Statement of the Uterus Committee of the Gynaecological Oncology Working Group (AGO) on the PORTEC-3 study.

The data on the adjuvant therapy of endometrial cancer (EC) are inconsistent. Recent studies of this topic such as PORTEC-3, GOG-258 and GOG-249 investigated the value of adjuvant radiotherapy, adjuvant chemotherapy and combined adjuvant chemoradiotherapy followed by chemotherapy in patients with endometrial cancer and an increased risk of recurrence. With this statement, the Uterus Committee of the Gynaecological Oncology Working Group (AGO) wishes therefore to interpret the new data and discuss them against the background of the new S3 guideline "Diagnosis, treatment and follow-up of patients with endometrial cancer".

The data on the adjuvant therapy of endometrial cancer (EC) are inconsistent. In the past year, the results of two important studies, GOG-258 and GOG-249, were presented at the conferences of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) and the American Society for Radiation Oncology (ASTRO) 1 ,  2 . In addition, the results of the PORTEC-3 study were published in full 3 . With this statement, the Uterus Committee wishes therefore to interpret the new data and discuss them against the background of the recently published S3 guideline 4 .

In the Postoperative Radiotherapy in Endometrial Cancer (PORTEC)-1 study published in 2011, doctors in the Netherlands showed that locoregional control is significantly improved by percutaneous pelvic radiation with 46 Gray (Gy) after hysterectomy and bilateral adnexa extirpation in women with unknown lymph node status and an intermediate or high-intermediate risk level (Fédération Internationale des Gynécologues et Obstétriciens [FIGO] endometrioid EC stage IA (in the current version) with < 50% myometrial infiltration depth, G2 or G3, or FIGO stage IB with > 50% myometrial infiltration depth, G1 or G2 (vaginal recurrence: 11 vs. 2.5%). The rates of pelvic recurrence, distant recurrence and overall survival were not improved by adjuvant radiation 5 .

The PORTEC-2 study investigated whether vaginal brachytherapy alone with 3 × 7 Gy or 30 Gy can achieve locoregional, especially vaginal, tumour control comparable to that achieved with external-beam pelvic radiation with 46 Gy and 3-D radiation planning in patients with so-called “high-intermediate” risk endometrioid EC (FIGO stage IA in the current version [< 50% myometrial infiltration] > 60 years or G3 or FIGO stage IB [> 50 myometrial infiltration], G1 or G2, or FIGO stage II with endocervical gland involvement, G1 or G2 and < 50% myometrial infiltration. The vaginal, locoregional and distant recurrence rates did not differ significantly in the two study arms. Likewise, the overall and disease-free survival did not differ significantly, but the side effect profile was better in the brachytherapy group 6 .

In the recently published PORTEC-3 study, an international group in 103 centres investigated the benefit of additional chemotherapy during and after percutaneous adjuvant radiotherapy ( Table 1 ) 3 . The study included women with high-risk EC (endometrioid adenocarcinoma, FIGO IB with G3, IA with G3 and lymphatic invasion; endometrioid adenocarcinoma, FIGO II or III; serous or clear-cell EC FIGO I – III). The patients received either teletherapy of 48.6 Gy only or were given cisplatin (50 mg/m 2 ) twice in addition, in the first and fourth weeks of radiation, followed by 4 cycles of carboplatin (AUC5) and paclitaxel (175 mg/m 2 ). 660 patients were included in the final analysis. The average follow-up period was 60.2 months. Just under 60% of the patients had lymphadenectomy, about 45% were FIGO stage III, 27% had endometrioid EC graded G3, and 25% had serous or clear-cell EC. Failure-free survival (FFS), defined as recurrence or death due to EC or therapy, and overall survival were selected as primary co-endpoints for the study.

Table 1  Recent studies on adjuvant radio-chemotherapy schemes in women with high-risk endometrial cancer.

Name	Source	n	Inclusion criteria	Therapy	Freedom from recurrence	Overall survival	Comments
PORTEC-3	De Boer 2018 Lancet Oncol	686	Endometrioid adenocarcinoma: FIGO stage IB and G3 or L1, FIGO stage II – IIIserous or FIGO stage I – III clear-cell adenocarcinoma	48.6 Gy à 1.8 Gyversus 48.6 Gy à 1. 8 Gy and 2 × cisplatin 50 mg/m 2 followed by 4 × carboplatin AUC-5 + paclitaxel 175 mg/m 2	Failure-free survival after 5 years: 68.6 vs. 75.5%; adjusted HR: 0.71 (95% CI: 0.53 – 0.95), p = 0.022	After 5 years: 76.7 vs. 81.8%; adjusted HR: 0.76 (95% CI: 0.54 – 1.06), p = 0.109, interim data	1. Overall survival was calculated using interim data, as required number of events will only be achieved at the end of 2018.2. It should be noted that the authors had to report an adjusted HR value.
GOG-249	Randall # LBA-1 ASTRO 2017	601	FIGO stage I – II, either high-intermediate endometrioid adenocarcinoma or serous or clear-cell adenocarcinoma	Percutaneous pelvic radiation (44.0–54.0 Gy) versus vaginal brachytherapy followed by 3 × carboplatin AUC-6 + paclitaxel 175 mg/m 2	Cumulative incidence of recurrence and metastasis after 5 years: 18% in both groups	After 3 years: 91 vs. 88% (p = 0.57), interim data	Percutaneous radiotherapy selected as the standard even though data from PORTEC-2 show that vaginal brachytherapy is equi-effective and better tolerated.
GOG-258	Matei # 5505 ASCO 2017	813	Endometrioid adenocarcinoma FIGO stage III/IV, residual tumor < 2 cm or serous or clear-cell adenocarcinoma FIGO stage I – II	6 × carboplatin + paclitaxel 175 mg/m 2 versus percutaneous pelvic radiation with 2 × cisplatin 50 mg/m 2 followed by 4 × carboplatin AUC-6 + paclitaxel 175 mg/m 2	Recurrence-free survival after 5 years: HR: 0.9 (95% CI: 0.74 – 1.1)	After 5 years: 73 versus 70%, interim data	Chemotherapy arm was viewed as the standard when designing the study.

The 5-year overall survival rate was 81.8% (95% confidence interval [CI] 77.5 – 86.2) with chemoradiotherapy vs. 76.7% (95% CI 72.1 – 81.6) with radiotherapy alone (adjusted hazard ratio [HR] 0.76; 95% CI 0.54 – 1.06; p = 0.11). The 5-year FFS was significantly better in the chemoradiotherapy group than in the group that had radiotherapy alone (75.5% [95% CI 70.3 – 79.9] vs. 68.6% [95% CI 63.1 – 73.4]; adjusted HR 0.71 [95% CI 0.53 – 0.95]; p = 0.02). Without adjustment, the difference in FFS was not significant (HR 0.76 [95% CI 0.57 – 1.02]; p = 0.067). The effects of chemoradiotherapy were seen most clearly in patients with FIGO stage III (increase in the 5-year overall survival from 69.8 to 78.7%; adjusted p value 0.074; improvement in the 5-year FFS 69.3 vs. 58.0%, unadjusted p value 0.031). No statistically significant difference was found in the small subgroup of patients with serous carcinoma (5-year FFS of 58% after chemoradiotherapy and 48% after radiotherapy (HR 0.63 [95% CI 0.36 – 1.12]; p = 0.11). Side effects ≥ grade 3 occurred in 60% of patients with chemoradiotherapy compared with only 12% of patients who had radiotherapy alone (p < 0.0001). Persistent neuropathies (≥ grade 2) were observed after 3 years in 8% of women after chemoradiotherapy compared with only 1% after radiotherapy (p < 0.0001).

Even if one of the two study endpoints (FFS) was reached after statistical adjustment, the authors conclude from these results that chemoradiotherapy cannot be recommended as the new standard for patients with high-risk EC in FIGO stage I and II. However, this therapy can be discussed with patients in stage III, bearing in mind the considerable toxicity 3 . Moreover, it must be mentioned that the number of events for calculating the overall survival was lower than planned and only 69% of the required events were observed. Sufficient statistical events to allow a final evaluation of the overall survival data will probably be available only at the end of 2018.

The Uterus Committee of the AGO is of the opinion that adjuvant combined chemoradiotherapy with sequential chemotherapy cannot be regarded currently as the new standard in high-risk EC based on the available results of the PORTEC-3 study.

In certain risk situations (e.g., FIGO stage III and IV after surgery with no or minimal residual tumour), chemotherapy forms the basis of adjuvant therapy 4 . The benefit of additional radiotherapy must be clarified. The benefit of adjuvant chemotherapy combined with vaginal brachytherapy for tumours with a high recurrence risk compared with percutaneous radiotherapy is unclear. Two studies by the Gynecologic Oncology Group (GOG) addressed this topic, though they are not yet available as a full publication ( Table 1 ). In the GOG-258 study, 813 patients with EC stage III or IVa and postoperative residual tumour < 2 cm or patients with serous histology in FIGO stage I and II were treated with 6 × carboplatin (AUC5) plus paclitaxel (175 mg/m 2 ) (standard arm) or with chemoradiotherapy according to the protocol of the PORTEC-3 study 1 . The recurrence-free survival and overall survival were similar in both groups (5-year overall survival rate 70 vs. 73%). Vaginal recurrences (3 vs. 7%) and pelvic and para-aortic recurrences (10 vs. 19%) were significantly more frequent after 5 years in the group that had chemotherapy alone, but distant metastases were significantly more seldom (27 vs. 21%). The final data regarding overall survival are still awaited.

Initial results of the GOG-249 study are currently available as an abstract ( Table 1 ) 2 . This study included 601 patients with EC FIGO stages I and II with high-intermediate risk and endometrioid EC or with serous or clear-cell EC. They received either percutaneous pelvic radiation (44 Gy/25 fractions or 54 Gy/28 fractions) or vaginal brachytherapy followed by 3 cycles of carboplatin (AUC6) and paclitaxel 175 mg/m 2 . The 3-year overall survival (91 vs. 88%) and the number of vaginal recurrences and of distant metastases (18 vs. 18%) were similarly high in both groups after 5 years. Pelvic and para-aortic recurrences were more frequent in the combined brachytherapy/chemotherapy group (4 vs. 9%), as was toxicity (≥ grade 3 events in 62 vs. 11%).

For a final interpretation of the three cited studies, the full publications and final survival data are required. With hindsight, it might perhaps have been useful in the GOG-249 study to combine the brachytherapy with the usual 6 instead of 3 cycles of carboplatin/paclitaxel to achieve the full efficacy of the chemotherapy. In the GOG-258 study, locoregional control might possibly have been improved in the chemotherapy arm by additional brachytherapy. There is therefore a danger that the PORTEC-3, GOG-249 and GOG-258 studies will not allow conclusive recommendations on the use of adjuvant radio- and chemotherapy in EC even after publication of the final survival data.

The current S3 guideline “Diagnosis, treatment and follow-up of patients with endometrial cancer” 4 recommends the following procedure:

“Adjuvant chemotherapy can be given to patients with type II EC and to patients with type I EC G3, pT1b and stage pT2 (all pN0) (Level of Evidence [LoE] 2).”

“Patients with EC stage pT3 and/or pN1 should receive adjuvant chemotherapy (LoE1).”

“Patients with EC stage pT4a who were macroscopically tumour-free after surgery or have a maximum residual tumour under 2 cm should receive chemotherapy (LoE1).”

“Patients with stage pT1b, pNx, G3 or stage pT2 pNx, endometrioid EC (type I) should receive vaginal brachytherapy. Alternatively, percutaneous radiotherapy can be given (expert consensus, strong consensus 96%).”

“Patients who have had systematic lymphadenectomy in stage pT1b, pN0, G3 or stage pT2, endometrioid EC (type I), should receive vaginal brachytherapy. Percutaneous radiotherapy should not be given here (consensus 92%).”

“Patients with stage pT1, pNx (any grading) with ‘substantial lymphatic invasion’ (highest grade in a 3-level grading of lymphatic invasion) can receive percutaneous pelvic radiation instead of vaginal brachytherapy (expert consensus 93%).”

“For patients with involved lymph nodes, involvement of the uterine serosa, adnexa, vagina, bladder or rectum (that is, FIGO stages III–IVa) with endometrioid EC (type I), postoperative external pelvic radiation can be given in addition to chemotherapy to improve local control (expert consensus 93%).”

“The indication for postoperative vaginal brachytherapy or external pelvic radiation in type II EC (serous or clear-cell histology) should be guided by the recommendations for type I EC (endometrioid adenocarcinoma, G3) of the same stage (expert consensus 95%).”

These guideline recommendations are valid even after publication of the PORTEC-3 study. A change in the recommendations above based on the results of the PORTEC-3 study published to date is not required. In the opinion of the guideline group, a review will be useful when the final survival data of PORTEC-3, GOG-258 and GOG-249 are published in full. The first update of the S3 guideline “Diagnosis, treatment and follow-up of patients with endometrial cancer” is planned for the end of 2019. Until then, the guideline group will continue to check all recommendations for updates.

Die Datenlage zur adjuvanten Therapie des Endometriumkarzinoms (EC) ist widersprüchlich. Im letzten Jahr wurden die Ergebnisse von 2 wichtigen Studien, GOG-258 und GOG-249, auf den Kongressen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und der American Society for Radiation Oncology (ASTRO) präsentiert 1 ,  2 . Darüber hinaus wurden die Ergebnisse der PORTEC-3-Studie als Vollpublikation veröffentlicht 3 . Die Kommission Uterus möchte daher mit dieser Stellungnahme die neuen Daten interpretieren und vor dem Hintergrund der gerade publizierten S3-Leitlinie 4 diskutieren.

In der 2011 publizierten Postoperative Radiotherapy in Endometrial Cancer (PORTEC)-1-Studie konnte von den niederländischen Kollegen gezeigt werden, dass durch eine perkutane Beckenbestrahlung mit 46 Gray (Gy) nach Hysterektomie und beidseitiger Adnexexstirpation bei Frauen mit unbekanntem Lymphknotenstatus und „intermediate“ oder „high-intermediate“ Risikokonstellation (Fédération Internationale des Gynécologues et Obstétriciens [FIGO]-Stadium in heute gültiger Fassung IA mit < 50% myometraner Infiltrationstiefe, G2 oder G3 oder FIGO-Stadium IB mit > 50% myometraner Infiltrationstiefe, G1 oder G2) eines endometrioiden EC die lokoregionäre Kontrolle signifikant verbessert wird (Vaginalrezidive: 11 vs. 2,5%). Die Rate an pelvinen Rezidiven, Fernrezidiven und das Gesamtüberleben wurden durch die adjuvante Bestrahlung nicht verbessert 5 .

In der PORTEC-2-Studie wurde untersucht, ob bei Patientinnen mit sogenannter „high-intermediate“ Risikokonstellation eines endometrioiden EC (FIGO-Stadium nach heute gültiger Fassung IA [< 50% Myometriuminfiltration] > 60 Jahre oder G3 oder FIGO-Stadium IB [> 50% Myometriuminfiltration], G1 oder G2 oder FIGO-Stadium II mit endozervikalem Drüsenbefall, G1 oder G2 und < 50% Myometriuminfiltration) die alleinige vaginale Brachytherapie mit 3 × 7 Gy oder 30 Gy eine vergleichbare lokoregionäre, insbesondere vaginale Tumorkontrolle erreichen kann wie eine externe Beckenbestrahlung mit 46 Gy und 3-D-Bestrahlungsplanung. Die vaginalen, lokoregionären und distanten Rezidivraten waren in beiden Studienarmen nicht signifikant unterschiedlich. Ebenso waren das Gesamt- und das krankheitsfreie Überleben nicht signifikant unterschiedlich bei jedoch deutlich günstigerem Nebenwirkungsprofil in der Brachytherapiegruppe 6 .

In der kürzlich publizierten PORTEC-3-Studie untersuchte eine internationale Studiengruppe an 103 Zentren den Nutzen einer zusätzlichen Chemotherapie während und nach einer perkutanen adjuvanten Strahlentherapie ( Tab. 1 ) 3 . Untersucht wurden Frauen mit „high risk“ EC (endometrioides Adenokarzinom, FIGO IB mit G3, IA mit G3 und Lymphgefäßeinbruch; endometrioides Adenokarzinom, FIGO II oder III; seröses oder klarzelliges EC FIGO I – III). Die Patientinnen erhielten entweder nur eine Teletherapie mit 48,6 Gy oder zusätzlich simultan 2 × Cisplatin (50 mg/m 2 ) in der 1. und 4. Bestrahlungswoche sowie anschließend 4 Zyklen Carboplatin (AUC5) und Paclitaxel (175 mg/m 2 ). 660 Patientinnen wurden in die Endauswertung einbezogen. Die mittlere Nachbeobachtung betrug 60,2 Monate. Knapp 60% der Patientinnen hatten eine Lymphonodektomie, ca. 45% waren im FIGO-Stadium III, 27% hatten ein endometrioides EC des Gradings G3, 25% ein seröses oder klarzelliges EC. Für die Studie wurden das Failure-Free Survival (FFS), definiert als Rezidiv bzw. Tod durch EC oder Therapie, und das Gesamtüberleben als primäre Kostudienendpunkte gewählt.

Tab. 1  Rezente Studien zur adjuvanten Radiochemotherapie bei Patientinnen mit Hochrisiko-Endometriumkarzinom.

Name	Quelle	n	Einschlusskriterien	Therapie	Rezidivfreiheit	Gesamtüberleben	Bemerkung
PORTEC-3	De Boer 2018 Lancet Oncol	686	endometrioides Adenokarzinom: FIGO IB und G3 oder L1, FIGO II – IIIseröses oder klarzelliges Adenokarzinom FIGO I – III	48,6 Gy à 1,8 Gyversus 48,6 Gy à 1,8 Gy und 2 × Cisplatin 50 mg/m 2 gefolgt von 4 × Carboplatin AUC-5 + Paclitaxel 175 mg/m 2	Failure free Survival nach 5 Jahren: 68,6 vs. 75,5%; adjustiertes HR: 0,71 (95%-KI: 0,53 – 0,95), p = 0,022	nach 5 Jahren: 76,7 vs. 81,8%; adjustiertes HR: 0,76 (95%-KI: 0,54 – 1,06), p = 0,109, bei unreifen Daten	1. Unreife Daten für Berechnung des Gesamtüberlebens, da die Anzahl der benötigten Ereignisse erst Ende 2018 erreicht werden soll.2. Zu beachten ist, dass die Autoren adjustierte HR angeben mussten.
GOG-249	Randall # LBA-1 ASTRO 2017	601	FIGO I – II mit entweder „high-intermediate“ endometrioidem Adenokarzinom oder mit einem serösen bzw. klarzelligen Adenokarzinom	perkutane Beckenbestrahlung (44,0–54,0 Gy) versus vaginale Brachytherapie gefolgt von 3 × Carboplatin AUC-6 + Paclitaxel 175 mg/m 2	nach 5 Jahren kumulative Inzidenz von Rezidiven und Metastasen: 18% in beiden Gruppen	nach 3 Jahren: 91 vs. 88% (p = 0,57) bei unreifen Daten	Perkutane Bestrahlung als Standard gewählt, auch wenn Daten der PORTEC-2 zeigen, dass vaginale Brachytherapie äquieffektiv, aber besser verträglich ist.
GOG-258	Matei # 5505 ASCO 2017	813	endometrioides Adenokarzinom FIGO III/IV, Tumorrest kleiner 2 cm oder seröses bzw. klarzelliges Adenokarzinom und FIGO I – II	6 × Carboplatin + Paclitaxel 175 mg/m 2 versus perkutane Beckenbestrahlung mit 2 × Cisplatin 50 mg/m 2 gefolgt von 4 × Carboplatin AUC-6 + Paclitaxel 175 mg/m 2	rezidivfreies Überleben nach 5 Jahren: HR: 0,9 (95%-KI: 0,74 – 1,1)	nach 5 Jahren: 73 versus 70%, bei unreifen Daten	Chemotherapiearm wurde bei Konzeption als Standard angesehen.

Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 81,8% (95%-Konfidenzintervall [KI] 77,5 – 86,2) mit Radiochemotherapie vs. 76,7% (95%-KI 72,1 – 81,6) mit alleiniger Radiotherapie (adjustierte Hazard Ratio [HR] 0,76; 95%-KI 0,54 – 1,06; p = 0,11). Das 5-Jahres-FFS war in der Gruppe mit Radiochemotherapie signifikant besser als in der Gruppe mit alleiniger Radiotherapie (75,5% [95%-KI 70,3 – 79,9] vs. 68,6% [95%-KI 63,1 – 73,4]; adjustiertes HR 0,71 [95%-KI 0,53 – 0,95]; p = 0,02). Ohne Adjustierung war der Unterschied im FFS nicht signifikant (HR 0,76 [95%-KI 0,57 – 1,02]; p = 0,067). Die Effekte der Radiochemotherapie waren am deutlichsten bei Patientinnen mit FIGO-Stadium III zu sehen (Steigerung des 5-Jahres-Gesamtüberlebens von 69,8 auf 78,7%; adjustierter p-Wert 0,074; Verbesserung des 5-Jahres-FFS 69,3 vs. 58,0%, unadjustierter p-Wert 0,031). In der kleinen Subgruppe von Patientinnen mit serösem Karzinom wurde kein statistisch signifikanter Unterschied festgestellt (5-Jahres-FFS von 58% nach Radiochemotherapie und von 48% nach Radiotherapie (HR 0,63 [95%-KI 0,36 – 1,12]; p = 0,11). Nebenwirkungen ≥ Grad 3 traten in 60% der Patientinnen mit Radiochemotherapie gegenüber nur 12% der Patientinnen mit alleiniger Radiotherapie auf (p < 0,0001). Persistierende Neuropathien (≥ Grad 2) wurden nach 3 Jahren bei 8% der Frauen nach Radiochemotherapie gegenüber nur 1% nach Radiotherapie beobachtet (p < 0,0001).

Auch wenn einer der beiden Studienendpunkte (FFS) nach statischer Adjustierung erreicht wurde, schlussfolgern die Autoren aus diesen Ergebnissen, dass die Radiochemotherapie bei Patientinnen mit „high risk“ EC im FIGO-Stadium I und II nicht als neuer Standard empfohlen werden kann. Mit Patientinnen im Stadium III kann diese Therapie jedoch unter Berücksichtigung der erheblichen Toxizität diskutiert werden 3 . Darüber hinaus muss erwähnt werden, dass die Zahl der Ereignisse für die Berechnung des Gesamtüberlebens niedriger war als geplant und nur 69% der erforderlichen Ereignisse beobachtet wurden. Erst Ende 2018 werden voraussichtlich genügend statistische Ereignisse vorliegen, um eine abschließende Bewertung der Gesamtüberlebensdaten vornehmen zu können.

Die Kommission Uterus der AGO ist der Meinung, dass aufgrund der vorliegenden Ergebnisse der PORTEC-3-Studie die adjuvante kombinierte Radiochemotherapie mit sequenzieller Chemotherapie derzeit nicht als neuer Standard des „high-risk“ EC angesehen werden kann.

Die Chemotherapie stellt in bestimmten Risikokonstellationen (z. B. FIGO-Stadium III und IV nach Operation mit keinem oder minimalem Resttumor) die Grundlage der adjuvanten Therapie dar 4 . Zu klären ist der Nutzen einer zusätzlichen Strahlentherapie. Unklar ist der Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie kombiniert mit einer vaginalen Brachytherapie bei Tumoren mit hohem Rezidivrisiko im Vergleich zu einer perkutanen Strahlentherapie. Mit diesem Thema befassten sich 2 Studien der Gynecologic Oncology Group (GOG), die allerdings noch nicht als Vollpublikation vorliegen ( Tab. 1 ). In der Studie GOG-258 wurden 813 Patientinnen mit EC Stadium III oder IVa und postoperativem Tumorrest < 2 cm oder Patientinnen mit seröser Histologie im FIGO-Stadium I und II mit 6 × Carboplatin (AUC5) plus Paclitaxel (175 mg/m 2 ) (Standardarm) oder mit einer Radiochemotherapie gemäß dem Protokoll der PORTEC-3-Studie behandelt 1 . Das rezidivfreie Überleben und das Gesamtüberleben waren in beiden Gruppen gleich (5-Jahres-Gesamtüberlebensrate 70 vs. 73%). In der Gruppe mit alleiniger Chemotherapie waren nach 5 Jahren vaginale Rezidive (3 vs. 7%) sowie pelvine und paraaortale Rezidive (10 vs. 19%) signifikant häufiger, dafür aber Fernmetastasen signifikant seltener (27 vs. 21%). Die endgültigen Daten zum Gesamtüberleben stehen auch für diese Studie noch aus.

Erste Ergebnisse der GOG-249-Studie liegen derzeit als Abstract vor ( Tab. 1 ) 2 . In dieser Studie wurden 601 Patientinnen mit EC des FIGO-Stadiums I und II mit „high-intermediate“ Risikokonstellation und endometrioidem EC oder mit serösem oder klarzelligem EC eingeschlossen. Sie erhielten entweder eine perkutane Beckenbestrahlung (44 Gy/25 Fraktionen oder 54 Gy/28 Fraktionen) oder eine vaginale Brachytherapie gefolgt von 3 Zyklen Carboplatin (AUC6) und Paclitaxel 175 mg/m 2 . Das 3-Jahres-Gesamtüberleben (91 vs. 88%) und die Zahl der vaginalen Rezidive und der Fernmetastasen (18 vs. 18%) waren nach 5 Jahren in beiden Gruppen gleich hoch. Pelvine und paraaortale Rezidive waren in der kombinierten Brachytherapie/Chemotherapiegruppe häufiger (4 vs. 9%), ebenso die Toxizität (≥ Grad 3-Eregnisse in 62 vs. 11%).

Für die abschließende Interpretation der 3 genannten Studien sind die Vollpublikationen bzw. die endgültigen Überlebensdaten erforderlich. Rückblickend wäre es vielleicht sinnvoll gewesen, in der GOG-249-Studie die Brachytherapie mit den üblichen 6 statt 3 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel zu kombinieren, um die volle Wirksamkeit der Chemotherapie zu erzielen. In der GOG-258-Studie hätte man die lokoregionäre Kontrolle im Chemotherapiearm möglicherweise durch eine zusätzliche Brachytherapie verbessern können. Es ist daher zu befürchten, dass die Studien PORTEC-3, GOG-249 und GOG-258 auch nach Publikation der endgültigen Überlebensdaten keine abschließenden Empfehlungen für den Einsatz der adjuvanten Strahlen- und Chemotherapie beim EC erlauben werden.

Aktuell empfiehlt die S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientinnen mit Endometriumkarzinom“ 4 folgendes Vorgehen:

„Bei Patientinnen mit Typ-II-EC sowie bei Patientinnen mit Typ-I-EC G3, pT1b und Stadium pT2 (jeweils pN0) kann eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden (Level of Evidence [LoE] 2).“

„Patientinnen mit EC im Stadium pT3 und/oder pN1 sollten eine adjuvante Chemotherapie erhalten (LoE1).“

„Patientinnen mit EC im Stadium pT4a, die makroskopisch tumorfrei operiert wurden oder einen maximalen Resttumor unter 2 cm haben, sollten eine Chemotherapie erhalten (LoE1).“

„Patientinnen im Stadium pT1b, pNx, G3 oder im Stadium pT2 pNx, endometrioides EC (Typ I) sollten eine vaginale Brachytherapie erhalten. Alternativ kann eine perkutane Strahlentherapie durchgeführt werden (Expertenkonsens, starker Konsens 96%).“

„Patientinnen nach systematischer Lymphonodektomie im Stadium pT1b, pN0, G3 oder im Stadium pT2, endometrioides EC (Typ I), sollten eine vaginale Brachytherapie erhalten. Eine perkutane Strahlentherapie soll hier nicht durchgeführt werden (Konsens 92%).“

„Bei Patientinnen im Stadium pT1, pNx (jegliches grading) mit ‚substanzieller Lymphgefäßinvasion‘ (höchste Stufe in einer 3-stufigen Graduierung der Lymphgefäßinvasion) kann anstatt der vaginalen Brachytherapie eine perkutane Beckenbestrahlung durchgeführt werden (Expertenkonsens 93%).“

„Für Patientinnen mit befallenen Lymphknoten, Befall der uterinen Serosa, der Adnexe, der Vagina, der Blase oder des Rektums (also insgesamt FIGO-Stadien III–IVa) mit endometrioidem EC (Typ I) kann zusätzlich zur Chemotherapie zur Verbesserung der lokalen Kontrolle eine postoperative externe Beckenbestrahlung durchgeführt werden (Expertenkonsens 93%).“

„Die Indikationsstellung zur postoperativen vaginalen Brachytherapie bzw. externen Beckenbestrahlung bei Typ-II-EC (seröse oder klarzellige Histologie) sollte sich an den Empfehlungen für Typ-I-EC (endometrioides Adenokarzinom, G3) desselben Stadiums orientieren (Expertenkonsens 95%).“

Diese Leitlinienempfehlungen sind auch nach der Publikation der PORTEC-3-Studie gültig. Eine Änderung der oben genannten Empfehlungen aufgrund der bisher publizierten Ergebnisse der PORTEC-3-Studie ist nicht erforderlich. Eine Überprüfung ist nach Ansicht der Leitliniengruppe sinnvoll, wenn die endgültigen Überlebensdaten von PORTEC-3, GOG-258 und GOG-249 voll publiziert sind. Das erste Update der S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientinnen mit Endometriumkarzinom“ ist für Ende 2019 geplant. Die Leitliniengruppe wird bis dahin alle Empfehlungen auch weiterhin auf Aktualität überprüfen.