Cardioprotection during Chemotherapy: Prospects of Antioxidant Strategies.

O conceito de estresse oxidativo, bem definido como uma situação em que células, tecidos ou todo o organismo apresentam um desequilíbrio entre as espécies reativas de oxigênio (EROS) e as defesas antioxidantes em favor dos níveis de EROS, se apresenta em diversas doenças agudas e crônicas, como o câncer. O equilíbrio entre a produção de EROS e a capacidade das células de evitar o dano oxidativo é um desafio natural para as espécies de mamíferos, uma vez que a produção de energia pelas vias oxidativas nas mitocôndrias permite a produção contínua de radicais livres e moléculas oxidativas.[1] Os agentes farmacológicos, em geral, podem usar a modulação de equilíbrio oxidativo para tratar algumas doenças, ou o desequilíbrio oxidativo pode representar um efeito colateral dos medicamentos. Além disso, precisamos ter em mente que o estresse oxidativo causado por condições ambientais (como, por exemplo, poluição do ar) e metabólicas (como, por exemplo, obesidade e diabetes) também está associado a maior risco de diversos cânceres.[2]

A hiperproliferação de células tumorais é acompanhada por alta produção de EROS, mas sabe-se que a resposta ao estresse celular, as defesas antioxidantes e a resistência contra os efeitos citotóxicos da quimioterapia são bastante diferentes no tumor em comparação com as células do sistema imunológico e outros tecidos. Assim, o tumor é capaz de se adaptar às condições de carga oxidativa, enquanto outras células podem não apresentar autodefesa suficiente contra o dano oxidativo. O mecanismo de autoproteção tumoral envolve aumento dos níveis da principal defesa antioxidante não enzimática, a glutationa (GSH).[2] Como uma célula “faminta”, considerando a demanda comum por altos níveis de energia principalmente pela captação de glicose, os tumores ativam a glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) e redireciona o metabolismo da glicose desde a glicólise até o braço oxidativo da via das pentoses-fosfato (VPF) em direção à síntese de nucleotídeos. Por sua vez, o aumento da nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) permite o aumento da GSH e de outros sistemas antioxidantes. Além disso, em nível molecular, o tumor evoca diversos fatores de transcrição, incluindo a proteína ativadora 1 (AP-1), fator de choque térmico 1 (HSF1), fator nuclear κB (NF-κB), fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2-p45 (NRF2), e proteína tumoral p53, representando uma estratégia proliferativa acompanhada por uma defesa robusta contra o estresse celular.[2,3]

Em meio a essa tempestade, é necessário atacar o tumor com agentes agressivos. As antraciclinas, como a doxorrubicina (DOX), são altamente eficazes contra leucemias linfoblásticas e mieloblásticas agudas e também contra tumores sólidos (como, por exemplo, câncer de mama). No entanto, a cardiotoxicidade induzida pelas antraciclina pode ocorrer de forma aguda (durante o tratamento ou imediatamente após), induzindo pericardite-miocardite ou arritmias, promovendo complicações crônicas e aumentando o risco de morte. No coração, por ser um órgão com intenso metabolismo oxidativo por natureza, a DOX pode aumentar a produção de EROS ao metabolizar a droga. Enzimas mitocondriais, como a NADPH oxidase, citocromo P-450 redutase e xantina oxidase, podem transformar a DOX e outras antraciclinas na forma de quinona em semiquinona, que por sua vez gera EROS, como o radical ânion superóxido, entre outros. Além disso, EROS derivadas de DOX podem ativar o fator p53 e a sinalização pró-inflamatória, como vias centradas em NF-κB, resultando em um desequilíbrio entre proteínas pró e anti-apoptóticas e anti-inflamatórias. Por fim, a DOX pode afetar a transcrição e a expressão de proteínas cardíacas específicas, prejudicando a função dos cardiomiócitos, levando à deterioração miofibrilar, interrupção da organização do sarcômero e redução da função contrátil.[4]

Evitando o cenário oxidativo, a busca básica é por estratégias antioxidantes. Nesta edição, o estudo[5] mostrou que a suplementação com resveratrol durante o período gestacional tem efeito cardioprotetor no coração dos filhotes contra a toxicidade induzida pela DOX. Esse tratamento antioxidante induziu um aumento na viabilidade celular dos cardiomiócitos neonatais e diminuição dos marcadores apoptóticos/necróticos. Esses efeitos estiveram associados à melhora na defesa antioxidante e diminuição dos danos oxidativos ao DNA, e promoveram a expressão de proteínas relacionadas às vias de resposta celular ao estresse (Sirt6) nos cardiomiócitos dos filhotes. Além disso, esses resultados animadores mostraram a relevância da suplementação com antioxidantes durante o tratamento do câncer e destacaram a relevância de incluir intervenções relacionadas aos antioxidantes (por exemplo: exercícios)[6,7] em ambientes maternos em resposta a agentes de estresse para a saúde dos filhotes a fim de evitar a cardiotoxicidade.

The concept of oxidative stress, well defined as a situation in which cells, tissues, or the whole body present an imbalance between reactive oxygen species (ROS) and antioxidant defenses in favor of ROS levels, is found in several acute and chronic diseases, including cancer. The equilibrium between ROS production and the ability of cells to avoid oxidative damage is a natural challenge for mammalian species since the energy production by oxidative pathways in mitochondria allows the continuous production of free radical and oxidative molecules.[1] Pharmacological agents may generally use the modulation of oxidative balance to treat some diseases, or oxidative imbalance may represent a side effect of the drugs. Also, we need to keep in mind that oxidative stress caused by environmental (e.g., air pollution) and metabolic (e.g., obesity and diabetes) conditions is also associated with an increased risk of a variety of cancers.[2]

Hyperproliferation of tumor cells is accompanied by high ROS production, but it is well known that cell stress response, antioxidant defenses, and resistance against the cytotoxic effects of chemotherapy is quite different in tumor compared to immune cells and other tissues. Thus, the tumor is able to adapt to conditions of oxidative burden while other cells may not present sufficient self-defense against oxidative damage. The mechanism of tumor self-protection involves increasing the levels of the major non-enzymatic antioxidant defense, glutathione (GSH).[2] As a “hungry” cell, considering the common high-energy demand mainly by glucose uptake, tumors activate glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) and reroute glucose metabolism from glycolysis through the oxidative arm of the pentose phosphate pathway (PPP) toward nucleotide synthesis. In turn, the increase in nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) allows the increase in GSH and other antioxidant systems. Also, at a molecular level, the tumor evocates many transcription factors, including activator protein 1 (AP-1), heat shock factor 1 (HSF1), nuclear factor κB (NF-κB), nuclear factor-erythroid 2 p45-related factor 2 (NRF2), and tumor protein p53, representing a proliferative strategy accompanied by a robust cell stress defense.[2,3]

In the middle of this storm, it is necessary to attack the tumor with aggressive agents. Anthracyclines, such as doxorubicin (DOX), are highly effective against acute lymphoblastic and myeloblastic leukemias and also against solid tumors (e.g., breast cancer). However, anthracycline-induced cardiotoxicity may occur acutely (during treatment or immediately after), inducing pericarditis-myocarditis or arrhythmias, chronically promoting complications, and increasing the risk of death. In the heart, as an organ with an intense oxidative metabolism by nature, DOX can increase ROS production by metabolizing the drug. Mitochondria enzymes such as NADPH oxidase, cytochrome P-450 reductase, and xanthine oxidase can transform DOX and other anthracyclines in the form of quinone into semiquinone, which in turn generates ROS as superoxide anion and others. Also, DOX-derived ROS may activate p53 and pro-inflammatory signaling such as NF-κB-centered pathways, resulting in an imbalance between pro-and anti-apoptotic and anti-inflammatory proteins. Finally, DOX could affect the transcription and expression of cardiac-specific proteins impairing the function of cardiomyocytes leading to myofibrillar deterioration, disruption of sarcomere organization, and reduction of contractile function.[4]

Avoiding the oxidative scenario, the basic search is for antioxidant strategies. In this issue, a study[5] showed that supplementation with resveratrol during the gestational period has a cardioprotective effect on the offspring's heart against DOX-induced toxicity. This antioxidant treatment induced an increase in neonatal cardiomyocyte cell viability and decreased apoptotic/necrotic markers. These effects were associated with improved antioxidant defense and decreased DNA oxidative damages, and promoted the expression of proteins related to cell stress response pathways (Sirt6) in the cardiomyocytes of the pups. Furthermore, these exciting results showed the relevance of antioxidant supplementation during cancer treatment and highlighted the relevance of including antioxidant-related interventions (e.g. exercise)[6,7] in maternal environments in response to stress agents for the offspring health to avoid cardiotoxicity.