Overcoming Women's Lifelong Hormonal Rollercoaster: A Turning Point for Cardiovascular Prevention.

Embora as doenças cardiovasculares (DCV), especialmente a doença arterial coronariana e o acidente vascular cerebral, sejam a principal causa de morte e incapacidade no Brasil, tanto em mulheres quanto em homens,[1 , 2] a prevenção cardiovascular (CV) implica uma abordagem abrangente das diferenças inerentes ao sexo. Nesse sentido, compreender, por exemplo, o papel da hipertensão, importante fator de risco para doença arterial coronariana e acidente vascular cerebral em mulheres brasileiras,[3] no contexto das especificidades dessa população é fundamental.[1]

Distúrbios hipertensivos, incluindo hipertensão induzida pela gravidez (ocorrendo em 6-7% das gestações) e pré-eclâmpsia/eclâmpsia (ocorrendo em até 10% das gestações), são importantes fatores de risco CV[4 , 5] que devem ser considerados ao avaliar o risco CV das mulheres.[1]

À medida que as mulheres envelhecem e os níveis de estrogênio diminuem, aumentam os riscos de osteoporose e doenças cardiovasculares.[6] Os sintomas vasomotores (ondas de calor e suores noturnos), prevalentes entre mulheres na perimenopausa tardia e na menopausa recente, estão associados a um risco aumentado de doenças cardiovasculares e alterações cognitivas.[7 , 8] Embora a terapia hormonal da menopausa (THM) continue sendo o tratamento mais eficaz para os sintomas vasomotores da menopausa,[8] sua associação com hipertensão permanece incerta.[9 - 13] Estudos observacionais sugeriram anteriormente riscos reduzidos de doença cardiovascular e demência com terapia hormonal pós-menopausa,[9] mas a publicação inicial em 2002 dos resultados de um estudo randomizado e controlado conduzido pela Women’s Health Initiative (WHI) relatou riscos aumentados de doença cardiovascular, tromboembolismo venoso (TEV) e câncer de mama.[10] O tratamento de ambos os grupos no estudo WHI foi interrompido precocemente para evitar possíveis danos. Em comparação com placebo, a terapia combinada (0,625 mg de estrogênios equinos conjugados [CEE] mais 2,5 mg de acetato de medroxiprogesterona) aumentou o risco anual de DAC em 0,6 por mil mulheres e de acidente vascular cerebral e câncer de mama em 0,9 por mil mulheres. Análises post hoc subsequentes considerando a idade e o tempo desde o início da menopausa (com menopausa definida como 12 meses sem menstruação) sugeriram riscos aumentados de doença coronariana e acidente vascular cerebral entre participantes do WHI que iniciaram a terapia hormonal após os 60 anos de idade, apoiando assim a “hipótese do tempo”.[10] Na coorte Etude Épidémiologique de femmes de la Mutuelle Générale de l’Education (E3N), a MHT foi associada a um aumento modesto, mas significativo, do risco de hipertensão, especialmente ao usar estrogênio oral em combinação com um progestagênio, como derivados de pregnano e norpregnano.[14]

Em um estudo transversal da avaliação inicial do estudo ELSA-Brasil, incluindo 2.138 mulheres que passaram pela menopausa natural, Ferreira-Campos et al.,[15] avaliaram a relação entre THM e hipertensão (definida como PA ≥140/90 mmHg ou uso prévio de algum anti-hipertensivo). Os autores constataram que 1.492 mulheres (69,8%) nunca usaram TH, 457 (21,4%) eram usuárias anteriores e 189 (8,8%) eram usuárias atuais. Neste estudo, as usuárias atuais de MHT foram menos propensas a apresentar hipertensão do que as mulheres que nunca usaram MHT (Odds Ratio [OR]=0,59; IC 95% 0,41-0,85). Além disso, as usuárias atuais de MTH apresentaram pressão arterial sistólica mediana menor do que as mulheres que nunca usaram MTH e usuárias anteriores (113 mmHg, 118,5 mmHg e 120 mmHg, respectivamente, (p=0,001).[15] As conclusões deste estudo, embora cautelosas, contrastam com as recentes avaliações longitudinais maiores de estudos de coorte e ensaios clínicos. Nesse caso, a natureza transversal do estudo pode representar uma limitação. A “hipótese do tempo” não possível de avaliar neste desenho de estudo pode ser um determinante para um resultado diferente. Embora as análises transversais constituam um corpo substancial de geradores de evidências, as avaliações longitudinais e a “mágica da randomização” podem ser informativas para certas questões de pesquisa.

Although cardiovascular diseases (CVD), especially coronary artery disease and stroke, are the leading cause of death and disability in Brazil, both in women and men,[1 , 2] addressing cardiovascular (CV) prevention implies a comprehensive approach to the inherent differences related to sex. In this sense, understanding, for instance, the role of hypertension, a major risk factor for coronary artery disease and stroke in Brazilian women,[3] in the context of this population’s specificities is key.[1]

Hypertensive disorders, including pregnancy-induced hypertension (occurring in 6-7% of pregnancies) and preeclampsia/eclampsia (occurring in up to 10% of pregnancies), are important CV risk factors[4 , 5] that should be accounted for when assessing women’s CV risk.[1]

As women age and estrogen levels decline, risks increase for osteoporosis and cardiovascular disease.[6] Vasomotor symptoms (hot flashes and night sweats), prevalent among late perimenopausal and recently menopausal women, are linked to an increased risk of cardiovascular disease and cognitive changes.[7 , 8] Although menopausal hormone therapy (MHT) remains the most effective treatment for vasomotor symptoms of menopause,[8] its association with hypertension remains unclear.[9 - 13] Observational studies have previously suggested reduced risks of cardiovascular disease and dementia with postmenopausal hormone therapy,[9] but the initial publication in 2002 of findings from a randomized, controlled trial conducted by the Women’s Health Initiative (WHI) reported increased risks of cardiovascular disease, venous thromboembolism (VTE), and breast cancer.[10] Treatment of both groups in the WHI trial was stopped early to prevent possible harm. Compared with placebo, combination therapy (0.625 mg of conjugated equine estrogens [CEE] plus 2.5 mg of medroxyprogesterone acetate) increased the annual risk of CVD by 0.6 per one thousand women and of stroke and breast cancer by 0.9 per one thousand women. Subsequent post hoc analyses conducted according to age and time from the onset of menopause (with menopause defined as 12 months without a menstrual period) suggested increased risks of coronary heart disease and stroke among WHI participants who started hormone therapy after the age of 60 years, thus supporting the “timing hypothesis”.[10] In the Etude Épidémiologique de femmes de la Mutuelle Générale de l’Education (E3N) cohort, MHT was associated with a modest but significant increased risk of incident hypertension, especially when using oral estrogen in combination with a progestogen such as pregnane and norpregnane derivatives.[14]

In a cross-sectional study from the baseline assessment of the ELSA-Brazil study, including 2.138 women that have undergone natural menopause, Ferreira-Campos et al.[15] assessed the relation between MHT and hypertension (defined as BP ≥140/90 mmHg or previous use of any antihypertensive drugs). The authors have found that 1.492 women (69.8%) have never used MHT, 457 (21.4%) were previous users, and 189 (8.8%) were current users. In this study, current MHT users were less likely to present hypertension than women who have never used MHT (Odds Ratio [OR]=0.59; CI 95% 0.41-0.85). Additionally, current MTH users presented lower median systolic blood pressure than women who have never used MTH and previous users (113 mmHg,118,5 mmHg and 120 mmHg, respectively, (p=0.001).[15] This study’s conclusions, while cautious, contrast with recent larger longitudinal assessments from cohort studies and clinical trials. In this case, the study’s cross-sectional nature may represent a limitation. The “timing hypothesis” not possible to assess in this study design could be determinant for a different outcome. While cross-sectional analyses constitute a substantial body of evidence generators, longitudinal assessments and the “magic of randomization” may be informative for certain research questions.