Catheter Ablation is Superior to Antiarrhythmic Drugs as First-Line Treatment for Atrial Fibrillation: a Systematic Review and Meta-Analysis.

BACKGROUND: Catheter ablation is a well-established therapy for rhythm control in patients who are refractory or intolerant to anti-arrhythmic drugs (AAD). Less is known about the efficacy of catheter ablation compared with AAD as a first-line strategy for rhythm control in atrial fibrillation (AF).
OBJECTIVES: We aimed to perform a systematic review and meta-analysis of catheter ablation vs. AAD in patients naïve to prior rhythm control therapies.
METHODS: PubMed, EMBASE, and Cochrane databases were searched for randomized controlled trials that compared catheter ablation to AAD for initial rhythm control in symptomatic AF and reported the outcomes of (1) recurrent atrial tachyarrhythmias (ATs); (2) symptomatic AF; (3) hospitalizations; and (4) symptomatic bradycardia. Heterogeneity was examined with I2statistics. P values of < 0.05 were considered statistically significant.
RESULTS: We included five trials with 994 patients, of whom 502 (50.5%) underwent catheter ablation. Mean follow-up ranged from one to five years. Recurrences of AT (OR 0.36; 95% CI 0.25-0.52; p<0.001) and symptomatic AF (OR 0.32; 95% CI 0.18-0.57; p<0.001), and hospitalizations (OR 0.25; 95% CI 0.15-0.42; p<0.001) were significantly less frequent in patients treated with catheter ablation compared with AAD. Symptomatic bradycardia was not significantly different between groups (OR 0.55; 95% CI 0.18-1.65; p=0.28). Significant pericardial effusions or tamponade occurred in eight of 464 (1.7%) patients in the catheter ablation group.
CONCLUSION: These findings suggest that catheter ablation has superior efficacy to AAD as an initial rhythm control strategy in patients with symptomatic AF.

Introdução

A fibrilação atrial (FA) é uma condição de alta prevalência, que afeta aproximadamente 50 milhões de pessoas no mundo. A prevalência global da FA continua a aumentar, provavelmente pelo envelhecimento populacional e crescente prevalência da obesidade e doença cardiometabólica. Somente nos EUA, mais de 12 milhões de pessoas podem desenvolver FA até o ano de 2030. O diagnóstico e a carga da FA estão associados com aumento na mortalidade, em eventos cerebrovasculares, insuficiência cardíaca, e internações hospitalares. No entanto, uma melhora na sobrevida, na qualidade de vida, e na sobrevida livre de eventos não fatais pode ser alcançada com estratégias efetivas de anticoagulação, controle do ritmo e/ou frequência cardíaca em pacientes selecionados.

A terapia com drogas antiarrítmicas (DAA) e a ablação por cateter com isolamento da veia pulmonar são duas opções terapêuticas bem definidas para o controle do ritmo cardíaco, quando se deseja a manutenção do ritmo cardíaco. Contudo, ambas as estratégias apresentam deficiências, incluindo uma eficácia limitada. A terapia com DAA pode causar efeitos colaterais, interações medicamentosas, e arritmias ventriculares, e a ablação por cateter é um procedimento invasivo, com potencial para raras, mas sérias complicações. Nas diretrizes mais recentes de várias sociedades europeias e norte-americanas, a ablação por cateter é recomendada como indicação classe I para pacientes sem sucesso com DAA, embora seu uso como terapia de primeira linha seja menos recomendado.

Recentemente, dois ensaios grandes, randomizados, investigaram o papel da ablação por cateter como uma terapia de primeira linha para o controle do ritmo em pacientes com FA sintomática. Esses estudos aumentaram substancialmente a população de pacientes randomizados para receberem ablação por cateter ou DAA como estratégia de primeira linha para controle do ritmo. Assim, nosso objetivo foi realizar uma revisão sistemática e metanálise comparando essas duas estratégias em estudos randomizados, avaliando desfechos de eficácia em uma grande população, bem como examinar desfechos secundários, nos quais os estudos individuais possam ter menos força.

Materiais e Métodos

Critérios de elegibilidade e extração dos dados

Restringimos nossa análise de estudos que preenchessem todos os seguintes critérios de inclusão: (1) ensaios controlados randomizados (ECRs) de ablação por cateter vs. DAA; (2) inclusão de pacientes com FA sintomática que não receberam tratamento com DAA; e (3) análise de quaisquer dos seguintes desfechos de interesse – recorrência de taquicardia atrial, recorrência de FA sintomática, hospitalizações, bradicardia sintomática, e qualidade de vida. Os critérios de exclusão incluíram estudos não randomizados, ensaios incluindo pacientes submetidos previamente à ablação por cateter ou à terapia com DAA sem sucesso. Em caso de estudos com sobreposição de pacientes, foi incluído aquele com o maior número de pacientes. Não houve restrições quanto à inclusão com base no tamanho da população estudada.

Dois autores (G.B.J. e L.B.S.) extraíram os dados independentemente, seguindo critérios de busca e métodos de avaliação de qualidade pré-definidos. Discordâncias entre esses autores foram resolvidas por consenso entre três autores (R.C., G.B.J. e L.B.S.).

Estratégia de busca

Realizamos uma busca sistemática no PubMed, EMBASE, e Cochrane Central Register of Controlled Trials . A busca foi conduzida sem restrições de data em dezembro de 2020 por estudos publicados somente em inglês. Os seguintes termos foram inseridos na busca: “atrial fibrillation” AND (“ablation” OR “radiofrequency” OR “cryoablation” OR “cryoballoon”) AND (“antiarrhythmic” OR “AAD” OR “amiodarone” OR “sotalol” OR “flecainide” OR “propafenone” OR “dofetilide”) AND (“first-line” OR “initial”). Além disso, as listas de referências de todos os estudos, metanálises e revisões incluídos foram revisadas manualmente.

Avaliação da qualidade

O risco de viés e a avaliação da qualidade de cada estudo foram analisados com a ferramenta do Cochrane Collaboration para avaliação do risco de viés em estudos randomizados. Cada estudo recebeu um escore de “alto risco”, “baixo risco” ou “risco incerto” para cada um dos cinco domínios: viés de seleção, desempenho, detecção, perda (de pacientes) e relato. Foram construídos gráficos de funil dos pesos individuais dos estudos em relação às estimativas para avaliar a evidência de viés de publicação.

Análise estatística

A revisão sistemática e a metanálise foram realizadas de acordo com a ferramenta de avaliação de risco de viés do Cochrane Collaboration e das recomendações do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA). Odds ratios (OR) com intervalo de confiança de 95% foram calculados para comparar a incidência de desfechos binários entre os dois braços de tratamento. Usamos o teste Q de Cochran e estatística I2 para avaliar heterogeneidade. Os desfechos foram considerados de baixa heterogeneidade se p>0,10 e I2< 25%. Usamos um modelo de efeitos fixos para desfechos com I2< 25% (baixa heterogeneidade). Nos desfechos com alta heterogeneidade, estimativas agrupadas foram computadas com modelo de efeitos aleatórios de DerSimonian e Laird. Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Análises estatísticas foram realizadas com o programa Review Manager 5.4 (Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, Copenhague, Dinamarca).

Resultados

Como detalhado na Figura 1 , foram identificados 1281 estudos pela estratégia de busca nos bancos de dados e busca manual por referências de revisões e metanálises pertinentes. Após a exclusão dos artigos em duplicata e estudos não relacionados, 25 artigos foram revisados quanto aos critérios de inclusão e exclusão. Foram incluídos cinco estudos, com total de 994 pacientes, dos quais 502 (50,5%) foram submetidos à ablação por cateter. As características dos pacientes estão apresentadas na Tabela 1 . Os estudos foram homogêneos quanto à técnica de ablação, monitoramento de taquiarritmia atrial (TA) recorrente, e tempo de acompanhamento, que variou de um a cinco anos.

Figura 1

– Fluxograma PRISMA da triagem e seleção dos estudos

Tabela 1

– Características basais dos estudos incluídos

	Número de pacientes	Homens, n (%)	Idade média (anos)	Técnica de ablação por cateter	Terapia com DAA	Monitoramento da TA	FA paroxística, n (%)	Tempo médio do diagnóstico da FA (meses)	FEVE médio (%)	Seguimento (anos)
RAAFT-1 2005	67	NA	CA: 53 AAD: 54	RF	Flecainida, 77% Sotalol, 23% Nenhuma droga antiarrítmica relatada no grupo da ablação	Holter 24 horas antes da alta, e em 3, 6 e 12 meses após	AC: 32 (97) DAA: 35 (95)	5	AC: 53 DAA: 54	1
MANTRA-PAF 2012	294	CA: 100 (68) AAD: 106 (72)	CA: 56 AAD: 54	RF	Drogas classe IC de preferência; segunda linha classe III; DAA permitidas durante período de estabilização nos pacientes submetidos à ablação	Holter 7 dias em 3, 6, 12, 18 e 24 meses	AC: 146 (100) DAA: 148 (100)	NA	FEVE >60%: 237 (80%)	5*
RAAFT-2 2014	127	CA: 51 (77.3) AAD: 45 (73.8)	CA: 56 AAD: 54	RF	Durante período de estabilização (90 dias): Flecainida, 69%; propafenona 25%; dronedarona 3%. DAA permitidas no grupo da ablação	ECG, Holter, Monitor transtelefônico, ou traçado do ritmo cardíaco	AC: 65 (98) DAA: 59 (97)	NA	A:C 61 DAA: 61	2
STOP-AF 2020	203	CA: 63 (61) AAD: 57 (58)	CA: 60 AAD: 62	Crioablação	No grupo DAA: flecainida 60%; propafenoa 7%; dronedarona 12%; sotalol 7%; amiodarona 2%. No grupo ablação, DAA durante período de estabilização (80 dias)	ECG conduzido no basal, em 1, 3, 6, e 12 meses; monitoramento por telefone ativado pelo paciente semanalmente e na presença de sintomas em 3-12 meses; monitoramento ambulatorial 24h em 6 e 12 meses	AC: 104 (100) DAA: 99 (100)	15.6	AC: 61 DAA: 61	1
EARLY-AF 2020	303	AC: 112 (72,7) DAA: 102 (68,5)	AC: 58 DAA: 59	Crioablação	Flecainida 76%; propafenona 5%; sotalol 15%; dronedarona 3%; DAA no período de estabilização	Monitor cardíaco implantável; transmissão manual semanalmente; visitas em 3, 6 e 12 meses	AC: 147 (95) DAA: 140 (94)	1	AC: 60 DAA: 60	1

Valores p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos em todos os estudos; ‡hipertensão e doença cardíaca estrutural; DAA: drogas antiarrítmicas; FA: fibrilação atrial; TA: taquiarritmia atrial; AC: ablação por cateter; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; ND: não disponível; RF: radiofrequência.

A recorrência de TA foi significativamente menos frequente nos pacientes tratados com ablação por cateter (147/502; 29,2%) em comparação à DAA (245/492; 49,8%) (OR 0,36; IC95% 0,25-0,52; p<0,001; Figura 2 ). Além disso, a recorrência de FA sintomática também foi menor nos pacientes que randomizados para receberem ablação por cateter (57/398; 14,3%) em comparação aos que receberam DAAs (118/393; 30%) (OR 0,32; IC95% 0,18-0,57; p<0,001; Figura 3 ). As internações hospitalares também foram menos frequentes no grupo submetido à ablação (21/436; 4,8% vs. 66/431; 15,3%) (OR 0,25; IC95% 0,15-0,42; p<0,001; Figura 4 ).

Figura 2

– Recorrências de taquiarritmia atrial foram significativamente menos comum com ablação por cateter que com terapia com drogas antiarrítmicas (p<0,001). DAA: drogas antiarrítmicas.

Figura 3

– Recorrências de fibrilação atrial sintomática foram significativamente menos comum com ablação por cateter que com terapia com drogas antiarrítmicas (p<0,001). DAA: drogas antiarrítmicas.

Figura 4

– Internações hospitalares foram significativamente menos comum com ablação por cateter que com terapia com DAA (p<0,001). DAA: drogas antiarrítmicas.

Em relação aos desfechos de segurança, bradicardia sintomática (OR 0,55; 95% CI 0.18-1.65; p=0.28; I2=0%; Figura 5 ) não foi significativamente diferente entre pacientes tratados com ablação por cateter (3/502; 0,6%) e terapia com DAA (7/492; 1,4%). Derrame ou tamponamento pericárdico de significância clínica ocorreu em oito dos 464 pacientes no grupo de ablação por cateter (1,7%).

Figura 5

– Incidência de bradicardia sintomática foi rara e similar entre os grupos (p=0,28). DAA: drogas antiarrítmicas.

A Tabela 1 descreve a apreciação da qualidade de cada ECR. Todos os estudos foram considerados em risco de viés de desempenho, dada a impossibilidade do delineamento duplo cego (paciente e investigador) nos ensaios, e considerados de baixo risco quanto aos demais vieses. Análises de sensibilidade foram realizadas pela exclusão sistemática de cada estudo das estimativas agrupadas. Após a remoção de cada estudo individual, os resultados para recorrência de TAs, FA sintomática, internações hospitalares, e bradicardia sintomática não se modificaram. Apesar do pequeno número de estudos, não houve evidência definitiva de viés de publicação nos gráficos de funil ( Figura 1 Suplementar ).

Discussão

Nesta revisão sistemática e metanálise de cinco estudos e 994 pacientes, nós comparamos o procedimento de ablação por cateter e DAA como terapia de primeira linha para controle do ritmo cardíaco em pacientes com FA. Os principais achados foram: (1) a incidência de FA recorrente sintomática durante um período de um a cinco anos de seguimento foi aproximadamente a metade no grupo submetido à ablação em comparação ao grupo tratado com DAA (14,3% vs. 30,0%, respectivamente; OR 0,32; p<0,001); (2) essa diferença também foi estatisticamente significativa para redução de TAs, em favor do procedimento de ablação (OR 0,36; p<0,001); e (3) a taxa de hospitalização foi três vezes menor nos pacientes submetidos à ablação (4,8% vs. 14,3%).

A ablação por cateter mostrou-se superior ao aumento na terapia com DAA para controle do ritmo em pacientes com FA recorrente apesar de uma tentativa anterior de terapia com DAA ou ablação prévia. No estudo CABANA, 2.204 pacientes com FA sintomática em uso atual ou recente de ≥ 1 droga antiarritmmica foram randomizados para ablação de FA por cateter ou terapia antiarritmica. Na análise por intenção de tratar, durante um período mediano de seguimento ode 48,5 meses, a recorrência de FA ocorreu em 49,9% dos pacientes randomizados para ablação por cateter e 69,5% naqueles tratados com DAA (HR 0,52; IC95% 0,45-0,60; p<0,001). O desfecho primário de morte, incapacidade associada a acidente vascular cerebral, sangramento grave ou ataque cardíaco não foi significativamente diferente entre ablação e terapia com DAA (8% vs. 9,2%, respectivamente; HR 0,86; p=0,30).

Apesar dos resultados desapontadores de mortalidade de desfechos vasculares, não há dúvida de que o CABANA e outros ensaios demonstraram uma maior eficácia da ablação por cateter em comparação à terapia com DAA isolada em pacientes previamente tratados com esses medicamentos para controle do ritmo, sem sucesso. No entanto, existe um interesse renovado em um controle precoce efetivo do ritmo na história natural da FA. De fato, a noção de que FA gera FA, devido à fibrose atrial e remodelamento adverso, é bem conhecida há quase três décadas. No ensaio recentemente publicado Treatment of Atrial Fibrillation for Stroke Prevention Trial (EAST-AFNET 4), 2789 pacientes com FA diagnosticados há menos de 12 meses (27% com FA persistente) foram randomizados para controle precoce do ritmo com ablação por cateter (8%) ou DAA (87%) ou ao tratamento convencional com controle da frequência e ritmo cardíacos para sintomas refratários. Durante um período mediano de 5,1 anos, observou-se uma redução significativa no desfecho primário de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral, ou internações por insuficiência cardíaca ou síndrome coronária aguda no grupo submetido ao controle precoce do ritmo cardíaco (3,9 por 100 pessoas-ano) em comparação ao tratamento convencional (5,0 por 100 pessoas-ano) (HR 0,79; IC96% 0,66-0,94; p=0,005).

O controle precoce do ritmo com DAA, contudo, é limitado pela baixa eficácia da terapia medicamentosa isolada. Uma revisão sistemática e metanálise recente da Cochrane Collaboration avaliaram a eficácia e a segurança das DAAs em 59 ECRs com 20 981 participantes, incluindo tanto FA paroxística como FA persistente. Durante um período médio de acompanhamento de 10,2 meses, a FA foi recorrente em 43-67% dos pacientes tratados com DAAs. A eficácia limitada da terapia com DAA é bem evidente ao considerar a alta taxa de cruzamento de pacientes recebendo DAA para o tratamento por ablação nos ensaios randomizados. No ensaio “ STOP AF First: Cryoballoon Catheter Ablation in Antiarrhythmic Drug Naïve Paroxysmal Atrial Fibrillation ”, um terço dos pacientes no grupo DAA foi submetido à ablação por cateter devido a efeitos colaterais da terapia medicamentosa ou FA recorrente. No estudo CABANA, 27,5% dos pacientes no grupo DAA passou para o grupo da ablação durante o seguimento.

Ensaios mais antigos comparando a eficácia da ablação por cateter com a terapia com DAA em pacientes que não receberam nenhum tipo de tratamento para controle do ritmo cardíaco foram limitados quanto ao tamanho amostral. No conjunto, esses estudos não demonstraram de maneira conclusiva uma superioridade da ablação por cateter em relação à terapia com DAA. Uma metanálise desses ensaios mostrou uma menor sobrevida livre de recorrência de FA nos pacientes submetidos à ablação em comparação à terapia com [razão de risco (RR) 0,63; IC95% 0,44-0,92; p=0,02]. No entanto, a taxa de recorrências de FA sintomática não foi significativamente diferente entre os grupos (RR 0,57; IC95% 0,30-1,08; p=0.09). Assim, o STOP AF First e o Cryoablation or Drug Therapy for Initial Treatment of Atrial Fibrillation (EARLY-AF) foram desenvolvidos para investigar o papel da ablação por cateter como uma estratégia de primeira linha no controle do ritmo cardíaco.

Nossos achados fornecem um entendimento mais preciso do efeito do tratamento reunindo um grande número de pacientes que foram divididos aleatoriamente para ablação por cateter ou terapia com DAA. A magnitude do efeito em favor da ablação por cateter foi substancial. A redução absoluta na frequência de TA e FA sintomática com ablação por cateter foi de 20% e 15%, respectivamente. Ao considerar esses achados, os desfechos de segurança da ablação por cateter não devem ser negligenciados no direcionamento das tomadas de decisão. A incidência agrupada de derrame e/ou tamponamento pericárdico nesses estudos foi de 1,7%. Em uma metanálise de aproximadamente 9.000 pacientes submetidos à crioablação ou à ablação por radiofrequência, a incidência de tamponamento pericárdico foi de 1,1%. Paralisia do nervo frênico ocorreu em 1,6% dos pacientes submetidos à crioablação, mas a maioria dos casos foi revertida durante o acompanhamento em curto prazo.

Como se observa na Tabela 1 , as técnicas de ablação foram heterogêneas entre os estudos. Nos três estudos mais antigos usou-se ablação por radiofrequência, enquanto nos estudos mais recentes – STOP-AF e EARLY-AF – usou-se a crioablação. Embora as técnicas tenham importantes diferenças nas curvas de aprendizagem e desfechos de segurança, os ensaios FIRE e ICE e uma metanálise mostraram eficácia similar entre as duas técnicas. Mais importante, a tecnologia de radiofrequência melhorou substancialmente nos últimos anos, particularmente com o desenvolvimento de sensores de força de contato, os quais não foram usados no presente estudo. Uma metanálise com 22 estudos mostrou que a ablação por contato guiada por força de contato reduziu consideravelmente o tempo de procedimento, e melhorou a taxa de sobrevida livre de FA em 12%. Não se sabe se o uso de tecnologias mais novas para a ablação por radiofrequência modificaria a eficácia comparativa da ablação por cateter vs. DAA no controle inicial de ritmo cardíaco na FA sintomática. Se sim, isso se traduziria em um efeito ainda mais favorável da ablação em relação à terapia com DAA.

Nosso estudo tem limitações. Primeiro, o acompanhamento em longo prazo, além de dois anos, somente foi realizado em dois dos cinco estudos avaliados. Segundo, a estratégia de monitoramento do ritmo foi heterogênea entre os estudos, conforme descrito na Tabela 1 , variando desde monitoramento periódico por Holter até monitoramento cardíaco contínuo. No entanto, análise de sensibilidade removendo um estudo por vez não alterou a significância das estimativas de eficácia. Terceiro, a ausência de dados individuais dos pacientes impediu uma avaliação mais detalhada dos desfechos, tais como tempo para recorrência de TA/FA. Por fim, o pequeno número de estudos impediu a realização de análises de subgrupos de diferentes técnicas de ablação por cateter. Contudo, uma metanálise anterior mostrou eficácia similar entre radiofrequência e crioablação por balão.

Conclusão

Em resumo, a ablação por cateter reduz significativamente a recorrência da TA e FA sintomática em comparação à terapia com DAA em pacientes sem nenhuma tentativa prévia de tratamento de controle do ritmo. Este estudo apresenta evidências em favor do procedimento de ablação por cateter como indicação classe I para o controle de ritmo cardíaco em pacientes com FA paroxística.

Acordo de compartilhamento de dados

Uma vez que esta metanálise baseou-se em dados extraídos de pesquisas publicadas, todos os dados e materiais dos estudos estão disponíveis no domínio público. Os autores desta metanálise não tiveram acesso aos dados dos pacientes dos estudos analisados, e encorajamos pesquisadores interessados nesses dados que contatem o autor (para correspondência) de cada estudo.

*Material suplementar

Para informação adicional, por favor,clique aqui

Introduction

Atrial fibrillation (AF) is a highly prevalent condition, estimated to affect nearly 50 million people worldwide. The global prevalence of AF continues to increase, likely related to population aging and the rising prevalence of obesity and cardiometabolic disease. In the US alone, more than 12 million individuals may have AF by 2030. The diagnosis and burden of AF are associated with increased mortality, cerebrovascular events, heart failure, and hospitalizations. However, improved survival, quality of life, and freedom from non-fatal events can be achieved with effective strategies of anticoagulation, heart rate control, and/or rhythm control in selected patients.

Antiarrhythmic drug (AAD) therapy and catheter ablation with pulmonary vein isolation are two well-established options for rhythm control when maintenance of sinus rhythm is desirable. However, both strategies have drawbacks, including limited efficacy. AAD can lead to side effects, drug-drug interactions, and ventricular arrhythmias, and catheter ablation is an invasive procedure, with the potential for rare but serious complications. In the most recent multi-society guidelines from Europe and North America, catheter ablation is recommended as a class I indication for patients who fail a strategy of AAD, whereas its use as a first-line therapy is less recommended.

Recently, two large, randomized trials have explored the role of catheter ablation as first-line therapy for rhythm control in patients with symptomatic AF. These trials have greatly increased the population of randomized patients who underwent either catheter ablation or AAD as a first-line strategy for rhythm control. Therefore, we sought to perform a systematic review and meta-analysis comparing these two strategies in randomized studies, evaluating efficacy outcomes in a large population, as well as to examine secondary endpoints, for which the individual studies may be underpowered.

Material and methods

Eligibility criteria and data extraction

We restricted our analysis to studies that met all the following inclusion criteria: (1) randomized controlled trials (RCTs) of catheter ablation vs. AADs; (2) inclusion of patients with symptomatic AF who had not received any AAD treatment; and (3) analysis of any of the following outcomes of interest – recurrence of atrial tachyarrhythmias, recurrence of symptomatic AF, hospitalizations, symptomatic bradycardia, and quality of life. The exclusion criteria included non-randomized studies, and trials including patients who had previously failed catheter ablation or AAD therapy. In case of studies with overlapping patient populations, the study with the largest number of patients was included. There were no restrictions for inclusion based on the size of the study population.

Two authors (G.B.J. and L.B.S.) independently extracted data following pre-defined search criteria and quality assessment methods. Disagreements between these authors were resolved by consensus among three authors (R.C., G.B.J., and L.B.S.).

Search strategy

We systematically searched PubMed, EMBASE, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials. The search was conducted without date restrictions in December 2020 for studies published in English only. The following medical subject heading terms were included: “atrial fibrillation” AND (“ablation” OR “radiofrequency” OR “cryoablation” OR “cryoballoon”) AND (“antiarrhythmic” OR “AAD” OR “amiodarone” OR “sotalol” OR “flecainide” OR “propafenone” OR “dofetilide”) AND (“first-line” OR “initial”). In addition, the reference lists of all included studies, meta-analyses and reviews were manually searched.

Quality assessment

Risk of bias and quality assessment of individual studies were analyzed with the Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomized studies. Each trial was given a score for “high risk”, “low risk”, or “unclear risk” in each of the five domains: selection, performance, detection, attrition, and reporting biases. Funnel plots of individual study weights against point estimates were used to check for evidence of publication bias.

Statistical analysis

Systematic review and meta-analysis were performed according to the Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias and the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) statement. Odds ratios (OR) with 95% confidence intervals (CI) were computed to compare the incidence of binary endpoints between the two treatment arms. We used Cochran’s Q test and I2statistics to evaluate for heterogeneity. Endpoints were considered to have low heterogeneity if p > 0.10 and I2< 25%. We used a fixed-effect model for endpoints with I2< 25% (low heterogeneity). In outcomes with high heterogeneity, pooled estimates were computed with DerSimonian and Laird random-effects model. P values of < 0.05 were considered statistically significant. Statistical analyses were performed with Review Manager 5.4 (Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, Copenhagen, Denmark).

Results

As detailed in Figure 1 , 1,281 studies were identified using the search strategy in the three databases and manual search of references of pertinent reviews and meta-analyses. After removal of duplicate articles and unrelated studies, 25 were fully reviewed for the inclusion and exclusion criteria. A total of five studies and 994 patients were included, of whom 502 (50.5%) underwent catheter ablation. Population characteristics are presented in Table 1 . The studies were heterogeneous with regards to the ablation technique, monitoring of recurrent atrial tachyarrhythmias (ATs), and the follow-up period, which ranged from one to five years.

Figure 1

– PRISMA flow diagram of study screening and selection

Table 1

– Baseline characteristics of included studies

	Number of patients	Male, n(%)	Mean age (years)	Catheter ablation technique	AAD therapy	AT monitoring	Paroxysmal AF, n (%)	Mean time from AF diagnosis (months)	Mean LVEF (%)	Follow-up (years)
RAAFT-1 2005	67	NA	CA: 53 AAD: 54	RF	Flecainide, 77% Sotalol, 23% No AAD reported in ablation group	24-hour Holter before discharge, 3, 6 and 12 months	CA: 32 (97) AAD: 35 (95)	5	CA: 53 AAD: 54	1
MANTRA-PAF 2012	294	CA: 100 (68) AAD: 106 (72)	CA: 56 AAD: 54	RF	Class IC drugs preferred; class III second line; AAD allowed in ablation group for the 3-month blanking period	7-day Holter monitoring at 3, 6, 12, 18 and 24 months	CA: 146 (100) AAD: 148 (100)	NA	LVEF >60%: 237 (80%)	5*
RAAFT-2 2014	127	CA: 51 (77.3) AAD: 45 (73.8)	CA: 56 AAD: 54	RF	During 90-day blanking period: Flecainide, 69%; propafenone 25%; dronedarone 3%. AAD allowed in ablation group	ECG, Holter, transtelephonic monitor, or rhythm strip	CA: 65 (98) AAD: 59 (97)	NA	CA: 61 AAD: 61	2
STOP-AF 2020	203	CA: 63 (61) AAD: 57 (58)	CA: 60 AAD: 62	CB	In AAD group: flecainide 60%; propafenone 7%; dronedarone 12%; sotalol 7%; amiodarone 2%. In ablation group, AAD allowed for 80 days in blanking period.	12-lead ECG conducted at baseline, 1, 3, 6, and 12 months; patient-activated telephone monitoring weekly and when symptomatic at 3-12 months; 24h ambulatory monitoring at 6 and 12 months	CA: 104 (100) AAD: 99 (100)	15.6	CA: 61 AAD: 61	1
EARLY-AF 2020	303	CA: 112 (72.7) AAD: 102 (68.5)	CA: 58 AAD: 59	CB	Flecainide 76%; propafenone 5%; sotalol 15%; dronedarone 3%; AAD allowed in blanking period.	Implantable cardiac monitoring; manual weekly transmissions; visits at 3, 6 and 12 months	CA: 147 (95) AAD: 140 (94)	1	CA: 60 AAD: 60	1

P values < 0.05 were considered statistically significant in all included studies; ‡hypertension and structural heart disease; AAD: antiarrhythmic drugs; AF: atrial fibrillation; AT: atrial tachyarrhythmia; CA: catheter ablation; CB: cryoablation; ECG; electrocardiogram; LVEF: left ventricular ejection fraction; NA: not available; RF: radiofrequency.

Recurrence of ATs were significantly less frequent in patients treated with catheter ablation (147/502; 29.2%) as compared with AAD (245/492; 49.8%) (OR 0.36; 95% CI 0.25-0.52; p<0.001; Figure 2 ). Similarly, symptomatic recurrences of AF were also reduced in patients randomized to catheter ablation (57/398; 14.3%) compared with AADs (118/393; 30%) (OR 0.32; 95% CI 0.18-0.57; p<0.001; Figure 3 ). Hospitalizations were also less frequent in the catheter ablation group (21/436; 4.8% vs. 66/431; 15.3%) (OR 0.25; 95% CI 0.15-0.42; p<0.001; Figure 4 ).

Figure 2

– Recurrences of atrial tachyarrhythmias were significantly less common with catheter ablation compared to antiarrhythmic drugs (p<0.001). AAD: antiarrhythmic drugs.

Figure 3

– Recurrences of symptomatic AF were significantly less common with catheter ablation compared to antiarrhythmic drugs. (p<0.001). AAD: antiarrhythmic drugs.

Figure 4

– Hospitalizations were significantly less common with catheter ablation compared to antiarrhythmic drugs (p<0.001). AAD: antiarrhythmic drugs.

Regarding safety endpoints, symptomatic bradycardia (OR 0.55; 95% CI 0.18-1.65; p=0.28; I2=0%; Figure 5 ) was not significantly different between patients treated with catheter ablation (3/502; 0.6%) and AAD therapy (7/492; 1.4%). A clinically significant pericardial effusion or pericardial tamponade occurred in 8 of 464 patients in the catheter ablation group (1.7%).

Figure 5

– The incidence of symptomatic bradycardia was rare and similar between groups (p=0.28). AAD: antiarrhythmic drugs.

Supplementary Table 1 outlines the quality appraisal of each individual RCT. All studies were considered at risk for performance bias, given the impossibility to perform patient and investigator blinding in the trials. Otherwise, studies were judged to be at low risk of biases. Sensitivity analyses were performed by systematically removing each study from the pooled estimates. After removal of each individual study, the results for recurrences of ATs, symptomatic AF, hospitalizations, and symptomatic bradycardia were unchanged. Although limited by the small number of studies, there was no definitive evidence of publication bias in the funnel plots ( Supplementary Figure 1 ).

Discussion

In this systematic review and meta-analysis of five studies and 994 patients, we compared catheter ablation with AAD as first-line therapy for rhythm control in patients with AF. The main findings were as follows: (1) the incidence of symptomatic recurrent AF over a follow-up period of one to five years was approximately halved by catheter ablation as compared with AAD (14.3% vs. 30.0%, respectively; OR 0.32; p<0.001); (2) this difference was also statistically significant for reduction of ATs, favoring catheter ablation (OR 0.36; p<0.001); and (3) there was a 3-fold decrease in hospitalizations among those who underwent catheter ablation (4.8% vs. 14.3%).

Catheter ablation has proven to be a superior option to escalation of AAD therapy for rhythm control among patients who have recurrent AF despite an initial attempt of AAD therapy or prior ablation. In the Catheter Ablation vs. Antiarrhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillation (CABANA) trial, 2,204 patients with symptomatic AF with current or past use of ≥1 AAD were randomized to catheter ablation with pulmonary vein isolation or drug therapy. In intention-to-treat analysis, over a median follow-up of 48.5 months, AF recurrence occurred in 49.9% of patients randomized to catheter ablation and 69.5% of those in the drug therapy arm (HR 0.52; 95% CI 0.45-0.60; p<0.001). The primary outcome of death, disabling stroke, serious bleeding or cardiac arrest was not significantly different between ablation and AAD therapy (8% vs. 9.2%, respectively; HR 0.86; p=0.30).

Despite disappointing results with regards to mortality and vascular endpoints, CABANA and other trials unquestionably show a higher efficacy of catheter ablation as compared with AAD therapy alone in patients who previously failed rhythm control with AAD. Nevertheless, there has been a renewed interest in effective rhythm control early in the natural history of AF. Indeed, the notion that ‘AF begets AF’, due to atrial fibrosis and adverse remodeling, is well-known for nearly three decades. In the recently published Treatment of Atrial Fibrillation for Stroke Prevention Trial (EAST-AFNET 4), 2,789 patients with AF diagnosed within the prior 12 months (27% persistent AF) were randomized to early rhythm control with catheter ablation (8%) or AAD (87%) or to usual care with rate control and rhythm control for refractory symptoms. Over a median follow-up of 5.1 years, there was a significant reduction in the primary endpoint of cardiovascular death, stroke, or hospitalization with heart failure or acute coronary syndrome favoring early rhythm control (3.9 per 100 person-years) over usual care (5.0 per 100 person-years) (HR 0.79; 96% CI 0.66-0.94; p=0.005).

The strategy of early rhythm control with AAD, however, is limited by reduced efficacy of drug therapy alone. A recent systematic review and meta-analysis from the Cochrane Collaboration examined the efficacy and safety of AADs in 59 RCTs with 20,981 participants, including both paroxysmal and persistent AF. Over a mean follow-up of 10.2 months, AF recurred in 43-67% of patients treated with AADs. The limited efficacy of AAD therapy is quite evident when considering the high cross-over rate from the AAD arm to the catheter ablation arm in randomized trials. In the STOP AF First: Cryoballoon Catheter Ablation in Antiarrhythmic Drug Naïve Paroxysmal Atrial Fibrillation trial, a third of patients in the AAD group underwent an ablation due to drug therapy side effect or recurrence of AF. In the CABANA trial, 27.5% of patients in the AAD group crossed over to catheter ablation during follow-up.

Earlier trials comparing the efficacy of catheter ablation to AAD therapy in patients naïve to any rhythm control strategy were limited by small sample sizes. Collectively, these studies did not determine a conclusive superiority of catheter ablation over AAD therapy. A meta-analysis of these trials found a significantly lower freedom from AF recurrence with catheter ablation, relative to AAD therapy (risk ratio [RR] 0.63; 95% CI 0.44-0.92; p=0.02); however, the rate of symptomatic AF recurrences was not significantly different between groups (RR 0.57; 95% CI 0.30-1.08; p=0.09). Therefore, the STOP AF First and the Cryoablation or Drug Therapy for Initial Treatment of Atrial Fibrillation (EARLY-AF) trials were designed to further investigate the role of catheter ablation as a first-line rhythm control strategy.

Our findings provide a more accurate understanding of the treatment effect by pooling a large population of patients randomized to catheter ablation or AAD therapy. The magnitude of effect favoring catheter ablation was substantial. The absolute reduction in the frequency of AT and symptomatic AF with catheter ablation as compared with AAD therapy was 20% and 15%, respectively. When considering these findings, safety outcomes of catheter ablation must not be overlooked, to guide shared decision-making. The pooled incidence of significant pericardial effusions and/or pericardial tamponade in these studies was 1.7%. In a meta-analysis of nearly 9,000 patients who underwent cryoablation or radiofrequency ablation, the incidence of pericardial tamponade was 1.1%. Phrenic nerve palsy occurred in 1.6% of patients who underwent cryoablation, but the vast majority resolved during short-term follow-up.

As shown in Table 1 , the ablation techniques were heterogeneous between studies. The three earlier studies used radiofrequency ablation, whereas the more recent STOP-AF and EARLY-AF trial used cryoballoon. Although the techniques have important differences in operator learning curves and safety endpoints, the FIRE and ICE randomized trial and a meta-analysis have shown similar efficacy between the two techniques. More importantly, radiofrequency technology has improved substantially in recent years, particularly with the development of contact force sensors, which were not used in the radiofrequency trials included in the present study. A meta-analysis of 22 studies showed that contact force-guided catheter ablation substantially reduced procedure time and improved AF-free survival by 12%. Whether the use of newer technology for radiofrequency catheter ablation would modify the comparative efficacy of catheter ablation vs. AAD for initial rhythm control in symptomatic AF is unknown. However, if so, this would translate into an even more favorable effect of ablation relative to AAD therapy.

Our study has limitations. First, long-term follow-up beyond two years was only possible for two out of five studies. Second, the rhythm monitoring strategy was heterogeneous between studies as outlined in Table 1 , varying from periodic Holter monitoring to continuous cardiac monitoring. However, sensitivity analysis removing one study at a time did not alter the significance of efficacy estimates. Third, the absence of patient-level data precluded more granular assessment of outcomes, such as time-to-recurrence of AT/AF. Finally, the small number of studies did not allow for subgroup analyses of different catheter ablation techniques. However, a prior meta-analysis has shown similar efficacy between radiofrequency and cryoballoon ablation.

Conclusion

In summary, catheter ablation significantly reduces the recurrence of AT and symptomatic AF as compared with AAD therapy in patients who are naïve to prior attempts of rhythm control. This study provides evidence supporting catheter ablation as a class I indication for rhythm control in patients with paroxysmal AF.

Data sharing agreement

Because this meta-analysis was based on data extracted from previously published research, all data and study materials are available in the public domain. The authors of this meta-analysis did not have access to patient-level data of the included studies, and researchers interested in these data are encouraged to contact the corresponding authors of each study.

* Supplemental Materials

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