Adjuvant Radiotherapy and/or Chemotherapy for Endometrial Cancer, Status as at 2019: Opinion of the Uterus Commission of the Gynecological Oncology Working Group (AGO).

The role of adjuvant radiotherapy and/or chemotherapy in the primary treatment of endometrial cancer with a high risk of recurrence has still not been conclusively determined. The results of 3 large randomized controlled studies on different aspects of this issue have been published in full in recent months, and the relevant results are analyzed here.

The first full publication of the international P ost- O perative- R adiation- T herapy-in- E ndometrial- C ancer (PORTEC)-3 trial one year ago attracted considerable attention. Adjuvant simultaneous radiochemotherapy followed by adjuvant chemotherapy ( Table 1 ) did not lead to a significant improvement in the overall survival of women with high-risk endometrial cancer compared to radiotherapy alone 1 . However, the data were still immature 1 . Additional chemotherapy only achieved an improvement in failure-free survival after 5 years. The side effects of the additional chemotherapy were substantial 1 .

Table 1  Recent, randomized, controlled studies on adjuvant therapy for endometrial cancer.

	Patients	Treatment	Toxicity	Recurrence	Overall survival
PORTEC: Postoperative Radiation Therapy in Endometrial Cancer; EC: endometrial cancer; AUC: area under the curve; OS: overall survival; GOG: Gynecologic Oncology Group
PORTEC-3 1 ,  5	Endometrioid EC:stage IA, G3 + LVSI; stage IB, G3; stage II – IIIC; Serous or clear cell EC stage I – IIIn = 660	Percutaneous 48.5 Gy ± brachytherapy + 2 × cisplatin 50 mg/m 2 followed by 4 × carboplatin AUC 5 + paclitaxel 175 mg/m 2 versus radiotherapy alone (percutaneous ± brachytherapy)	Acute: 60 vs. 12% neuropathies (≥ grade 2)After 5 years: 6 vs. 0%	Failure-free survival after 5 years: 76.5 vs. 69.1% (adjusted HR: 0.70; p = 0.016)More significant effect in stage III and for serous EC	5-year OS: 81.4 vs. 76.1% (adjusted HR: 0.7; p = 0.034)More significant effect in stage III and on serous EC
GOG-258 6	Stage III and IV a EC (all histological types), residual tumor < 2 cm or serous/clear cell EC Stage – II with positive cytology n = 736	Percutaneous pelvic irradiation ± paraaortic field ± brachytherapy + 2 × cisplatin 50 mg/m 2 followed by 4 × carboplatin AUC 6 + paclitaxel 175 mg/m 2 vs. 6 × carboplatin AUC 6 + paclitaxel 175 mg/m 2	Side effects ≥ grade 3 in 58% (chemo/radiotherapy) vs. 63% (chemotherapy alone)	Recurrence-free 5- year survival: 59 vs. 58% (HR: 0.90; 90% CI = 0.74 – 1.10) Fewer vaginal and pelvic/paraaortic recurrences but more distant metastases in the chemo/ radiotherapy group	Data too immature
GOG-249 7	FIGO I – II: endometrioid EC with “high-intermediate risk” or serous or clear cell EC with negative cytology n = 601	Vaginal brachytherapy + 3 × carboplatin AUC 6 + paclitaxel 175 mg/m 2 vs. percutaneous irradiation (45 – 51 Gy) ± vaginal brachytherapy	Acute toxicity higher in the brachytherapy/chemotherapy arm Late toxicity the same for both groups	Recurrence-free 5-year survival:76 vs. 76%; vaginal and distant metastasis the same; pelvic and paraaortic lymph node recurrence somewhat more common in the brachytherapy/chemotherapy group (9 vs. 4%)	5-year OS: 85% (brachytherapy + chemotherapy) vs. 87% (percutaneous radiotherapy)

The German Society for Radio-Oncology (DEGRO) concluded that radiotherapy alone would remain the treatment of choice in this setting. A combination of chemotherapy and radiotherapy should only be considered for patients with high-risk stage III tumors or serous cell carcinoma 2 .

The Uterus Commission of the AGO interpreted the results of the PORTEC-3 trial slightly more cautiously than DEGRO did and did not see any need to amend the current S3-guideline “Diagnosis, Therapy and Follow-up of Patients with Endometrial Cancer” 3 as long as no mature survival data from the PORTEC-3 trial were available 4 . According to the current S3-guideline, the basis of adjuvant therapy to treat patients with lymph node involvement, involvement of the uterine serosa, the adnexa, the vagina, bladder or rectum (stage III – IV a disease) is chemotherapy. Postoperative pelvic irradiation may be carried out in addition to improve local control 3 ,  4 .

A post-hoc survival analysis of the PORTEC-3 trial has now been published, which shows that after a median follow-up time of 72.6 months, additional chemotherapy led to a significant improvement in overall survival 5 .

The American GOG-258 trial, which considered chemotherapy alone to be the standard for patients with stage III and IVa EC, reported in the first full publication of its results that additional radiotherapy did not lead to any improvement in recurrence-free survival 6 .

The first full publication of the results of the GOG-249 trial, which compared adjuvant radiotherapy ± brachytherapy with brachytherapy plus 3 cycles of carboplatin/paclitaxel to treat high/intermediate risk EC stage I and II, is now available 7 .

Based on all of these new data 5 ,  6 ,  7 , it is now possible to issue more reliable recommendations than one year ago.

Current Status of the PORTEC-3 Trial

This trial investigated patients (n = 660) with high-risk EC ( Table 1 ). Approximately 45% of patients had stage III disease, 26% had stage IIIC, i.e., had lymph node metastasis. 25% of patients had serous or clear cell (type 2) EC, 32% had poorly differentiated (G3) endometrioid EC 5 . When looking at the total patient population, the most recent analysis (median follow-up: 72.6 months) reported a 5-year overall survival rate of 81.4% (95% CI = 77.2 – 85.8) for the group which received chemo- and radiotherapy vs. 76.1% (71.6 – 80.9) for the group which received radiotherapy alone (HR: 0.7; 95% CI = 0.51 – 0.97; p = 0.034). The 5-year failure-free survival rate was 76.5% (95% CI = 71.5 – 80.7) vs. 69.1% (63.8 – 73.8; HR: 0.7; 95% CI = 0.52 – 0.94; p = 0.01). In most patients, distant metastasis was the first manifestation of recurrence. Distant metastasis occurred in 21.4% of women in the chemo/radiotherapy group and in 29.1% of women in the group which received radiotherapy alone 5 . A subgroup analysis of patients with stage I and II EC found no significant differences in overall survival and failure-free survival for patients who additionally received chemotherapy. However, in the subgroup of patients with stage III EC or serous EC, the addition of chemotherapy resulted in a significant improvement in the 5-year overall survival rate: 78.5 vs. 68.5% (stage III; p = 0.043) and 71.4 vs. 52.8% (serous EC; p = 0.037) as well as in the failure-free survival rate: 70.9 vs. 58.4% (stage III; p = 0.011) and 59.7 vs. 47% (serous EC; p = 0.008) 5 .

The most recent analysis found that after 5 years the side effects were similar in both groups. Only sensory neuropathies were more common in the chemo/radiotherapy arm 5 . The authors concluded that combined chemo/radiotherapy, consisting of pelvic irradiation with 2 simultaneous administrations of cisplatin, followed by 4 cycles of carboplatin/paclitaxel should be recommended to patients with serous and/or stage III EC 5 . This includes all patients with pelvic and/or paraaortic lymph node metastasis, irrespective of the local spread of the primary tumor.

Current Status of the GOG-258 Trial

Based on the results of its earlier randomized trials, the American Gynecologic Oncology Group considers systemic chemotherapy to be the most useful adjuvant therapy to treat high-risk EC in patients with resected locally advanced EC 6 . In contrast to adjuvant radiotherapy, chemotherapy was able to improve survival in earlier studies 6 . However, the administration of chemotherapy alone was associated with a high rate of locoregional recurrence. The aim of the GOG-258 trial was therefore to determine whether standard therapy (6 cycles of adjuvant chemotherapy with carboplatin/paclitaxel) could be improved by combining it with external radiotherapy based on the extent of tumor spread (adjuvant radiochemotherapy with cisplatin, followed by 4 cycles of adjuvant chemotherapy with carboplatin/paclitaxel) 6 .

A total of 736 patients with high-risk EC ( Table 1 ), of whom > 97% had stage III disease, 50% had stage IIIC1, 25% had stage IIIC2 and 21% had serous or clear cell EC, received adjuvant treatment after surgery consisting either of chemotherapy alone or a combination of chemo/radiotherapy in analogy to treatment in the PORTEC-3 trial. If paraaortic lymph node involvement (IIIC2) was also present, this region was also irradiated 6 . The median follow-up time was 47 months. The recurrence-free 5-year survival rate was 59% (95% CI = 53 – 64%) in the chemo/radiotherapy group and 58% (53 – 64%) in the group treated with chemotherapy alone (HR: 0.9; 90% CI = 0.74 – 1.10). In accordance with the study hypothesis, additional radiotherapy resulted both in fewer vaginal recurrences (2 vs. 7%; HR: 0.36; 95% CI = 0.16 – 0.82) and fewer pelvic and paraaortic lymph node recurrences (11 vs. 20%; HR: 0.43; 95% CI = 0.28 – 0.66). However, distant metastasis was more common in the group with chemo/radiotherapy compared to the group which received only chemotherapy (27 vs. 21%; HR: 1.36; 95% CI = 1.00 – 1.86). Side effects ≥ grade 3 were reported for 58% of patients in the chemo/radiotherapy group and 63% of patients who had chemotherapy alone. The addition of radiotherapy to chemotherapy did not improve recurrence-free survival. It remains to be seen in the remaining follow-up time whether the reduction in the frequency of distant metastasis in the group with chemotherapy alone will have an impact on overall survival 6 .

Current Status of the GOG-249 Trial

This trial aimed to investigate whether for high/intermediate risk and high-risk patients with stage I and II EC, adjuvant vaginal brachytherapy followed by shortened chemotherapy (3 cycles) would be more effective than percutaneous radiotherapy ± brachytherapy ( Table 1 ) 7 . High/intermediate risk was defined as age ≥ 70 years plus 1 uterine risk factor, age ≥ 50 years plus 2 risk factors or age ≥ 18 years plus 3 risk factors. Uterine risk factors were G2 and G3 tumors, pT1b and lymphatic vessel invasion 7 . Pelvic and paraaortic lymphadenectomy was recommended and carried out in 90% of patients. Alternatively, CT or MRI was done postoperatively to exclude enlarged lymph nodes. 21% of patients had endometrioid EC, G3; 20% had serous or clear cell EC 7 . 75% of patients had stage I, 25% had stage II disease. Patients with serous or clear cell stage I or II EC and positive peritoneal cytology were not admitted to the GOG-249 trial, and it was recommended that they should participate in the GOG-258 trial instead 7 .

After a median follow-up time of 53 months, the recurrence-free 5-year survival rate of the group which received percutaneous radiotherapy was 76% (95% CI = 0.70 – 0.81) and that of the brachytherapy/chemotherapy group was 76% (0.70 – 0.81). The hazard ratio was 0.92 (90% CI = 0.69 – 1.23). The 5-year overall survival rate was 87% (95% CI = 83 – 91%) for patients treated with percutaneous radiotherapy and 85% (95% CI: 81 – 90%) for the brachytherapy/chemotherapy group (HR: 1.04; 90% CI = 0.71 – 1.52). Rates of vaginal recurrence and distant metastasis were similar for both groups; pelvic and paraaortic recurrence was more common in the brachytherapy/chemotherapy group (9 vs. 4%) 7 . Acute toxicity was higher in the brachytherapy/chemotherapy group, while late toxicity was similar for both groups.

Interpretation

Interpreting the study results is easier if we take a brief critical look at the sometimes comparable and sometimes different concepts underpinning the three studies. To start with, we would like to congratulate both study groups for treating almost 2000 patients under controlled conditions in these three studies and generating valuable knowledge. The GOG-249 trial treated patients with carcinomas limited to the uterus (FIGO I or II and normal cytology), while the GOG-258 trial only included patients with extrauterine involvement (including positive lavage cytology of type-2 tumors). Supported by corresponding studies, the detailed description of which would go beyond the scope of this opinion, both American trials attempted to answer logical questions. The GOG-249 trial addressed the question whether “a little” chemotherapy combined with vaginal brachytherapy is better than external pelvic radiotherapy combined with optional vaginal brachytherapy. The GOG-258 trial investigated whether the addition of radiotherapy to chemotherapy offers benefits to patients with advanced disease. In contrast, the PORTEC-3 trial aimed to investigate whether the addition of chemotherapy to radiotherapy is associated with improved overall survival. In the absence of resilient data on improvements to overall survival rates, this turning around of the question is particularly important for radiotherapy. Moreover, the inclusion criteria of the PORTEC-3 trial were far broader as they permitted the inclusion of patients with stage IA G3 and LVSI EC to stage IIIC disease.

The repeat evaluation of the PORTEC-3 trial using somewhat more mature data now shows very clearly that the addition of chemotherapy to percutaneous radiotherapy results in a significant and, above all, clinically relevant improvement in overall survival, particularly of patients with stage III or serous EC, compared to radiotherapy alone 5 . This logically expected outcome was not yet apparent in the first publication of the PORTEC-3 trial 1 , as the data were not yet mature.

The PORTEC-3 trial does not answer the question whether patients with high-risk EC who receive sufficient adjuvant chemotherapy even need radiotherapy. The American GOG-258 trial aimed to answer that question. In an unambiguously high-risk cohort (97% of patients had stage III disease), adequate chemotherapy (6 × carboplatin/paclitaxel; no vaginal brachytherapy) was defined as the standard and compared with simultaneous radiochemotherapy (external beam radiotherapy of the pelvis ± paraaortic field ± vaginal brachytherapy + 2× cisplatin), followed by 4 cycles of carboplatin/paclitaxel 6 . The additional radiotherapy improved locoregional control; however, distant metastasis occurred more often than in the group receiving chemotherapy alone 6 . The potential reason for this could be the reduction of full chemotherapy cycles from 6 to 4 or a delay in starting combination chemotherapy. Additional radiotherapy certainly did not lead to an improvement in recurrence-free survival. To date, overall survival is the same for both groups. It remains to be seen whether the reduction of distant metastasis in the group given chemotherapy alone will result in improved survival rates.

Consequently, as recommended in the S3-guideline 3 , chemotherapy with carboplatin/paclitaxel remains the basis for adjuvant therapy to treat stage III disease. The recommendation that chemotherapy be used when treating serous tumors should be made clear.

The recommendation in the S3-guideline that percutaneous radiotherapy “may” be used to treat stage III EC can be upheld, as radiotherapy improved locoregional control in the GOG-258 trial but did not affect either overall or recurrence-free survival.

It is worth noting that the recurrence-free 5-year survival rate of the subgroup of patients with stage III disease in the radiochemotherapy arm of the PORTEC-3 trial was 71%, a significantly better rate than the 59% reported for patients in the radiochemotherapy arm (> 97% consisted of patients with stage-III EC) of the GOG-258 trial or 58%, the rate for its chemotherapy arm. But possible differences in the composition of the patient populations also need to be taken into account: around 70% of patients in the GOG-258 trial had stage IIIC1/2 disease compared to only 27% with stage IIIC disease in the PORTEC-3 trial 5 ,  6 .

If, therefore, a patient is treated with adjuvant chemotherapy in accordance the standard arm of the GOG-258 trial, additional brachytherapy may be considered to reduce the rate of vaginal recurrence. If a patient is treated according to the protocol of the experimental arm of the GOG-258 trial, it is important to discuss with the patient whether reducing pelvic and paraaortic recurrence by administering percutaneous radiotherapy justifies the potential increase in distant metastasis, particularly as pelvic and/or paraaortic recurrence can be treated by secondary irradiation with good outcomes if no percutaneous irradiation was previously carried out 3 ,  8 . The ongoing ECLAT trial will show whether lymph node recurrence is as common after adequate (therapeutic) pelvic and paraaortic lymphadenectomy followed by 6 × carboplatin/paclitaxel and brachytherapy as the rates reported in the GOG-258 trial, where the median number of resected lymph nodes was only 13 pelvic and 3 paraaortic lymph nodes 6 .

The authors of the GOG-249 trial emphasize that the majority of the patients they investigated would have been cured by surgery alone without any additional adjuvant measures. That was why only 3 cycles of chemotherapy were administered 7 . The authors emphasized the importance of determining those patients in this “high/intermediate risk” group who really need adjuvant therapy. The S3-guideline provides clear recommendations about the differentiated administration of brachytherapy, percutaneous irradiation and chemotherapy 3 .

The ongoing PORTEC-4a trial will use modern molecular prognostic factors to differentiate patients in the “high/intermediate risk group” (here: stage IA, G3 to II G1). Combined with retrospective analysis, this should help to identify those women who probably do not require any adjuvant therapy and those patients for whom brachytherapy is adequate as well as the few cases who need percutaneous radiotherapy and/or chemotherapy 9 .

The recent full publication of the results of 3 large phase-III trials on the use of adjuvant chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer does not necessitate any acute changes to the S3-guideline. The reported study results are entirely compatible with the current recommendations made in the guideline. The new data place an even greater emphasis on the benefit of adjuvant chemotherapy, especially when treating serous EC and stage III EC, than the current guideline. A fundamental analysis of the guideline and other publications will be carried out by the guideline group at the beginning of 2020, and the group will also consider to what extent current recommendations may need to be modified.

Vor gut einem Jahr sorgte die erste Vollpublikation der internationalen P ost- O perative- R adition- T herapy-in- E ndometrial- C ancer-(PORTEC-)3-Studie für Aufsehen. Bei Frauen mit High-Risk-Endometriumkarzinom führte eine adjuvante simultane Radiochemotherapie, gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie ( Tab. 1 ) im Vergleich zu einer alleinigen Radiotherapie nicht zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens 1 . Die Daten waren allerdings noch unreif 1 . Lediglich beim Failure-free Survival wurde nach 5 Jahren durch die zusätzliche Chemotherapie eine Verbesserung erreicht. Die Nebenwirkungen der zusätzlichen Chemotherapie waren beträchtlich 1 .

Tab. 1  Rezente randomisierte kontrollierte Studien zur adjuvanten Therapie des Endometriumkarzinoms.

	Patientinnen	Behandlung	Toxizität	Rezidive	Gesamtüberleben
PORTEC: Postoperative Radiation Therapy in Endometrial Cancer; EC: Endometrial Cancer; AUC: Area under Curve; OS: Overall Survival; GOG: Gynecologic Oncology Group
PORTEC-3 1 ,  5	endometrioides EC:Stadium IA, G3 + LVSI; Stadium IB, G3; Stadium II – IIIC; seröse oder klarzellige EC Stadium I – IIIn = 660	perkutan 48,5 Gy ± Brachytherapie + 2 × Cisplatin 50 mg/m 2 gefolgt von 4 × Carboplatin AUC 5 + Paclitaxel 175 mg/m 2 versus alleinige Strahlentherapie (perkutan ± Brachytherapie)	akut: 60 vs. 12% Neuropathien (≥ Grad 2)nach 5 Jahren: 6 vs. 0%	Failure-free Survival nach 5 Jahren 76,5 vs. 69,1% (HR adjustiert: 0,70; p = 0,016)deutlichere Effekte im Stadium III und bei serösem EC	5-Jahres-OS: 81,4 vs. 76,1% (HR adjustiert: 0,7; p = 0,034)deutlichere Effekte im Stadium III und bei serösem EC
GOG-258 6	EC Stadium III und IV a (alle histologischen Typen), Tumorrest < 2 cm oder seröse/klarzellige EC Stadium I – II mit positiver Zytologie n = 736	perkutane Beckenbestrahlung ± Paraaortalfeld ± Brachytherapie + 2 × Cisplatin 50 mg/m 2 gefolgt von 4 × Carboplatin AUC 6 + Paclitaxel 175 mg/m 2 vs. 6 × Carboplatin AUC 6 + Paclitaxel 175 mg/m 2	Nebenwirkungen ≥ Grad 3 bei 58% (Chemo/Radiotherapie) vs. 63% (alleinige Chemotherapie)	rezidivfreies 5-Jahres-Überleben 59 vs. 58% (HR: 0,90; 90%-KI = 0,74 – 1,10)weniger vaginale und pelvine/paraaortale Rezidive, aber mehr Fernmetastasen in der Chemo/Strahlentherapiegruppe	Daten zu unreif
GOG-249 7	FIGO I – II: endometrioide EC mit „high-intermediate risk“ oder seröse bzw. klarzellige EC mit negativer Zytologie n = 601	vaginale Brachytherapie + 3 × Carboplatin AUC 6 + Paclitaxel 175 mg/m 2 vs. perkutane Bestrahlung (45 – 51 Gy) ± vaginale Brachytherapie	akute Toxizität im Brachytherapie/ Chemotherapiearm höher; Spättoxizität gleich	rezidivfreies 5-Jahres-Überleben 76 vs. 76%; vaginale und Fernmetastasen gleich; pelvine und paraaortale Lymphknotenrezidive etwas häufiger in der Brachytherapie/Chemotherapiegruppe (9 vs. 4%)	5-Jahres-Gesamtüberleben 85% (Brachytherapie + Chemo) vs. 87% (perkutane Bestrahlung)

Die Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) zog die Schlussfolgerung, dass die alleinige Strahlentherapie in dieser Situation die Behandlung der Wahl bleiben würde. Lediglich bei Patientinnen mit Hoch-Risiko-Tumoren des Stadiums III oder bei Tumoren des serösen Zelltyps könnte eine Kombination aus Chemo- und Strahlentherapie erwogen werden 2 .

Die Kommission Uterus der AGO interpretierte die Ergebnisse der PORTEC-3-Studie etwas zurückhaltender als die DEGRO und sah keine Notwendigkeit, die aktuelle S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientinnen mit Endometriumkarzinom“ 3 zu ändern, solange keine reifen Überlebensdaten aus der PORTEC-3-Studie vorliegen 4 . Laut aktueller S3-Leitlinie bildet die Chemotherapie für Patientinnen mit befallenen Lymphknoten, Befall der uterinen Serosa, der Adnexe, der Vagina, der Blase oder des Rektums (Stadium III – IVa) die Grundlage der adjuvanten Therapie. Zusätzlich kann zur Verbesserung der lokalen Kontrolle eine postoperative Beckenbestrahlung vorgenommen werden 3 ,  4 .

Nun wurde eine Post-hoc-Überlebensanalyse der PORTEC-3-Studie vorgelegt, die nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 72,6 Monaten eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens durch die zusätzliche Chemotherapie zeigt 5 .

Die US-amerikanische Studie GOG 258, die bei Patientinnen mit EC der Stadien III und IVa die alleinige Chemotherapie als Standard ansah, fand in ihrer ersten Vollpublikation, dass eine zusätzliche Strahlentherapie keine Verbesserung des rückfallfreien Überlebens erbrachte 6 .

Auch die erste Vollpublikation der GOG-Studie 249, die bei High/intermediate-Risk-EC im Stadium I und II die adjuvante Strahlentherapie ± Brachytherapie mit Brachytherapie plus 3 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel verglich, liegt jetzt vor 7 .

Auf der Basis all dieser neuen Daten 5 ,  6 ,  7 sind nun zuverlässigere Empfehlungen als vor einem Jahr möglich.

Aktueller Stand der PORTEC-3-Studie

In dieser Studie wurden Patientinnen (n = 660) mit High-Risk-EC untersucht ( Tab. 1 ). Etwa 45% waren im Stadium III, 26% im Stadium IIIC, also mit Lymphknotenmetastasen. 25% der Patientinnen hatten ein seröses oder klarzelliges (Typ 2) EC, 32% ein schlecht differenziertes (G3) endometrioides EC 5 . Im Gesamtkollektiv betrug in der aktuellen Analyse (medianes Follow-up 72,6 Monate) das 5-Jahres-Gesamtüberleben 81,4% (95%-KI 77,2 – 85,8) in der Gruppe mit Chemo- und Strahlentherapie vs. 76,1% (71,6 – 80,9) in der Gruppe mit alleiniger Strahlentherapie (HR: 0,7; 95%-KI = 0,51 – 0,97; p = 0,034). Das 5-Jahres-Failure-free-Survival war 76,5% (95%-KI = 71,5 – 80,7) vs. 69,1% (63,8 – 73,8; HR 0,7; 95%-KI 0,52 – 0,94; p = 0,01). Bei den meisten Patientinnen waren Fernmetastasen die erste Manifestation eines Rezidivs. Sie traten bei 21,4% der Frauen in der Chemo/Radiotherapiegruppe und 29,1% der Frauen in der Gruppe mit alleiniger Strahlentherapie auf 5 . In einer Subgruppenanalyse der Patientinnen mit EC im Stadium I und II fanden sich keine signifikanten Unterschiede im Gesamtüberleben und Failure-free Survival durch die zusätzliche Chemotherapie. In den Subgruppen der Patientinnen im Stadium III oder mit serösem EC führte jedoch die Hinzunahme der Chemotherapie zu einer deutlichen Verbesserung des 5-Jahres-Gesamtüberlebens: 78,5 vs. 68,5% (Stadium III; p = 0,043) und 71,4 vs. 52,8% (seröse EC; p = 0,037) bzw. des Failure-free Survivals: 70,9 vs. 58,4% (Stadium III; p = 0,011) und 59,7 vs. 47% (seröse EC; p = 0,008) 5 .

In der aktuellen Analyse gleichen sich die Nebenwirkungsraten nach 5 Jahren in beiden Gruppen an. Lediglich sensorische Neuropathien waren im Chemo/Radiotherapiearm häufiger 5 . Die Autoren kommen jetzt zu der Schlussfolgerung, dass die kombinierte Chemo/Radiotherapie, bestehend aus Beckenbestrahlung mit 2 simultanen Gaben von Cisplatin, gefolgt von 4 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel Patientinnen mit serösem und/oder Stadium III EC empfohlen werden sollte 5 . Dies inkludiert alle Patientinnen mit pelvinen und/oder paraaortalen Lymphknotenmetastasen, unabhängig von der lokalen Ausbreitung des Primärtumors.

Aktueller Stand der GOG-258-Studie

Die US-amerikanische Gynecologic Oncology Group sieht bei High-Risk-EC aufgrund ihrer früheren randomisierten Studien die systemische Chemotherapie als die sinnvollste adjuvante Therapie für Patientinnen mit operiertem, lokal fortgeschrittenen EC an 6 . Im Gegensatz zu einer adjuvanten Radiotherapie war die Chemotherapie in früheren Studien in der Lage, das Überleben zu verbessern 6 . Allerdings ist die alleinige Chemotherapie mit einer hohen Rate von lokoregionären Rezidiven verbunden. Ziel der GOG-258-Studie war deshalb die Prüfung der Frage, ob die Standardtherapie (6 Zyklen einer adjuvanten Chemotherapie mit Carboplatin/Paclitaxel) durch die Kombination mit einer externen, der Tumorausbreitung angepassten Strahlentherapie (adjuvante Radiochemotherapie mit Cisplatin, gefolgt von 4 Zyklen einer adjuvanten Chemotherapie mit Carboplatin/Paclitaxel) verbessert werden kann 6 .

736 Patientinnen mit High-Risk-EC ( Tab. 1 ), davon > 97% im Stadium III, 50% im Stadium IIIC1, 25% Stadium IIIC2; 21% serös oder klarzellig, wurden nach Operation entweder mit alleiniger Chemotherapie oder mit einer kombinierten Chemo/Radiotherapie analog der PORTEC-3-Studie adjuvant behandelt. Bei Befall der paraaortalen Lymphknoten (IIIC2) wurde auch diese Region bestrahlt 6 . Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 47 Monate. Das rezidivfreie 5-Jahres-Überleben betrug 59% (95%-KI = 53 – 64%) in der Chemo/Radiotherapiegruppe und 58% (53 – 64%) in der Gruppe mit alleiniger Chemotherapie (HR 0,9; 90%-KI 0,74 – 1,10). Die zusätzliche Strahlentherapie führte entsprechend der Studienhypothese sowohl zu weniger vaginalen Rezidiven (2 vs. 7%; HR: 0,36; 95%-KI = 0,16 – 0,82) als auch zu weniger pelvinen Rezidiven und paraaortalen Lymphknotenrezidiven (11 vs. 20%; HR: 0,43; 95%-KI = 0,28 – 0,66). In der Gruppe mit Chemo/Radiotherapie waren allerdings Fernmetastasen häufiger als in der Gruppe mit alleiniger Chemotherapie (27 vs. 21%; HR: 1,36; 95%-KI = 1,00 – 1,86). Nebenwirkungen ≥ Grad 3 wurden bei 58% der Chemo/Radiotherapiegruppe und bei 63% der Patientinnen mit alleiniger Chemotherapie beobachtet. Die Hinzunahme der Strahlentherapie zur Chemotherapie verbesserte nicht das rezidivfreie Überleben. Es bleibt abzuwarten, ob in der weiteren Nachbeobachtungszeit die Reduktion der Häufigkeit von Fernmetastasen in der Gruppe mit alleiniger Chemotherapie einen Effekt auf das Gesamtüberleben haben wird 6 .

Aktueller Stand der GOG-Studie 249

Diese Studie hatte das Ziel zu prüfen, ob bei High/intermediate-Risk- und High-Risk-EC im Stadium I und II eine adjuvante vaginale Brachytherapie, gefolgt von einer verkürzten Chemotherapie (3 Zyklen) wirksamer ist als eine perkutane Strahlentherapie ± Brachytherapie ( Tab. 1 ) 7 . High/intermediate Risk war definiert als Alter von ≥ 70 Jahren plus 1 uteriner Risikofaktor, Alter von ≥ 50 Jahren plus 2 Risikofaktoren oder Alter ≥ 18 Jahre plus 3 Risikofaktoren. Als uterine Risikofaktoren galten G2- und G3-Tumoren, pT1b und Lymphgefäßinvasion 7 . Die pelvine und paraaortale Lymphonodektomie wurden empfohlen und bei 90% der Patientinnen durchgeführt. Hilfsweise wurde ein postoperatives CT oder MRT eingesetzt, um vergrößerte Lymphknoten auszuschließen. 21% der Patientinnen hatten endometrioide EC, G3, 20% hatten seröse oder klarzellige EC 7 . 75% der Patientinnen waren im Stadium I, 25% im Stadium II. Patientinnen mit serösem oder klarzelligem EC im Stadium I oder II und positiver Peritonealzytologie wurden für die GOG-249-Studie nicht zugelassen, sondern für die Teilnahme an der GOG-258-Studie empfohlen 7 .

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 53 Monaten betrug das rezidivfreie 5-Jahres-Überleben für die perkutan bestrahlte Gruppe 76% (95%-KI = 0,70 – 0,81) und für die Brachytherapie/Chemotherapiegruppe 76% (0,70 – 0,81). Die Hazard Ratio betrug 0,92 (90%-KI = 0,69 – 1,23). Das 5-Jahres-Gesamtüberleben betrug 87% (95%-KI = 83 – 91%) für die perkutan bestrahlten Patientinnen und 85% (95%-KI: 81 – 90%) für die Brachytherapie/Chemotherapiegruppe (HR: 1,04; 90%-KI = 0,71 – 1,52). Vaginale Rezidive und Fernmetastasen waren in beiden Gruppen ähnlich häufig; pelvine und paraaortale Rezidive waren in der Brachytherapie/Chemotherapiegruppe häufiger (9 vs. 4%) 7 . Die akute Toxizität war in der Brachytherapie/Chemotherapiegruppe höher, Spättoxizitäten waren vergleichbar.

Die Interpretation der Studienergebnisse wird durch einen kurzen kritischen Blick auf die teils vergleichbaren und teils unterschiedlichen Konzepte der 3 Studien erleichtert. Zunächst einmal beglückwünschen wir die beiden Studiengruppen, knapp 2000 Patientinnen unter kontrollierten Bedingungen in diesen 3 Studien behandelt zu haben und wertvolles Wissen geschaffen zu haben. In der GOG-249-Studie wurden Patientinnen mit Karzinomen, die auf den Uterus begrenzt sind (FIGO I oder II und unauffällige Zytologie) behandelt, während in die GOG-258-Studie ausschließlich Patientinnen mit extrauterinem Befall (inklusive positiver Spülzytologie bei Typ-2-Tumoren) eingeschlossen wurden. Durch entsprechende Studien untermauert, deren detaillierte Darstellung hier den Rahmen sprengen würde, wurde in den beiden amerikanischen Studien versucht, logische Fragen zu beantworten. Die GOG-249-Studie adressierte die Frage, ob „wenig“ Chemotherapie und eine vaginale Brachytherapie besser ist als eine externe Beckenbestrahlung, kombiniert mit einer fakultativen vaginalen Brachytherapie. Die GOG-258-Studie hingegen untersuchte, ob die Hinzunahme einer Bestrahlung zu einer Chemotherapie bei fortgeschrittener Erkrankung von Vorteil ist. In der PORTEC-3-Studie sollte dahingegen untersucht werden, ob die Hinzunahme der Chemotherapie zu einer Bestrahlung mit einem verbesserten Gesamtüberleben einhergeht. Diese Umkehrung der Frage ist in Ermangelung belastbarer Daten für die Radiatio hinsichtlich der Verbesserung des Gesamtüberlebens von besonderer Bedeutung. Ferner sind die Einschlusskriterien der PORTEC-3-Studie wesentlich breiter gefasst, konnten doch Patientinnen vom Stadium IA G3 und LVSI bis zum Stadium IIIC eingebracht werden.

Die erneute Auswertung der PORTEC-3-Studie mit etwas reiferen Daten zeigt jetzt klar und deutlich, dass die Hinzunahme einer Chemotherapie zur perkutanen Bestrahlung vor allem im Stadium III oder bei serösen EC eine signifikante und vor allem klinisch relevante Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie erbringt 5 . Dieses, nach der Logik zu erwartende Ergebnis war in der ersten Publikation der PORTEC-3-Studie noch nicht offenkundig 1 , da die Daten noch nicht reif waren.

Nicht beantwortet wird von der PORTEC-3-Studie die Frage, ob bei Patientinnen mit High-Risk-EC, die eine suffiziente adjuvante Chemotherapie erhalten, überhaupt noch eine Strahlentherapie erforderlich ist. Die Beantwortung dieser Frage war das Ziel der amerikanischen GOG-258-Studie. In einem eindeutigen High-Risk-Kollektiv (97% der Patientinnen im Stadium III) wurde eine suffiziente Chemotherapie (6 × Carboplatin/Paclitaxel; keine vaginale Brachytherapie) als Standard mit einer simultanen Radiochemotherapie (Teletherapie des Beckens ± Paraaortalfeld ± vaginale Brachytherapie + 2 × Cisplatin), gefolgt von 4 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel verglichen 6 . Die zusätzliche Strahlentherapie verbesserte die lokoregionäre Kontrolle, es traten aber häufiger Fernmetastasen auf als in der alleinigen Chemotherapiegruppe 6 . Ursachen hierfür könnten die Reduktion der vollen Chemotherapiezyklen von 6 auf 4 oder der verzögerte Beginn der Kombinationschemotherapie sein. Die zusätzliche Strahlentherapie führte jedenfalls nicht zu einer Verbesserung des rezidivfreien Überlebens. Das Gesamtüberleben ist bisher in beiden Gruppen gleich. Es bleibt abzuwarten, ob die Reduktion der Fernmetastasen in der alleinigen Chemotherapiegruppe zu einem verbesserten Überleben führen wird.

Somit bleibt, wie in der S3-Leitlinie empfohlen 3 die Chemotherapie mit Carboplatin/Paclitaxel die Grundlage der adjuvanten Therapie im Stadium III. Die Empfehlung der Chemotherapie für seröse Tumoren sollte klar ausgesprochen werden.

Die Kann-Empfehlung der S3-Leitlinie für die perkutane Strahlentherapie im Stadium III kann aufrechterhalten werden, da die Strahlentherapie in der GOG-258-Studie die lokoregionäre Kontrolle verbessert, aber weder das Gesamt- noch das rezidivfreie Überleben beeinflusst.

Auffällig ist, dass das rezidivfreie 5-Jahres-Überleben in der Subgruppe der Patientinnen mit Stadium III im Radiochemotherapiearm der PORTEC-3-Studie mit 71% deutlich besser ist als im Radiochemotherapiearm der (zu > 97% aus Stadium-III-Fällen bestehenden) GOG-258-Studie mit 59% bzw. in deren Chemotherapiearm mit 58%. Hier sind aber mögliche Unterschiede in der Zusammensetzung der Patientinnenkollektive zu beachten: ca. 70% Stadium IIIC1/2 in der GOG-258-Studie vs. nur 27% Stadium IIIC in der PORTEC-3-Studie 5 ,  6 .

Falls daher eine Patientin mit einer adjuvanten Chemotherapie entsprechend dem Standardarm der GOG-258-Studie behandelt wird, kann eine zusätzliche Brachytherapie zur Senkung der Rate an vaginalen Rezidiven diskutiert werden. Falls hingegen eine Patientin entsprechend dem experimentellen Arm der GOG-258-Studie behandelt wird, sollte mit der Patientin diskutiert werden, ob die Reduktion von pelvinen und paraaortalen Rezidiven durch eine perkutane Strahlentherapie die Inkaufnahme von mehr Fernmetastasen rechtfertigt, da pelvine und/oder paraaortale Rezidive mit guten Ergebnissen auch sekundär bestrahlt werden können, falls noch keine perkutane Bestrahlung erfolgt ist 3 ,  8 . Die laufende ECLAT-Studie wird zeigen, ob nach einer suffizienten (therapeutischen) pelvinen und paraaortalen Lymphonodektomie, gefolgt von 6 × Carboplatin/Paclitaxel und einer Brachytherapie im gleichen Maße Lymphknotenrezidive auftreten wie in der GOG-258-Studie, bei der im Median lediglich 13 pelvine und 3 paraaortale Lymphknoten entfernt wurden 6 .

Die Autoren der GOG-249-Studie betonen, dass die Mehrheit der von ihnen untersuchten Patientinnen ohne jegliche adjuvante Maßnahme alleine durch die Operation geheilt worden wäre. Deshalb wurden auch nur 3 Zyklen Chemotherapie gegeben 7 . Die Autoren heben daher hervor, dass es wichtig ist, aus dieser „high/intermediate risk“-Gruppe diejenigen Patientinnen zu selektieren, die wirklich eine adjuvante Therapie benötigen. Hier bietet die S3-Leitlinie klare Empfehlungen über den differenzierten Einsatz von Brachytherapie, perkutaner Bestrahlung und Chemotherapie 3 .

Retrospektive Analysen und die laufende PORTEC-4a-Studie werden mithilfe von modernen molekularen Prognosefaktoren eine weitere Differenzierung der Patientinnen in der „high/intermediate risk group“ (hier: Stadium IA, G3 bis II G1) ermöglichen und die Frauen identifizieren, die wahrscheinlich gar keine adjuvante Therapie benötigen, daneben Patientinnen, die mit einer Brachytherapie suffizient behandelt sind und die wenigen Fälle, die einer Perkutanbestrahlung und/oder einer Chemotherapie bedürfen 9 .

Die jetzigen Vollpublikationen der 3 großen Phase-III-Studien zur adjuvanten Chemotherapie und Strahlentherapie des Endometriumkarzinoms machen keine akuten Änderungen der S3-Leitlinie erforderlich. Ihre Ergebnisse sind vollumfänglich vereinbar mit den dort gemachten Empfehlungen. Die neuen Daten betonen noch stärker den Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie vor allem bei serösen EC und EC im Stadium III, als dies in der Leitlinie der Fall ist. Anfang 2020 wird die gründliche Analyse dieser und weiterer Publikationen durch die Leitliniengruppe erfolgen und geprüft werden, wie weit die aktuellen Empfehlungen zu modifizieren sind.