wohl weder im Interesse der Schwangeren noch ökonomisch effektiv. Die vollständigen Ergebnisse werden beim DGGG-Kongress im November in Berlin von der Studienkoordinatorin Katrien Benhalima präsentiert. Die Gruppe analysierte zudem, ob sich anhand von maternalen Charakteristika eine Gruppe eingrenzen lässt, bei der ein Risiko für GDM durch einen Grenzwert von 130 mg/dl nicht erfasst wird. Die Daten sind noch nicht publiziert.

Tab. 1  Sensitivität und Spezifität des 50-g-Suchtests, Schwangere mit Risiko für GDM zu identifizieren bei verschiedenen Grenzwerten; 1583 Schwangere erhielten mit 24 – 28 SSW einen 50-g-Test gefolgt von einem 75-g-oGTT unabhängig vom Ergebnis des 50-g-Tests 3 .

Grenzwert 50-g-Test	Prävalenz GDM (%)	Sensitivität (%) (n/N)	Spezifität (%) (n/N)
≥ 140 mg/dl	7,5 (136)	59,6 (136/228)	81,0 (1282/1583)
≥ 135 mg/dl	8,3 (151)	66,2 (151/228)	76,1 (1204/1583)
≥ 130 mg/dl	9,1 (165)	72,4 (165/228)	70,2 (1111/1583)
≥ 125 mg/dl	9,8 (177)	77,6 (177/228)	64,2 (1016/1583)
≥ 120 mg/dl	10,3 (187)	82,0(187/228)	56,0 (886/1583)

Die neue GDM-Leitlinie wurde vor Veröffentlichung der BEDIP-Studie abgeschlossen, daher konnten die Ergebnisse nicht mit aufgenommen werden. Die GDM-Leitliniengruppe hat jedoch in den Empfehlungen bereits die Problematik der Sensitivität des 50-g-Tests berücksichtigt. Basierend auf der vorliegenden Evidenz und der klinischen Erfahrung der letzten beiden Jahre wurden die Empfehlungen in Tab. 2 formuliert. Die Expertengruppe ist sich des Konfliktpotenzials dieser Empfehlungen für die Umsetzung in den klinischen Alltag bewusst, aber entsprechend den Auflagen bei der Erstellung von S3-Leitlinien ist die Orientierung an der Evidenz bindend. Es gibt inzwischen 5 Cochrane Reviews 2010, 2014, 2015 und 2 in 2017 nach Abschluss der Literaturrecherche für die Leitlinie 5 ,  6 , die unisono zu dem Ergebnis kommen, dass die Datenlage unzureichend ist, um zu entscheiden, welches Screeningprozedere zu einem verbesserten maternalen und neonatalen Outcome führt. Der Outcomeparameter bei den bisherigen Studien ist primär die Prävalenz von GDM, die erwartungsgemäß bei generellem Screening höher ausfällt als bei selektivem Testen bei Risikofaktoren und bei 1-zeitigem Screening mit 75-g-oGTT im Vergleich zu 2-zeitigem mittels 50-g-Test. Es gab bisher keinen RCT mit ausreichender Fallzahl, der das Outcome bei Screening mit 50-g-Test vs. 75-g-Test untersucht.

Tab. 2  Empfehlungen zum Screening auf GDM, aus AWMF 057/008.

Empfehlungen zum Screening auf GDM	Empfehlungsgrad
Nach der vorliegenden Evidenz soll bei Schwangeren ein 75-g-oGTT zwischen 24 + 0 SSW und 27 + 6 SSW durchgeführt werden.	A
Nach den deutschen Mutterschafts-Richtlinien sollte primär ein Screening durch einen 50-g-Suchtest durchgeführt werden. Wegen fraglicher Validität entspricht dies nicht den Empfehlungen der Fachgesellschaften.	B
Wird entsprechend der deutschen Mutterschafts-Richtlinien ein 50-g-GCT zwischen 24 + 0 SSW und 27 + 6 SSW durchgeführt, sollte im Falle eines negativen GCT ergänzend die Nüchternblutglukose bestimmt werden.	B
Bei negativem GCT soll bedacht werden, dass es keine aktuellen Daten zur Sensitivität des GCT gibt. Deshalb soll bei klinischen Anzeichen (asymmetrisches übermäßiges Wachstum zugunsten des Abdominalumfangs, Polyhydramnion, maternale Glukosurie) unabhängig vom Vorbefund ein zusätzlicher 75-g-oGTT durchgeführt werden.	A

Es kann sicher nicht das Ziel der Schwangerenvorsorge sein, durch Einführung von Screeninguntersuchungen die Anzahl der „Risikoschwangeren“ ständig zu erhöhen. Die Tendenz geht leider in diese Richtung, aber bei der Diskussion darf nicht außer Acht gelassen werden, dass aufgrund der Änderung der Bevölkerungsstruktur und der medizinischen Gegebenheiten junge Schwangere ohne bereits in die Schwangerschaft eingebrachte Risiken wie Adipositas, höheres Alter, Sterilitätsbehandlung, Mehrlingsschwangerschaften etc. immer seltener werden. Zudem steigt die Diabetesprävalenz in der Bevölkerung stetig an.Vielleicht muss man neu diskutieren, ob eventuell die IADPSG-Kriterien, die auch von der WHO übernommen wurden, für GDM für manche Populationen zu niedrig angesetzt sind, wie es kürzlich in einer Studie aus Dänemark gefordert wurde: Gestational Diabetes Mellitus: Does One Size Fit All? A Challenge to Uniform Worldwide Diagnostic Thresholds 7 . Nüchternglukosewerte mit 24 – 28 Schwangerschaftswochen wurden mit dem Schwangerschaftsoutcome korreliert. Wenn der Nüchterngrenzwert der IADPSG-Kriterien von 92 mg/dl (5,1 mmol/l) angewandt worden wäre, hätten 40,1% der Schwangeren in Dänemark GDM gehabt. Das Outcome (LGA, Präeklampsie, Sectio) unterschied sich jedoch nicht von denen mit Nüchternwert < 100 mg/dl (5,6 mmol), dem in Dänemark gültigen Grenzwert. Es ist jedoch gegenüber den Schwangeren in Deutschland schwierig zu vertreten, dass nur ein Screeningprozedere als Kassenleistung übernommen wird, das basierend auf den in den Mutterschafts-Richtlinien festgelegten diagnostischen Kriterien nur 66% der Frauen mit Risiko für GDM erfasst. Es sind in Deutschland aufgrund der Evidenz der HAPO-Studie die IADPSG-Kriterien für GDM übernommen worden. Es wäre daher eine logische Konsequenz, ein Screening mit einer akzeptierbaren Sensitivität entsprechend diesen Kriterien anzubieten.

Deshalb wird basierend auf Daten der BEDIP-Studie die AG Geburtshilfe und Pränatalmedizin der DGGG beim G-BA einen Antrag auf Wiederaufnahme der Beratung zum GDM-Screening stellen, um eine Klärung für das Vorgehen in der Praxis zu erreichen.

oGTT nach batriatrischer Operation obsolet

Nach operativen Verfahren, die die Resorption beeinflussen, ist eine GDM-Diagnostik über einen oralen Glukosetoleranztest nicht möglich, wegen des Dumping-Phänomens ergeben sich falsch negative Befunde. Es ist möglich, einen venösen Nüchternblutzuckerwert zu bestimmen und auf dieser Basis bei Überschreiten die Diagnose GDM zu stellen. Bei unauffälligem Nüchternwert kann zur Abklärung einer behandlungsbedürftigen postprandialen Hyperglykämie ein Monitoring durch Blutzuckertagesprofile für 2 Wochen von postprandialen 1-Stunde-Blutzuckerwerten (2-Stunden-Werte sind nicht aussagefähig) unter normalen Ernährungsbedingungen zum Beispiel mit 12, 24 und 32 SSW empfohlen werden und bei Überschreiten der Zielwerte eine entsprechende diabetologische Betreuung. Für dieses Vorgehen gibt es bisher keine Studien. Die AG G der DGGG hat eine S3-Leitlinie initiiert zur „Adipositas und Schwangerschaft“, die weitreichend auf die Besonderheiten in der Schwangerenvorsorge eingehen wird.

Blutglukosemessung nur valide mit Glykolysehemmung durch Citratpuffer

Ein maßgebliches Problem bei der Glukosebestimmung sind falsch negative Befunde durch unzureichende Glykolysehemmung bei Probenversand. Bei Versand von venösen Vollblutproben muss das Entnahmegefäß nach den neusten Richtlinien neben einem Gerinnungshemmer und Natriumfluorid (NaF) zusätzlich den sofort wirksamen Glykolysehemmer Citrat/Citratpuffer enthalten. NaF wirkt erst nach ca. 2 Stunden, mit vollständiger Wirkung nach ca. 4 Stunden. NaF in Kombination mit Citrat hemmt mit jedoch mit sofortiger Wirkung die Glykolyse. Diese Abnahmesysteme müssen den Einsendern vom Labor zur Verfügung gestellt werden. Dies geschieht jedoch nicht flächendeckend. Zu Beginn gab es Probleme mit eingesandten Proben, da nur bei vollständige Befüllung der Gefäße (Verdünnungsfaktor!) eine valide Messung möglich ist.

Geänderte Bevölkerungsstruktur erfordert Screening in der Frühschwangerschaft

36% der Schwangeren in Deutschland sind übergewichtig oder adipös mit steigender Tendenz (IQTiG 2017), dazu kommen Frauen aus ethnischen Gruppen mit hohem Diabetesrisiko und das steigende Alter. Aufgrund der Zunahme von Schwangeren mit zuvor nicht diagnostiziertem Typ-2-Diabetes oder entsprechenden Vorstufen wäre ein Screening im 1. Trimenon in dieser Bevölkerungsgruppe wünschenswert. Die frühzeitige Erfassung eines Typ-2-Diabetes ist nicht Bestandteil der Mutterschafts-Richtlinien.

Am besten untersucht ist der Nüchternblutzuckerwert und der HbA 1c hinsichtlich der Risikoabschätzung in der Frühschwangerschaft ( Tab. 3 ). Der Nüchternwert hat einen guten prädiktiven Wert für die Entstehung eines GDM in Verlauf der Schwangerschaft. Ab einem Wert von 92 mg/dl (5,1 mmol/l) im 1. Trimenon steigt die Prävalenz von späterem GDM deutlich 8 . Ein Nüchternwert von 92 mg/dl (5,1 mmol/l) wurde deshalb als Cut-off für weitere Diagnostik gewählt. Bei einem Blutglukosewert im venösen Plasma ≥ 92 mg/dl (5,1 mmol/l) sollte eine Zweitmessung am nächsten Tag erfolgen. Die Blutglukosemessungen müssen Laborstandard erfüllen. Das Ergebnis der Zweitmessung entscheidet, beide Messungen müssen über dem Grenzwert liegen, sonst kann die Diagnose GDM nicht gestellt werden.

Tab. 3  Nüchternblutzucker im 1. Trimenon und GDM-Diagnose-Stellung im 3. Trimenon durch 75-g-oGTT 8 .

Nüchternblutzucker (mmol/l)	n (%)	GDMn (% Outcome)
> 4.1	1938 (11,3)	186 (9,6)
4,10 – 4,59	7055 (41,1)	872 (12,4)
4,6 – 5,09	6234 (36,3)	1165 (18,7)
5,10 – 5,59	1668 (9,7)	617 (37,0)
5,6 – 6,09	226 (1,3)	119 (52,7)
6,10 – 6,99	65 (0,4)	43 (66,2)
Total	17 186 (100,0)	3002 (17,5)

Ähnlich gute Validität hat der HbA 1c , weshalb er als Screeningmethode mit aufgenommen wurde. Der HbA 1c sinkt von Konzeption an mit einem Nadir im frühen 2. Trimenon, die HbA 1c -Werte bleiben während der gesamten Schwangerschaft insgesamt niedriger als bei Nichtschwangeren. Ein Werte von < 5,9% gilt als unauffällig, bei einem HbA 1c zwischen 5,9 – 6,5% sollte zusätzlich ein oGTT zum Ausschluss eines Diabetes durchgeführt werden, das entspricht dem Prozedere der aktuellen Praxis-Empfehlungen zur Diagnostik des Diabetes der DDG 9 . Der oGTT wird jedoch nach IADPSG/WHO-Kriterien für die Schwangerschaft beurteilt.

Unklar ist bisher, welches Testverfahren und welche Grenzwerte in der Frühschwangerschaft am sensitivsten und praktikabelsten ist. Die WHO empfiehlt die Anwendung der IADPSG-Kriterien für den oGTT zu jedem Zeitpunkt in der Schwangerschaft (apps.who.int/iris/bitstream/10665/85975/1/WHO_NMH_MND_13.2_eng.pdf). Die IADPSG-Kriterien sind in der Frühschwangerschaft jedoch nicht evaluiert, nur für 24 + 0 – 28 + 0 SSW. Zurzeit fehlen zudem noch randomisierte Studien, ob und welche Intervention in der Frühschwangerschaft das maternale und neonatale Outcome verbessert. Es gibt jedoch gute Daten, dass ein „früher“ GDM mit einem ungünstigen Schwangerschaftsoutcome einhergeht 10 .Vom klinischen Standpunkt her kann eine frühzeitige Beratung und individuell angepasste Intensität der Intervention nur von Vorteil sein. Wünschenswert wäre die Aufnahme einer strukturierten Ernährungs- und Lifestyleberatung für alle Schwangeren in der Frühschwangerschaft in die Mutterschafts-Richtlinien.

Therapeutische Intervention- so wenig wie möglich, so viel wie nötig

Es werden weiterhin aus Unsicherheit und Besorgnis zu viele Blutzuckermessungen von Diabetologen empfohlen. So werden nicht selten auch bei stabil normalen Werten tägliche Tagesprofile mit 6 Messungen durchgeführt. Seit Neuestem wird sogar gelegentlich eine kontinuierliche Blutzuckermessung (CGM) verordnet, was Typ-1-Diabetikerinnen vorbehalten ist, bei GDM eine unnötige Belastung der Schwangeren darstellt und die Kosten der Betreuung erhöht. Die Messhäufigkeit ist basierend auf Interventionsstudien in der Leitlinie festgelegt ( Tab. 4 ): Für die ersten 1 – 2 Wochen 4-Punkte-Profil – morgens nüchtern und 1 oder 2 Stunden nach Beginn der Hauptmahlzeiten. Sind alle Werte innerhalb der ersten 2 Wochen im Zielbereich, wird nachfolgend auf eine einzige tägliche Messung im Rotationsverfahren oder ein 4-Punkte-Profil 2 ×/Woche reduziert. Häufigkeit und Zeitpunkt der Selbstkontrollen können individuell gemäß den gemessenen Ergebnissen fortlaufend angepasst werden. Im Vordergrund soll jedoch eine möglichst geringe Belastung der Schwangeren und eine Beschränkung der Selbstkontrollen auf das entscheidungsrelevante Minimum stehen. Die behandelnden Gynäkologen können dazu beitragen, indem sie sich in die diabetologische Betreuung involvieren, sich bei den Vorsorgeterminen die Blutzuckertagebücher zeigen lassen und auch Insulinindikationen mal kritisch hinterfragen.

Tab. 4  Empfehlungen zur Therapie des GDM, Zusammenstellung von Empfehlungen aus AWMF 057/008.

Empfehlungen zur Therapie	Empfehlungsgrad
Bei Festlegung der Frequenz der Blutzuckerkontrollen soll eine möglichst geringe Belastung der Schwangeren und eine Beschränkung der Selbstkontrollen auf das entscheidungsrelevante Minimum im Vordergrund stehen.	A
Schwangere mit GDM sollen auf die negativen Auswirkungen einer übermäßigen Gewichtszunahme hingewiesen werden.	A
Bei Adipositas kann die Gewichtszunahme auch darunterliegen.	C
Eine Indikation zur Insulintherapie soll nur gestellt werden, wenn 50% der Werte überschritten sind innerhalb einer Woche, das kann auch für einzelne tagesspezifische Messungen gelten.	A
Die Indikation soll sorgfältig und streng geprüft werden, da eine Insulintherapie, neben der Belastung der Schwangeren, maßgebliche geburtsmedizinische Auswirkungen wie eine Einleitung am Termin nach sich zieht.	A
Bei Schwangeren mit GDM und Verdacht auf ausgeprägte Insulinresistenz mit sehr hohem Insulinbedarf sowie nach individueller Indikationsstellung kann die Gabe von Metformin nach therapeutischer Aufklärung über den Off-Label-Use erwogen werden.	C

Auch die Indikation zur Insulintherapie ist eindeutig in der Leitlinie festgelegt ( Tab. 4 ): innerhalb einer Woche ≥ 50% der Selbstmessungen aus den 4-Punkt-Profilen oberhalb der Zielwerte. Dies gilt auch, wenn nur isoliert 50% der Messungen der Nüchternglukose überschritten sind (Beginn mit Basalinsulin) oder die postprandialen Werte nach einer Mahlzeit, was häufiger das Frühstück betrifft (kurzwirksames Insulin). Aber auch da wird die Indikation oft zu großzügig gestellt, was sich schon daran zeigt, dass eine sehr niedrige Dosierung gewählt wird, die in der Schwangerschaft wegen der hohen Insulinresistenz eher homöopathische Wirkung hat.

Metformin – Datenlage pro Metformin

Die Leitlinie empfiehlt erstmals, in individuellen Situationen die Gabe von Metformin nach therapeutischer Aufklärung über den Off-Label-Use zu erwägen. Das kann eine zusätzliche Gabe bei sehr hohem Insulinbedarf (> 1,5 IE/kgKG) oder Ultima Ratio bei Non-Compliance, Überforderung/Risiken durch Insulintherapie u. a. sein. Eine Metformin-Tagesdosis von 2,0 g sollte nicht überschritten werden.

In der Version von 2011 wurde noch eine Kontraindikation für alle orale Antidiabetika ausgesprochen. Die Datenlage ist inzwischen sehr umfangreich und weist auf ein gutes bzw. sogar besseres maternales und neonatales Outcome im Vergleich zu Insulin hin, Versagerrate im Mittel 31%, Dosierung 500 – 2500 mg/d (Metaanalyse von 16 RCT 11 ):

geringere maternale Gewichtszunahme

weniger SIH

weniger LGA

gleiche Frühgeburtenrate

weniger neonatale Hypoglykämie

weniger Verlegung in Neonatologie

Es fehlten jedoch weiterhin Langzeitdaten für die Kinder. Bis zum Alter von 2 Jahren fanden sich keine Unterschiede in der somatischen 12 , motorisch kognitiven 13 oder neuro- und psychomotorischen Entwicklung 14 . Bei den Kindern des MiG-Trails (Metformin in GDM) (REF.) hatten die Kinder zwar einen größeren Armumfang und mehr subkutanes Fettgewebe im Bereich von Trizeps und Bizeps, jedoch identischen Anteil an %Körperfettanteil 12 .

Die Society of Fetal Maternal Medicine 15 veröffentlichte im Februar 2018 eine Empfehlung, in der Metformin „as a reasonable and safe first-line pharmacologic alternative to insulin“ bezeichnet wurde. Das entspricht auch den NICE-Guidelines, geht jedoch weit über die Empfehlungen in der deutschen GDM-LL hinaus, die sich eher an der Second-Line-Option von ADA und AJOG orientieren.

Die Nachuntersuchung der Kinder des MiG-Trails in Neuseeland von 7 – 9 Jahren 16 , die aktuell nach Erscheinen der Leitlinie veröffentlicht wurde, gibt nun Anlass zur Sorge, dass – im Gegensatz zu den bisherigen Untersuchungen der sehr jungen Kinder – sich doch Langzeitfolgen des Eingriffs in den fetalen Stoffwechsel abzeichnen. Die Auswertung der Follow-up-Daten erfolgte getrennt für die Kollektive in Adelaide (n = 109, 60% des Ausgangskollektivs) und Auckland (n = 99, 25%). Während sich in Adelaide mit 7 Jahren kein Unterschied in der somatischen Entwicklung der Kinder zeigt, waren die Kinder der metforminbehandelten Mütter in Auckland, die mit 9 Jahren untersucht wurden, signifikant schwerer und zeigten Anzeichen von vermehrter Bildung von Körperfett. Die Autoren spekulieren über einen eventuell unterschiedlichen Langzeiteffekt von Metformin in Abhängigkeit von Geburtsgewicht und maternaler Blutzuckerwerte; Parameter, die in der Metformingruppe in Adelaide signifikant höher waren als bei ausschließlich insulinbehandelten Frauen. Zudem fehlte der positive Einfluss auf die Gewichtszunahme, der in Auckland beobachtet wurde.

Die Empfehlung der SMFM und die aktuellen MiG-Daten veranlassten führende amerikanische und europäische Wissenschaftler zu einem im AJOG zur Veröffentlichung anstehenden Statement, in dem in bisher einmaliger Komplexität die verschiedenen Ebenen der biochemischen und physiologischen Wirkungen von Metformin in vivo außerhalb der Schwangerschaft und in Tierexperimenten in der Schwangerschaft dargestellt werden (bisher persönliche Übermittlung). Der potenziell weitreichende Eingriff von Metformin in den fetalen Stoffwechsel in Kombination mit den MiG-Daten weist für die Autoren darauf hin, dass Metformin zu einem metabolischen Phänotyp mit kindliches Übergewicht führen kann. Sie raten aufgrund der Datenlage von einer First-Line-Therapie mit Metformin ab, zumal es im Falle von maternaler Hyperglykämie mit Insulin eine nicht plazentagängige, effektive Behandlungsalternative gibt. Eine Anwendung von Metformin sollte daher zurzeit nur unter sehr sorgfältiger Abwägung der Gesamtsituation und möglicher Alternativen erwogen werden.

Einleitungsindikation bei GDM – schwierige Interpretation der Daten

Eine Vielzahl von Studien, größtenteils Kohortenstudien mit zum Teil hoher Fallzahl sind in den letzten Jahren zum Thema Einleitung bei GDM und Makrosomie erschienen 17 ,  18 ,  19 . In den meisten vorhandenen Studien wird jedoch nicht unterschieden, ob GDM nur diätetisch behandelt wurde oder eine Insulintherapie nötig war.

Aus einer Arbeit, die bei GDM das Outcome untersucht bei abwartenden Verhalten vs. Einleitung mit 38 oder 39 SSW 17 , lässt sich ableiten, dass eine Einleitung < 39 + 0 SSW die neonatale Morbidität und Verlegungsrate erhöht und vermieden werden soll. Eine Einleitung mit 39 + 0 – 39 + 6 SSW kann erwogen werden, ist jedoch mit einer 50%-Erhöhung der Einleitungsrate verbunden und verringert nicht die neonatale Morbidität. ES gab keine Unterscheidung in diätetisch oder insulinpflichtigen GDM.

Besonders schwierig ist die Abwägung bei ultrasonografischem fetalen Schätzgewicht > 95. Perzentile. Viel Beachtung fand ein 2016 im Lancet veröffentlichter RCT bei 822 Schwangeren mit sonografisch und klinisch als LGA (> 95. Perzentile) geschätzten Feten 19 . In der Gruppe mit Einleitung zwischen 37 + 0 und 38 + 6 SSW trat eine Schulterdystokie (RR 0,32, 95%-KI 0,15 – 0,71; p = 0,004) signifikant seltener in der Gruppe mit Einleitung auf als in der exspektativen Gruppe, aber das Auftreten von Clavicula- oder Humerusfrakturen (RR 0,25; 95%-KI 0,05 – 1,18), Plexusparese, Tod oder verstärkter Blutung war nicht signifikant seltener. Die Rate an Sectiones oder vaginal operativen Geburten unterschied sich ebenfalls nicht. Phototherapie war signifikant häufiger nötig in der Einleitungsgruppe, und der stationäre Aufenthalt vor der Entbindung betrug 16,2 Tage in der Einleitungs- und 7,6 Tage in der exspektativen Gruppe (p < 0,001). Somit wird durch Einleitung vor dem ET die Rate an Schulterdystokie verringert, jedoch ohne Einfluss auf Plexusparase oder Frakturen bei Erhöhung der Notwendigkeit für Phototherapie und Verlängerung des präpartalen stationären Aufenthalts 19 . Die Number-needed-to-treat für die Verhinderung einer Schulterdystokie beträgt 67, verbunden mit 523 zusätzlichen stationären Tagen.

Schlussfolgerung

Die Vielzahl von neuen Studien in den letzten Jahren sowohl zur Diagnostik und Therapie als auch zu geburtshilflichen Aspekten schlägt sich auch in den Empfehlungen der neuen Leitlinie der DGGG und DDG zum klinischen Management bei GDM nieder 20 . Einige werden kontrovers diskutiert, insbesondere die Empfehlungen zum Screening im 3. Trimenon, da sie vom geforderten Prozedere in den Mutterschafts-Richtlinien abweichen. Es bleibt zu hoffen, dass der Vorstoß der AG Geburtshilfe und Pränatalmedizin der DGGG erfolgreich verlaufen wird, den G-BA zur Wiederaufnahme der Beratung über ein valides Screeningprozedere zu bewegen. Auch ein Screening auf unentdeckten Typ-2-Diabetes im 1. Trimenon bei Risikogruppen für Diabetes ist dringend gefordert angesichts unserer geänderten Bevölkerungsstruktur. Weiterhin sollte der Fokus bei der Betreuung von Schwangeren auf der Prämisse „ so wenig Intervention wie möglich, beschränkt auf ein entscheidungsrelevantes Minimum“ liegen. Das betrifft die Frequenz der Blutzuckerkontrollen, die Beurteilung der Blutzuckerwerte im Gesamtkontext und die strenge Indikation zur Insulintherapie. Eine Öffnung zur ergänzenden Anwendung von Metformin bei extrem hohem Insulinbedarf oder in Einzelfällen auch statt Insulin erscheint inzwischen gerechtfertigt zu sein auf der Basis vielfältiger Studien und Metaanalysen. Die Frage, wann und bei welcher Indikation eine Einleitung sinnvoll ist, ist weiterhin nicht allgemeingültig zu beantworten. Die Daten weisen jedoch darauf hin, dass eine Einleitung vor 39 Schwangerschaftswochen mit erheblichen neonatalen Problemen einhergeht und dass auch bei späterer Einleitung, zum Beispiel bei Makrosomie, die Balance zwischen neonatalem Benefit einerseits und Belastung der Frau und unserer klinischen Ressourcen anderseits eher kritisch zu sehen ist.