Impact of High Cardiovascular Risk on Hospital Mortality in Intensive Care Patients Hospitalized for COVID-19.

BACKGROUND: Some studies have shown a higher prevalence of deaths in patients with cardiovascular risk factors (CRF) during hospitalization for COVID-19.
OBJECTIVES: To assess the impact of high cardiovascular risk in patients hospitalized in intensive care for COVID-19.
METHODS: Retrospective study with patients admitted to an intensive care unit, with a diagnosis of COVID-19 confirmed by RT-PCR, and with at least one troponin measurement during hospitalization. The criteria for defining high cardiovascular risk (HCR) patients were: history of established cardiovascular disease (myocardial infarction, stroke, or peripheral arterial disease), diabetes, chronic kidney disease with clearance < 60ml/min, or presence of 3 CRFs (hypertension, smoking, dyslipidemia, or age > 65 years). The primary outcome of this study is all-cause in-hospital mortality. P<0.05 was considered significant.
RESULTS: This study included 236 patients, mean age = 61.14±16.2 years, with 63.1% men, 55.5% hypertensive, and 33.1% diabetic; 47.4% of the patients also presented HCR. A significant increase in mortality was observed as the number of risk factors increased (0 FRC: 5.9%; 1 FRC: 17.5%; 2 FRC: 32.2% and ≥3 FRC: 41.2%; p=0.001). In the logistic regression adjusted for severity (SAPS3 score), the HCR and myocardial injury group had a higher occurrence of in-hospital mortality (OR 40.38; 95% CI 11.78-138.39). Patients without HCR but with myocardial injury also exhibited a significant association with the primary outcome (OR 16.7; 95% CI 4.45-62.74).
CONCLUSION: In patients hospitalized in intensive care for COVID-19, HCR impacts in-hospital mortality only in patients with myocardial injury.

Introdução

Desde dezembro de 2019, observamos um crescimento expressivo do número de casos da doença causada pelo novo coronavírus (COVID-19) que motivou a declaração de pandemia em março de 2020. Até o presente momento, mais de 100 milhões de pessoas já foram infectadas, provocando mais de 2 milhões de mortes em todo o mundo.[1]

Estudos iniciais que avaliaram pacientes internados por COVID-19 identificaram maior vulnerabilidade dos pacientes portadores de fatores de risco cardiovascular.[2 , 3] Nessa população, a elevação de troponina, que se mostrou marcador independente de morte, é mais prevalente.[4] Em pacientes admitidos em unidade de terapia intensiva, essa mortalidade é ainda maior.[5]

Por outro lado, a maioria dos estudos publicados sobre essa temática foram realizados em países desenvolvidos, onde encontramos uma maior prevalência desses fatores de risco.[6] Dessa forma, dados sobre o desfecho desses pacientes em países em desenvolvimento são necessários.

O objetivo deste estudo é avaliar a mortalidade hospitalar em pacientes internados em terapia intensiva por COVID-19 conforme o risco cardiovascular.

Métodos

População de estudo

Estudo retrospectivo em que foram incluídos pacientes admitidos em unidade de terapia intensiva de hospital terciário, com quadro clínico compatível de COVID-19 e confirmação sorológica por meio de RT-PCR, e com pelo menos uma dosagem de troponina durante a internação (amostra de conveniência). O período de estudo foi de março/2020 a maio/2020. Foram excluídos pacientes portadores de demência, doenças avançadas/terminais, pacientes em tratamento paliativo e com permanência hospitalar inferior a 2 dias.

Os dados foram obtidos por meio de consulta a prontuário eletrônico, em que todas as evoluções foram checadas em busca das informações pertinentes. Os dados coletados foram: idade, gênero, troponina de admissão e pico, d-dímero de admissão e pico, obesidade (IMC ≥ 30kg/m[2] ), insuficiência cardíaca prévia (relato de quadro clínico compatível, ecocardiograma com fração de ejeção de reduzida, ou uso de medicamentos para tratamento de insuficiência cardíaca), insuficiência renal (clearance de creatinina < 60ml/min), infarto agudo do miocárdio (IAM) prévio, acidente vascular encefálico (AVC) prévio, doença arterial periférica, tabagismo e dislipidemia.

Os critérios para definição de paciente de alto risco cardiovascular (ARC) foram: história de doença cardiovascular estabelecida (infarto, AVC ou doença arterial periférica), diabetes, doença renal crônica com clearance < 60ml/min ou presença de 3 fatores de risco (hipertensão, tabagismo, dislipidemia ou idade > 65 anos).

O kit de troponina utilizado é comercializado pela VITROS® Ortho Clinical Diagnostics, com ponto de corte de 9ng/L (percentil 99). Acima desse valor, considera-se que troponina está elevada.

O desfecho primário deste estudo é mortalidade hospitalar por todas as causas enquanto o desfecho secundário deste estudo é composto por morte hospitalar, ocorrência de injúria miocárdica e necessidade de ventilação mecânica.

Análise estatística

As variáveis contínuas foram apresentadas por média e desvio-padrão (quando houve distribuição normal) ou mediana e intervalo interquartil (quando não houve distribuição normal). O teste de normalidade utilizado foi o Kolmogorov-Smirnov. As variáveis categóricas foram expressas em percentual. As variáveis clínicas e laboratoriais foram comparadas conforme desfecho primário e secundário em análise univariada por meio do teste de qui-quadrado (variáveis categóricas) e teste t de Student não-pareado ou teste não paramétrico Mann-Whitney (variáveis contínuas). Os desfechos também foram avaliados conforme o número de fatores de risco cardiovascular e em 4 subgrupos: (ARC com troponina elevada, ARC com troponina normal, não-ARC com troponina elevada e não-ARC com troponina normal). Esses subgrupos também foram avaliados por regressão logística binomial ajustada para gravidade (escore SAPS3) para o desfecho primário. Por fim, todas variáveis estudadas foram incluídas na árvore de classificação,[7] um método de aprendizado de máquina, visando identificar variáveis preditivas do desfecho primário. P<0,05 foi considerado significativo. Para análise estatística, foi utilizado o programa SPSS versão 26.

Aspectos éticos

Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Instituto D’Or de Ensino e Pesquisa e está registrado na plataforma Brasil sob o número 33206620.0.0000.5249. Por ser um estudo retrospectivo, o termo de consentimento informado foi dispensado pelo comitê de ética.

Resultados

O fluxo de inclusão dos pacientes no estudo está exposto na figura 1 . Após avaliação de 271 admissões, foram incluídos 236 pacientes para análise.

Figura 1

– Fluxo de inclusão de pacientes no estudo.

As características dessa população estão expostas na tabela 1 .

Tabela 1

– Características da amostra estudada

Características	N=236
Idade (anos) - média ± DP	61,14 ± 16,2
Idade ≥ 65 anos (%)	45,3
Sexo masculino (%)	63,1
Obesidade (%)	20,3
IC prévia (%)	4,2
DRC (%)	5,1
HAS (%)	55,5
Diabetes (%)	33,1
IAM prévio (%)	5,9
Doença arterial periférica (%)	8,9
Fibrilação atrial (%)	3,0
AVE prévio (%)	3,4
Tabagismo (%)	4,7
Dislipidemia (%)	13,6
Ventilação mecânica (%)	30,4
Uso de vasopressores (%)	25,0
Terapia de substituição renal (%)	10,7
Elevação de troponina (%)	29,7
SAPS3 – mediana (IIQ)	42,0 (34,5 – 50,0)
Tempo de internação (dias) – mediana (IIQ)	7 (4 - 14)
Desfecho primário (%)	24,2
Desfecho secundário (%)	38,6

DP: desvio-padrão; IC: insuficiência cardíaca; DRC: doença renal crônica; HAS: hipertensão arterial sistêmica; IAM: infarto agudo do miocárdio; AVE: acidente vascular encefálico; IIQ: intervalo interquartil.

Foi observada alta prevalência de hipertensão arterial (55,5%) e diabetes (33,1%). Os demais fatores de risco foram menos prevalentes. Na análise da mortalidade conforme o número de fatores de risco, encontramos maior ocorrência do desfecho primário e secundário em pacientes com mais fatores de risco cardiovascular ( figura 2 ).

Figura 2

– Evolução do desfecho primário e secundário conforme o número de fatores de risco, realizada pelo teste qui-quadrado.

Na tabela 2 , está exposta a análise univariada das variáveis clínicas e fatores de risco conforme ocorrência de desfecho primário.

Tabela 2

– Análise univariada das características conforme desfecho primário

Variáveis	Desfecho primário		p
	Sim (n=57)	Não (n=179)
Idade (anos) - média ± DP	71,3±13,5	59,2±15,9	<0,001
Idade ≥ 65 anos (%)	75,4	35,8	<0,001
Obesidade (%)	28,1	17,9	0,072
IC prévia (%)	10,5	2,2	0,015
DRC (%)	12,3	2,8	0,010
HAS (%)	68,4	51,4	0,017
Diabetes (%)	49,1	27,9	0,003
IAM prévio (%)	7,0	5,6	0,450
Doença arterial periférica (%)	10,5	8,4	0,396
Fibrilação atrial (%)	8,8	1,1	0,010
AVE prévio (%)	8,8	1,7	0,022
Tabagismo (%)	7,0	3,9	0,260
Dislipidemia (%)	15,8	12,8	0,357
Ventilação Mecânica (%)	87,0	12,4	<0,001
Uso de vasopressores (%)	70,4	10,6	<0,001
TRS (%)	35,2	2,9	<0,001
Elevação de troponina (%)	80,7	13,4	<0,001
Pico de troponina (ng/L) - mediana (IIQ)	58 (13-276)	7 (4 – 10)	<0,001
Pico de D-dímero (ng/mL) - mediana (IIQ)	7.857 (4.124-24.121)	1.327 (754-3.087)	<0,001
SAPS3 - mediana (IIQ)	52 (44 - 61)	39 (34 - 46)	<0,001
Risco Cardiovascular alto (%)	70,2	40,2	<0,001

Comparação das características clínicas e laboratoriais conforme o desfecho primário (morte hospitalar). DP: desvio-padrão; IC: insuficiência cardíaca; DRC: doença renal crônica; HAS: hipertensão arterial sistêmica; IAM: infarto agudo do miocárdio; AVE: acidente vascular encefálico; TRS: terapia de substituição renal; IIQ: intervalo interquartil.

Na análise univariada, diversas características clínicas estiveram associadas significativamente à maior prevalência do desfecho primário. A tabela 3 expõe a análise univariada relacionada ao desfecho secundário.

Tabela 3

– Análise univariada das características conforme desfecho secundário

Variáveis	Desfecho secundário		p
	Sim (n=86)	Não (n=138)
Idade (anos) - média ± DP	69,0±15,5	57,8±15,1	<0,001
Idade ≥ 65 anos (%)	67,0	31,7	<0,001
Obesidade (%)	23,1	18,6	0,253
IC prévia (%)	7,7	2,1	0,041
DRC (%)	9,9	2,1	0,010
HAS (%)	69,2	46,9	0,001
Diabetes (%)	40,7	28,3	0,034
IAM prévio (%)	8,8	4,1	0,118
Doença arterial periférica (%)	12,1	6,9	0,130
Fibrilação atrial (%)	5,5	1,4	0,080
AVE prévio (%)	6,6	1,4	0,039
Tabagismo (%)	5,5	4,1	0,427
Dislipidemia (%)	14,3	13,1	0,471
Uso de vasopressores (%)	62,8	1,4	<0,001
TRS (%)	27,9	0,0	<0,001
Pico de D-dímero (ng/mL) - mediana (IIQ)	6.118 (3.365-18.433)	1.030 (613-1.880)	<0,001
SAPS3 - mediana (IIQ)	37 (29-43)	50 (43-60)	<0,001
Risco cardiovascular alto (%)	62,6	37,9	<0,001

Comparação das características clínicas e laboratoriais conforme o desfecho secundário (composto por morte hospitalar, injúria miocárdica e necessidade de ventilação mecânica). DP: desvio-padrão; IC: insuficiência cardíaca; DRC: doença renal crônica; HAS: hipertensão arterial sistêmica; IAM: infarto agudo do miocárdio; AVE: acidente vascular encefálico; TRS: terapia de substituição renal; IIQ: intervalo interquartil.

Semelhantemente ao desfecho primário, diversas características exibiram associação com o desfecho secundário. Na análise conforme grupo de risco (ARC com troponina elevada, ARC com troponina normal, não-ARC com troponina elevada e não-ARC com troponina normal), observamos que o grupo de ARC com troponina positiva apresentou maior mortalidade (57,9%), significativamente superior aos grupos com troponina normal, mas sem diferença estatística em relação ao grupo não-ARC com troponina positiva ( Figura 3 ).

Figura 3

– Ocorrência do desfecho primário nos subgrupos determinados conforme risco cardiovascular e elevação de troponina. Comparação entre grupos realizada com o teste de qui-quadrado. ARC: alto risco cardiovascular.

Na regressão logística ajustada para gravidade (escore SAPS3), o grupo de pacientes com ARC e troponina positiva apresentou o maior risco de mortalidade, seguido do grupo não-ARC com troponina positiva ( Tabela 4 )

Tabela 4

– Regressão logística binomial para o desfecho primário.

Variável	OR	IC 95%	p
não-ARC com troponina normal	Referência
não-ARC com troponina elevada	16,70	4,45-62,74	<0,001
ARC com troponina normal	2,06	0,56-7,56	0,2745
ARC com troponina elevada	40,38	11,78-138,39	<0,001
SAPS3	1,05	1,02-1,09	0,0023

ARC: alto risco cardiovascular.

Na árvore de classificação, para o desfecho primário, encontramos a troponina positiva como primeira característica classificadora, seguida de hipertensão arterial. Esse modelo de classificação apresentou acurácia de 85,2% ( Figura 4 ).

Figura 4

– Árvore de Classificação para o desfecho primário.

Discussão

Este estudo avaliou o impacto do alto risco cardiovascular em pacientes internados em terapia intensiva por COVID-19. Essa abordagem permitiu a inclusão de pacientes com perfil de gravidade mais elevado e maior prevalência de fatores de risco cardiovasculares. Nessa população, mais da metade dos pacientes eram portadores de hipertensão arterial, e um terço, de diabetes. Ressalta-se também a elevada proporção de pacientes com idade superior a 65 anos (45,3%). O principal achado deste estudo foi a observação que pacientes de alto risco cardiovascular apresentaram mortalidade significativamente maior somente quando associado à troponina elevada.

A maioria dos estudos publicados avaliaram somente o impacto dos fatores de risco cardiovasculares na mortalidade por COVID-19, gerando resultados conflitantes. Di Castelnuovo et al.,[8] estudaram quase 4000 pacientes em um estudo multicêntrico italiano, utilizando técnicas de análise estatística baseadas em aprendizado de máquina. Esse estudo incluiu pacientes mais idosos (54,8% acima de 65 anos), porém com prevalência similar de hipertensão arterial (48,8%) e menor prevalência de diabetes (19%). Os principais preditores de morte hospitalar foram disfunção renal, níveis elevados de PCR e idade avançada. Não foi encontrada associação com obesidade, tabagismo, doença cardiovascular e comorbidades relacionadas.

Collard et al.,[9] analisaram dados de oito hospitais participantes da coorte CovidPredict na Alemanha.[9] Para análise dos fatores de risco cardiovasculares, eles avaliaram o uso de anti-hipertensivos, antidiabéticos e hipolipemiantes. O estudo incluiu 1604 pacientes com idade média de 66 anos, sendo 46% hipertensos e 25,7% diabéticos. Foi observado que pacientes com mais de um fator de risco cardiovascular apresentaram mortalidade em 3 semanas 52% superior, independentemente de gênero e idade. Além disso, o uso de dois ou mais anti-hipertensivos, ou antidiabéticos, ou um hipolipemiante esteve associado ao pior prognóstico em pacientes com COVID-19. Nosso estudo encontrou resultado semelhante, demonstrando aumento progressivo na mortalidade hospitalar conforme o aumento do número de fatores de risco.

Silverio et al.,[10] realizaram uma meta-análise que incluiu 18300 pacientes.[10] Na análise univariada, foi observada associação de morte hospitalar com idade, diabetes e hipertensão. No entanto, na regressão multivariada, apenas diabetes e idade mais avançada foram associadas a morte hospitalar.

Apenas um trabalho utilizou estratégia de análise de dados similar ao presente estudo. Guo et al.,[11] analisaram 187 pacientes em Wuhan (origem da pandemia), como objetivo de avaliar a associação de doença cardiovascular subjacente e injúria miocárdica com desfechos fatais em pacientes com COVID-19.[11] Essa população era mais jovem (idade média=58,5 anos), com menor prevalência de hipertensão (32,6%) e diabetes (15,0%). Na análise estatística desse artigo, não foram avaliados os dados relacionados ao risco cardiovascular, mas quanto à doença cardiovascular estabelecida, definida pela presença de hipertensão, doença arterial coronariana e cardiomiopatia. Os pacientes com doença cardiovascular estabelecida e troponina elevada apresentaram mortalidade de 69,44%, enquanto os pacientes sem doença cardiovascular, mas com troponina elevada apresentaram mortalidade de 37,5%. Esses resultados são semelhantes aos descritos por este artigo, apesar de terem sido utilizados um critério de classificação e técnicas estatísticas diferentes.

Dessa forma, observamos que nenhum estudo publicado até o momento teve como objetivo o estudo do paciente caracterizado como alto risco cardiovascular, que representou 47,4% desta amostra. A troponina, marcador de injúria miocárdica, demonstrou sua importância prognóstica em estudos prévios,[4 , 11] e neste estudo, na árvore de classificação, foi o primeiro marcador prognóstico de mortalidade hospitalar. No subgrupo de pacientes que não apresentou injúria miocárdica, a presença de hipertensão arterial foi a comorbidade significativamente associada à morte hospitalar.

Na regressão logística, foi utilizado o escore SAPS3, um escore de gravidade em terapia intensiva realizado à admissão,[12] para ajustar potenciais confundidores na análise dos subgrupos conforme risco cardiovascular e elevação de troponina. Após ajuste, observou-se que pacientes com alto risco cardiovascular e troponina elevada apresentaram risco 40 vezes superior de morte hospitalar em relação ao paciente sem alto risco e troponina normal, independentemente da gravidade apresentada à admissão. Em pacientes com troponina elevada, porém sem alto risco cardiovascular, foi observado elevado risco de mortalidade (OR 16,70; IC95% 4,45-62,74), porém com menor magnitude em relação aos pacientes de alto risco cardiovascular e injúria miocárdica. Em contrapartida, nos pacientes sem injúria miocárdica, o alto risco cardiovascular não implicou significativamente em morte hospitalar.

Este estudo apresenta algumas limitações que são inerentes a um estudo retrospectivo. Todos os dados foram avaliados pela verificação de prontuário eletrônico, não sendo possível a confirmação de dados, ou perguntas adicionais ao paciente ou familiares. Além disso, nem todos os pacientes realizaram ecocardiograma ou dosagem de BNP, informações importantes em um estudo que avalia impacto cardiovascular da COVID-19. Ademais, o número reduzido de pacientes no estudo limita a análise estatística e as conclusões a partir desses resultados.

Apesar das limitações, este é o primeiro estudo que analisa especificamente a população de alto risco cardiovascular em pacientes admitidos em unidade de terapia intensiva por COVID-19.

Conclusões

Em pacientes internados em terapia intensiva por COVID19, a presença de alto risco cardiovascular tem impacto na mortalidade hospitalar somente em pacientes que apresentaram elevação de troponina.

Introduction

Since December 2019, we have observed a significant rise in the number of cases of disease caused by the new coronavirus (COVID-19), which led to the declaration of a pandemic in March 2020. To date, more than 100 million people have been infected, causing more than 2 million deaths worldwide.[1]

Initial studies that evaluated patients hospitalized for COVID-19 identified greater vulnerability of patients with cardiovascular risk factors.[2 , 3] In this population, myocardial injury documented by troponin increase, which proved to be an independent marker of death, is more prevalent.[4] In patients admitted to the intensive care unit, this mortality is even higher.[5]

By contrast, most studies published on this topic were carried out in developed countries, where we found a higher prevalence of these risk factors.[6] Therefore, data on the outcome of these patients in developing countries are needed.

The aim of this study is to assess hospital mortality in intensive care patients hospitalized for COVID-19 according to cardiovascular risk.

Methods

Study population

This work was a retrospective study including patients admitted to the intensive care unit of a tertiary hospital for COVID-19, with a serological confirmation by means of RT-PCR and with at least one ultrasensitive troponin measurement during hospitalization (convenience sample). The study period was from March/2020 to May/2020. Patients with dementia, advanced/terminal illnesses, patients undergoing palliative care, and those with a hospital stay of fewer than two days were excluded.

Data were obtained by consulting hospital electronic medical records. The data collected were: age, gender, admission and peak of ultrasensitive troponin, admission and peak d-dimer, obesity (BMI ≥ 30kg/m[2] ), previous heart failure (report of previous signs and symptoms compatible with heart failure or echocardiogram with reduced ejection fraction or use of medications to treat heart failure), renal failure (creatinine clearance < 60ml/min), previous acute myocardial infarction (AMI), previous stroke, peripheral arterial disease, smoking, and dyslipidemia.

The criteria for defining high cardiovascular risk (HRC) patients were: history of established cardiovascular disease (infarction, stroke, or peripheral arterial disease), diabetes, chronic kidney disease with clearance < 60ml/min, or presence of three risk factors (hypertension, smoking, dyslipidemia, or age > 65 years).

The ultrasensitive troponin kit used in the study was provided by VITROS® Ortho Clinical Diagnostics, with a cutoff point of 9ng/L (99th percentile). Above this value, we considered myocardial injury.

The primary outcome of this study is all-cause in-hospital mortality, while the secondary outcome is composite of in-hospital mortality, myocardial injury, and need for mechanical ventilation support.

Statistical analysis

Continuous variables were presented as mean and standard deviation (when there is a normal distribution) or median and interquartile range (not normally distributed). The normality test used was the Kolmogorov-Smirnov. Categorical variables were displayed as a percentage. Clinical and laboratory variables were compared according to primary and secondary outcomes in univariate analysis using the chi-square test (categorical variables) and unpaired Student’s t-test or non-parametric Mann-Whitney test (continuous variables). Outcomes were also assessed according to the number of cardiovascular risk factors and were divided into four subgroups: (HCR with myocardial injury, HCR without myocardial injury, non-HCR with myocardial injury, and non-HCR without myocardial injury). These subgroups were also evaluated using binomial logistic regression adjusted by severity (using SAPS3 score) for the primary outcome. Finally, all variables studied were included in the classification tree,[7] a machine learning method, aiming to identify predictive variables of the primary outcome. P<0.05 was considered significant. For statistical analysis, the SPSS, version 26, was used.

Ethical aspects

This study was approved by the ethics committee of Instituto D’Or de Ensino e Pesquisa and is registered on the Brasil platform under number 33206620.00.0000.5249. As it is a retrospective study, the informed consent form was waived by the ethics committee.

Results

The flow chart of the inclusion of patients in the study is shown in Figure 1 . After evaluating 271 admissions, 236 patients were included for analysis.

Figure 1

– Flow chart of inclusion of patients in the study.

The characteristics of this population are shown in Table 1 .

Table 1

– General characteristics of the studied sample

Variables	N=236
Age (years) - mean ± SD	61.14 ± 16.2
Age ≥ 65 years (%)	45.3
Male sex (%)	63.1
Obesity (%)	20.3
Previous HF (%)	4.2
CKD (%)	5.1
SAH (%)	55.5
Diabetes (%)	33.1
Previous AMI (%)	5.9
PAD (%)	8.9
AF (%)	3.0
Previous stroke (%)	3.4
Tobacco use (%)	4.7
Dyslipidemia (%)	13.6
Mechanical ventilation (%)	30.4
Vasopressor use (%)	25.0
Renal replacement therapy (%)	10.7
Myocardial injury (%)	29.7
SAPS3 – median (IQR)	42.0 (34.5 – 50.0)
Hospitalization duration (days) – median (IQR)	7 (4 - 14)
Primary outcome (%)	24.2
Secondary outcome (%)	38.6

SD: standard deviation; HF: heart failure; CKD: chronic kidney disease; SAH: systemic arterial hypertension; AMI: acute myocardial infarction; PAD: Peripheral Artery Disease; AF: atrial fibrillation; IQR: interquartile range.

There was a high prevalence of arterial hypertension (55.5%) and diabetes (33.1%). The other risk factors were less prevalent. In the analysis of mortality according to the number of risk factors, we found a higher occurrence of the primary and secondary outcomes in patients with more cardiovascular risk factors ( Figure 2 ).

Figure 2

– Evolution of the primary and secondary outcome according to the number of risk factors, performed using the chi-square test.

Table 2 shows the univariate analysis of clinical variables and risk factors according to the occurrence of the primary outcome.

Table 2

– Univariate analysis of characteristics according to the primary outcome

Variables	Primary outcome		p
	Yes (n=57)	No (n=179)
Age (years) - mean ± SD	71.3±13.5	59.2±15.9	<0.001
Age ≥ 65 years (%)	75.4	35.8	<0.001
Obesity (%)	28.1	17.9	0.072
Previous HF (%)	10.5	2.2	0.015
CKD (%)	12.3	2.8	0.010
SAH (%)	68.4	51.4	0.017
Diabetes (%)	49.1	27.9	0.003
Previous AMI (%)	7.0	5.6	0.450
PAD (%)	10.5	8.4	0.396
AF (%)	8.8	1.1	0.010
Previous stroke (%)	8.8	1.7	0.022
Tobacco use (%)	7.0	3.9	0.260
Dyslipidemia (%)	15.8	12.8	0.357
Mechanical ventilation (%)	87.0	12.4	<0.001
Vasopressor use (%)	70.4	10.6	<0.001
Renal replacement therapy (%)	35.2	2.9	<0.001
Myocardial injury (%)	80.7	13.4	<0.001
Troponin peak (ng/L) - median (IQR)	58 (13-276)	7 (4 – 10)	<0.001
D-dimer peak (ng/mL) - median (IQR)	7857 (4124-24121)	1327 (754-3087)	<0.001
SAPS3 - median (IQR)	52 (44 - 61)	39 (34 - 46)	<0.001
High cardiovascular risk (%)	70.2	40.2	<0.001

Comparison of clinical and laboratory characteristics according to the primary outcome (in-hospital death). SD: standard deviation; HF: heart failure; CKD: chronic kidney disease; SAH: systemic arterial hypertension; AMI: acute myocardial infarction; PAD: Peripheral Artery Disease; AF: atrial fibrillation; IQR: interquartile range.

In univariate analysis, several clinical characteristics were significantly associated with a higher prevalence of the primary outcome. Table 3 shows the univariate analysis related to the secondary outcome.

Table 3

– Univariate analysis of characteristics according to secondary outcome

Variables	Secondary outcome		p
	Yes (n=86)	No (n=138)
Age (years) - mean ± DP	69.0±15.5	57.8±15.1	<0.001
Age ≥ 65 years (%)	67.0	31.7	<0.001
Obesity (%)	23.1	18.6	0.253
Previous HF (%)	7.7	2.1	0.041
CKD (%)	9.9	2.1	0.010
SAH (%)	69.2	46.9	0.001
Diabetes (%)	40.7	28.3	0.034
Previous AMI (%)	8.8	4.1	0.118
PAD (%)	12.1	6.9	0.130
AF (%)	5.5	1.4	0.080
Previous stroke (%)	6.6	1.4	0.039
Tobacco use (%)	5.5	4.1	0.427
Dyslipidemia (%)	14.3	13.1	0.471
Vasopressor use (%)	62.8	1.4	<0.001
Renal replacement therapy (%)	27.9	0.0	<0.001
D-dimer peak (ng/mL) - median (IQR)	6118 (3365-18433)	1030 (613-1880)	<0.001
SAPS3 - median (IQR)	37 (29-43)	50 (43-60)	<0.001
High cardiovascular risk (%)	62.6	37.9	<0.001

Comparison of clinical and laboratory characteristics according to secondary outcome (composed of hospital death, myocardial injury, and need for mechanical ventilation). SD: standard deviation; HF: heart failure; CKD: chronic kidney disease; SAH: systemic arterial hypertension; AMI: acute myocardial infarction; PAD: Peripheral Artery Disease; AF: atrial fibrillation; IQR: interquartile range.

Similar to the primary outcome, several characteristics were associated with the secondary outcome. In the analysis by risk group (HCR with myocardial injury, HCR without myocardial injury, non-HCR with myocardial injury, and non-HCR without myocardial injury), it was observed that the HCR with myocardial injury group had a higher mortality (57.9%), significantly higher than the groups without myocardial injury, but with no statistical difference compared to the non-HCR with myocardial injury group ( Figure 3 ).

Figure 3

– Occurrence of the primary outcome in the subgroups determined according to cardiovascular risk and troponin elevation. Comparison between groups performed with the chi-square test. HRC: high cardiovascular risk.

In the logistic regression adjusted for severity (SAPS3 score), the group of patients with HCR and myocardial injury had the highest risk of mortality, followed by the non-HCR group with myocardial injury ( Table 4 ).

Table 4

– Binomial logistic regression for the primary outcome.

Variable	OR	CI 95%	p
No HCR + no myocardial injury	Reference
No HCR + myocardial injury	16.70	4.45-62.74	<0.001
HCR + no myocardial injury	2.06	0.56-7.56	0.2745
HCR + myocardial injury	40.38	11.78-138.39	<0.001
SAPS3	1.05	1.02-1.09	0.0023

HRC: high cardiovascular risk.

In the classification tree, for the primary outcome, myocardial injury was found to be the first classifying characteristic, followed by arterial hypertension. This classification model had an accuracy of 85.2% ( Figure 4 ).

Figure 4

– Classification tree for the primary outcome.

Discussion

This study evaluated the impact of high cardiovascular risk in patients admitted to intensive care for COVID-19. This approach allowed for the inclusion of patients with a higher severity profile and a higher prevalence of cardiovascular risk factors. In this population, more than half of the patients had arterial hypertension and a third had diabetes. The high proportion of patients over 65 years of age (45.3%) is also noteworthy. The main finding of this study was the observation that patients with HCR had a significantly higher mortality only when associated with myocardial injury.

Most published studies only assessed the impact of cardiovascular risk factors on mortality from COVID-19, generating conflicting results. Di Castelnuovo et al.[8] studied almost 4000 patients in an Italian multicenter study, using statistical analysis techniques based on machine learning[8] . This study included older patients (54.8% over 65 years), but with a similar prevalence of arterial hypertension (48.8%) and a lower prevalence of diabetes (19%). The main predictors of in-hospital death were renal dysfunction, high CRP levels, and advanced age. No association was found with obesity, smoking, cardiovascular disease, and related comorbidities.

Collard et al.[9] analyzed data from eight hospitals participating in the CovidPredict cohort in Germany.[9] For the analysis of cardiovascular risk factors, they evaluated the use of antihypertensive, antidiabetic, and lipid-lowering drugs. The study included 1,604 patients with a mean age of 66 years; 46% were hypertensive and 25.7% diabetic. It was observed that patients with more than one cardiovascular risk factor had a 52% higher 3-week mortality, regardless of gender and age. Furthermore, the use of two or more antihypertensive or antidiabetic, or lipid-lowering drugs was associated with a worse prognosis in patients with COVID-19. Our study found a similar result, demonstrating a progressive increase in hospital mortality as the number of risk factors increases.

Silverio et al.[10] performed a meta-analysis that included 18,300 patients.[10] In the univariate analysis, an association between in-hospital death and age, diabetes, and hypertension was observed. However, in multivariate regression, only diabetes and older age were associated with hospital death.

Only one study used a data analysis strategy similar to the present study. Guo et al.[11] analyzed 187 patients in Wuhan (origin of the pandemic), aiming to assess the association of underlying cardiovascular disease and myocardial injury with fatal outcomes in patients with COVID-19.[11] This population was younger (mean age=58.5 years), with a lower prevalence of hypertension (32.6%) and diabetes (15.0%). In the statistical analysis of this study, data related to cardiovascular risk were not evaluated, but regarding established cardiovascular disease, which was defined by the presence of hypertension, coronary artery disease and, cardiomyopathy. Patients with established cardiovascular disease and myocardial injury had a mortality of 69.44%, while patients without cardiovascular disease but with myocardial injury had a mortality of 37.5%. These results are similar to those described in this article, although different classification criteria and statistical techniques were used.

Thus, we observed that no study published so far aimed to study patients characterized as having high cardiovascular risk, which represented 47.4% of this sample. Troponin, a marker of myocardial injury, demonstrated its prognostic importance in previous studies[4 , 11] and, in this study, in the classification tree, it was the first prognostic marker of in-hospital mortality. In the subgroup of patients who did not present myocardial injury, arterial hypertension was the comorbidity significantly associated with in-hospital death.

In logistic regression, the SAPS3 score, a severity score in intensive care performed on admission,[12] was used to adjust for potential confounders in the analysis of subgroups according to cardiovascular risk and myocardial injury. After adjustment, it was observed that patients with high cardiovascular risk and myocardial injury had a 40-fold higher risk of in-hospital death when compared to patients without high risk and normal troponin, regardless of the severity presented upon admission. In patients with myocardial injury, but without high cardiovascular risk, a high risk of mortality was observed (OR 16.70; 95% CI 4.45-62.74), but with a lower magnitude when compared to patients with a high cardiovascular risk and myocardial injury. By contrast, in patients without myocardial injury, the high cardiovascular risk did not significantly impact in-hospital death.

This study has some limitations that are inherent to a retrospective study. All data were evaluated through the verification of electronic medical records, and it was not possible to confirm data or additional questions to the patient or family members. In addition, not all patients underwent echocardiography or BNP measurements, which are important information in a study that assesses the cardiovascular impact of COVID-19. Furthermore, the small number of patients in the study limits the statistical analysis and conclusions drawn from these results.

Despite the limitations, this is the first study that specifically analyzes the population at high cardiovascular risk in patients admitted to the intensive care unit for COVID-19.

Conclusions

In patients hospitalized in intensive care for COVID19, the presence of high cardiovascular risk impacts in-hospital mortality only in patients with elevated troponin levels.