COVID-19 and Late Cardiovascular Manifestations - Building Up Evidence.

No início de 2020, o mundo enfrentou o aparecimento de uma nova pandemia, a Doença do Coronavírus 2019 (COVID-19), causada por um novo coronavírus (vírus SARS-CoV-2). Rapidamente descobrimos que, embora o trato respiratório fosse o principal alvo, muitos outros sistemas de orgãos também podiam ser afetados. As manifestações cardiovasculares (CV) da COVID-19 estão entre as mais comuns e temidas e podem se apresentar como lesão miocárdica, arritmias, síndromes coronarianas agudas, insuficiência cardíaca, disfunção vascular e doença tromboembólica.[1] Tanto a doença cardiovascular preexistente quanto a comórbida bem como a presença concomitante de fatores de risco CV são indicadores de pior evolução e prognóstico da doença.[2] Digno de nota, o envolvimento CV agudo é um forte preditor independente de mortalidade hospitalar por COVID-19.[3] A interação entre a infecção e o sistema CV é ainda objeto de estudo mas, além da lesão celular directa pelo vírus, acredita-se que a ativação de vias inflamatórias desempenhe um papel fundamental. Uma descrição detalhada da fisiopatologia do envolvimento CV na COVID-19 está para além do âmbito deste comentário e foi amplamente abordado em outros trabalhos.[4]

Sendo reconhecidas como comuns as desregulação cardíaca e vascular na fase aguda da infecção, as preocupações concentram-se agora nas anormalias CV residuais a longo prazo. Huang et al.,[5] relataram que mais da metade dos pacientes convalescentes com COVID-19 apresentavam sinais de inflamação miocárdica ou fibrose na ressonância magnética cardíaca (RMC).[5] Na mesma linha, a meta-análise de Kim et al.,[6] mostrou que quase metade dos pacientes recuperados de COVID-19 apresentavam um ou mais resultados anormais de RMC.[6] Da mesma forma, e sem surpresa, a infecção também pode induzir lesão vascular sustentada. À luz do tropismo do SARS-CoV-2 para células que expressam a enzima conversora de angiotensina 2 ligada à membrana, não é de admirar que o endotélio vascular seja um dos principais tecidos envolvidos na infecção. No entanto, os efeitos da infecção por COVID-19 no endotélio vascular e a interação complexa entre os dois ainda são pouco compreendidos. Na sua essência, a homeostase CV depende principalmente do papel do endotélio. Ele regula o tônus vascular, a adesão celular, a tromboresistência, a proliferação de células musculares lisas e, no final, a inflamação da parede do vaso. Sempre que o endotélio é ativado, resultando em disfunção endotelial, a sinalização celular muda de processos vasodilatadores mediados pelo oxido nítrico para processos redox vasoconstritores. Isso pode ocorrer como um fenômeno agudo transitório, com pouca ou nenhuma consequência, ou como uma ativação endotelial prejudicial sustentada, eventualmente levando a um meio pró-aterogênico e pró-trombótico.[7]

A vasomotricidade dependente do endotélio é amplamente reconhecida como um indicador de função endotelial, e a dilatação mediada por fluxo (DMF), originalmente introduzida na década de 1990, é o método não invasivo mais recomendado para avaliá-la.[8]

No estudo de Mansiroglu et al.,[9] os investigadores usaram a DMF para revelar a presença de envolvimento vascular sutil em pacientes jovens com infecção ligeira por COVID-19 no período inicial pós-infecção. Os autores conduziram uma investigação de caso-controle, de centro único, bem emparelhada, envolvendo 80 pacientes recuperados de Covid-19 em 35 dias (25-178; IIQ: 38,5) após a infecção. Comparados aos controles, o grupo com Covid-19 não apresentou sinais ecocardiográficos de envolvimento cardíaco estrutural ou funcional pela infecção recente. Em contraste, eles exibiram uma resposta de DMF significativamente menor (9,52±5,98 vs. 12,01±6,18, p= 0,010). Estes resultados expandem outros de estudos anteriores ao restringir a inclusão a indivíduos com menos de 45 anos, com infecção ligeira que não justificava a hospitalização. A exclusão de condições concorrentes compartilhando o denominador comum de disfunção endotelial também foi uma característica distinta. Não obstante, dado o curto período de tempo decorrido desde a infecção, é discutível se esses achados podem ser extrapolados como tradutores de qualquer consequência a longo prazo da doença.

Poucos estudos sobre a resposta à DMF analisaram pacientes com COVID-19 jovens e saudáveis, obtendo resultados equivalentes.[10] Achados semelhantes também foram relatados em um cenário mais amplo. Oikonomou et al.,[11] estudaram prospectivamente 73 pacientes mais velhos hospitalizados com COVID-19 (37% dos quais necessitaram de tratamento intensivo) e descobriram que a DMF estava significantemente (p < 0,001) diminuída no grupo com COVID-19 (1,65 ± 2,31%) em comparação com uma coorte emparelhada por escore de propensão (6,51 ± 2,91%). Outro aspecto marcante é que essa diferença permaneceu significativa seis meses após a alta (5,24 ± 1,62% e 6,48 ± 3,08%, respectivamente, p=0,01).[11] Também consistente com estes resultados, o estudo de Gao et al. deu um passo adiante ao demonstrar que a DMF estava reduzida em sobreviventes de COVID-19, mesmo 327 dias após o diagnóstico.[12]

Dada a evidência acumulada, parece inegável a influência a longo prazo na função vascular de uma infecção prévia por COVID-19. No entanto, independentemente dos mecanismos envolvidos, as implicações clínicas dessa afecção vascular são ainda um mistério. Em particular, a susceptibilidade dos sobreviventes de COVID-19 à instalação precoce de aterosclerose é uma preocupação dominante. Da mesma forma, não está claro se esse dano vascular terá impacto em eventos CV futuros. Como resultado, é necessária investigação longitudinal prospectiva adicional de alta qualidade sobre a associação entre disfunção endotelial induzida por COVID-19 e resultados CV a longo prazo. O conhecimento atual relativo às consequências tardias da lesão vascular induzida pela COVID-19 é ainda embrionário. A pesquisa de Mansiroglu et al.[9] é assim, a par de outras, pioneira neste campo.

In early 2020, the world faced the outbreak of a new pandemic, Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), caused by a novel coronavirus (SARS-CoV-2 virus). We soon discovered that while the respiratory tract was the prime target, many other organ systems might also be affected. COVID-19 cardiovascular (CV) manifestations are among the most common and feared and may manifest as myocardial injury, arrhythmias, acute coronary syndromes, heart failure, vascular dysfunction, and thromboembolic disease.[1] Both pre-existing and comorbid cardiovascular disease and the concurrent presence of CV risk factors are harbingers of a poorer disease course and prognosis.[2] Notably, acute CV involvement is a strong independent predictor of COVID-19 in-hospital mortality.[3] The way in which the infection interacts with the CV system remains a subject of study, but apart from direct cell injury by the virus, the activation of inflammatory pathways is thought to play a key role. A comprehensive account of the pathophysiology of CV involvement in COVID-19 is beyond the scope of this commentary and has been extensively covered elsewhere.[4]

While it is now clear that both cardiac and vascular dysregulations are to be expected during the active stage of the infection, concerns now focus on long-term residual CV abnormalities. Huang et al.[5] reported that more than half of convalescent COVID-19 patients displayed signs of myocardial inflammation or fibrosis on cardiac magnetic resonance (CMR) imaging.[5] Similarly, the meta-analysis by Kim et al.[6] showed that nearly half of recovered COVID-19 patients exhibited one or more abnormal CMR results.[6] Likewise, and somewhat unsurprisingly, the infection may also induce enduring vascular injury. In light of the tropism of SARS-CoV-2 for membrane-bound angiotensin-converting enzyme 2-expressing cells, it is no wonder that the vascular endothelium is a major player in the infection. Nonetheless, the effects of COVID-19 infection on vascular endothelium and the complex interplay between the two are still poorly understood. In essence, CV homeostasis is primarily dependent on the role of the endothelium. It regulates vascular tone, cell adhesion, thromboresistance, smooth muscle cell proliferation, and ultimately, vessel wall inflammation. Whenever the endothelium is activated, resulting in endothelial dysfunction, cell-signaling shifts from nitric oxide - mediated vasodilatory to vasoconstrictor redox processes. This can occur as a transient acute phenomenon, with little to no consequences, or as a sustained detrimental endothelium activation, eventually leading to a pro-atherogenic, pro-thrombotic milieu.[7]

Endothelium-dependent vasomotion is widely acknowledged as a surrogate marker of endothelial function, and flow-mediated dilation (FMD), originally introduced in the 1990s, is the most endorsed non-invasive method for assessing it.[8]

In the study by Mansiroglu et al.[9] investigators used FMD to uncover subtle vascular involvement in young, mildly affected COVID-19 patients in the early post-infection period. The authors conducted a single-center, well-matched case-control investigation involving 80 recovered Covid-19 patients within 35 days (25-178;IQR: 38.5) of infection. Compared to the controls, the Covid-19 group had no echocardiographic signs of structural or functional cardiac affection from the recent infection. In contrast, they exhibited a significantly lower FMD response (9.52±5.98 versus 12.01±6.18, p= 0.010). These results expand on previous studies by restricting enrollment to individuals younger than 45, with mild infection not warranting hospitalization. The exclusion of competing conditions sharing the common denominator of endothelial dysfunction was also a distinctive feature. Notwithstanding, given the short timeframe from infection, it is arguable whether these findings extrapolate to any long-term consequence of the disease. Few studies on FMD response looked at young, otherwise healthy COVID-19 patients, getting equivalent results.[10] Similar findings have also been reported in a broader setting. Oikonomou et al.[11] prospectively studied 73 elder COVID-19 hospitalized patients (37% of whom required intensive care treatment) and found that FMD was significantly (p < 0.001) impaired in the COVID-19 group (1.65 ± 2.31%) compared with a propensity score-matched cohort (6.51 ± 2.91%). Another remarkable aspect is that this difference remained significant six months after discharge (5.24 ± 1.62% and 6.48 ± 3.08%, respectively, p=0,01).[11] Consistent with these results, the study by Gao et al., went a step further by demonstrating that FMD was reduced in survivors of COVID-19, even 327 days after diagnosis.[12]

Given the accumulating evidence, the long-term influence of a prior COVID-19 infection on vascular function is compelling. However, regardless of the involved mechanisms, the clinical implications of this vascular affection remain a mystery. Of special concern is the prospect of early onset of atherosclerosis in survivors of COVID-19. In this regard, it is unclear whether this vascular damage will impact on future CV events. As a result, further high-quality prospective longitudinal research on the association between COVID-19-induced endothelial dysfunction and long-term CV outcomes is necessary. As we stand, we are at the outset of unfolding the full long-term consequences of Covid-19-induced vascular injury. The research by Mansiroglu et al.[9], along with others’, is ground-breaking.