Role of Indocyanine Green in Fluorescence Imaging with Near-Infrared Light to Identify Sentinel Lymph Nodes, Lymphatic Vessels and Pathways Prior to Surgery - A Critical Evaluation of Options.

Modern surgical strategies aim to reduce trauma by using functional imaging to improve surgical outcomes. This reviews considers and evaluates the importance of the fluorescent dye indocyanine green (ICG) to visualize lymph nodes, lymphatic pathways and vessels and tissue borders in an interdisciplinary setting. The work is based on a selective search of the literature in PubMed, Scopus, and Google Scholar and the authors' own clinical experience. Because of its simple, radiation-free and uncomplicated application, ICG has become an important clinical indicator in recent years. In oncologic surgery ICG is used extensively to identify sentinel lymph nodes with promising results. In some studies, the detection rates with ICG have been better than the rates obtained with established procedures. When ICG is used for visualization and the quantification of tissue perfusion, it can lead to fewer cases of anastomotic insufficiency or transplant necrosis. The use of ICG for the imaging of organ borders, flap plasty borders and postoperative vascularization has also been scientifically evaluated. Combining the easily applied ICG dye with technical options for intraoperative and interventional visualization has the potential to create new functional imaging procedures which, in future, could expand or even replace existing established surgical techniques, particularly the techniques used for sentinel lymph node and anastomosis imaging.

Introduction

Modern surgical medicine aims to reduce trauma while maintaining the same outcomes or even improving them and is increasingly making use of functional imaging.

Indocyanine green (ICG) is used in innovative surgical techniques, for example to stain organs and tumor tissue, for the intraoperative imaging of flap plasty or bowel anastomosis vascularization and for the detection of sentinel lymph nodes 1 ,  2 ,  3 ,  4 ,  5 ,  6 ,  7 ,  8 .

The use of ICG in medicine has been described since the 1950s 9 . Particularly following recent developments in video endoscopy techniques, the use of ICG in medical practice has expanded to include many different specialties. Scientific and clinical interest in the medical application of indocyanine green (ICG) has greatly increased latterly; PubMed alone lists 1221 publications for the period from January 2016 to August 2017 ( Fig. 1 ). In view of the range of medical areas where ICG is used and the promising results, this review aims to describe and critically evaluate the current state-of-the-art in different surgical specialties.

Fig. 1

 Number of “Indocyanine Green” publications in PubMed over various periods.

Characterization, metabolization

ICG is a tricarbocyanine dye which fluoresces, i.e. emits light, after excitation under near-infrared light at 806 nm light. ICG is highly soluble in water and binds to β-lipoproteins, particularly to albumin. Because of the high protein content of lymph, ICG accumulates in the lymphatic pathways and lymph nodes. ICG-dyed lymph nodes become visible 5 minutes after light excitation and remain visible for around 60 minutes 10 . The intravascular half-life of ICG is 3 – 4 minutes; elimination occurs through the liver 11 . ICG has been approved for use in intravenous applications in the USA since 1956. Injection of ICG into tissue, for example in oncologic lymph node imaging, is an off-label use.

Clinical application

ICG is injected intraoperatively; it is easy to use logistically and does not increase surgical procedure times much 12 . In gynecological sentinel lymph node imaging ICG is injected into the uterine cervix, in rarer cases directly into the endometrium 13 ,  14 . Intravenous applications of ICG are required in fluorescence angiography, video angiography and the imaging of liver tissue 15 ,  16 ,  17 . The fluorescence of ICG is visualized using near-infrared light. A number of companies offer near-infrared cameras for open surgical, microscopic, laparoscopic and robot-assisted imaging of ICG, and a review article has compared the performance of these devices 18 . Modern imaging platforms are able to combine standard visible surgical images with fluorescence imaging under near-infrared light in real time ( Figs. 2 and 3 ). Color-coded quantified imaging of ICG makes it possible to differentiate between lymphatic pathways/lymph nodes and ICG fluorescence outside the lymphatic system ( Fig. 2 ).

Fig. 2

 Intraoperative screen shot of fluorescence ICG sentinel lymph node biopsy in the right pelvis. a  HD white light image of the site, b  near-infrared image at the same site with pale-stained ICG-containing tissue. c  Combined HD image with fluorescent green color. d  Quantitative ICG image of fluorescence-containing tissue indicating the presence of a lymph node in the obturator fossa.

Fig. 3

 Applications in neurosurgery. a shows reduced flow at the cortical surface with circulatory insufficiency (white arrow). At maximum flow this is particularly visible in the color-coded image ( b , blue areas). c shows how ROIs (regions of interest) can be measured. Physicians can select an artery (green), vein (blue) or cortex (red). Areas of infarction or tumor areas can be highlighted. d shows the quantitative images for these regions. e Image of the spinal cord of a patient with a spinal arteriovenous fistula. Under white light illumination (black arrow), the suspicious vessel fills too quickly during ICG video angiography ( f , white arrow), allowing it to be identified as a fistula vessel.

Gynecology

In modern oncology radical surgery should not consist of the undifferentiated removal of a large amount of tissue with its associated trauma. As clinical and scientific knowledge has expanded in the last few decades, the extent of radical surgery to treat breast cancer has continually decreased without reducing oncological safety 19 . The standard surgical procedure is now based on the sentinel lymph node concept, which has been scientifically verified at the highest level of evidence 19 ,  20 ,  21 . The sentinel lymph node concept has also found its way into guidelines on vulvar and cervical cancer and endometrial carcinomas (USA) and is the preferred approach for certain constellations of findings 22  –  24 .

The sentinel lymph node concept

The rationale behind the sentinel lymph node concept is based on the observation that after peritumoral or interstitial injection of a marker or tracer such as ICG or 99m Tc, these substances are transported to the lymph nodes via the lymphatic pathways. The first lymph nodes to receive lymphatic drainage containing the tracer are referred to as the sentinel lymph nodes. Based on numerous studies, sentinel lymph nodes are considered to be representative for other lymph nodes in the same lymphatic drainage area; if the sentinel lymph node is tumor-free, radical lymphadenectomy is not required. This has led to a significant reduction in operating times and in the extent of surgical trauma and has reduced surgical and postoperative complications such as lymphedema or lymph cysts.

While axillary lymphatic drainage of breast cancer is almost always unilateral, matters are far more complicated with genital tumors, due to the possibility of unilateral, bilateral, superficial and deep dissemination 25 .

Detection rates of more than 90% and, as a correlate for oncologic safety, a false-negative rate of not more than 5% are considered the threshold values for sentinel lymph node biopsies in breast cancer 26 . The detection rates for cervical cancer are around 80%, with a bilateral detection rate for sentinel lymph nodes of between 50 and 61% 27 .

Technetium colloid ( 99m Tc) with and without simultaneous blue staining to improve detection rates and intraoperative gamma probe detection are used in many medical specialties 20 ,  28 ,  29 ,  30 . All marking techniques have a learning curve for injection and detection 31 ,  32 . A learning curve of 50 negative sentinel lymph nodes has been reported for sentinel lymph node visualization in axillary staging 33 .

Breast cancer

The sentinel lymph node procedure has been used for more than 20 years in the primary surgical treatment of clinically node-negative breast cancer. Currently, the standard approach is a radioisotope procedure with technetium colloid ( 99m Tc). This requires the cooperation of gynecologists and nuclear medicine specialists. Marking the sentinel lymph node with Tc is usually done using a 2-day protocol and a dosage of 100 – 200 MBq and is checked preoperatively using lymph drainage scintigraphy. The use of scintigraphy is justified by existing regulations on radiation protection, although data is available which have shown that this verification is unnecessary for the surgical detection of lymph nodes 34 . The 2-day protocol and the logistics associated with nuclear medicine represent a hindrance in todayʼs clinical care of breast cancer patients.

The use of ICG in axillary sentinel lymph node (SLN) biopsy was investigated quite early on 35 . Additional studies, the majority of which were done in Asia, have shown that a combination of ICG and blue dye is safe to use and highly sensitive. When both techniques were compared, ICG was found to have a higher rate of detection 1 ,  36 ,  37 ,  38 ,  39 . Two recent publications in 2017 reported ICG detection rates of up to 100% in axillary SLN biopsy 40 ,  41 . The use of ICG in breast cancer biopsies has also been investigated in Germany where it was found to be valid, feasible and with comparable results to those of methods using Tc; however, ICG was rated as more patient-friendly 42 . The administration of ICG prior to axillary surgery is simple: a periareolar intradermal injection is administered immediately before the start of surgery. Lymph nodes can already be detected a few minutes after the injection. The optimal concentration of ICG has been reported to be 3 – 6 μg/ml 43 . ICG administration is not associated with any cosmetically displeasing skin discoloration as occurs with the blue dye method. Elaborate logistics and expensive radiation protection measures as are required for Tc methods are unnecessary. The consumption costs of ICG are less than one quarter of those required for Tc technology, even excluding the additional time and personnel costs.

Two meta-analyses were published in 2016 and 2017 and evaluated 19 and 12 studies respectively, with around 2500 and 1700 patients. They reported that detection rates following ICG administration in the axilla were 93 – 100%, which is superior to some of the results obtained with technetium colloid techniques (± blue) 1 ,  44 .

In summary, there is extensive data and evidence showing that the ICG technique is well suited for axillary staging in breast cancer patients. The savings in terms of resources compared to Tc techniques is a significant advantage which – given the foreseeable developments in the clinical care of breast cancer patients and the trend towards very short in-hospital stays and outpatient treatment – militates for this new method.

Cervical and endometrial carcinoma

In their meta-analysis, Rusicto et al. reported that the results after using ICG for sentinel lymph node imaging in early cervical and endometrial carcinoma were equal to those obtained using the current standard of 99m Tc and blue dye 45 . Several recent publications found significantly better overall detection rates and bilateral rates of detection when ICG was used compared to conventional procedures ( Table 1 ) 2 ,  46 ,  47 .

Table 1  Results of the current studies on sentinel lymph node imaging with blue dye, technetium + blue dye and indocyanine green in cervical and endometrial carcinoma, which were published after the meta-analysis by Ruscito et al. in 2016 45 . Data from the meta-analysis by Lin and colleagues 3 on endometrial carcinoma are also included.

Publication	Entity	Parameter	Blue dye	Technetium + Blue dye	Indocyanine green
Eriksson et al. 2017 46 n = 472	Cervical cancer and endometrial carcinoma	Rate of detection	81%	–	95%
		Bilateral rate of detection	54%	–	85%
Beavis et al. 2016 47 n = 30	Cervical cancer	Rate of detection	–	–	100%
		Bilateral rate of detection	–	–	87%
Buda et al. 2016 2 n = 144		Rate of detection	–	95%	100%
		Bilateral rate of detection	–	76.3%	98.5%
Lin et al. 2017 3 n = 2236	Endometrial carcinoma	Rate of detection	76% (71 – 81%)	86% (82 – 90%)	93% (89 – 96%)
		Sensitivity	90% (79 – 96%)	92% (84 – 96%)	87% (76 – 93%)

The most recent data from a prospective, multicenter cohort study which compared the outcomes after removal of sentinel lymph nodes and complete lymphadenectomy in endometrial carcinoma (FIRES trial) showed a high sensitivity of 97.2% and a negative predictive value of 99.6% for the accurate detection of lymph node metastases in endometrial carcinoma 48 . In their highly regarded Lancet Oncology article, Rossi et al. concluded that sentinel lymph node biopsy can be used safely to replace diagnostic (staging) lymphadenectomy procedures 48 .

Visceral Surgery

ICG is used in visceral surgery for the objective measurement of blood flow in colorectal anastomosis. Other areas of application are based on the elimination of ICG through the liver and biliary ducts. ICG is used in cholangiography and for the detection of subcapsular liver tumors. In biliary excretion disorders, ICG accumulates in hepatocellular carcinomas and around metastases of adenocarcinomas in non-cancerous liver tissue.

A new area of application which is still in its experimental stages is the use of ICG to detect peritoneal tumor foci of colorectal cancers. Recent studies have shown that detection during cytoreductive procedures is possible, and in almost one third of cases, this led to a change in the planned procedure 49 ,  50 .

ICG fluorescence angiography for colorectal anastomosis

Insufficient perfusion of an anastomosis after colorectal resection, also known as anastomotic insufficiency (AI), is a serious complication with significant rates of morbidity and mortality. The incidence of anastomotic insufficiency is between 3 and 19%. Deep anterior rectal resections are particularly associated with high rates of anastomotic insufficiency 51 ,  52 . Although risk factors for AI are multifactorial, impaired perfusion plays a central role 52 ,  53 .

Often only subjective clinical tests are available for the intraoperative evaluation of perfusion. The color of the intestinal wall, the extent of peristalsis, the pulse of the arterial arcades supplying the area, and mucosal bleeding are used to estimate perfusion 54 . ICG fluorescence angiography has emerged as the most promising technology for the objective measurement of perfusion. In several case series, the use of ICG led to a change in the planned point of transection in the intestine in up to 19% of cases, reducing the subsequent rate of anastomotic insufficiency 55 ,  56 ,  57 . A prospective, multicenter study (PILLAR II) found that the use of fluorescence imaging led to a revision of the planned resection site in 8% of cases; the final insufficiency rate was 1.4% 58 . In a review of published clinical studies which looked at a total of 916 patients, the AI risk in the fluorescence group was 3.3% compared to a rate of 8.5% in the group without ICG fluorescence measurement 59 . Another review article found that the use of ICG fluorescence resulted in a change of surgical procedures in 11 of 16 studies. In two of the studies, the rate of anastomotic leakage was reduced by 4 and 11%, respectively. Only one of the studies reported no improvement in the AI rate in the fluorescence group 60 .

In summary, the use of ICG fluorescence angiography in colorectal surgery is feasible and useful, although controlled randomized studies are still lacking.

ICG in hepatobiliary surgery

ICG has been used in hepatic function examinations for more than 20 years. Imaging tissue structures has only become relevant in recent years. The first fluorescent cholangiography was described in 2009 61 . Other studies have reported an accumulation of ICG in hepatocellular carcinoma and multifocal adenocarcinoma 62 ,  63 . Improvements in imaging have led to the visualization of hepatic segment borders, allowing anatomical resections to become more precise 16 ,  64 ,  65 . ICG fluorescence angiography has been used after split liver transplantations to evaluate vascular reconstruction 66 .

As the number of robot-assisted, minimally invasive surgical procedures in hepatobiliary surgery increases, the first series on laparoscopic robotic cholecystectomies with ICG fluorescent cholangiography have been published 67 ,  68 . One study showed a reduction in complication and conversion rates compared to laparoscopic resection 68 .

The accumulation of ICG in hepatic focal lesions could be useful in minimally invasive liver resection where palpation of the finding is not possible. The detection depth is only 5 – 10 mm and a number of false positive and negative findings have been reported, so that a final assessment of the benefit of ICG fluorescence imaging cannot yet be made here 16 ,  66 .

Plastic Surgery

Intraoperative ICG angiography

There are numerous procedures in plastic reconstructive surgery which can be used to monitor the tissue transplants, and each method has its own limitations and advantages 69 ,  70 . Apart from the purely clinical examination, there is no established standard yet. Two different aspects can be investigated with ICG angiography. ICG angiography can be used to make a valid assessment of the vascular anastomosis and its patency 71 ,  72 , and it can also be used to make predictions about the perfusion of the transplanted tissue 73 ,  74 . While this technology was described quite early on 63 , it was initially not introduced into standard clinical practice for the perioperative evaluation of the perfusion of tissue transplants. The use of ICG for objective evaluations of perfusion requires surgical microscopes and special software 74 ,  75 ,  76 . The use of ICG to interpret findings is based on direct, quantitative, real-time flow measurements which show perfusion as visual images which can be used to evaluate both anastomoses and tissue transplants in the immediate and vulnerable postoperative phase.

There are a range external programs for the analysis of images, including the IC-VIEW, the IC-CALC (Pulsion Medical Systems AG, Munich, Germany), the SPY 2001 Imaging System (Novadaq, Bonita Springs, FL, USA) and the SPY Elite ® System (LifeCell Corp., Branchburg, NJ, USA). The FLOW ® 800 tool (FLOW 800; Carl Zeiss AG, Oberkochen, Germany) is a special case as it is integrated in the surgical microscope which is useful for intraoperative use and analysis. It can be used for flow analysis as it calculates emitted fluorescence signals and can create color coding based on fluorescence intensity ( Fig. 4 ) 74 ,  75 ,  76 ,  77 ,  78 . This ability to evaluate micro-anastomoses and tissue transplants intraoperatively has made the intraoperative assessment of flap plasties significantly easier and has improved success rates 79 ,  80 ,  81 . Perfusion can be validly evaluated by using the analyzed data to detect anastomotic complications or inadequate tissue perfusion in border areas during the postoperative period 74 ,  75 ,  80 ,  82 ,  83 ,  84 .

Fig. 4

 Color-coded imaging (FLOW ® 800) of the afferent (yellow-orange) artery and the efferent vein (green) of a microvascular, latissimus dorsi tissue flap after successful anastomosis.

Neurosurgery

Video angiography was introduced at the start of the millennium. In its current form where fluorescence video angiography is integrated in the surgical microscope, it is indispensable in modern neurosurgical operating rooms 85 ,  86 .

Vascular neurosurgery

In vascular neurosurgery, ICG is primarily used to visualize vascular pathologies (angiomas, aneurysms) and their origins, to differentiate these lesions from adjacent vessels which are not part of the pathology, to show transfers from venous to arterial circulation (fistulas) and, above all, to monitor treatment success intraoperatively after eliminating fistulas or aneurysms.

ICG video angiography is used in cerebral cavernoma surgery and the surgery of arteriovenous malformations (AVM), dural arteriovenous fistulas (dAVF) 87 and aneurysms 88 , and to treat spinal vascular pathologies ( 89 ,  Fig. 3 e and f ). In more than 90% of cases, the results of ICG video angiography corresponded to those obtained by digital subtraction angiography, currently the gold standard for the imaging of vascular anomalies 88 . Hybrid surgery with angiography or intraoperative cross-sectional imaging is currently needed to carry out subtraction angiography intraoperatively. The use of these additional techniques significantly increases operating times, which is why they have been largely abandoned in favor of ICG.

Further improvements in video angiography include color-coded and (semi-)quantitative video angiography ( Fig. 3 c and d ), which provides even more information about regional perfusion.

Cerebral tumor surgery

As evaluating vascular conditions around malignancies is also very important in cerebral tumor surgery, ICG video angiography can offer certain advantages. Intraoperative vascular imaging is particularly useful to evaluate transit feeders and draining veins during the resection of malignancies 90 .

Evaluation of cerebral trauma

A very recently published article reported on the use of quantitative ICG video angiography to determine blood flow parameters in the cerebral vessels during decompressive craniectomy for traumatic brain injury. A clear correlation between cranial pressure and clinical outcome was recorded after 3 months. It is probable that ICG video angiography will be useful to assess prognosis in future 91 .

Conclusion

Using ICG in medicine is simple, radiation-free and safe, and ICG has been shown to be an excellent marker after both interstitial and intravascular administration. The detection rates of ICG-dyed sentinel lymph nodes are at least as good as those reported for established techniques and sometimes even superior. Moreover, using ICG to detect sentinel lymph nodes is less expensive and logistically simpler than protocols which use technetium colloid ( 99m Tc) the day before surgery, when it is administered by nuclear medicine specialists in accordance with radiation protection regulations 19 ,  20 .

ICG has been used in medicine for more than fifty years, and side effects are very rare. After a total of 240 000 ICG administrations, Garski et al. reported only four intolerance reactions 92 .

Although intravascular ICG injection has been approved since the 1950s and is used in standard clinical practice, interstitial injection of ICG is still off-label.

The limitations of ICG video angiography are its low penetration depth, which means that only superficial processes can be evaluated, and the fact that an interval of several minutes is necessary between two video angiographies to allow the initially injected ICG to flow out of the venous and arterial system again. The scientific data on the use of ICG are excellent. However, further prospective randomized studies will be necessary to establish this method in routine clinical practice.

Einleitung

Die moderne operative Medizin verfolgt eine Traumareduktion bei gleich guten bzw. verbesserten Ergebnissen und nutzt zunehmend funktionelle Markierungsverfahren.

Indocyaningrün (ICG) unterstützt innovative chirurgische Techniken, beispielsweise durch Anfärbung von Organen und Tumorgewebe, durch intraoperative Darstellung der Vaskularisierung von Lappenplastiken oder Darmanastomosen und durch die Darstellung von Sentinellymphknoten 1 ,  2 ,  3 ,  4 ,  5 ,  6 ,  7 ,  8 .

Die medizinische Nutzung von ICG in der Medizin wurde seit den 1950er-Jahren beschrieben 9 . Vor allem durch die aktuelle Entwicklung videoendoskopischer Techniken haben sich die medizinischen Anwendungsgebiete von ICG in unterschiedlichen Fachbereichen ausgeweitet. Das wissenschaftliche und klinische Interesse zur Nutzung von Indocyaningrün (ICG) hat in jüngster Zeit um ein Vielfaches zugenommen, in PubMed sind allein 1221 Publikationen von Januar 2016 bis August 2017 gelistet ( Abb. 1 ). Vor dem Hintergrund der unterschiedlichen Anwendungsmöglichkeiten von ICG und den vielversprechenden Ergebnissen soll in dieser Übersichtsarbeit der aktuelle Stand dieser Technik in verschiedenen operativen Disziplinen dargestellt und kritisch bewertet werden.

Abb. 1

 Publikationsanzahl „Indocyanine Green“ in PubMed in jeweiligen Zeiträumen.

Charakterisierung, Verstoffwechselung

ICG ist ein Tricarbocyanin-Farbstoff, der im Nah-Infrarotlicht bei 806-nm-Licht fluoresziert, d. h. nach Anregung Licht abgibt. ICG ist im hohen Maße wasserlöslich und bindet an β-Lipoproteine, insbesondere an Albumin. Aufgrund des hohen Eiweißgehalts der Lymphflüssigkeit reichert sich ICG in Lymphbahnen und Lymphknoten an. ICG-gefärbte Lymphknoten werden durch Lichtanregung nach 5 Minuten erkennbar und bleiben 60 Minuten markiert 10 . Die intravasale Halbwertszeit von ICG liegt bei 3 – 4 Minuten und die Elimination erfolgt über die Leber 11 . Zur intravenösen Anwendung ist ICG seit 1956 in den USA zugelassen. Die Injektion von ICG in Gewebe, wie es beispielsweise für eine onkologische Lymphknotendarstellung notwendig ist, befindet sich im Off-Label-Bereich.

Klinische Anwendung

ICG wird intraoperativ injiziert, ist dadurch logistisch leicht anwendbar und führt kaum zur OP-Zeitverlängerung 12 . Zur gynäkologischen Sentineldarstellung wird ICG in die Cervix uteri, seltener direkt in das Endometrium injiziert 13 ,  14 . Für die Fluoreszenzangiografie und Videoangiografie sowie die Darstellung von Lebergewebe sind intravenöse Applikationen des ICG nötig 15 ,  16 ,  17 . Die fluoreszierenden Eigenschaften von ICG können mittels Nah-Infrarotlicht dargestellt werden. Verschiedene Firmen bieten Nah-Infrarotlichtkameras zur offen-chirurgischen, mikroskopischen, laparoskopischen oder roboterunterstützten Darstellung von ICG an, die in einer Übersichtsarbeit verglichen wurden 18 . Moderne Bildverarbeitungsplattformen sind in der Lage, das normal sichtbare Operationsbild mit dem Fluoreszenzmodus im Nah-Infrarotbereich in Echtzeit zu kombinieren ( Abb. 2 und 3 ). Darüber hinaus ist durch die farblich kodierte quantifizierte Darstellung von ICG eine Unterscheidung von zum Beispiel Lymphbahnen/Lymphknoten und aus dem Lymphsystem ausgetretenem ICG möglich ( Abb. 2 ).

Abb. 2

 Intraoperativer Screenshot einer ICG-Sentinelbiopsie im Bereich des rechten Beckens. a zeigt das HD-Weißlichtbild des Situs, b das Nah-Infrarotbild mit weißlich angefärbtem ICG-haltigen Gewebe. c zeigt das Kombinationsbild in HD mit Fluoreszenzgrün-Färbung. d zeigt die quantitative ICG-Darstellung des fluoreszenzhaltigen Gewebes, als Ausdruck eines Lymphknotens im Bereich der Fossa obturatoria.

Abb. 3

 Anwendungsbeispiele aus der Neurochirurgie. In a zeigt sich auf der kortikalen Oberfläche eine Flussverzögerung mit Minderdurchblutung (weißer Pfeil). Im maximalen Fluss zeigt sich dies besonders im farbkodierten Bild ( b , blau dargestellte Areale). Exemplarisch ist in c die Möglichkeit der Messung von ROIs (Region of Interest) dargestellt. Je eine Arterie (grün), Vene (blau) und Kortex (rot) können ausgewählt werden. Ebenso könnten Infarktareale oder Tumorareale markiert werden. In d sind diese Regionen entsprechend quantitativ dargestellt. e ist die Aufsicht auf das Rückenmark bei einem Patienten mit spinaler arteriovenöser Fistel. Das suspekte Gefäß in der Weißlicht-Aufsicht (schwarzer Pfeil) füllt sich in der ICG-Videoangiografie entsprechend zu früh ( f , weißer Pfeil) und kann als Fistelgefäß identifiziert werden.

Gynäkologie

Radikalität in der modernen Onkologie sollte nicht eine undifferenzierte maximale Gewebeentfernung und Traumatisierung beinhalten. Aus den klinisch-wissenschaftlichen Erfahrungen der letzten Jahrzehnte wurde die chirurgische Radikalität beispielsweise beim Mammakarzinom, bei gleichbleibender onkologischer Sicherheit, immer weiter reduziert 19 . Das Sentinelkonzept stellt heute das operative Standardverfahren dar und ist wissenschaftlich auf höchstem Evidenzniveau belegt 19 ,  20 ,  21 . Auch für Vulva- und Zervixkarzinome sowie für Endometriumkarzinome (USA) haben die Sentinelkonzepte den Weg in die Leitlinien gefunden und sind bei bestimmten Befundkonstellationen zu bevorzugen 22  –  24 .

Das Sentinelkonzept

Die Rationale des Sentinelkonzepts liegt in der Beobachtung, dass, nach peritumoraler oder interstitieller Injektion eines Markierungsstoffes oder Tracers wie beispielsweise ICG oder 99m Tc, dieser via Lymphbahnen zu den Lymphknoten transportiert wird. Die erst markierten Lymphknoten werden als sog. Wächter- oder Sentinellymphknoten bezeichnet. Tumorfreie Sentinellymphknoten sind auf der Basis zahlreicher Studien repräsentativ für die weiteren Lymphknoten des jeweiligen Lymphabflussgebietes, sodass auf eine radikale Lymphadenektomie verzichtet werden kann. Hierdurch kommt es zur signifikanten Reduzierung der OP-Zeit und des chirurgischen Traumas inklusive möglicher operativer und postoperativer Komplikationen, wie beispielsweise Lymphödemen oder Lymphzysten.

Während der axilläre Lymphabfluss des Mammakarzinoms fast ausschließlich einseitig erfolgt, ist dies bei Genitaltumoren durch mögliche uni- oder bilaterale, oberflächliche oder tiefe Streuung wesentlich komplexer 25 .

Als Grenzwerte für die Sentinelbiopsietechnik beim Mammakarzinom gelten Detektionsraten über 90% und eine Falsch-Negativ-Rate, als Korrelat der onkologischen Sicherheit, die nicht über 5% liegen sollte 26 . Für das Zervixkarzinom liegen die Detektionsraten um 80%, wobei das bilaterale Auffinden von Sentinellymphknoten zwischen 50 und 61% liegt 27 .

Interdisziplinär hat sich bisher die Nutzung von Technetium-Kolloid ( 99m Tc) mit und ohne gleichzeitiger Blauanfärbung, welches zur Detektionsratenverbesserung genutzt werden kann, und einer intraoperativen Gammasonden-Detektierung etabliert 20 ,  28 ,  29 ,  30 . Alle Markierungstechniken bedürfen einer Lernerfahrung bei Injektion und Detektion 31 ,  32 . Bei der Einführung der Sentineldarstellung zum axillären Staging wurde eine Lernkurve von 50 negativen Seninellymphknoten beobachtet 33 .

Mammakarzinom

Das Sentinelverfahren wird seit über 20 Jahren in der primären operativen Therapie des klinisch nodal-negativen Mammakarzinoms eingesetzt. Heutiger Standard ist das Radioisotopenverfahren mittels Technetium-Kolloid ( 99m Tc). Hierfür ist die Kooperation der Gynäkologie mit einer Nuklearmedizin erforderlich. Die Markierung des Wächterlymphknotens mittels Tc erfolgt üblicherweise in einem 2-Tages-Protokoll mit einer Dosis von 100 – 200 MBq und wird präoperativ durch eine Lymphabflussszintigrafie überprüft. Letztere Untersuchung wird u. a. mit Strahlenschutzbestimmungen begründet, obgleich es Daten gibt, die diese Überprüfung als verzichtbar für die operative Detektion der Lymphknoten zeigen 33 . Das 2-Tages-Protokoll und die mit den nuklearmedizinischen Maßnahmen verbundene Logistik ist für die heutige klinische Versorgung von Brustkrebspatientinnen ein Hemmnis.

Bereits frühzeitig wurde die Nutzung von ICG zur axillären Sln-Biopsie (Sln: Sentinellymphknoten) untersucht 35 . Weitere Studien, die vor allem im asiatischen Raum durchgeführt wurden, ergaben, dass die Kombination von ICG und Blaufarbstoff sicher in der Anwendung und hoch sensitiv war. Im Vergleich beider Techniken zeigte ICG die höhere Detektionsrate 1 ,  36 ,  37 ,  38 ,  39 . Zwei aktuelle Publikationen ergaben für die axilläre Sln-Biopsie mit ICG Detektionsraten bis zu 100% 40 ,  41 . Auch in Deutschland wurde ICG beim Mammakarzinom untersucht und als valide, praktikabel sowie hinsichtlich der Ergebnisse der Tc-Technik als vergleichbar, jedoch als patientenfreundlicher eingestuft 42 . Die Anwendung von ICG vor einer Axillaoperation ist einfach: unmittelbar vor Operationsbeginn erfolgt die Injektion periareolär intradermal. Eine Detektion von Lymphknoten ist bereits nach wenigen Minuten möglich. Als optimale ICG-Konzentration werden 3 – 6 μg/ml angegeben 43 . Eine kosmetisch störende Hautverfärbung wie bei der Blaufarbstoff-Methodik tritt nicht auf. Aufwendige logistische und kostenintensive, z. B. strahlenschutzbezogene Maßnahmen sind entbehrlich. Die reinen Verbrauchskosten von ICG betragen weniger als ein Viertel der Tc-Technik, die zeitlichen und personellen Ressourcen nicht miteinberechnet.

In 2 Metaanalysen aus 2016 und 2017, die 19 bzw. 12 Studien mit ca. 2500 bzw. 1700 Patienten auswerteten, werden die Detektionsraten von ICG in der Axilla mit 93 – 100% angegeben; sie erweisen sich damit z. T. als der Technetium-Kolloid-Technik (± Blau) überlegen 1 ,  44 .

Zusammenfassend gibt es eine umfangreiche Daten- und Evidenzlage, die zeigt, dass die ICG-Technik für das axilläre Staging beim Mammakarzinom sehr gut geeignet ist. Die Ressourcenersparnis im Vergleich zur Tc-Technik ist ein erheblicher Vorteil, der im Hinblick auf die absehbare Entwicklung der klinischen Versorgung der Brustkrebspatientinnen, bei sehr kurzer stationärer Liegezeit bzw. ambulantem Potenzial, für diese Methodik spricht.

Zerivx- und Endometriumkarzinom

Rusicto et al. beschrieben in einer Metaanalyse, dass die Verwendung von ICG zur Sentineldarstellung bei frühen Zervix- und Endometriumkarzinomen dem heutigen Standard von 99m Tc und Blau gleichwertig sei 45 . Mehrere aktuellere Publikationen fanden signifikant bessere Gesamtdetektionsraten und bilaterale Detektionsraten bei der Verwendung von ICG im Vergleich zu herkömmlichen Markierungsverfahren ( Tab. 1 ) 2 ,  46 ,  47 .

Tab. 1  Ergebnisse der aktuellen Studie zur Sentinellymphknoten-Darstellung mit Blau, Technetium + Blau und Indocyaningrün bei Zervix- und Endometriumkarzinomen, die zeitlich nach der Metaanalyse von Ruscito et al. 2016 45 veröffentlicht wurden (Eriksson 46 , Beavis 47 , Buda 2 ). Die Daten der Metaanalyse von Lin 3 beim Endometriumkarzinom sind zusätzlich aufgeführt.

Publikation	Entität	Parameter	Blau	Technetium + Blau	Indocyaningrün
Eriksson et al. 2017 46 n = 472	Zervix- und Endometriumkarzinome	Detektionsrate	81%	–	95%
		bilaterale Detektionsrate	54%	–	85%
Beavis et al. 2016 47 n = 30	Zervixkarzinom	Detektionsrate	–	–	100%
		bilaterale Detektionsrate	–	–	87%
Buda et al. 2016 2 n = 144		Detektionsrate	–	95%	100%
		bilaterale Detektionsrate	–	76,3%	98,5%
Lin et al. 2017 3 n = 2236	Endometriumkarzinom	Detektionsrate	76% (71 – 81%)	86% (82 – 90%)	93% (89 – 96%)
		Sensitivität	90% (79 – 96%)	92% (84 – 96%)	87% (76 – 93%)

Jüngste Daten einer prospektiven, multizentrischen Kohortenstudie zum Vergleich von Sentinellymphknotenentfernung und kompletter Lymphadenektomie beim Endometriumkarzinom (FIRES Trial) ergeben eine hohe Sensitivität von 97,2% bei einem negativen Vorhersagewert von 99,6%, um akkurat Lymphknotenmetastasen eines Endometriumkarzinoms zu erkennen 48 . Rossi et al. schlussfolgern in dem viel beachteten Lancet-Oncology-Artikel, dass die Sentinellymphknotenbiopsie die diagnostische (Staging-)Lymphadenektomie sicher ersetzen kann 48 .

Viszeralchirurgie

ICG wird in der Viszeralchirurgie zur objektiven Durchblutungsmessung bei kolorektalen Anastomosen eingesetzt. Weitere Anwendungsgebiete ergeben sich aus der Elimination von ICG über die Leber und Gallenwege. ICG wird zur Cholangiografie und Detektion subkapsulärer Lebertumore genutzt. Aufgrund biliärer Exkretionsstörungen reichert sich ICG bei hepatozellulären Karzinomen, aber auch bei nicht tumorösem Lebergewebe um Metastasen von Adenokarzinomen an.

Ein neues und noch experimentelles Anwendungsgebiet stellt die Detektion peritonealer Tumorherde kolorektaler Karzinome durch ICG dar. Neuere Studien zeigen, dass eine Detektion im Rahmen zytoreduktiver Eingriffe möglich ist und es in fast einem Drittel der Fälle zu einer Änderung des geplanten Vorgehens führte 49 ,  50 .

ICG-Fluoreszenzangiografie bei kolorektalen Anastomosen

Eine Anastomoseninsuffizienz (AI) nach kolorektalen Resektionen stellt eine schwere Komplikation mit erheblicher Morbidität und Mortalität dar. Insuffizienzen treten in einer Häufigkeit zwischen 3 und 19% auf, wobei vor allem tiefe anteriore Rektumresektionen mit einer erhöhten Insuffizienzrate vergesellschaftet sind 51 ,  52 . Risikofaktoren für eine AI sind multifaktoriell, eine gestörte Durchblutung spielt aber eine zentrale Rolle 52 ,  53 .

Zur intraoperativen Abschätzung der Durchblutung stehen oft nur subjektive, klinische Tests zur Verfügung. Die Farbe der Darmwand, die Peristaltik, der Puls der zuführenden arteriellen Arkade sowie die Blutung aus der Schleimhaut werden zum Abschätzen der Durchblutung genutzt 54 . Als objektive Durchblutungsmessung hat sich die ICG-Fluoreszenzangiografie als vielversprechendste Technologie herauskristalisiert. In mehreren Fallserien konnte gezeigt werden, dass in bis zu 19% der Fälle die geplante Absetzungsstelle des Darmes geändert wurde und die Anastomoseninsuffizienzrate reduziert werden konnte 55 ,  56 ,  57 . Eine prospektive, multizentrische Studie (PILLAR II) fand für die Fluoreszenzbildgebung in 8% eine Revision der geplanten Resektionshöhe und die Insuffizienzrate lag bei 1,4% 58 . In einer Übersichtsarbeit der publizierten klinischen Studien an insgesamt 916 Patienten fand sich für die Fluoreszenzgruppe ein AI-Risiko von 3,3% im Vergleich zu 8,5% in der Gruppe ohne ICG-Fluoreszenzmessung 59 . In einer weiteren Übersichtsarbeit fand sich in 11 von 16 Arbeiten eine Änderung des chirurgischen Prozederes durch die ICG-Fluoreszenz und eine Reduktion der AI-Rate um 4 bzw. 11%. In einer Arbeit fand sich keine Verbesserung der AI-Rate in der Fluoreszenzgruppe 60 .

Zusammenfassend ist die ICG-Fluoreszenzangiografie in der kolorektalen Chirurgie praktikabel und sinnvoll, wenngleich kontrolliert randomisierte Studien ausstehen.

ICG in der hepatobiliären Chirurgie

ICG ist im Rahmen von Leberfunktionsuntersuchungen seit über 20 Jahren im Einsatz. Die Darstellung von Gewebsstrukturen ist jedoch erst in den letzten Jahren relevant geworden. 2009 wurde die erste Fluoreszenzcholangiografie beschrieben 61 . Im Weiteren wurde eine Anreicherung in hepatozellulären Karzinomen und um Adenokarzinomherde beschrieben 62 ,  63 . Weitere Fortschritte führten zu einer Visualisierung von Segmentgrenzen, um präzisere anatomische Resektionen durchführen zu können 16 ,  64 ,  65 . Nach Split-Lebertransplantationen wurden Gefäßrekonstruktionen anhand von ICG-Fluoreszenzangiografie evaluiert 66 .

Im Rahmen zunehmender minimalinvasiver robotischer Operationen auch im Bereich der hepatobiliären Chirurgie wurden erste Serien laparoskopisch robotischer Cholezystektomien mit ICG-Fluoreszenzcholangiografie publiziert 67 ,  68 . In einer Untersuchung ergab sich ein Hinweis auf eine reduzierte Komplikations- und Konversionsrate im Vergleich zur laparoskopischen Resektion 68 .

Die Anreicherung von ICG in hepatischen Herdbefunden könnte für minimalinvasive Leberresektionen hilfreich sein, bei denen eine Palpation der Befunde nicht möglich ist. Die Detektionstiefe liegt bei lediglich 5 – 10 mm und es wurden falsch positive wie negative Befunde beschrieben; ein abschließendes Urteil über den Nutzen der ICG-Fluoreszenzbildgebung kann hier noch nicht getroffen werden 16 ,  66 .

Intraoperative ICG-Angiografie

In der plastisch rekonstruktiven Chirurgie gibt es eine Vielzahl an Verfahren zum Monitoring der verwendeten Gewebetransplantate, die jedoch unterschiedliche Limitationen und Möglichkeiten aufweisen 69 ,  70 . Einen etablierten Standard neben der rein klinischen Untersuchung gibt es daher bisher nicht. Im Rahmen der ICG-Angiografie kann zwischen 2 verschiedenen Aspekten unterschieden werden. Zum einen kann durch die ICG-Angiografie eine valide Aussage über die Gefäßanastomose und deren Durchgängigkeit getroffen werden 71 ,  72 , zum anderen kann aber auch eine Prädiktion bezüglich der Durchblutung des transplantierten Gewebetransplantats erfolgen 73 ,  74 . Während diese Technik bereits früh beschrieben wurde 63 aber zunächst keine relevante Einführung in den klinischen Alltag zur perioperativen Beurteilung der Durchblutung der Transplantate fand, wurde die objektive Beurteilung durch die Implementierung in das Operationsmikroskop und durch eine spezielle Software unterstützt 74 ,  75 ,  76 . Diese Interpretationsmöglichkeit basiert auf einer direkten quantitativen Real-Time-Flussmessung, welche die Durchblutung als anschauliches Ergebnis sichtbar macht und sowohl die Anastomosen in der unmittelbar postoperativen vulnerablen Phase als auch Gewebetransplantate evaluieren kann.

Die Anwendung der oben genannten Software kann über externe Programme wie IC-VIEW oder IC-CALC (Pulsion Medical Systems AG; München, Deutschland), SPY 2001 Imaging System (Novadaq, Bonita Springs, Fl.) oder SPY Elite ® System (LifeCell Corp., Branchburg, NJ, USA) erfolgen. Eine Besonderheit stellt jedoch das FLOW ® 800 Tool (FLOW 800; Carl Zeiss AG; Oberkochen, Deutschland) dar, welches bereits im Operationsmikroskop integriert ist und somit eine intraoperative Anwendung und Analyse erlaubt. Hierdurch können sowohl Flussanalysen durch einen Berechnungsprozess des emittierten Fluoreszenzsignals erstellt werden als auch eine Farbkodierung für die Fluoreszenzintensität erzeugt werden ( Abb. 4 ) 74 ,  75 ,  76 ,  77 ,  78 . Durch diese Möglichkeit der intraoperativen Analyse an Mikroanastomosen, aber auch des Gewebetranplantats wurde die intraoperative Beurteilung der Lappenplastik wesentlich erleichtert und somit die Erfolgsrate verbessert 79 ,  80 ,  81 . Die Durchblutung lässt sich mithilfe der analytischen Daten valide bestimmen, um im postoperativen Verlauf Komplikationen der Anastomose oder der Gewebedurchblutung im Endstromgebiet zu detektieren 74 ,  75 ,  80 ,  82 ,  83 ,  84 .

Abb. 4

 Farbkodierte Darstellung (FLOW ® 800) der zuführenden (gelb-orange) Arterie und der abführenden Vene (grün) eines mikrovaskulären Latissimus-dorsi-Gewebetransplantats nach erfolgreicher Anastomosierung.

Neurochirurgie

Die Anfang der 2000er-Jahre eingeführte Videoangiografie ist als heutige im Operationsmikroskop integrierte Fluoreszenz-Videoangiografie nicht mehr aus modernen neurochirurgischen Operationssälen wegzudenken 85 ,  86 .

Vaskuläre Neurochirurgie

ICG wird vorrangig in der vaskulären Neurochirurgie zur Darstellung von Gefäßpathologien (Angiome, Aneurysmen), deren Ursprungsort, zur Unterscheidung von vorbeiziehenden Gefäßen, die nicht zur Pathologie gehören, Übertritten von venösen in den arterielle Blutkreislauf (Fisteln) und vor allem zur intraoperativen Überprüfung des Behandlungserfolgs nach Ausschaltung von Fisteln oder Aneurysmata eingesetzt.

In der zerebralen Angiomchirurgie (AVM), Chirurgie von duralen Fisteln (dAVF) 87 und Aneurysmata 88 sowie der Behandlung von spinalen Gefäßpathologien ( 89 ,  Abb. 3 e und f ) wird die ICG-Videoangiografie verwendet und zeigt eine über 90%ige Übereinstimmung mit der digitalen Subtraktionsangiografie als Goldstandard zur Darstellung von vaskulären Prozessen 88 . Für die intraoperative Subtraktionsangiografie ist allerdings ein Hybrid-OP mit Angiografiemöglichkeit oder eine intraoperative Schnittbildgebung notwendig. Die Operationszeit würde sich mit diesen Verfahren deutlich verlängern, daher sind sie weitestgehend zugunsten von ICG verlassen.

Die Weiterentwicklung der Videoangiografie ist die farbkodierte sowie die (semi-)quantitative Videoangiografie ( Abb. 3 c und d ) die weitere Informationen zur regionalen Durchblutung liefern kann.

Zerebrale Tumorchirurgie

Da die Beurteilung der vaskulären Situation um maligne Prozesse im Bereich der zerebralen Tumorchirurgie ebenfalls von hohem Interesse ist, konnte auch hier die ICG-Videoangiografie Vorteile zeigen. Gerade in der Beurteilung von vorbeiziehenden bzw. ernährenden und drainierenden Gefäßen kann die Gefäßdarstellung intraoperativ bei der Resektion maligner Prozesse von Nutzen sein 90 .

Beurteilung des zerebralen Traumas

In einer gerade veröffentlichten Arbeit wurde die quantitative ICG-Videoangiografie angewendet, um verschiedene Parameter des Blutflusses in den zerebralen Gefäßen bei der dekompressiven Kraniektomie beim traumatischen Hirnschaden zu bestimmen. Eine deutliche Korrelation zum Hirndruck und dem klinischen Outcome nach 3 Monaten konnte gefunden werden. Hier scheint die ICG-Videoangiografie in der Zukunft auch einen Beitrag zur Prognosebeurteilung liefern zu können 91 .

Schlussfolgerung

Die medizinische Nutzung von ICG ist einfach, strahlungsfrei und sicher und führt sowohl bei der interstitiellen als auch intravasalen Nutzung zu hervorragenden Markierungsergebnissen. Die Detektionsraten von ICG-gefärbten Sentinellymphknoten sind mindestens gleichwertig, mitunter den etablierten Techniken sogar überlegen. Darüber hinaus ist ICG für die Sentineldarstellung kostengünstiger und logistisch einfacher als Protokolle, bei denen Technetium-Kolloid ( 99m Tc), häufig durch Nuklearmediziner unter Einhaltung des notwendigen Strahlenschutzstandards, am Tag vor der Operation appliziert wird 19 ,  20 .

In der mehr als 50-jährigen Anwendung von ICG sind Nebenwirkungen eine Seltenheit. Nach insgesamt 240 000 Applikationen von ICG beschreibt Garski insgesamt nur 4 Unverträglichkeitsreaktionen 92 .

Obwohl die intravasale ICG-Injektion seit den 1950er-Jahren zugelassen ist und klinisch regelhaft genutzt wird, liegt die interstitielle Injektion von ICG im Off-Label-Bereich.

Limitiert wird die Methode der ICG Videoangiografie auf der einen Seite durch die geringe Eindringtiefe, denn nur oberflächliche Prozesse können evaluiert werden, andererseits dadurch, dass zwischen 2 Videoangiografien einige Minuten liegen müssen, damit das initial injizierte ICG aus dem venösen und arteriellen System wieder abgeflutet ist. Wissenschaftliche Daten zur Nutzung von ICG sind hervorragend, allerdings werden weitere prospektiv randomisierte Studienergebnisse notwendig sein, um diese Methode im klinischen Alltag zu festigen.