Update Breast Cancer 2022 Part 3 - Early-Stage Breast Cancer.

This review summarizes recent developments in the prevention and treatment of patients with early-stage breast cancer. The individual disease risk for different molecular subtypes was investigated in a large epidemiological study. With regard to treatment, new data are available from long-term follow-up of the Aphinity study, as well as new data on neoadjuvant therapy with atezolizumab in HER2-positive patients. Biomarkers, such as residual cancer burden, were investigated in the context of pembrolizumab therapy. A Genomic Grade Index study in elderly patients is one of a group of studies investigating the use of modern multigene tests to identify patients with an excellent prognosis in whom chemotherapy may be avoided. These and other aspects of the latest developments in the diagnosis and treatment of breast cancer are described in this review. The Author(s). This is an open access article published by Thieme under the terms of the Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial License, permitting copying and reproduction so long as the original work is given appropriate credit. Contents may not be used for commecial purposes, or adapted, remixed, transformed or built upon. ( https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).

Introduction

The majority of international congresses have been held online in the past two years, but this year the ASCO Congress 2022 was once again held in person. This Congress, as well as other events and current publications, are summarized in this review and placed in the context of current therapies.

With regard to prevention, interventions are becoming increasingly individualized. With regard to treatments, new drugs such as abemaciclib, olaparib and pembrolizumab are entering the clinical arena for the treatment of early-stage breast cancer patients. As these drugs become more widely used, biomarkers are being sought that can, on an individual basis, determine the effectiveness of new treatments or the patientʼs prognosis with conventional treatments. In this context, new data exist on multigene testing and chemotherapy in older patients. Understanding which patient groups would benefit most from immunotherapy with checkpoint inhibition could also assist in making individualized treatment decisions.

Prevention

Well-known but still a big unknown – reproductive traits as risk factors for breast cancer

As with the individualization of breast cancer treatment, prevention and early detection increasingly take account of individual risks not only for the disease itself but also for mortality after diagnosis. In this context, molecular characteristics often serve as surrogate markers for the relevant studies.

For example, in those at high risk of triple-negative disease, more extensive preventive measures may be warranted compared with women at increased risk of breast cancer but who have a good prognosis. Similarly, prevention could be individualized for different subtypes of breast cancer.

Several risk factors have already been studied from this perspective. For example, it has been clear for a long time that women with a BRCA1 germ line mutation are most likely to develop triple-negative breast cancer, and conversely women with triple-negative breast cancer have high rates of BRCA1/2 mutation 1 ,  2 ,  3 ,  4 ,  5 . However, other breast cancer risk genes such as BRCA2, BARD1 and PALB2 have also been associated with an increased risk of triple-negative breast cancer in particular 6 ,  7 ,  8 . Some low-penetrance risk genes were found to have an association with poor prognosis or specific molecular subtypes 9 ,  10 ,  11 ,  12 ,  13 ,  14 ,  15 .

Non-genetic risk factors focus on mammographic density 16 ,  17 ,  18 and reproductive factors 19 ,  20 ,  21 ,  22 ,  23 ,  24 ,  25 ,  26 ,  27 . In addition, in particular the age at menarche and at menopause, as well as the number of children, are well-established risk factors, as is the duration of breastfeeding 19 ,  21 .

Regarding reproductive risk factors, a large study has now been published that examined reproductive factors in relation to risk for the various molecular subtypes of breast cancer 28 . This work examined more than 23 000 breast cancer patients and more than 71 000 healthy controls from 31 population-based studies. It was reported that women with at least one pregnancy had a lower risk of luminal like and HER2-positive breast cancer. However, this effect did not occur until about 10 years after the last birth. Pregnancies increased the risk of triple-negative breast cancer for decades after the last birth 28 , before approaching or falling below the risk of nulliparous women. Fig. 1 shows the risk development of a diagnosis of triple-negative breast cancer over time after delivery, compared to women who reported not given birth 28 .

Fig. 1

 Odds ratio for developing triple-negative breast cancer for patients who have had one, two, and three deliveries relative to women who have not delivered a baby 28 .

The data from this large epidemiological study are significant because they disaggregate breast cancer risk over time. For centuries, pregnancy has been thought to reduce the risk of breast cancer 29 . While this is true for most postmenopausal patients and also for most molecular subtypes, the situation is different for triple-negative breast cancer 28 . In this case, the risk seems to remain elevated for many decades after pregnancy. This is particularly important because subsequent pregnancy may lead to a significant increase in the incidence of this subtype, which carries a poor prognosis.

Molecularly, the mechanisms leading to mammary gland transformation during pregnancy and lactation have also been associated with proliferation of epithelial stem cells in the breast 30  –  33 . The RANK/RANKL/OPG pathway appears to play a significant role not only in bone metabolism but also in the transformation of the mammary gland during pregnancy 33 , and is associated with other risk factors for the development of breast cancer 34 .

Future studies must show exactly which molecular mechanisms are responsible for these observations and whether these correlations can be utilized in breast cancer prevention.

Data on Ovarian Suppression in Combination with Tamoxifen

The choice of anti-hormonal adjuvant therapy in premenopausal patients is still under discussion. Simplified, national treatment recommendations call for patients at low risk of relapse to receive tamoxifen, and patients at intermediate risk of relapse to receive tamoxifen in combination with ovarian suppression. Patients at high risk of relapse may be treated with an aromatase inhibitor in combination with ovarian suppression 35 . Most of the evidence is drawn from the SOFT and TEXT studies 36 ,  37 ,  38 ,  39 . The long-term follow-up data from the Korean ASTRRA study have now been published 40 .

Ovarian suppression in combination with tamoxifen – long-term data consolidate the evidence

The ASTRRA study enrolled patients who were under 46 years of age, had stage I to III disease at diagnosis, and had received (neo)adjuvant chemotherapy. A total of 1282 patients were randomized to treatment with tamoxifen for 5 years, or treatment with tamoxifen for 5 years and goserelin for 2 years. The median follow-up time in the recently reported analysis was 8.9 years. The previously observed disparity is again apparent in this analysis. Treatment with tamoxifen and ovarian suppression showed better disease-free survival with a hazard ratio of 0.67 (95% CI: 0.51 – 0.87). Absolute disease-free survival rates at 8 years were 80.2% for tamoxifen alone and 85.4% for patients with ovarian suppression, an absolute reduction of 5.2%. This difference did not translate into overall survival in a statistically significant manner, although it should be noted that survival in the recruited group of patients was excellent, with an OS rate at 8 years of 96.5% in the OFS group and 95.3% in the tamoxifen group (HR = 0.78; 95% CI: 0.49 – 1.25 40 . In subgroup analyses, the effects were more pronounced in patients aged 40 to 45 years and in HER2-negative patients.

Thus, the ASTRRA study contributes to the body of data that has emerged from the other studies in the treatment setting, namely that the addition of OFS improves disease-free survival, but probably not overall survival. The decision to treat the known side effects of OFS (goserelin in this case) should always be made individually in consultation with the patient.

Anti-HER2 Therapies in the Neoadjuvant and Adjuvant Setting

More than any other molecular subtype, treatment for HER2-positive early-stage breast cancer has improved the prognosis of affected patients with the introduction of new drugs. Not only trastuzumab, but also pertuzumab 41 , trastuzumab-emtansine (T-DM1) 42 , and neratinib 43 ,  44 are approved for adjuvant treatment of patients with HER2-positive early-stage breast cancer.

Pertuzumab in long-term follow-up

Pertuzumab can be used in the neoadjuvant and adjuvant setting. In the neoadjuvant setting, the rate of pCR is increased by approximately 20% 45 ,  46 ,  47 . In the adjuvant setting, a disease-free survival (DFS) benefit was reported in the Aphinity study with a median follow-up of 45.4 months (HR in favor of combination therapy of 0.81; 95% CI: 0.66 – 1.00). Subgroup analysis by nodal status showed that patients with positive lymph node status in particular benefited from therapy (HR = 0.77; 95% CI 0.62 – 0.96) and patients with negative nodal status benefited less (HR = 1.13; 95% CI 0.68 – 1.86). Now, after a second interim analysis, the third interim analysis for overall survival has been published with a median follow-up of 8.4 years 48 . Just as in previous analyses, the evaluation in terms of overall survival did not achieve statistical significance with an HR of 0.83 (95% CI: 0.68 – 1.02), but there was a numerical advantage for the addition of pertuzumab. This effect was somewhat more pronounced in the nodal-positive patients (HR = 0.80, 95% CI: 0.63 – 1.00). In nodal-negative patients, an HR of 0.99 (0.64 – 1.55) indicates that pertuzumab has no effect on overall survival. Exploratory analyses of disease-free survival (DFS) showed very similar results to the previous studies, especially with regard to the greater treatment effect in nodal-positive patients.

Thus, the data on pertuzumab have not changed much and the current treatment recommendations 35 advising treatment in patients with nodal-positive disease and allowing individual treatment decisions in patients with nodal-negative disease remain valid after this analysis.

Atezolizumab in the neoadjuvant setting

While data exist from a large randomized study of pembrolizumab (KEYNOTE-522 study) for patients with early-stage triple-negative breast cancer 49 ,  50 , and pembrolizumab is approved for neoadjuvant in combination with chemotherapy followed by adjuvant treatment, there are relatively few data for patients with hormone receptor-positive disease and patients with HER2-positive disease. Now, the results of IMpassion050 with reference to pCR have been published 51 . In the IMpassion050 study, 454 HER2-positive patients were enrolled and randomized to neoadjuvant therapy with either dose-dense chemotherapy with doxoribicin/cyclophosphamide followed by therapy with paclitaxel in combination with trastuzumab and pertuzumab, or to the same therapy in combination with atezolizumab. Overall, there was no difference in the pCR rate. It was 62.4% in patients with atezolizumab and slightly higher at 62.7% in patients without atezolizumab. Interestingly, in patients without atezolizumab, there was a significant difference between patients who were PD-L1-positive (pCR: 72.5%) and who were PD-L1-negative (pCR: 53.8). The difference was less in patients who received atezolizumab in addition to chemotherapy (64.2% in PD-L1 positivity and 60.7% in PD-L1 negativity) 51 .

This result is surprising. However, not all discussions about the accuracy of PD-L1 testing are over, and in the KEYNOTE-522 study, the CPS score was also not predictive of the efficacy of pembrolizumab. However, it is noteworthy that in the IMpassion050 study, treatment without atezolizumab had the highest overall pCR rates in the PD-L1-positive population. Surprisingly, a similar effect was seen in IMpassion131 52 with respect to overall survival. Patients with paclitaxel monotherapy had the best numerical overall survival in that study. There was no statistical difference. In breast cancer, there are now treatment scenarios where PD-L1 expression must be present in order to determine effectiveness (first-line advanced triple-negative breast cancer), whereas in patients undergoing neoadjuvant/adjuvant treatment, such a determination is not necessary. However, there may also be combination therapies for which PD-L1 determination is not necessary. More evidence is needed to understand these relationships 53 .

Pembrolizumab in Patients with Triple-Negative Early Breast Cancer – the Search for Biomarkers

For the treatment of patients with early-stage triple-negative breast cancer at increased risk of recurrence, pembrolizumab was approved as a neoadjuvant treatment in combination with chemotherapy followed by monotherapy in the adjuvant setting to complete one year of treatment. In the KEYNOTE-522 study, it was shown that not only the pCR rate is increased, but that even patients without pCR drew some benefit in terms of event-free survival 49 ,  50 ,  54 ,  55 . This was surprising because it was previously thought that the effect on prognosis was mainly mediated by pCR 56  –  59 . Similarly, in the KEYNOTE-522 study, patients with pCR had an excellent prognosis, which was only slightly better in patients treated with pembrolizumab (3-year event-free rate: 94.4 vs. 92.5%; HR = 0.73; 95% CI: 0.39 – 1.36). Given the side effects, there is often discussion as to whether, in light of this, there are patients who benefit more or less from adjuvant pembrolizumab therapy, or whether there are groups of patients for whom the adjuvant treatment can be omitted. In this context, a preliminary understanding of possible biomarkers is provided by an analysis of the KEYNOTE-522 study using the “Residual Cancer Burden” (RCB) score 60 . The RCB score 61 ,  62 ,  63 is calculated from several parameters that summarize the response to chemotherapy. For example, it can be determined with an online calculator 64 ( Fig. 2 ).

Fig. 2

 Online Residual Cancer Burden Calculator 64 .

An analysis of efficacy in terms of event-free survival in the KEYNOTE-522 study demonstrated that the effect on prognosis may well differ between RCB groups. Patients with pCR (RCB-0) had excellent prognostic data, which was already known. In general, prognosis was worse depending on RCB category for patients in both the pembrolizumab arm and the control arm with increasing category (increasing residual tumor) ( Fig. 3 ). The clearest benefit for the addition of pembrolizumab was seen in the group of patients with RCB category 2. Here, the HR was 0.52 (95% CI: 0.32 – 0.82), and the 3-year event-free survival rates were 55.9% for the control arm, and 75.7% for the pembrolizumab arm. Patients in the worst category (RCB-3) did not appear to benefit from pembrolizumab therapy.

Fig. 3

 Event-free 3-year survival rates in the KEYNOTE-522 study by Residual Cancer Burden Group 60 .

The use of RCB in clinical practice is not part of a treatment recommendation. However, this examination indicates that this biomarker/score could be further reviewed in future studies to plan therapy after neoadjuvant therapy.

Biomarkers

To date, a few treatments for early and advanced disease have been mandatorily linked to certain biomarkers. These include anti-HER2 therapies (positive HER2 status), endocrine therapies (positive hormone receptor status), alpelisib (somatic PIK3CA tumor mutation), talazoparib/olaparib (germ line mutation in BRCA1/2 ), and pembrolizumab/atezolizumab (PD-L1 expression in metastatic triple-negative breast cancer). Other biomarkers have not been mandatorily established. Prognostic tests, such as multigene testing, can be used to identify patients with early-stage disease who have an excellent prognosis in order to avoid adjuvant chemotherapy. In the United States, one biomarker used in the adjuvant approval of the CDK4/6 inhibitor abemaciclib therapy is the well-known Ki-67 score.

Ki-67 and abemaciclib in patients with HR+ HER2− breast cancer

Ki-67 has been described as a proliferative marker since the 1980s 65 . Its role as a prognostic and predictive factor for pCR after neoadjuvant chemotherapy has been described in multiple studies 66 ,  67 ,  68 ,  69 ,  70 ,  71 ,  72 ,  73 ,  74 ,  75 ,  76 . However, its clinical use has not been mandatorily recommended to date. However, unlike in Europe, in 2021 the U. S. FDA determined that abemaciclib can be used as an adjuvant in patients with node-positive breast cancer and a Ki-67 ≥ 20%. This is not consistent with the regulatory situation in Europe, where patients with more than 3 affected lymph nodes but also patients with 1 – 3 affected lymph nodes can be prescribed abemaciclib if the tumor is ≥ 5 cm or is grade 3. This divergent approach is currently the subject of scientific debate 77 ,  78 . Although it is undisputed that Ki-67 is a significant prognostic factor, the MonarchE study, which provided adjuvant data for abemaciclib treatment, did not demonstrate that Ki-67 has predictive value for the efficacy of abemaciclib, but did not confirm its prognostic relevance 79 . The concerns that oppose the use of Ki-67 are mainly the reproducibility and comparability of results with the risk of not selecting the right patients for therapy. This problem, as described, does not exist in Europe.

Multigene tests in elderly patients

Recent years have seen the accumulation of an extensive body of data that has led to the routine use of several multigene tests in Germany. All multigene tests are more or less capable of identifying HR+/HER2− patients with an excellent prognosis 80  –  85 . However, no clear results could be obtained with regard to predicting the efficacy of chemotherapy. In the RXponder study, the recurrence score was not able to predict the benefit of chemotherapy compared with adjuvant endocrine therapy without prior chemotherapy 86 . There is little data on this topic in older female patients.

Against this background, the recently published ASTER-70s study provided new insights. In this study, the Genomic Grade Index (GGI) was determined 87 ,  88 . The Genomic Grade Index was developed to characterize tumor grading with gene expression analyses. Quantitative PCR is used to determine 97 cell cycle and proliferation genes, and tumors are classified as high, intermediate (equivocal), and low.

The ASTER-70s study ( Fig. 4 ) 89 enrolled patients who were at least 70 years of age and had HR+ HER2− breast cancer without metastases, either as a new diagnosis or as local recurrence. After determination of the GGI, no further chemotherapy was recommended for patients with a low GGI, and randomization was performed for patients with an intermediate or high GGI. One treatment arm was treated with chemotherapy followed by adjuvant hormonal therapy. In the alternative treatment arm, patients received adjuvant endocrine treatment alone 89 . Nearly 1100 patients were randomized. With a median follow-up of almost 6 years, a trend could be seen in favor of therapy with chemotherapy (HR = 0.79, 95% CI: 0.60 – 1.03), which did not meet the threshold of statistical significance. Among older patients, lack of adherence to therapy was relatively high in the chemotherapy arm (20.5%) compared with the randomization arm without chemotherapy (0.6%) 89 . In such cases, a per protocol analysis is always useful, yielding an HR of 0.73 (95% CI: 0.55 – 0.98).

Fig. 4

 Study design of the ASTER-70s study.

Although the study was negative overall, it does provide evidence to suggest that there are older patients who may benefit from chemotherapy if they are at high risk of relapse (as determined here by GGI).

Outlook

In recent years, there has been a significant increase in data on multigene testing and treatment decisions for or against chemotherapy. Some studies such as the OPTIMA study (with PAM50) are currently still recruiting and will certainly supplement the data.

With respect to neoadjuvant/adjuvant therapy with pembrolizumab, biomarkers could help identify groups of patients who do not need adjuvant therapy. However, this needs to be addressed in future studies.

For patients with HER2-negative HR-positive breast cancer, the preliminary phase of the Natalee study, which is evaluating ribociclib in the adjuvant setting in patients at increased risk of recurrence, is awaited.

In the near future, these and other studies will expand the treatment options for patients in the early stages of the disease.

Einleitung

Nachdem die meisten internationalen Kongresse der letzten beiden Jahre als Onlineveranstaltungen stattgefunden hatten, wurde der diesjährige ASCO-Kongress 2022 wieder als Präsenzveranstaltung durchgeführt. Dieser Kongress sowie weitere Veranstaltungen und aktuelle Publikationen werden in dieser Übersichtsarbeit zusammengefasst und in den aktuellen Behandlungskontext eingeordnet.

Im Bereich der Prävention wird die Individualisierung der Interventionsansätze weiterentwickelt. Im Bereich der Therapien erreichen neue Substanzen wie Abemaciclib, Olaparib und Pembrolizumab den klinischen Alltag bei der Behandlung von Mammakarzinompatientinnen in frühen Krankheitsstadien. Nach der generellen Implementierung dieser Substanzen werden nach und nach Biomarker untersucht, welche die Effektivität der neuen Therapien oder die Prognose unter etablierten Therapien individuell besser erklären können. In diesem Zusammenhang gibt es neue Daten zu Multigentests und Chemotherapien bei älteren Patientinnen. Ein Einblick in Patientinnengruppen, die mehr oder weniger von einer Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibition profitieren könnten, könnte dabei helfen, auch für diese Therapie differenziertere Therapieentscheidungen zu treffen.

Altbekannt und doch eine große Unbekannte – reproduktive Eigenschaften als Risikofaktoren für eine Brustkrebserkrankung

Wie auch bei der Individualisierung der Brustkrebsbehandlung wird im Rahmen der Prävention und Früherkennung immer mehr versucht, die individuellen Risiken nicht nur für die bloße Erkrankung, sondern auch für die Mortalität nach einer Diagnose in Betracht zu ziehen. Hierbei dienen die molekularen Eigenschaften oft als Surrogatmarker für die entsprechenden Studien.

Bei einem hohen Risiko z. B. für eine triple-negative Erkrankung könnten umfangreichere präventive Maßnahmen eher gerechtfertigt werden verglichen mit Frauen, bei denen das Risiko für eine Brustkrebserkrankung mit einer guten Prognose erhöht ist. Ebenso könnte eine Prävention für unterschiedliche Subtypen von Mammakarzinom individuell gestaltet sein.

Einige Risikofaktoren sind bereits in diesem Zusammenhang untersucht worden. Es ist z. B. seit Langem klar, dass Frauen mit einer BRCA1 -Keimbahnmutation am ehesten ein triple-negatives Mammakarzinom entwickeln und somit auch Frauen mit einem triple-negativen Mammakarzinom aus diesem Grund eine hohe Mutationsrate für BRCA1/2 aufweisen 1 ,  2 ,  3 ,  4 ,  5 . Aber auch weitere Brustkrebsrisikogene wie BRCA2, BARD1 und PALB2 konnten mit einem erhöhten Risiko insbesondere für ein triple-negatives Mammakarzinom in Zusammenhang gebracht werden 6 ,  7 ,  8 . Für einige der niedrig penetranten Risikogene fanden sich ebenfalls Assoziationen mit einer ungünstigen Prognose oder spezifischen molekularen Subtypen 9 ,  10 ,  11 ,  12 ,  13 ,  14 ,  15 .

Bei den nicht genetischen Risikofaktoren stehen die mammografische Dichte 16 ,  17 ,  18 und reproduktive Faktoren im Fokus 19  –  27 . Zusätzlich sind insbesondere Alter bei Menarche und bei Menopause und die Anzahl der Kinder ebenso wie die Dauer des Stillens gut untersuchte Risikofaktoren 19 ,  21 .

Zu den reproduktiven Risikofaktoren ist nun eine umfangreiche Studie veröffentlicht worden, welche die reproduktiven Faktoren in Zusammenhang mit dem Risiko für die verschiedenen molekularen Subtypen des Mammakarzinoms untersucht hat 28 . In dieser Arbeit wurden mehr als 23 000 Brustkrebspatientinnen und mehr als 71 000 gesunde Kontrollen aus 31 populations-basierten Studien untersucht. Es wurde berichtet, dass Frauen mit mindestens 1 Schwangerschaft ein niedrigeres Risiko für Luminal-like und HER2-positiven Brustkrebs hatten. Jedoch trat dieser Effekt erst ca. 10 Jahre nach der letzten Geburt ein. Schwangerschaften erhöhten das Risiko eines triple-negativen Mammakarzinoms für Jahrzehnte nach der letzten Geburt 28 , bevor sich das Risiko dem von Nulliparae annähert bzw. deren Risiko unterschreitet. Abb. 1 zeigt die Entwicklung des Risikos für die Diagnose eines triple-negativen Mammakarzinoms über die Zeit nach einer Geburt im Verhältnis zu Frauen, die keine Geburt berichtet hatten 28 .

Abb. 1

 Odds Ratio für die Entwicklung eines triple-negativen Mammakarzinoms für Patientinnen mit 1, 2 und 3 Geburten im Verhältnis zu Frauen ohne eine Geburt 28 .

Die Daten dieser großen epiemiologischen Untersuchung sind deswegen von großer Bedeutung, weil sie das Brustkrebsrisiko über die Zeit aufschlüsseln. Seit Jahrhunderten wird angenommen, dass Schwangerschaften das Brustkrebsrisiko reduzieren 29 . Während dies für die meisten postmenopausalen Patientinnen zutrifft und auch für die meisten molekularen Subtypen, ist die Situation beim triple-negativen Mammakarzinom anders 28 . Hier scheint über viele Jahrzehnte das Risiko nach einer Schwangerschaft erhöht zu sein. Dies ist insbesondere von Bedeutung, weil eine spätere Schwangerschaft unter Umständen zu einer deutlichen Erhöhung der Inzidenz dieses Subtyps mit schlechter Prognose führt.

Molekular sind die Mechanismen, die in der Schwangerschaft und Stillzeit zur Transformation der Brustdrüse führen, auch mit der Proliferation von epithelialen Stammstellen in der Brust assoziiert worden 30 ,  31 ,  32 ,  33 . Der RANK/RANKL/OPG-Pathway scheint nicht nur beim Knochenstoffwechsel, sondern auch bei den Transformationsprozessen der Brustdrüse während der Schwangerschaft eine bedeutsame Rolle zu spielen 33 sowie mit anderen Risikofaktoren für die Entstehung einer Brustkrebserkrankung verbunden zu sein 34 .

Künftige Studien müssen zeigen, welche molekularen Mechanismen genau für diese Beobachtungen verantwortlich sind und ob diese Zusammenhänge für die Brustkrebsprävention genutzt werden können.

Daten zur ovariellen Suppression in Kombination mit Tamoxifen

Die Wahl der antihormonellen, adjuvanten Therapie bei prämenopausalen Patientinnen ist nach wie vor unter Diskussion. Vereinfacht sehen nationale Therapieempfehlungen vor, dass Patientinnen mit einem niedrigen Rückfallrisiko Tamoxifen und Patientinnen mit einem mittleren Rückfallrisiko Tamoxifen in Kombination mit einer ovariellen Suppression erhalten. Patientinnen mit einem hohen Rückfallrisiko können mit einem Aromatasehemmer in Kombination mit ovarieller Suppression behandelt werden 35 . Die meiste Evidenz resultiert aus der SOFT- und TEXT-Studie 36 ,  37 ,  38 ,  39 . Nun wurden die Langzeit-Nachbeobachtungsdaten der koreanischen ASTRRA-Studie berichtet 40 .

Ovarielle Suppression in Kombination mit Tamoxifen – Langzeitdaten konsolidieren die Evidenz

In die ASTRRA-Studie wurden Patientinnen eingeschlossen, die jünger waren als 46 Jahre, Stadium I bis III bei Diagnose hatten und bei denen eine (neo)adjuvante Chemotherapie durchgeführt worden war. Insgesamt 1282 Patientinnen konnten randomisiert werden zu einer Therapie mit Tamoxifen für 5 Jahre oder eine Therapie mit Tamoxifen für 5 Jahre und Goserelin für 2 Jahre. Die mediane Nachbeobachtungszeit der kürzlich berichteten Analyse lag bei 8,9 Jahren. Der zuvor gesehene Unterschied hat sich in dieser Analyse verstetigt. Die Therapie mit Tamoxifen und ovarieller Funktionssuppression (OFS) zeigte ein besseres rückfallfreies Überleben mit einer Hazard Ratio von 0,67 (95%-KI: 0,51 – 0,87). Die absoluten rückfallfreien Überlebensraten nach 8 Jahren betrugen für Tamoxifen alleine 80,2% und für Patientinnen mit ovarieller Suppression 85,4%, also absolut 5,2% weniger Rückfälle. Dieser Unterschied übertrug sich nicht statistisch signifikant in das Gesamtüberleben, wobei angemerkt werden muss, dass das Überleben in der rekrutierten Patientinnengruppe mit einer OS-Rate nach 8 Jahren von 96,5% in der OFS-Gruppe und von 95,3% in der Tamoxifen-Gruppe exzellent war (HR = 0,78; 95%-KI: 0,49 – 1,25) 40 . Bei den Subgruppenanalysen waren die Effekte deutlicher bei Patientinnen im Alter von 40 bis 45 Jahre und bei HER2-negativen Patientinnen.

Somit trägt die ASTRRA-Studie zu der Datenlage bei, die sich auch aus den anderen Studien in der Therapiesituation ergibt, nämlich dass durch die Hinzunahme von OFS das rückfallfreie Überleben, aber wahrscheinlich nicht das Gesamtüberleben verbessert werden kann. Die Therapieentscheidung bei gegebenen Nebenwirkungen der OFS (wie in diesem Fall mit Goserelin) sollte immer individuell mit der Patientin abgestimmt werden.

Anti-HER2-Therapien im neoadjuvanten und adjuvanten Setting

Wie kaum ein anderer molekularer Subtyp hat die Behandlung von Patientinnen mit HER2-positiven Mammarzinom in frühen Krankheitsstadien die Prognose dieser Patientinnen durch die Einführung neuer Substanzen verbessert. Nicht nur Trastuzumab, sondern auch Pertuzumab 41 , Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) 42 und Neratinib 43 ,  44 sind für die adjuvante Behandlung von Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom in frühen Krankheitsstadien zugelassen.

Pertuzumab im Langzeit-Follow-up

Pertuzumab kann in der neoadjuvanten und adjuvanten Situation angewendet werden. In der Neoadjuvanz wird die pCR-Rate um ca. 20% erhöht 45 ,  46 ,  47 . In der adjuvanten Situation konnte in der Aphinity-Studie mit einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 45,4 Monaten ein Vorteil für das rückfallfreie Überleben (DFS) berichtet werden (HR zugunsten der Kombinationstherapie von 0,81; 95%-KI: 0,66 – 1,00). Bei der Subgruppenanalyse nach Nodalstatus zeigte sich, dass insbesondere Patientinnen mit einem positiven Lymphknotenstatus von der Therapie profitierten (HR = 0,77; 95%-KI 0,62 – 0,96) und Patientinnen mit einem negativen Nodalstatus weniger (HR = 1,13; 95%-KI 0,68 – 1,86). Nun ist nach einer 2. Interimsanalyse die 3. Interimsanalyse für das Gesamtüberleben mit 8,4 Jahren medianer Nachbeobachtungszeit vorgestellt worden 48 . Genauso wie bei den Voranalysen erreichte die Auswertung in Bezug auf das Gesamtüberleben keine statistische Signifikanz mit einer HR von 0,83 (95%-KI: 0,68 – 1,02), jedoch einen numerischen Vorteil für den zusätzlichen Einsatz von Pertuzumab. Dieser Effekt war bei den nodal positiven Patientinnen etwas deutlicher (HR = 0,80, 95%-KI: 0,63 – 1,00). Bei den nodal negativen Patientinnen kann mit einer HR von 0,99 (0,64 – 1,55) nicht von einem Effekt des Pertuzumabs auf das Gesamtüberleben ausgegangen werden. Explorative Auswertungen des rückfallfreien Überleben (DFS) zeigten sehr ähnliche Ergebnisse wie die vorherigen Untersuchungen, insbesondere in Bezug auf den größeren Therapieeffekt bei nodal positiven Patientinnen.

Somit hat sich an der Datenlage zu Pertuzumab nicht viel geändert, und die aktuellen Therapieempfehlungen 35 , eine Therapie bei Patientinnen mit nodal positiver Erkrankung durchzuführen und die Entscheidung bei Patientinnen mit nodal negativer Erkrankung individuell zu treffen, behalten nach dieser Analyse ihre Gültigkeit.

Atezolizumab in der neoadjuvanten Situation

Während es für Patientinnen mit einem triple-negativen Mammakarzinom in frühen Krankheitsstadien bereits Daten aus einer großen randomisierten Studie mit Pembrolizumab (KEYNOTE-522-Studie) gibt 49 ,  50 , und Prembolizumab für eine neoadjuvante in Kombination mit Chemotherapie sowie anschließend adjuvanter Behandlung zugelassen ist, gibt es für Patientinnen mit hormonrezeptorpositiver Erkrankung und Patientinnen mit HER2-positiver Erkrankung relativ wenige Daten. Nun sind die Ergebnisse der IMpassion050 in Bezug auf die pCR veröffentlicht worden 51 . In der IMpassion050-Studie wurden 454 HER2-positive Patientinnen eingeschlossen und zu einer neoadjuvanten Therapie mit entweder dosisdichter Chemotherapie mit Doxorubicin/Cyclophosphamid gefolgt von einer Therapie mit Paclitaxel in Kombination mit Trastuzumab und Pertuzumab oder zu derselben Therapie in Kombination mit Atezolizumab randomisiert. Insgesamt unterschied sich die pCR-Rate nicht. Bei Patientinnen mit Atezolizumab lag diese bei 62,4% und bei Patientinnen ohne Atezolizumab mit 62,7% leicht höher. Interessanterweise war bei Patientinnen ohne Atezolizumab ein deutlicher Unterschied zwischen Patientinnen, die PD-L1-positiv (pCR: 72,5%) und PD-L1-negativ waren (pCR: 53,8%). Bei den Patientinnen, bei denen zusätzlich zur Chemotherapie Atezolizumab gegeben wurde, war dieser Unterschied kleiner (64,2% bei PD-L1-Positivität und 60,7% bei PD-L1-Negativität) 51 .

Diese Ergebnis ist überraschend. Jedoch sind noch nicht alle Diskussionen um die Genauigkeit der PD-L1-Testung beendet und in der KEYNOTE-522-Studie war der CPS-Score auch nicht prädiktiv für eine Wirksamkeit von Pembrolizumab. Allerdings ist es bemerkenswert, dass in der IMpassion050-Studie die Behandlung ohne Atezolizumab bei der PD-L1-positiven Population insgesamt die höchsten pCR-Raten hatte. In der IMpassion131 52 war erstaundicherweise in Bezug auf das Gesamtüberleben ein ähnlicher Effekt zu sehen. Patientinnen mit Paclitaxel-Monotherapie hatten dort numerisch das beste Gesamtüberleben. Ein statistischer Unterschied lag nicht vor. Beim Mammakarzinom gibt es nun Therapiesituationen, bei denen für die Wirksamkeitsbestimmung eine PD-L1-Expression vorliegen muss (Erstlinientherapie fortgeschrittenes, triple-negatives Mammakarzinom), während bei Patientinnen in der neoadjuvanten/adjuvanten Behandlung eine solche Bestimmung nicht notwendig ist. Gegebenenfalls gibt es aber auch Kombinationstherapien, bei denen eine PD-L1-Bestimmung nicht notwendig ist. Es muss noch Evidenz geschaffen werden, um diese Zusammenhänge zu verstehen 53 .

Pembrolizumab bei Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom in Frühstadien – die Suche nach Biomarkern

Pembrolizumab wurde zur Behandlung von Patientinnen mit einem triple-negativen Mammakarzinom in frühen Krankheitsstadien mit einem erhöhten Rückfallrisiko zugelassen als neoadjuvante Behandlung zusammen mit Chemotherapie und anschließender Monotherapie in der adjuvanten Situation zur Vervollständigung einer Therapie von 1 Jahr Dauer. In der KEYNOTE-522-Studie konnte nachgewiesen werden, dass nicht nur die pCR-Rate erhöht wird, sondern auch für Patientinnen ohne Erreichen einer pCR ein Vorteil in Bezug auf das ereignisfreie Überleben erreicht werden kann 49 ,  50 ,  54 ,  55 . Dies war deswegen überraschend, weil bislang davon ausgegangen worden war, dass der Effekt auf die Prognose hauptsächlich durch das Erreichen einer pCR vermittelt wird 56 ,  57 ,  58 ,  59 . Auch in der KEYNOTE-522-Studie war es so, dass bei Patientinnen mit einer pCR eine exzellente Prognose verzeichnet werden konnte, die bei den mit Pembrolizumab behandelten Patientinnen nur geringfügig besser war (eventfreie 3-Jahres-Rate: 94,4 vs. 92,5%; HR = 0,73; 95%-KI: 0,39 – 1,36). Bei gegebenen Nebenwirkungen wird oft die Frage diskutiert, ob es vor diesem Hintergrund Patientinnen gibt, die mehr oder weniger von der adjuvanten Pembrolizumab-Therapie profitieren, oder es Gruppen von Patientinnen gibt, bei denen auf den adjuvanten Teil der Therapie verzichtet werden kann. Einen ersten Einblick in eventuelle Biomarker gibt in diesem Zusammenhang eine Untersuchung der KEYNOTE-522-Studie mit dem „Residual Cancer Burden“-(RCB-)Score 60 . Der RCB-Score 61  –  63 errechnet sich aus verschiedenen Parametern, die das Ansprechen auf eine Chemotherapie zusammenfassen. Er kann z. B. mit einem Onlinerechner ermittelt werden 64 ( Abb. 2 ).

Abb. 2

 Onlinerechner zur Bestimmung der Residual Cancer Burden 64 .

Bei der Analyse der Effektivität in Bezug auf das ereignisfreie Überleben in der KEYNOTE-522-Studie konnte gezeigt werden, dass sich der Effekt auf die Prognose durchaus zwischen den RCB-Gruppen unterscheiden könnte. Bei Patientinnen mit einer pCR (RCB-0) zeigten sich die schon bekannten exzellenten Prognosedaten. Generell war die Prognose in Abhängigkeit von der RCB-Kategorie sowohl für Patientinnen im Pembrolizumab-Arm als auch im Kontrollarm mit zunehmender Kategorie (zunehmender Residualtumor) schlechter ( Abb. 3 ). Der deutlichste Benefit für die Hinzunahme von Pembrolizumab zeigte sich bei der Gruppe der Patientinnen mit der RCB-Kategorie 2. Hier war die HR 0,52 (95%-KI: 0,32 – 0,82) und die ereignisfreien 3-Jahres-Überlebens-Raten betrugen 55,9% für den Kontrollarm und 75,7% für den Pembrolizumab-Arm. Patientinnen in der schlechtesten Kategorie (RCB-3) schienen nicht von einer Pembrolizumab-Therapie zu profitieren.

Abb. 3

 Ereignisfreie 3-Jahres-Überlebens-Raten in der KEYNOTE-522-Studie nach Residual Cancer Burden-Gruppen 60 .

Die Nutzung des RCB in der klinischen Praxis ist nicht Teil einer Therapieempfehlung. Diese Untersuchung zeigt jedoch, dass dieser Biomarker/Score in zukünftigen Studien weiter überprüft werden könnte, um eine Therapie nach einer neoadjuvanten Therapie weiter zu planen.

Biomarker

Bislang gibt es einige wenige Therapien bei frühen und fortgeschrittenen Krankheitsstadien, die zwingend an gewisse Biomarker gebunden sind. Hierzu gehören die Anti-HER2-Therapien (positiver HER2-Status), endokrine Therapien (positiver Hormonrezeptorstatus), Alpelisib (somatische PIK3CA -Tumor-Mutation), Talazoparib/Olaparib (Keimbahnmutation in BRCA1/2 ) und Pembrolizumab/Atezolizumab (PD-L1-Expression beim metastasierten triple-negativen Mammakarzinom). Weitere Biomarker sind nicht mandatorisch etabliert. Prognostische Tests wie die Multigentests können eingesetzt werden, um Patientinnen mit frühen Krankheitsstadien zu identifizieren, die eine exzellente Prognose haben, um bei diesen Patientinnen eine adjuvante Chemotherapie zu vermeiden. Ein Biomarker, der in den Vereinigten Staaten von Amerika im Zusammenhang mit der adjuvanten Zulassung des CDK4/6-Inhibitors Abemaciclib Therapie eingestzt wird, ist der altbekannte Ki-67-Score.

Ki-67 und Abemaciclib bei Patientinnen mit HR+ HER2− Mammakarzinom

Ki-67 als proliferativer Marker ist bereits seit den 1980er-Jahren beschrieben 65 . Seine Rolle als prognostischer Faktor und prädiktiver Faktor für das Erreichen einer pCR nach neoadjuvanter Chemotherapie ist in multiplen Studien beschrieben worden 66 ,  67 ,  68 ,  69 ,  70 ,  71 ,  72 ,  73 ,  74 ,  75 ,  76 . Sein klinischer Einsatz wurde jedoch bislang nicht zwingend empfohlen. Anders als in Europa hatte jedoch im Jahr 2021 die amerikanische Zulassungsbehörde FDA beschieden, dass Abemaciclib adjuvant eingesetzt werden kann bei Patientinnen mit nodal positivem Mammakarzinom und einem Ki-67 ≥ 20%. Dies entspricht nicht der Zulassungssituation in Europa, wo Patientinnen mit mehr als 3 befallenen Lymphknoten, aber auch Patientinnen mit 1 – 3 befallenen Lymphknoten Abemaciclib verordnet werden kann, wenn entweder der Tumor ≥ 5 cm groß ist oder der Tumor ein Grading von 3 hat. Dieses unterschiedliche Vorgehen ist momentan Bestandteil wissenschaftlicher Diskussionen 77 ,  78 . Auch wenn es unumstritten ist, dass Ki-67 ein bedeutsamer prognostischer Faktor ist, konnte in der MonarchE-Studie, welche die adjuvanten Daten für eine Behandlung mit Abemaciclib geliefert hatte, nicht gezeigt werden, dass Ki-67 einen prädiktiven Wert für die Wirksamkeit von Abemaciclib hat, sondern lediglich dessen prognostische Relevanz bestätigt 79 . Die Bedenken, die sich gegen den Einsatz von Ki-67 wenden, sind hauptsächlich die Reproduzierbarkeit und Vergleichbarkeit der Ergebnisse mit dem Risiko, nicht die richtigen Patientinnen für eine Therapie zu selektieren. In Europa besteht dieses Problem, wie beschrieben, nicht.

Multigentests bei älteren Patientinnen

In den vergangenen Jahren wurde eine umfangreiche Datenlage gesammelt, die zu einem Routineeinsatz meherer Multigentests in Deutschland führte. Alle Multigentests haben mehr oder weniger die Eigenschaft, HR+/HER2− Patientinnen mit einer exzellenten Prognose zu identifizieren 80 ,  81 ,  82 ,  83 ,  84 ,  85 . In Bezug auf die Vorherseage der Wirksamkeit einer Chemotherapie jedoch konnten keine eindeutigen Ergebnisse erzielt werden. In der RXponder-Studie war der Recurrence-Score nicht in der Lage, den Benefit einer Chemotherapie vorherzusagen im Vergleich zu einer adjuvanten endokrinen Therapie ohne vorherige Chemotherapie 86 . Bei älteren Patientinnen gibt es kaum Daten zu diesem Thema.

Vor diesem Hintergrund konnte die neulich vorgestellte ASTER-70s-Studie neue Erkenntnisse liefern. In dieser Studie wurde der Genomic-Grade-Index (GGI) bestimmt 87 ,  88 . Der Genomic-Grade-Index wurde entwickelt, um mit Genexpressionsanalysen das Tumor Grading charakterisieren zu können. Mittels quantitativer PCR werden 97 Gene des Zellzyklus und der Proliferation bestimmt und die Tumoren in hoch, mittel (equivocal) und niedrig eingeteilt.

In der ASTER-70s-Studie ( Abb. 4 ) 89 wurden Patientinnen eingebracht, die mindestens 70 Jahre alt und an einem HR+ HER2− Mammakarzinom ohne Metastasen entweder als Neudiagnose oder Lokalrezidiv erkrankt waren. Nach Bestimmung des GGI wurde für Patientinnen mit niedrigem GGI keine weitere Chemotherapie empfohlen und bei Patientinnen mit mittlerem oder hohem GGI eine Randomisation durchgeführt. In einem Behandlungsarm wurde mit Chemotherapie gefolgt von adjuvanter Hormontherapie behandelt. Im alternativen Behandlungsarm erhielten die Patientinnen die alleinige adjuvante endokrine Therapie 89 . Fast 1100 Patientinnen konnten randomisiert werden. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von fast 6 Jahren konnte ein Trend zugunsten einer Therapie mit Chemotherapie gesehen werden (HR = 0,79, 95%-KI: 0,60 – 1,03), welcher jedoch keine statistische Signifikanz erreichte. Bei den älteren Patientinnen war eine fehlende Adhärenz zur Therapie im Chemotherapie-Arm mit 20,5% relativ hoch im Vergleich zum Randomisationsarm ohne Chemotherapie (0,6%) 89 . In solchen Fällen ist eine Per-Protokoll-Analyse immer sinnvoll, bei der sich eine HR von 0,73 (95%-KI: 0,55 – 0,98) ergab.

Abb. 4

 Studiendesign der ASTER-70s-Studie.

Auch wenn die Studie ingsgesamt negativ war, gibt sie doch Hinweise, die zu der Vermutung führen, dass es auch ältere Patientinnen gibt, die bei einem hohen Rückfallrisiko (wie hier bestimmt durch den GGI) von einer Chemotherapie profitieren könnten.

Ausblick

Die Datenlage zu den Multigentests und Therapieentscheidungen für oder gegen eine Chemotherapie hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen. Einige Studien wie die OPTIMA-Studie (mit PAM50) rekrutieren zurzeit noch und werden die Datenlage mit Sicherheit ergänzen.

In Bezug auf die neoadjuvante/adjuvante Therapie mit Pembrolizumab könnten Biomarker helfen, Patientinnengruppen zu identifizieren, bei denen eine adjuvante Therapie nicht durchgeführt werden muss. Dies muss jedoch Inhalt zukünftiger Studien sein.

Für Patientinnen mit HER2-negativem HR-positiven Mammakarzinom steht die erste Analyse der Natalee-Studie noch aus, die Ribociclib in der adjuvanten Situation bei Patientinnen mit einem erhöhten Rückfallrisiko untersucht.

Diese und weitere Studien werden in der nahen Zukunft die Therapiesituation für Patientinnen in frühen Krankheitsstadien erweitern.