Prognostic Value of Adenosine Stress Perfusion Cardiac Magnetic Resonance Imaging in Older Adults with Known or Suspected Coronary Artery Disease.

BACKGROUND: There is limited data on the prognostic value of stress cardiac magnetic resonance (CMR) in older adults.
OBJECTIVE: To determine the prognostic value of adenosine stress CMR in older individuals with known or suspected coronary artery disease (CAD).
METHODS: Between 2010 and 2015, consecutive patients aged 65 years or older referred for adenosine stress CMR were followed for the occurrence of severe cardiac events (cardiac death and nonfatal myocardial infarction) and major adverse cardiovascular events (MACE) that also included hospitalization for heart failure and ischemic stroke. Univariate and multivariate analyses were performed to determine the prognostic value of myocardial ischemia, with p-value <0.05 considered statistically significant.
RESULTS: After a mean follow-up period of 50.4 months in 324 patients (48% male, 73±7 years), 21 severe cardiac events and 52 MACE occurred. Patients with myocardial ischemia (n=99) had significantly higher rates of severe cardiac events (HR 5.25 [95% CI 2.11-13.04], p<0.001) and MACE (HR 3.01 [95% CI 1.75-5.20], p<0.001) than those without ischemia. Multivariable analysis determined ischemia as an independent predictor of severe cardiac events (HR 3.14 [95% CI 1.22-8.07], p=0.02) and MACE (HR 1.91 [95%CI 1.02-3.59], p=0.04). Ischemia provided an incremental prognostic value over clinical factors and left ventricular ejection fraction for predicting severe cardiac events and MACE (p<0.01 for both). No severe adverse events occurred during or immediately after CMR examinations.
CONCLUSION: Adenosine stress CMR is safe and has prognostic value in older adults with known or suspected CAD.

Introdução

O envelhecimento está associado a alterações difusas em todo o sistema cardiovascular. A prevalência e a gravidade da doença arterial coronariana (DAC) aumentam progressivamente com a idade em homens e mulheres.[1] Nos países desenvolvidos, aproximadamente dois terços de todos os infartos do miocárdio (IM) ocorrem em pessoas com mais de 65 anos.[2] Os idosos têm maior probabilidade de apresentar sintomas atípicos, como falta de ar ou fadiga por esforço, em vez de angina típica.[3] A prevalência de isquemia miocárdica silenciosa e infarto do miocárdio (IM) não reconhecido também é significativamente maior em idosos e tem valor prognóstico.[4] Pacientes mais velhos também tendem a ter um risco aumentado de complicações, incluindo insuficiência cardíaca, arritmias, sangramento e morte no cenário de procedimentos cardíacos, como intervenção coronária percutânea ou cirurgia cardíaca. Portanto, o diagnóstico e a estratificação de risco de DAC em pacientes idosos são extremamente importantes.

O teste de isquemia em pacientes idosos é um desafio. O teste de esforço é menos viável em idosos devido à menor capacidade de exercício e comorbidades, bem como anormalidades eletrocardiográficas (ECG) de base que limitam as avaliações isquêmicas. A ressonância magnética cardíaca (RMC) fornece uma avaliação abrangente da DAC com altíssima precisão. A RMC pode avaliar a função ventricular global e regional, isquemia miocárdica e infarto em um único estudo. Além disso, a RMC em estresse farmacológico oferece fortes evidências para o prognóstico, incluindo a mortalidade em pacientes com DAC conhecida ou suspeita.[5-8]

Dados anteriores mostraram que a RMC de perfusão em estresse realizada em pacientes idosos é segura e bem tolerada.[9,10] Um estudo recente relatou o valor prognóstico da RMC de perfusão em estresse com dipiridamol em pacientes idosos com suspeita de DAC.[10] A adenosina é mais frequentemente utilizada para RMC de perfusão em estresse na prática clínica. Entretanto, os dados prognósticos da RMC em estresse com adenosina em pacientes idosos permanecem limitados.

O objetivo deste estudo foi determinar o valor prognóstico da RMC em estresse com adenosina em idosos com DAC conhecida ou suspeita.

Métodos

População do estudo

Pacientes consecutivos com mais de 65 anos com DAC conhecida ou suspeita que foram encaminhados para RMC em estresse com adenosina de janeiro de 2010 a dezembro de 2015 em nosso ambulatório foram recrutados. O histórico médico detalhado foi coletado no mesmo dia do exame de RMC. O histórico de hipertensão, diabetes mellitus, hiperlipidemia, DAC e acidente vascular cerebral foram definidos por diretrizes recentes.[11-14]

Os critérios de exclusão incluíram (i) miocardiopatia não-isquêmica conhecida (por exemplo, hipertrófica, dilatada ou infiltrativa), (ii) exame de RMC incompleto, (iii) imagens de RMC de má qualidade e (v) falta de dados de seguimento. O comitê de ética institucional aprovou este estudo retrospectivo e dispensou a necessidade de consentimento informado por escrito adicional.

Tem havido preocupação quanto à associação do uso de gadolínio com o desenvolvimento de fibrose sistêmica nefrogênica em pacientes com insuficiência renal grave, especialmente em idosos. Os pacientes que apresentaram taxa de filtração glomerular <30 mL/min/1,73m2 não foram submetidos ao exame de RMC com contraste e não foram incluídos neste estudo.[15]

Protocolo da RMC

O estudo da RMC foi realizado para avaliar a função cardíaca, perfusão miocárdica e realce tardio de gadolínio (RTG) utilizando um scanner Philips Achieva XR de 1,5 Tesla (Philips Medical Systems, Best, Países Baixos).

O estudo funcional cardíaco foi realizado através da aquisição das imagens utilizando a técnica de precessão livre no estado estacionário (SSFP, steady-state free precession) em cortes verticais de eixo longo, de 2 câmaras, 4 câmaras e múltiplos cortes de eixo curto. Os parâmetros para a função cardíaca foram tempo de eco (TE) 1,8 milissegundos (ms), tempo repetitivo (TR) 3,7 ms, número de excitações 2, campo de visão (FOV, field of view) 390 × 312 mm, matriz 256 × 240, pixels de reconstrução 1,52 × 1,21, espessura da lâmina de 8 mm e ângulo de inclinação de 70 graus.

O estudo de perfusão miocárdica de primeira passagem foi realizado por injeção de 0,05 mmol/kg de agente de contraste de gadolínio (Magnevist, Bayer Schering Pharma, Berlim, Alemanha) a uma taxa de 4 mL/s imediatamente após uma infusão de 4 minutos de 140 mcg/kg/min de adenosina.[16] Se após 3 minutos de infusão contínua na taxa padrão a resposta hemodinâmica à adenosina fosse inadequada (aumento da frequência cardíaca <10 batimentos/min ou diminuição da pressão arterial sistólica <10 mmHg, com mínimo ou nenhum efeito colateral relatado pelo paciente), então a taxa de infusão foi aumentada até 210 mcg/kg/min por mais 2 minutos.[16] Três cortes de eixo curto nos níveis do ventrículo esquerdo (VE) basal, médio e apical foram adquiridos utilizando um ECG de disparo (ECG-triggered), SSFP, sequência de inversão-recuperação, single-shot, turbo gradiente eco. Os parâmetros de imagem foram TE 1,32 ms, TR 2,6 ms, ângulo de inversão de 50 graus, espessura de corte de 8 mm, FOV 270 mm e FOV reconstruído 320 mm.

As imagens de RTG foram adquiridas aproximadamente 10 minutos após um bolus adicional de gadolínio (0,1 mmol/kg, taxa de 4 mL/s) pela sequência 3D segmentado-gradiente-eco inversão-recuperação. As imagens de RTG foram adquiridas em múltiplos cortes de eixo curto em níveis semelhantes às imagens funcionais, eixo longo, visão de 2 câmaras e 4 câmaras. Os parâmetros para o estudo com RTG foram TE 1,25 ms, TR 4,1 ms, ângulo de inclinação 15 graus, FOV 303 × 384 mm, matriz 240 × 256, resolução no plano 1,26 × 1,5 mm, espessura de corte 8 mm e fator de codificação de sensibilidade de 1,5.

Análise de imagem

Volumes padrão do VE, massa e fração de ejeção (FE) foram medidos quantitativamente a partir da pilha de imagens cine SSFP de eixo curto.

As imagens de perfusão e RTG foram analisadas utilizando avaliação visual e consenso por dois médicos treinados em RMC, cegos para dados clínicos e de seguimento. As imagens de perfusão foram lidas e cada um dos 16 segmentos foi visualizado (segmento-17 no ápice não foi visualizado). A isquemia induzível foi definida como um defeito de perfusão subendocárdica que (i) persistiu além do pico de realce miocárdico e por vários intervalos RR, (ii) tinha mais de dois pixels de largura, (iii) seguia uma ou mais artérias coronárias e (iv) mostrava ausência de RTG no mesmo segmento.[10,17] Artefatos de banda escura eram registrados se uma banda escura endocárdica aparecesse na chegada do contraste na cavidade do VE antes da chegada do contraste no miocárdio.[17] As imagens de RTG também foram analisadas por avaliação visual. O RTG foi considerado presente apenas se confirmado no eixo curto e em pelo menos um outro plano ortogonal.[17] O número total de segmentos do RTG foi calculado com o modelo de 17 segmentos da American Heart Association.[18]

Seguimento clínico

Os dados de seguimento foram coletados das visitas clínicas e prontuários médicos. A adjudicação de eventos clínicos foi completamente mascarada para dados clínicos e da RMC. Os pacientes foram acompanhados para a ocorrência de eventos cardíacos graves e eventos cardiovasculares adversos maiores (ECAM). Eventos cardíacos graves foram definidos como os desfechos compostos de mortalidade cardíaca e IAM não fatal.[19] Os ECAM foram definidos como os desfechos compostos de mortalidade cardíaca, IAM não fatal, hospitalização por insuficiência cardíaca e acidente vascular cerebral isquêmico.

Análise estatística

As análises estatísticas foram realizadas utilizando o software IBM SPSS Statistics for Windows, versão 20.0 (IBM Corp., Armonk, NY, EUA). As variáveis contínuas com distribuição normal foram apresentadas como média ± desvio padrão (DP). A normalidade da distribuição das variáveis foi avaliada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. As variáveis categóricas foram apresentadas como números absolutos e percentuais. As diferenças entre os pacientes com e sem isquemia miocárdica em relação à linha basal clínica e às características da RMC foram comparadas usando o teste t não pareado de Student para variáveis contínuas e o teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher para variáveis categóricas, como apropriado.

Os desfechos compostos entre pacientes com e sem isquemia miocárdica foram estimados pelo método de Kaplan-Meier e comparados com o teste de log-rank. Para analisar os preditores de eventos cardíacos graves e ECAM, uma análise de regressão de Cox foi realizada para avaliar preditores univariáveis de características basais e parâmetros da RMC. Variáveis com valor de p <0,05 na análise univariável foram inseridas na análise multivariável. Dois modelos multivariáveis foram desenvolvidos para avaliar o valor prognóstico da isquemia miocárdica. Primeiramente, a isquemia foi incluída como variável categórica (presença ou ausência). Em segundo lugar, a isquemia foi incluída como variável contínua (extensão por segmento).

Para avaliar os valores de prognóstico incremental de preditores significativos, os valores globais do qui-quadrado foram calculados após a adição de preditores na seguinte ordem: dados clínicos, FEVE, isquemia e RTG.

Foram calculadas as hazard ratios (HRs) e intervalos de confiança de 95% (ICs) dos desfechos, com valor de p < 0,05 sendo considerado estatisticamente significante.

Resultados

Um total de 327 pacientes foram inscritos, com três excluídos devido à perda de dados de seguimento. Nenhum paciente foi excluído devido à má qualidade da imagem e 324 foram incluídos na análise final. A Tabela 1 resume os dados clínicos da população de pacientes. A média de idade foi de 73±7 anos. Quarenta e seis pacientes tinham DAC conhecida e 6 tinham IM prévio. A coorte geral do estudo apresentou FEVE média de 68,8±13,8%.

Tabela 1

Características clínicas dos pacientes com e sem isquemia miocárdica

	Total	Isquemia Presente	Isquemia Ausente	Valor de p
	(n=324)	(n=99)	(n=225)
Sexo masculino	156 (48,1)	55 (55,6)	101 (44,9)	0,08
Idade, anos	72,7 ± 7,4	72,9 ± 7,7	72,6 ± 7,3	0,73
Índice de massa corporal, kg/m2	26,5 ± 4,2	25,8 ± 3,9	26,9 ± 4,2	0,03
Pressão arterial sistólica, mmHg	138,8 ± 18,9	142,2 ± 19,3	137,3 ± 18,7	0,03
Pressão arterial diastólica, mmHg	72,8 ± 11,5	71,9 ± 12,1	73,2 ± 11,2	0,33
Frequência cardíaca, bpm	76,9 ± 13,1	76,2 ± 12,8	77,2 ± 13,3	0,52
Hipertensão	289 (89,2)	87 (87,8)	202 (89,8)	0,61
Diabetes mellitus	188 (58,0)	57 (57,6)	131 (58,2)	0,91
Hiperlipidemia	231 (71,3)	74 (74,8)	157 (69,8)	0,36
DAC estável	46 (14,2)	28 (28,3)	18 (8,0)	<0,001
Infarto do miocárdio prévio	6 (1,9)	5 (5,1)	1 (0,4)	0,01
Revascularização prévia	14 (4,3)	8 (8,1)	6 (2,7)	0,04
História de angina típica	31 (9,6)	15 (15,2)	16 (7,1)	0,02
História de insuficiência cardíaca	23 (7,1)	9 (9,1)	14 (6,2)	0,35
Acidente vascular cerebral	16 (4,9)	4 (4,0)	12 (5,3)	0,78
Tabagismo atual	37 (11,4)	22 (22,2)	15 (6,7)	<0,001
Medicamentos
IECA ou ARB	148 (45,7)	50 (50,5)	98 (43,6)	0,25
Antiplaquetário	153 (47,2)	60 (60,6)	93 (41,3)	0,001
Betabloqueador	151 (46,6)	47 (47,5)	104 (46,2)	0,84
Bloqueador de canais de cálcio	111 (34,3)	35 (35,4)	76 (33,8)	0,78
Nitrato	49 (15,1)	25 (25,3)	24 (10,7)	0,001
Estatina	156 (48,2)	51 (51,5)	105 (46,7)	0,42
RMC
Diâmetro do átrio esquerdo, mm	32,9 ± 4,0	33,6 ± 4,1	32,6 ± 3,9	0,05
Índice de massa do VE, g/m2	51,9 ± 16,8	59,0 ± 18,8	48,9 ± 14,8	<0,001
Índice de VDFVE, mL/m2	74,7 ± 24,4	82,1 ± 29,0	71,5 ± 21,4	<0,001
Índice de VSFVE, mL/m2	25,7 ± 22,9	32,2 ± 29,9	22,8 ± 18,3	<0,001
FEVE, %	68,8 ± 13,8	65,1 ± 17,5	70,5 ± 11,5	0,001
Presença de RTG	67 (20,7)	45 (45,5)	22 (9,8)	<0,001
Número médio de segmentos com RTG	4,1 ± 2,5	4,3 ± 2,6	3,6 ± 2,4	0,16

Os valores são números (porcentagens) ou média ± SD. Os valores em negrito são <0,05. IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina; BRA: bloqueador do receptor da angiotensina II; DAC: doença arterial coronariana; RMC: ressonância magnética cardíaca; VDF: volume diastólico final; VSF: volume sistólico final; EF: fração de ejeção; RTG: realce tardio com gadolínio; VE: ventrículo esquerdo.

A isquemia miocárdica foi detectada em 99 pacientes (31%) com número médio de segmentos isquêmicos de 6,9±3,9. Sessenta e sete tinham RTG e todos apresentavam padrão de DAC (RTG subendocárdico ou transmural). De 67 pacientes com RTG, 3 tinham histórico de IM. Portanto, 64 pacientes (19,7%) tinham RTG sem histórico de IM (‘IM não reconhecido’).

Pacientes com isquemia miocárdica apresentaram maior índice de massa do VE, menor FEVE e maior prevalência de RTG do que aqueles sem isquemia. Os pacientes com isquemia também eram mais propensos a ter um histórico de DAC ou IM e estar recebendo terapia antiplaquetária e nitrato.

Nenhum paciente morreu durante ou logo após a RMC, enquanto um caso de insuficiência cardíaca leve necessitou de ajuste de diuréticos sem internação hospitalar. Dois pacientes apresentaram angina que foi resolvida rapidamente com o uso de nitratos sublinguais. Nenhum caso de infarto agudo do miocárdio ou acidente vascular cerebral foi registrado durante ou imediatamente após a RMC. Os principais eventos adversos menores incluíram cefaleia, náusea, desconforto torácico, dispneia e queda transitória da pressão arterial.

Durante o período médio de seguimento de 50,4±19,2 meses, ocorreram 21 eventos cardíacos graves e 52 ECAM. A Tabela 2 mostra os eventos cardiovasculares em pacientes com e sem isquemia. As curvas de Kaplan-Meier de ambos os grupos são mostradas na Figura 1. Os pacientes com isquemia miocárdica apresentaram taxas significantemente maiores de eventos cardíacos graves (taxa de eventos anuais de 3,8% versus 0,7%, p<0,001) e ECAM (taxa anual de eventos de 7,9% versus 2,7, %, p<0,001) do que aqueles sem isquemia.

Tabela 2

Desfechos dos pacientes

	Total	Isquemia Presente	Isquemia Ausente	HR (IC95%)	Valor de p
Mortalidade por todas as causas	18 (5,6)	10 (10,1)	8 (3,6)	3,13 (1,23, 7,94)	0,02
Mortalidade cardíaca	8 (2,5)	6 (6,1)	2 (0,9)	7,59 (1,53, 37,66)	0,01
Infarto do miocárdio não fatal	18 (5,6)	12 (12,1)	6 (2,7)	5,22 (1,95, 13,94)	0,001
Hospitalização por IC	31 (9,6)	16 (16,2)	15 (6,7)	2,81(1,38, 5,70)	0,004
AVC isquêmico	9 (2,8)	3 (3,0)	6 (2,7)	1,31 (0,32, 5,25)	0,70
Eventos cardíacos gravesa	21 (6,5)	14 (14,1)	7 (3,1)	5,25 (2,11, 13,04)	<0,001
ECAMb	52 (16,0)	27 (27,3)	25 (11,1)	3,01 (1,75, 5,20)	<0,001

Eventos cardíacos graves: desfechos compostos de mortalidade cardíaca e infarto do miocárdio não fatal. ECAM: desfechos compostos de mortalidade cardíaca, infarto do miocárdio não fatal, hospitalização por insuficiência cardíaca e acidente vascular cerebral isquêmico.

Cinco pacientes tiveram dois eventos (infarto do miocárdio não fatal e mortalidade cardíaca).

Nove pacientes tiveram mais de um evento (seis pacientes tiveram dois eventos, um paciente teve três eventos e dois pacientes tiveram quatro eventos). Os valores representam o número de pacientes (porcentagens). Os valores em negrito são <0,05. IC: intervalo de confiança; HR: hazard ratio; ECAM: eventos cardiovasculares adversos maiores.

Figura 1

Curvas de Kaplan-Meier para a incidência de eventos cardíacos graves (A) e ECAM (B). HR: hazard ratio; ECAM: eventos cardiovasculares adversos maiores.

As análises univariáveis e multivariáveis para prever eventos cardíacos graves e ECAM são apresentadas nas Tabelas 3 e 4, respectivamente. O número de pacientes e eventos foi limitado; portanto, para evitar o potencial de overfitting, foram incluídos apenas os preditores mais significativos da análise univariável em qualquer modelo multivariável.

Tabela 3

Preditores de eventos cardíacos graves

	Análise Univariável		Análise multivariável
			Modelo 1a		Modelo 2b
	HR (95% CI)	Valor de p	HR (IC95%)	Valor de p	HR (IC95%)	Valor de p
Sexo masculino	1,26 (0,53, 2,97)	0,59
Idade, anos	1,01 (0,95, 1,07)	0,70
Índice de massa corporal, kg/m2	0,90 (0,81, 1,01)	0,08
Pressão arterial sistólica	0,99 (0,97, 1,02)	0,63
Pressão arterial diastólica	0,98 (0,94, 1,02)	0,33
Frequência cardíaca, bpm	1,01 (0,97, 1,04)	0,71
Hipertensão	2,57 (0,34, 19,17)	0,36
Diabetes mellitus	1,21 (0,51, 2,89)	0,67
Hiperlipidemia	1,06 (0,39, 2,92)	0,90
DAC estável	2,26 (0,82, 6,19)	0,11
Infarto do miocárdio prévio	9,36 (2,75, 31,81)	<0,001	6,70 (1,83, 24,49)	0,004	5,90 (1,52, 22,93)	0,01
Histórico de angina típica	2,80 (1,02, 7,65)	0,04
Histórico de insuficiência cardíaca	2,78 (0,93, 8,30)	0,07
Acidente vascular cerebral	0,05 (0,00-177,4)	0,46
Tabagismo atual	1,82 (0,61, 5,41)	0,28
IECA ou BRA	1,11 (0,46, 2,60)	0,82
Antiplaquetário	2,09 (0,84, 5,20)	0,11
Betabloqueador	1,15 (0,48, 2,71)	0,75
Bloqueador de canais de cálcio	0,96 (0,38, 2,38)	0,94
Nitrato	3,03 (1,25, 7,33)	0,01
Estatina	1,46 (0,61, 3,47)	0,39
Diâmetro do átrio esquerdo, mm	1,16 (1,06, 1,27)	0,002
Índice de massa do VE, g/m2	1,03 (1,02, 1,05)	<0,001	1,04 (1,02, 1,05)	0,001	1,03 (1,02, 1,05)	0,001
Índice de VDFVE, ml/m2	1,02 (1,01, 1,03)	<0,001
Índice VSFVE, mL/m2	1,02 (1,01, 1,03)	0,001
FEVE, %	0,96 (0,94, 0,99)	0,01
Presença de isquemia miocárdica	5,25 (2,11, 13,04)	<0,001	3,14 (1,22, 8,07)	0,02	-	-
Extensão da isquemia, por 1 segmento	1,17 (1,09, 1,26)	<0,001	-	-	1,11 (1,02, 1,20)	0,01
Presença de RTG	4,97 (2,11, 11,73)	<0,001

Isquemia miocárdica foi incluída como variável categórica (presença ou ausência).

Isquemia miocárdica foi incluída como variável contínua (extensão por segmento). Os valores em negrito são <0.05. IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina; BRA: bloqueador do receptor da angiotensina II;DAC: doença arterial coronariana; RMC: ressonância magnética cardíaca; VDF: volume diastólico final; VSF: volume sistólico final; FE: fração de ejeção; RTG: realce tardio com gadolínio; VE: ventrículo esquerdo.

Tabela 4

Preditores de eventos cardiovasculares adversos maiores

	Análise Univariável		Análise multivariável
			Modelo 1a		Modelo 2b
	HR (IC95%)	Valor de p	HR (IC95%)	Valor de p	HR (IC95%)	Valor de p
Sexo masculino	1,15 (0,67, 1,99)	0,61
Idade, anos	1,05 (1,01, 1,08)	0,02
Índice de massa corporal, kg/m2	0,98 (0,92, 1,05)	0,60
Pressão arterial sistólica	0,99 (0,98, 1,01)	0,43
Pressão arterial diastólica	0,97 (0,95, 0,99)	0,02
Frequência cardíaca, bpm	1,01 (0,99, 1,03)	0,30
Hipertensão	2,11 (0,66, 6,78)	0,21
Diabetes mellitus	1,21 (0,70, 2,11)	0,50
Hiperlipidemia	1,17 (0,61, 2,23)	0,64
DAC estável	1,58 (0,77, 3,24)	0,22
Infarto do miocárdio prévio	6,13 (2,21, 17,06)	0,001
Histórico de angina típica	1,43 (0,64, 3,17)	0,38
Histórico de insuficiência cardíaca	3,70 (1,90, 7,20)	<0,001	3,50 (1,79, 6,82)	0,001	3,32 (1,70, 6,50)	0,001
Acidente vascular cerebral	1,15 (0,36, 3,70)	0,81
Tabagismo atual	1,62 (0,79, 3,33)	0,19
IECA ou BRA	1,23 (0,71, 2,11)	0,46
Antiplaquetário	1,57 (0,90, 2,73)	0,11
Betabloqueador	1,02 (0,59, 1,77)	0,93
Bloqueador de canais de cálcio	0,69 (0,37, 1,27)	0,24
Nitrato	1,87 (1,01, 3,45)	0,04
Estatina	1,19 (0,69, 2,05)	0,53
Diâmetro do átrio esquerdo, mm	1,13 (1,06, 1,20)	<0,001
Índice de massa do VE, g/m2	1,03 (1,02, 1,04)	<0,001
Índice de VDFVE, mL/m2	1,02 (1,01, 1,03)	<0,001
Índice VSFVE, mL/m2	1,02 (1,01, 1,03)	<0,001
FEVE, %	0,97 (0,95, 0,98)	<0,001
Presença de isquemia miocárdica	3,01 (1,75, 5,20)	<0,001	1,91 (1,02, 3,59)	0,04	-	-
Extensão da isquemia, por 1 segmento	1,11 (1,06, 1,17)	<0,001	-	-	1,08 (1,01, 1,14)	0,02
Presença de LGE	3,70 (2,13, 6,43)	<0,001	2,64 (1,39, 4,99)	0,003	2,86 (1,58, 5,17)	0,001

Isquemia miocárdica foi incluída como variável categórica (presença ou ausência).

Isquemia miocárdica foi incluída como variável contínua (extensão por segmento). Os valores em negrito são <0.05. IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina; BRA: bloqueador do receptor da angiotensina II; DAC: doença arterial coronariana; RMC: ressonância magnética cardíaca; VDF: volume diastólico final; VSF: volume sistólico final; FE: fração de ejeção; RTG: realce tardio com gadolínio; VE: ventrículo esquerdo.

Os preditores mais significativos identificados pela análise univariável para eventos cardíacos graves foram IM prévio, índice de massa do VE, índice do volume diastólico final do VE, isquemia miocárdica e RTG (p<0,001 para todos). Histórico de insuficiência cardíaca, diâmetro do átrio esquerdo, índice de massa do VE, FEVE, isquemia miocárdica e RTG foram os preditores mais significativos para ECAM (p<0,001 para todos).

As análises multivariadas mostraram que IM prévio, índice de massa do VE e isquemia miocárdica foram preditores independentes de eventos cardíacos graves. Para os ECAMs, histórico de insuficiência cardíaca, isquemia miocárdica e RTG foram preditores independentes. Observe que tanto a presença de isquemia miocárdica (modelo 1) quanto o número de segmentos isquêmicos (modelo 2) foram preditores independentes para eventos cardíacos graves e ECAM.

A Figura 2 mostra valores prognósticos incrementais de dados clínicos e de RMC para prever eventos cardíacos graves e ECAM. Quando o prognóstico foi avaliado de forma hierárquica (somente variáveis clínicas, clínica+FEVE, clínica+FEVE+isquemia e clínica+FEVE+isquemia+RTG), a presença de isquemia miocárdica demonstrou valor prognóstico incremental sobre as variáveis clínicas e FEVE para ambos os eventos cardíacos graves (Figura 2A) e ECAM (Figura 2B). A adição de RTG forneceu um valor prognóstico adicional para ECAM (Figura 2B). Entretanto, o RTG não apresentou valor prognóstico incremental sobre a isquemia para eventos cardíacos graves (Figura 2A).

Figura 2

Valor prognóstico incremental da FEVE, isquemia miocárdica e RTG para eventos cardíacos graves (A) e ECAM (B). Dados clínicos=idade, sexo masculino, infarto do miocárdio prévio e histórico de insuficiência cardíaca. RTG: realce tardio com gadolínio; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; ECAM: eventos cardiovasculares adversos maiores.

Dezoito pacientes morreram durante o seguimento. Dez pacientes morreram de causas não cardíacas (por exemplo, malignidade). Pacientes com isquemia miocárdica apresentaram taxa significantemente maior de mortalidade por todas as causas do que aqueles sem isquemia (Tabela 2). No entanto, não houve diferença significativa entre os pacientes com e sem isquemia quanto à taxa de mortalidade não cardíaca (HR 1,66, IC 95% 0,47-5,88, p=0,44).

Discussão

Nossos resultados demonstraram que a isquemia miocárdica utilizando a RMC de perfusão em estresse com adenosina foi um forte e independente preditor de eventos cardíacos graves e ECAM em idosos com DAC conhecida ou suspeita. A RMC em estresse com adenosina também foi viável e segura nessa população.

A maioria das doenças cardiovasculares, incluindo a DAC, aumenta em prevalência e gravidade com a idade. O diagnóstico, a estratificação de risco e o tratamento da DAC em pacientes idosos permanecem desafiadores. A DAC estável manifesta-se de forma diferente em idosos, sendo dispneia de esforço, fadiga e desconforto abdominal as apresentações mais comuns.[3] O envelhecimento e as comorbidades limitam a capacidade de exercício; portanto, o teste de ECG em esteira e a ecocardiografia de esforço são impraticáveis nessa população. Imagens cardíacas de estresse farmacológico, ais como imagem de perfusão nuclear e RMC, são as modalidades preferidas; no entanto, dados recentes revelaram acurácia limitada da imagem de perfusão nuclear em comparação com a RMC. Dados de grandes estudos multicêntricos sugeriram que a RMC demonstrou maior sensibilidade do que a imagem de perfusão nuclear para detecção de DAC em homens e mulheres.[20,21] Diferente da imagem de perfusão nuclear, a RMC não expõe os pacientes à radiação ionizante e oferece precisão e segurança.

A função miocárdica global e regional é um conhecido preditor de gravidade e prognóstico da doença.[22] A RMC é considerada o padrão-ouro para avaliação da função ventricular global e uma boa ferramenta para avaliação da função ventricular regional.[23,24] Idosos têm uma maior prevalência de doenças pulmonares, como doença pulmonar obstrutiva crônica e isso pode limitar a avaliação pelo ecocardiograma devido a uma janela ecocardiográfica deficiente. A RMC pode avaliar a função cardíaca sem a limitação do plano cardíaco e também avaliar as bordas endocárdicas e epicárdicas sem suposições geométricas. Pacientes idosos podem ser mais vulneráveis a eventos adversos durante ou após a RMC (por exemplo, arritmia ou hipotensão) devido à alta prevalência de comorbidades. A aplicabilidade e a segurança da RMC em estresse foram determinadas em pacientes com mais de 70 anos, com resultados mostrando que a RMC em estresse realizada em pacientes idosos foi segura e bem tolerada.[9,10] Nossos resultados confirmaram que a RMC em estresse com adenosina foi segura em idosos sem eventos adversos graves como morte, infarto agudo do miocárdio ou acidente vascular cerebral durante ou imediatamente após os exames de RMC.

Inúmeros estudos demonstraram o valor prognóstico da RMC em pacientes com DAC conhecida ou suspeita.[5-8] Entretanto, a média de idade dos pacientes nesses estudos foi de 60-65 anos, sem avaliação específica de idosos. Pezel et al. relataram o valor prognóstico da RMC de perfusão em estresse com dipiridamol em 754 pacientes idosos acima de 75 anos com suspeita de DAC.[10] Em seu estudo, 20% dos pacientes apresentaram evidência de isquemia induzível, enquanto 9,4% tinham RTG. Os autores determinaram que a presença de isquemia miocárdica estava associada à ocorrência de ECAM, incluindo morte cardíaca e IM não fatal.[10] Nosso estudo, que incluiu pacientes com DAC estável conhecida e IM prévio, observou que 30,5% dos pacientes tinham isquemia induzível e 20,7% tinham RTG. A prevalência de isquemia miocárdica em nosso estudo foi comparável a relatos anteriores que incluíram pacientes com DAC conhecida.[5,7] De maneira similar, pacientes com isquemia induzível em nosso estudo demonstraram FEVE menor e maior prevalência de RTG do que aqueles sem isquemia miocárdica.[5-7]

Nossos resultados indicaram que pacientes com isquemia induzível apresentaram taxas significantemente maiores de eventos cardíacos graves e ECAM do que aqueles sem isquemia. A isquemia miocárdica também foi um preditor independente de eventos cardíacos graves e ECAM. Em contraste, pacientes sem isquemia miocárdica apresentaram um risco significativamente menor de eventos cumulativos (<1% ao ano para eventos cardíacos graves). Esses achados concordaram com os de Pezel et al.[10]

O RTG é um método bem validado para detectar cicatrizes miocárdicas e fibrose.[25] Padrões cicatriciais específicos correspondentes a IM e várias cardiomiopatias não isquêmicas são úteis para o diagnóstico.[25,26] Diretrizes recentes destacaram a importância da imagem da fibrose miocárdica por RMC.[14,27] Uma proporção significante de pacientes com DAC estável apresenta função sistólica do VE normal. A presença de RTG também demonstrou seu valor prognóstico em pacientes com FEVE e movimento da parede normais.[28] Similar ao nosso estudo, a função sistólica do VE foi preservada. O RTG foi detectado em 20,7% dos pacientes, e foi um preditor independente de ECAM. Além disso, dada a proporção muito pequena de pacientes com histórico de IM (<2%), nossos dados também demonstraram uma prevalência compatível de ‘IM não reconhecido’ (19,7%) em comparação com dados anteriores.[3,29-33] O IM não reconhecido não é uma condição incomum, com uma prevalência de aproximadamente 10-40% dos pacientes com DAC conhecida ou suspeita.[3,29-33] A RMC-RTG melhorou a detecção de pequenas lesões causadas por IM (até 1 g), que não originam ondas Q no ECG.[29,30,33] Além disso, estudos recentes demonstraram consistentemente que o IM não reconhecido utilizando RMC-LGE estava independentemente associado a um risco aumentado de eventos cardiovasculares.[29,30,33]

Limitações

Várias limitações do presente estudo devem ser consideradas. Primeiramente, a metodologia do estudo foi retrospectiva e, portanto, alguns fatores de confusão não puderam ser totalmente eliminados. Em segundo lugar, o protocolo de estresse adquiriu apenas três cortes de eixo curto para detectar isquemia miocárdica e pode ter subestimado o defeito de perfusão em algumas áreas pequenas (em comparação com quatro ou cinco cortes de eixo curto). Em terceiro lugar, o presente estudo teve uma taxa de eventos relativamente baixa, enquanto algum grau de overfitting pode ter ocorrido nas análises multivariáveis. Por fim, não fornecemos informações sobre a adequação da terapia médica após a RMC em estresse que poderia afetar o prognóstico.

Conclusões

A RMC em estresse com adenosina é segura e mostra valor prognóstico em idosos com DAC conhecida ou suspeita.

Introduction

Aging is associated with diffuse changes throughout the cardiovascular system. The prevalence and severity of coronary artery disease (CAD) increase progressively with age in both men and women.[1] In developed countries, approximately two-thirds of all myocardial infarctions (MI) occur in people over 65 years old.[2] The elderly are more likely to present with atypical symptoms such as exertional shortness of breath or fatigue rather than typical angina.[3] The prevalence of silent myocardial ischemia and unrecognized myocardial infarction (MI) is also significantly higher in the elderly and has prognostic value.[4] Older patients also tend to be at increased risk for complications including heart failure, arrhythmias, bleeding, and death in the setting of cardiac procedures, such as percutaneous coronary intervention or cardiac surgery. Therefore, diagnosis and risk stratification of CAD in elderly patients are critically important.

Testing for ischemia in elderly patients is challenging. Exercise testing is less feasible in older adults due to lower exercise capacity and comorbidities, as well as baseline electrocardiographic (ECG) abnormalities that limit ischemic assessments. Cardiac magnetic resonance (CMR) provides a comprehensive assessment of CAD with very high accuracy. CMR can assess global and regional ventricular function, myocardial ischemia, and infarction in a single study. Moreover, pharmacological stress CMR offer strong evidence for the prognosis, including mortality in patients with known or suspected CAD.[5-8]

Previous data have shown that stress perfusion CMR performed in elderly patients is safe and well-tolerated.[9,10] A recent study reported the prognostic value of dipyridamole stress perfusion CMR in elderly patients with suspected CAD.[10] Adenosine is most often used for stress perfusion CMR in clinical practice. However, prognostic data of adenosine stress CMR in elderly patients remain limited.

The objective of this study was to determine the prognostic value of adenosine stress CMR in older adults with known or suspected CAD.

Methods

Study population

Consecutive patients older than 65 years with known or suspected CAD, who were referred for adenosine stress CMR from January 2010 to December 2015 at our outpatient center were enrolled. Detailed medical history was collected on the same day of CMR examination. History of hypertension, diabetes mellitus, hyperlipidemia, CAD, and stroke was defined by recent guidelines.[11-14]

Exclusion criteria included (i) known non-ischemic cardiomyopathy (e.g., hypertrophic, dilated, or infiltrative), (ii) incomplete CMR examination, (iii) poor CMR images, and (v) lack of follow-up data. The institutional ethics committee approved this retrospective study and waived the need for additional written informed consent.

Concern has been expressed regarding the association of gadolinium use with the development of nephrogenic systemic fibrosis in patients with severe kidney injury, especially in the elderly. Patients who had glomerular filtration rate <30 mL/min/1.73m2 did not undergo a contrast-enhanced CMR examination and were not included in this study.[15]

CMR protocol

The CMR study was performed to assess cardiac function, myocardial perfusion, and late gadolinium enhancement (LGE) using a 1.5 Tesla Philips Achieva XR scanner (Philips Medical Systems, Best, The Netherlands).

The cardiac functional study was performed by acquiring the images using the steady-state free precession (SSFP) technique in a vertical long axis, 2-chamber, 4-chamber, and multiple slice short-axis views. Parameters for cardiac function were echo time (TE) 1.8 milliseconds (ms), repetitive time (TR) 3.7 ms, number of excitations 2, field of view (FOV) 390 x 312 mm, matrix 256 x 240, reconstruction pixels 1.52 x 1.21, slide thickness 8 mm, and flip angle of 70 degrees.

The myocardial first-pass perfusion study was performed by injecting 0.05 mmol/kg of gadolinium contrast agent (Magnevist, Bayer Schering Pharma, Berlin, Germany) at a rate of 4 mL/s immediately after a 4-minute infusion of 140 mcg/kg/min of adenosine.[16] If after 3 minutes of continuous infusion at the standard rate, the hemodynamic response to adenosine was inadequate (heart rate increase <10 beats/min or systolic blood pressure decrease <10 mmHg, with minimal or no reported side effects from the patient), then the infusion rate was increased up to 210 mcg/kg/min for a further 2 minutes.[16] Three short-axis slices of basal, mid, and apical left ventricular (LV) levels were acquired using an ECG-triggered, SSFP, inversion-recovery, single-shot, turbo gradient-echo sequence. Image parameters were TE 1.32 ms, TR 2.6 ms, flip angle 50 degrees, slide thickness 8 mm, FOV 270 mm, and reconstructed FOV 320 mm.

LGE images were acquired approximately 10 minutes after an additional bolus of gadolinium (0.1 mmol/kg, rate 4 mL/s) by the 3D segmented-gradient-echo inversion-recovery sequence. LGE images were acquired in multiple short-axis slices at levels similar to the functional images, long axis, 2-chamber and 4-chamber view. Parameters for LGE study were TE 1.25 ms, TR 4.1 ms, flip angle 15 degrees, FOV 303 x 384 mm, matrix 240 x 256, in-plane resolution 1.26 x 1.5 mm, slice thickness 8 mm and 1.5 sensitivity-encoding factor.

Image analysis

Standard LV volumes, mass, and ejection fraction (EF) were quantitatively measured from the stack of short-axis SSFP cine images.

The perfusion and LGE images were analyzed using visual assessment and consensus by two CMR-trained physicians blinded to the clinical and follow-up data. Perfusion images were read, and each of the 16 segments was visualized (segment-17 at the apex was not visualized). Inducible ischemia was defined as a subendocardial perfusion defect that (i) persisted beyond peak myocardial enhancement and for several RR intervals, (ii) was more than two pixels wide, (iii) followed one or more coronary arteries, and (iv) showed absence of LGE in the same segment.[10,17] Dark-banding artefacts were recorded if an endocardial dark band appeared at the arrival of contrast in the LV cavity before contrast arrival in the myocardium.[17] LGE images were also analyzed using visual assessment. LGE was considered present only if confirmed on both the short-axis and at least one other orthogonal plane.[17] The total number of LGE segments was calculated using the American Heart Association 17-segment model.[18]

Clinical follow-up

Follow-up data were collected from clinical visits and medical records. Clinical event adjudication was completely blinded to clinical and CMR data. Patients were followed for severe cardiac events and major adverse cardiovascular events (MACE). Severe cardiac events were defined as the composite outcomes of cardiac mortality and nonfatal MI.[19] MACE was defined as the composite outcomes of cardiac mortality, nonfatal MI, hospitalization for heart failure, and ischemic stroke.

Statistical analysis

Statistical analyses were performed using IBM SPSS Statistics for Windows, version 20.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA). Continuous variables with normal distribution were presented as mean ± standard deviation (SD). The normality of variable distribution was assessed by the Kolmogorov-Smirnov test. Categorical variables were presented as absolute numbers and percentages. Differences between patients with and without myocardial ischemia in terms of clinical baseline and CMR characteristics were compared using the Student’s unpaired t-test for continuous variables, and the chi-square test or Fisher’s exact test for categorical variables, as appropriate.

Composite outcomes between patients with and without myocardial ischemia were estimated using the Kaplan-Meier method and compared with the log-rank test. To analyze the predictors of severe cardiac events and MACE, a Cox-regression analysis was performed to assess univariable predictors from baseline characteristics and CMR parameters. Variables with p-value <0.05 in the univariable analysis were entered into the multivariable analysis. Two multivariable models were developed to assess the prognostic value of myocardial ischemia. First, ischemia was included as a categorical variable (presence or absence). Second, ischemia was included as a continuous variable (per-segment extent).

To assess the incremental prognostic values of significant predictors, global chi-square values were calculated after adding predictors in the following order: clinical, LVEF, ischemia, and LGE.

The hazard ratios (HRs) and 95% confidence intervals (CIs) of the outcomes were calculated, with a p-value <0.05 considered statistically significant.

Results

A total of 327 patients were enrolled, with three excluded due to loss of follow-up data. No patients were excluded because of poor image quality, and 324 were included in the final analysis. Table 1 summarizes the clinical data of the patient population. The average age was 73±7 years. Forty-six patients had known CAD, and 6 had previous MI. The overall study cohort had mean LVEF of 68.8±13.8%.

Table 1

Clinical characteristics of patients with and without myocardial ischemia

	Total	Ischemia Present	Ischemia Absent	p-value
	(n=324)	(n=99)	(n=225)
Male gender	156 (48.1)	55 (55.6)	101 (44.9)	0.08
Age, years	72.7 ± 7.4	72.9 ± 7.7	72.6 ± 7.3	0.73
Body mass index, kg/m2	26.5 ± 4.2	25.8 ± 3.9	26.9 ± 4.2	0.03
Systolic blood pressure, mmHg	138.8 ± 18.9	142.2 ± 19.3	137.3 ± 18.7	0.03
Diastolic blood pressure, mmHg	72.8 ± 11.5	71.9 ± 12.1	73.2 ± 11.2	0.33
Heart rate, bpm	76.9 ± 13.1	76.2 ± 12.8	77.2 ± 13.3	0.52
Hypertension	289 (89.2)	87 (87.8)	202 (89.8)	0.61
Diabetes mellitus	188 (58.0)	57 (57.6)	131 (58.2)	0.91
Hyperlipidemia	231 (71.3)	74 (74.8)	157 (69.8)	0.36
Stable coronary artery disease	46 (14.2)	28 (28.3)	18 (8.0)	<0.001
Previous myocardial infarction	6 (1.9)	5 (5.1)	1 (0.4)	0.01
Prior revascularization	14 (4.3)	8 (8.1)	6 (2.7)	0.04
History of typical angina	31 (9.6)	15 (15.2)	16 (7.1)	0.02
History of heart failure	23 (7.1)	9 (9.1)	14 (6.2)	0.35
Stroke	16 (4.9)	4 (4.0)	12 (5.3)	0.78
Current smoking	37 (11.4)	22 (22.2)	15 (6.7)	<0.001
Medications
ACEI or ARB	148 (45.7)	50 (50.5)	98 (43.6)	0.25
Antiplatelet	153 (47.2)	60 (60.6)	93 (41.3)	0.001
Beta-blocker	151 (46.6)	47 (47.5)	104 (46.2)	0.84
Calcium channel blocker	111 (34.3)	35 (35.4)	76 (33.8)	0.78
Nitrate	49 (15.1)	25 (25.3)	24 (10.7)	0.001
Statin	156 (48.2)	51 (51.5)	105 (46.7)	0.42
CMR
Left atrial diameter, mm	32.9 ± 4.0	33.6 ± 4.1	32.6 ± 3.9	0.05
LV mass index, g/m2	51.9 ± 16.8	59.0 ± 18.8	48.9 ± 14.8	<0.001
LVEDV index, ml/m2	74.7 ± 24.4	82.1 ± 29.0	71.5 ± 21.4	<0.001
LVESV index, ml/m2	25.7 ± 22.9	32.2 ± 29.9	22.8 ± 18.3	<0.001
LVEF, %	68.8 ± 13.8	65.1 ± 17.5	70.5 ± 11.5	0.001
Presence of LGE	67 (20.7)	45 (45.5)	22 (9.8)	<0.001
Average numbers of segments with LGE	4.1 ± 2.5	4.3 ± 2.6	3.6 ± 2.4	0.16

Values are number (percentages) or mean ± SD. Bold values are <0.05. ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin II receptor blocker; CMR: cardiac magnetic resonance; EDV: end diastolic volume; ESV: end systolic volume; EF: ejection fraction; LGE: late gadolinium enhancement; LV: left ventricular.

Myocardial ischemia was detected in 99 patients (31%), with the average number of ischemic segments of 6.9±3.9. Sixty-seven had LGE, and all showed a CAD pattern (subendocardial or transmural LGE). Among 67 patients that had LGE, 3 had a history of MI. Thus, 64 patients (19.7%) had LGE without a history of MI (‘unrecognized MI’).

Patients with myocardial ischemia had a greater LV mass index, lower LVEF, and higher prevalence of LGE than those without ischemia. Patients with ischemia were also more likely to have a history of CAD or MI and be on antiplatelet and nitrate therapy.

No patient died during or shortly after CMR, while one patient had mild heart failure requiring adjustment of diuretics without hospital admission. Two patients experienced angina that rapidly resolved with sublingual nitrate use. No cases of acute MI or strokes were recorded during or immediately after CMR. The main minor adverse events included headache, nausea, chest discomfort, dyspnea, and transient blood pressure drop.

During the average follow-up period of 50.4±19.2 months, 21 severe cardiac events and 52 MACE occurred. Table 2 depicts the cardiovascular events in patients with and without ischemia. The Kaplan-Meier curves of both groups are shown in Figure 1. Patients with myocardial ischemia had significantly higher rates of severe cardiac events (annual events rate 3.8% versus 0.7%, p<0.001) and MACE (annual event rate 7.9% versus 2.7%, p<0.001) than those without ischemia.

Table 2

Patients’ outcomes

	Total	Ischemia Present	Ischemia Absent	HR (95% CI)	p Value
All-cause mortality	18 (5.6)	10 (10.1)	8 (3.6)	3.13 (1.23, 7.94)	0.02
Cardiac mortality	8 (2.5)	6 (6.1)	2 (0.9)	7.59 (1.53, 37.66)	0.01
Nonfatal myocardial infarction	18 (5.6)	12 (12.1)	6 (2.7)	5.22 (1.95, 13.94)	0.001
Hospitalization for heart failure	31 (9.6)	16 (16.2)	15 (6.7)	2.81(1.38, 5.70)	0.004
Ischemic stroke	9 (2.8)	3 (3.0)	6 (2.7)	1.31 (0.32, 5.25)	0.70
Severe cardiac eventsa	21 (6.5)	14 (14.1)	7 (3.1)	5.25 (2.11, 13.04)	<0.001
MACEb	52 (16.0)	27 (27.3)	25 (11.1)	3.01 (1.75, 5.20)	<0.001

Severe cardiac events=composite outcomes of cardiac mortality and nonfatal myocardial infarction. MACE: composite outcomes of cardiac mortality, nonfatal myocardial infarction, hospitalized for heart failure, and ischemic stroke.

Five patients had two events (nonfatal myocardial infarction and cardiac mortality).

Nine patients had more than one event (six patients had two events, one patient had three events, and two patients had four events). Values represent the number of patients (percentages). Bold values are <0.05. CI: confidence interval; HR: hazard ratio; MACE: major adverse cardiovascular events.

Figure 1

Kaplan-Meier curves for the incidence of severe cardiac events (A) and MACE (B). HR: hazard ratio; MACE: major adverse cardiovascular events.

Univariable and multivariable analyses for the prediction of severe cardiac events and MACE are shown in Tables 3 and 4, respectively. The number of patients and events were limited; therefore, to avoid the potential for overfitting, only the most significant predictors from univariable analysis were included in any multivariable model.

Table 3

Predictors of severe cardiac events

	Univariable Analysis		Multivariable Analysis
			Model 1a		Model 2b
	HR (95% CI)	P-Value	HR (95% CI)	p Value	HR (95% CI)	p-value
Male gender	1.26 (0.53, 2.97)	0.59
Age, years	1.01 (0.95, 1.07)	0.70
Body mass index, kg/m2	0.90 (0.81, 1.01)	0.08
Systolic blood pressure	0.99 (0.97, 1.02)	0.63
Diastolic blood pressure	0.98 (0.94, 1.02)	0.33
Heart rate, bpm	1.01 (0.97, 1.04)	0.71
Hypertension	2.57 (0.34, 19.17)	0.36
Diabetes mellitus	1.21 (0.51, 2.89)	0.67
Hyperlipidemia	1.06 (0.39, 2.92)	0.90
Stable coronary artery disease	2.26 (0.82, 6.19)	0.11
Previous myocardial infarction	9.36 (2.75, 31.81)	<0.001	6.70 (1.83, 24.49)	0.004	5.90 (1.52, 22.93)	0.01
History of typical angina	2.80 (1.02, 7.65)	0.04
History of heart failure	2.78 (0.93, 8.30)	0.07
Stroke	0.05 (0.00-177.4)	0.46
Current smoking	1.82 (0.61, 5.41)	0.28
ACEI or ARB	1.11 (0.46, 2.60)	0.82
Antiplatelet	2.09 (0.84, 5.20)	0.11
Beta-blocker	1.15 (0.48, 2.71)	0.75
Calcium channel blocker	0.96 (0.38, 2.38)	0.94
Nitrate	3.03 (1.25, 7.33)	0.01
Statin	1.46 (0.61, 3.47)	0.39
Left atrial diameter, mm	1.16 (1.06, 1.27)	0.002
LV mass index, g/m2	1.03 (1.02, 1.05)	<0.001	1.04 (1.02, 1.05)	0.001	1.03 (1.02, 1.05)	0.001
LVEDV index, ml/m2	1.02 (1.01, 1.03)	<0.001
LVESV index, ml/m2	1.02 (1.01, 1.03)	0.001
LVEF, %	0.96 (0.94, 0.99)	0.01
Presence of myocardial ischemia	5.25 (2.11, 13.04)	<0.001	3.14 (1.22, 8.07)	0.02	-	-
Ischemia extent, per 1 segment	1.17 (1.09, 1.26)	<0.001	-	-	1.11 (1.02, 1.20)	0.01
Presence of LGE	4.97 (2.11, 11.73)	<0.001

Myocardial ischemia was included as a categorical variable (presence or absence).

Myocardial ischemia was included as a continuous variable (per-segment extent). Bold values are <0.05. ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin II receptor blocker; CMR: cardiac magnetic resonance; EDV: end diastolic volume; ESV: end systolic volume; EF: ejection fraction; LGE: late gadolinium enhancement; LV: left ventricular.

Table 4

Predictors of major adverse cardiovascular events

	Univariable Analysis		Multivariable Analysis
			Model 1a		Model 2b
	HR (95% CI)	p Value	HR (95% CI)	p Value	HR (95% CI)	p-value
Male gender	1.15 (0.67, 1.99)	0.61
Age, years	1.05 (1.01, 1.08)	0.02
Body mass index, kg/m2	0.98 (0.92, 1.05)	0.60
Systolic blood pressure	0.99 (0.98, 1.01)	0.43
Diastolic blood pressure	0.97 (0.95, 0.99)	0.02
Heart rate, bpm	1.01 (0.99, 1.03)	0.30
Hypertension	2.11 (0.66, 6.78)	0.21
Diabetes mellitus	1.21 (0.70, 2.11)	0.50
Hyperlipidemia	1.17 (0.61, 2.23)	0.64
Stable coronary artery disease	1.58 (0.77, 3.24)	0.22
Previous myocardial infarction	6.13 (2.21, 17.06)	0.001
History of typical angina	1.43 (0.64, 3.17)	0.38
History of heart failure	3.70 (1.90, 7.20)	<0.001	3.50 (1.79, 6.82)	0.001	3.32 (1.70, 6.50)	0.001
Stroke	1.15 (0.36, 3.70)	0.81
Current smoking	1.62 (0.79, 3.33)	0.19
ACEI or ARB	1.23 (0.71, 2.11)	0.46
Antiplatelet	1.57 (0.90, 2.73)	0.11
Beta blocker	1.02 (0.59, 1.77)	0.93
Calcium channel blocker	0.69 (0.37, 1.27)	0.24
Nitrate	1.87 (1.01, 3.45)	0.04
Statin	1.19 (0.69, 2.05)	0.53
Left atrial diameter, mm	1.13 (1.06, 1.20)	<0.001
LV mass index, g/m2	1.03 (1.02, 1.04)	<0.001
LVEDV index, ml/m2	1.02 (1.01, 1.03)	<0.001
LVESV index, ml/m2	1.02 (1.01, 1.03)	<0.001
LVEF, %	0.97 (0.95, 0.98)	<0.001
Presence of myocardial ischemia	3.01 (1.75, 5.20)	<0.001	1.91 (1.02, 3.59)	0.04	-	-
Ischemia extent, per 1 segment	1.11 (1.06, 1.17)	<0.001	-	-	1.08 (1.01, 1.14)	0.02
Presence of LGE	3.70 (2.13, 6.43)	<0.001	2.64 (1.39, 4.99)	0.003	2.86 (1.58, 5.17)	0.001

Myocardial ischemia was included as a categorical variable (present or absent).

Myocardial ischemia was included as a continuous variable (per-segment extent). Bold values are <0.05. ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin II receptor blocker; CMR: cardiac magnetic resonance; EDV: end diastolic volume; ESV: end systolic volume; EF: ejection fraction; MACE: major adverse cardiovascular events; LGE: late gadolinium enhancement; LV: left ventricular.

The most significant predictors identified by the univariable analysis for severe cardiac events were previous MI, LV mass index, LV end-diastolic volume index, myocardial ischemia, and LGE (p<0.001 for all). A history of heart failure, left atrial diameter, LV mass index, LVEF, myocardial ischemia, and LGE were the most significant predictors of MACE (p<0.001 for all).

Multivariable analyses showed that previous MI, LV mass index, and myocardial ischemia were independent predictors of severe cardiac events. For MACE, history of heart failure, myocardial ischemia, and LGE were independent predictors. Note that both the presence of myocardial ischemia (model 1) and the number of ischemic segments (model 2) were independent predictors for severe cardiac events and MACE.

Figure 2 shows the incremental prognostic values of clinical and CMR data for the prediction of severe cardiac events and MACE. When the prognosis was assessed in a hierarchical manner (clinical variables only, clinical+LVEF, clinical+LVEF+ischemia, and clinical+LVEF+ischemia+LGE), the presence of myocardial ischemia demonstrated an incremental prognostic value over clinical variables and LVEF for both severe cardiac events (Figure 2A) and MACE (Figure 2B). Adding LGE provided a further incremental prognostic value for MACE (Figure 2B). However, LGE did not show an incremental prognostic value over ischemia for severe cardiac events (Figure 2A).

Figure 2

Incremental prognostic value of LVEF, myocardial ischemia, and LGE for severe cardiac events (A) and MACE (B). Clinical=age, male gender, previous myocardial infarction, and history of heart failure. LGE: late gadolinium enhancement; LVEF: left ventricular ejection fraction; MACE: major adverse cardiovascular events.

Eighteen patients died during the follow-up. Ten patients died from non-cardiac causes (e.g., malignancy). Patients with myocardial ischemia had a significantly higher rate of all-cause mortality than those without ischemia (Table 2). However, there was no significant difference between patients with and without ischemia regarding the non-cardiac mortality rate (HR 1.66, 95% CI 0.47-5.88, p=0.44).

Discussion

Our results demonstrated that myocardial ischemia using adenosine stress perfusion CMR was a strong and independent predictor of severe cardiac events and MACE in older adults with known or suspected CAD. Adenosine stress CMR was also feasible and safe in this population.

Most cardiovascular diseases, including CAD, increase in prevalence and severity with age. Diagnosis, risk stratification, and treatment of CAD in older patients remain challenging. Stable CAD manifests differently in the elderly, with exertional dyspnea, fatigue, and abdominal discomfort as the most common presentations.[3] Aging and comorbidities limit exercise capacity; therefore, the ECG treadmill testing, and exercise echocardiography are impractical for this population. Pharmacological stress cardiac imaging, such as nuclear perfusion imaging and CMR are the preferred modalities; however, recent data has revealed limited accuracy of nuclear perfusion imaging compared to CMR. Data from large multicenter studies suggested that CMR had greater sensitivity than nuclear perfusion imaging for CAD detection in both males and females.[20,21] Unlike nuclear perfusion imaging, CMR does not expose patients to ionizing radiation and offers both accuracy and safety.

Global and regional myocardial function is a well-known predictor of disease severity and prognosis.[22] CMR is considered the gold standard for the assessment of global ventricular function and a good tool for the assessment of regional ventricular function.[23,24] The elderly have a higher prevalence of lung diseases, such as chronic obstructive pulmonary disease and this may limit the assessment by echocardiography due to a poor echocardiographic window. CMR can assess cardiac function without the limitation of the cardiac plane, and also assess endocardial and epicardial borders without geometrical assumptions. Elderly patients may be more vulnerable to adverse events during or after CMR (e.g., arrhythmia or hypotension) due to the high prevalence of comorbidities. The applicability and safety of stress CMR were determined in patients older than 70 years, with results showing that stress CMR performed in elderly patients was safe and well-tolerated.[9,10] Our results confirmed that adenosine stress CMR was safe in older adults without serious adverse events such as death, acute MI, or stroke during or immediately after CMR examinations.

Numerous studies have demonstrated the prognostic value of CMR in patients with known or suspected CAD.[5-8] However, the mean age of patients in these studies was 60-65 years, with no specific assessment of the elderly. Pezel et al. reported on the prognostic value of dipyridamole stress perfusion CMR in 754 elderly patients aged over 75 with suspected CAD.[10] In their study, 20% of the patients showed evidence of inducible ischemia, while 9.4% had LGE. The authors determined that the presence of myocardial ischemia was associated with the occurrence of MACE, including cardiac death and nonfatal MI.[10] Our study, which included patients with known stable CAD and previous MI, found that 30.5% had inducible ischemia and 20.7% had LGE. The prevalence of myocardial ischemia in our study was comparable with previous reports that included patients with known CAD.[5,7] Similarly, patients with inducible ischemia in our study demonstrated lower LVEF and higher prevalence of LGE than those without myocardial ischemia.[5-7]

Our results indicated that patients with inducible ischemia had significantly higher rates of severe cardiac events and MACE than those without ischemia. Myocardial ischemia was also an independent predictor of severe cardiac events and MACE. In contrast, patients without myocardial ischemia had a significantly lower risk for cumulative events (<1% per year for severe cardiac events). These findings agreed with those by Pezel et al.[10]

LGE is a well-validated method for detecting myocardial scars and fibrosis.[25] Specific scar patterns corresponding to MI and various non-ischemic cardiomyopathy are diagnostically useful.[25,26] Recent guidelines have highlighted the importance of myocardial fibrosis imaging by CMR.[14,27] A significant proportion of patients with stable CAD have normal LV systolic function. The presence of LGE also demonstrated its prognostic value in patients with normal LVEF and wall motion.[28] Similarly to our study, LV systolic function was preserved. LGE was detected in 20.7% of patients and was an independent predictor of MACE. Moreover, given the very small proportion of patients with a history of MI (< 2%), our data also demonstrated a compatible prevalence of ‘unrecognized MI’ (19.7%) when compared to previous data.[3,29-33] Unrecognized MI is not an uncommon condition, with a prevalence of approximately 10-40% of patients with known or suspected CAD.[3,29-33] LGE-CMR has improved the detection of small lesions due to MI (as little as 1 g), which do not give rise to Q-waves on the ECG.[29,30,33] Additionally, recent studies consistently demonstrated that unrecognized MI using LGE-CMR was independently associated with an increased risk of cardiovascular events.[29,30,33]

Limitations

Several limitations of our study should be considered. Firstly, the study methodology was retrospective and, therefore, some confounding factors could not be totally eliminated. Secondly, our stress protocol acquired only three short-axis slices to detect myocardial ischemia and may have underestimated perfusion defects in some small areas (compared to four or five short-axis slices). Thirdly, our study had a relatively low event rate, while some degree of overfitting may have occurred in the multivariable analyses. Finally, we did not provide the information regarding the adequacy of medical therapy after stress CMR that might affect the prognosis.

Conclusions

Adenosine stress CMR is safe and shows prognostic value in older adults with known or suspected CAD.