Für Patienten mit schwerem unkontrolliertem Typ(oder T[h])-2-Asthma-bronchiale stand bis vor Kurzem nur noch die orale Kortikosteroiddauertherapie (OCS) am Ende der Therapietreppe. Derzeit sind zusätzlich bereits 5 monoklonale Antikörper (Biologika) in Europa verfügbar, weitere folgen (Stand 12.4.2022). Mit ihrer Hilfe können Exazerbationen reduziert, die Lungenfunktion und Lebensqualität verbessert und die Dosis der OCS zumindest reduziert werden. Welche Optionen es derzeit gibt und für welche Patienten sie geeignet sind, erläutert der folgende Beitrag.

Monoklonale Antikörper (MAB) sind Antikörper mit einer hohen Spezifität (Monospezifität) gegenüber einem Antigen oder einem Epitop. Sie werden aus klonal veränderten antikörperproduzierenden, malignen humanen Plasmazellen in vitro produziert. Die ersten MAB wurden aus fusionierten Milzzellen gewonnen. Dabei wurde zunächst eine Maus mit einem Antigen behandelt, was zu einer auf B-Lymphozyten beruhenden Immunantwort mit Bildung von antigenspezifischen Antikörpern führte. Die B-Lymphozyten wurden dann aus der Milz isoliert und mit Myelomzellen fusioniert. Diese Hybridomzelllinie produzierte dann spezifische Antikörper in vitro, die isoliert werden konnten. Diese monoklonalen Produkte sind aber Mausantikörper und lassen sich nur in diagnostischen Tests und tierexperimentellen Studien verwenden. Als Therapeutikum beim Menschen sind sie ungeeignet, weil die Mausproteine eine Abwehrreaktion auslösen. Die "Humanisierung" gelang durch die Herstellung von spezifischen chimären maushumanen MAB, also Immunglobulinen mit einem Mausanteil von < 2 %. Heute unterscheidet man verschiedene MAB an ihrer Endung. So trägt Maus: -omab, chimär: -ximab, humanisiert: -zumab oder voll human: -umab. Heute stehen für diverse Erkrankungen eine Fülle von MABs zur Verfügung und es werden immer mehr neue entwickelt, z. B. zur Blockierung oder Inhibition spezifischer Enzyme, zellulärer Oberflächenrezeptoren oder Transporter- und Signalmoleküle, in der Krebstherapie, wo sie als Monotherapeutikum oder in Kombination mit klassischen Chemotherapeutika eingesetzt werden. Weitere Beispiele sind der therapeutische Einsatz als Entzündungshemmer zur Inhibition bestimmter Zytokine oder der entsprechenden Rezeptoren beim Asthma bronchiale, der rheumatoiden Arthritis, der ankylosierenden Spondylitis, bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, der multiplen Sklerose, der Psoriasis, atopischer Dermatitis, SARS-CoV-2 oder in der Transplantationsmedizin als Immunmodulatoren gegen CD3- oder CD4-Lymphozyten.

Die humanisierten monoklonalen Antikörper werden vom Menschen allgemein gut vertragen. Sie sind groß (150-200.000 Dalton) und werden entweder intravenös oder subkutan injiziert. Bestimmend für deren Halbwertszeit ist die Metabolisierung in den Hepatozyten. MABs können aber nicht nur die Immunreaktion hemmen, sondern als unerwünschte Nebenwirkung auch latente Infektionen reaktivieren. Dies ist etwa bei der endogenen Tuberkuloseinfektion und der Hepatitis-B bekannt.

Grundsätze der Antikörpertherapie bei Asthma bronchiale

Ungefähr 3-5 % aller Asthmapatienten leiden an einer schweren Erkrankungsform. Diese ist charakterisiert durch eine Persistenz der typischen Asthmasymptome mit gehäuften Exazerbationen trotz einer optimalen inhalativen Therapie entsprechend der Therapiestufe 4 der Nationalen Versorgungsleitlinie (NVL) Asthma der Bundesärztekammer 2020 [1]. Wiederholte Exazerbationen (≥ 1×/Jahr mit Krankenhausaufenthalt, bzw. ≥ 2/Jahr mit ambulanter systemischer Kortikosteroidtherapie) sind der wichtigste Hinweis für ein schweres Asthma sowie eine schlechte Asthmakontrolle und sie sind ein Risikofaktor für eine zukünftige Verschlechterung des Asthmas. Weitere Risikofaktoren sind: Anwendung von kurzwirksamen Beta-2-Mimetika von ≥ 1 Dosieraerosol/Trockenpulverinhalationssystem pro Woche, schlechte Patientencompliance/-adhärenz, unzureichende Anwendung oder Dosierung von inhalativen Kortikosteroiden (ICS), Begleiterkrankungen (z. B. Adipositas, chronische Rhinosinusitis), inhalative Expositionen (z. B. Tabakrauch, Allergene), psychologische/sozioökonomische Probleme, schlechte Lungenfunktion (FEV1 < 60 % vom Sollwert) und erhöhte Biomarker (z. B. Bluteosinophile, FeNO s. u.) oder eine bestehende Schwangerschaft [2].

Hinweise für die Einschätzung der Symptomkontrolle ergeben sich aus den Patientenangaben zum den Zustand tagsüber, über nächtliches Erwachen aufgrund des Asthmas, zur Häufigkeit angewendeter inhalativer Bedarfsmedikamente (ICS/Formoterol oder eines kurzwirksamen Bronchodilatators) und über die asthmabedingten Aktivitätseinschränkungen [1, 2, 3, 4].

Der Einsatz von MAB ist der NVL-2020-Therapiestufe 5 zufolge zu erwägen

bei schlechter Asthmakontrolle trotz guter Patientencompliance sowie der in Stufe 4 empfohlenen Langzeitherapie bestehend aus einem ICS und einem langwirksamen Beta-2-Mimetikum (LABA) oder einer ICS/LABA-Kombination mit einem langwirksamen Anticholinergikum bzw. Muskarinantagonisten (LAMA) oder als Alternative zur einer ICS/LABA-Kombination mit einem ICS/Leukotrienrezeptorantagonisten (LTRA) oder einer Kombination aus ICS/LAMA. Die Indikation zur MAB-Therapie sollte erst gestellt werden, wenn nach dreimonatiger maximaler inhalativer Kombitherapie aus einem ICS (Höchstdosis), einem LABA und einem LAMA (Tiotropium) keine ausreichende Asthmakontrolle erzielbar ist [1].

Bei einer Typ-2-Entzündung bei Asthma, die typischerweise mit vermehrten eosinophilen Granulozyten (EOs) im Blut bzw. Sputum einhergeht. Dies ist Voraussetzung für den Einsatz einer Anti-IL(Interleukin)5- oder Anti-IL4/-IL13-MAB-Therapie (s. u.). Ein solcher Phänotyp spricht zudem therapeutisch meist gut auf inhalative und systemische Kortikosteroide an [3]. Folgende (arbiträre) Grenzwerte, die für einen Type-2-High-Entzündungsphänotypen, also einen hochentzündlichen, bei Patienten mit Asthma und ICS-Therapie sprechen, wurden vorgeschlagen: EOs im Blut ≥ 150 µl und/oder FeNO (exhalierte Stickstoffmonoxid) ≥ 20 ppb und/oder EOs im Sputum ≥ 2 % und/oder eine allergische Pathogenese (spezifische IgE-Erhöhung, postiver Allergietest) [2, 3]. Leider verwirrt in diesem Zusammenhang, dass a) diese Grenzwerte nicht mit denen für die Zulassung der MABs identisch sind und b) dass diese selbst zwischen verschiedenen Leitlinien differieren. So wird von der NVL-2020-Asthma der zweimalige Nachweis von ≥ 300/µl EOs im Blut innerhalb von 2 Jahren und außerhalb von Exazerbationen und ohne Medikation mit systemischen Kortikosteroiden als Voraussetzung für die Diagnose eines schweren eosinophilen Asthmas gefordert [1]. Das Vorliegen von atopischer Dermatitis, Polyposis nasi, Acetylsalicylsäure-Intoleranz oder chronischer Urtikaria untermauert den Type-2-High-Entzündungstyp bei einem Patienten [6].

Bei schwerem eosinophilem Asthma, das vom schweren allergischen Asthma abgegrenzt wird. Bei Letzterem besteht ein kausaler Zusammenhang zwischen einer Typ-1-Sensibilisierung mit einer Asthmasymptomatik bzw. Exazerbationen. Eine allergische Sensibilisierung mit Serum-IgE-Erhöhung ist Voraussetzung für die Therapie mit einem Anti-IgE-MAB (s. u.).

Der Einsatz der verfügbaren MABs erfolgt bei fehlender Asthmakontrolle zusätzlich zur genannten korrekten Therapie in NVL-2020-Stufe-4, erfordert die Vorstellung bei einem erfahrenen Pneumologen, eine differenzierte Diagnostik, fallbezogen die Ausschöpfung von Tabakentwöhnungsmaßnahmen und eine engmaschige Patientenführung. Diese restriktive Vorgehensweise begründet sich durch die hohen Langzeitkosten und den Aufwand einer solchen MAB-Therapie.

Zugelassene Antikörper

Zur Therapie bei schwerem Asthma stehen derzeit 5 MABs zur Verfügung (Stand Februar 2022, ▶Tab. 1):

Substanz	Zielmolekül	Wirkungsweise	nachgewiesene Effekte
Omalizumab	IgE	Bildung von IgE/Anti-IgE-Immunkomplexen, Hemmung der IgE-vermittelten allergischen Entzündungskaskade	Exazerbationen ↓ Lebensqualität ↑ Symptomenkontrolle ↑ FEV1 ↑
Reslizumab	IL-5	Hemmung der IL-5/ IL-5Rα-Bindung	Blut- und Sputum- Eosinophile ↓ Exazerbationen ↓ Lebensqualität ↑ Symptomenkontrolle ↑ FEV1 ↑
Mepolizumab	IL-5	Hemmung der IL-5/ IL-5Rα-Bindung	Blut- und Sputum- Eosinophile ↓ Exazerbationen ↓ Lebensqualität ↑ Symptomenkontrolle ↑ FEV1 ↑ Verbrauch systemischer Kortikosteroide ↓
Benralizumab	IL-5Rα	Blockade der IL-5Rα/antikörperabhängigen und zellvermittelten Zytotoxitität mit Eosinophilen-Apoptose	Blut- und Sputum- Eosinophile ↓ Exazerbationen ↓ Lebensqualität ↑ Symptomenkontrolle ↑ FEV1 ↑ Verbrauch systemischer Kortikosteroide ↓
Dupilumab	IL-4Rα	dualer IL-4/IL-13-Rezeptorantagonismus	Exazerbationen ↓ Lebensqualität ↑ FEV1 ↑ Verbrauch systemischer Kortikosteroide ↓
IL Interleukin, R Rezeptor

Omalizumab (Xolair®) ist ein monoklonaler rekombinanter humanisierter DNA-derived IgG1 Antikörper, der selektiv an die schwere Kette der C-Epsilon-3(C-ε-3)-Domäne des Immunglobulin E (IgE) bindet und es so unwirksam macht. IgE bindet physiologisch an den FcεRI-Rezeptor von basophilen Granulozyten und Mastzellen und löst dort bei Antigenbindung Entzündungsreaktionen aus. Omalizumab ist für die Therapie bei schwerem allergischen Asthma zugelassen. Es muss subkutan injiziert werden, wobei sich die Dosis (75-600 mg alle 2 oder 4 Wochen) aus einer Tabelle nach Patientengewicht und Serum-IgE-Spiegel errechnet. Omalizumab ist der älteste, da erste auf dem Markt zugelassene Antikörper für die Asthmatherapie.

Mepolizumab (Nucala®) ist ein monoklonaler Antikörper vom IgG1-κ-Typ (IgG1 κ), der den IL-5α-Kettenkomplex bindet und damit die biologische Aktivität von IL-5 hemmt. Da IL-5 eosinophile Granulozyten aktiviert, deren Reifung und Überleben fördert, werden diese biologischen Funktionen gehemmt, was zu einer Senkung der Blut- und Sputumeosinophilen führt. Mepolizumab wird ebenfalls subkutan injiziert (100 mg vierwöchentlich) und ist beim allergischen wie nicht allergischen Asthma wirksam (▶Tab. 1). Es führt zudem zu einem Schrumpfen nasaler Polypen und einer Verringerung der damit verbundenen Symptome (z. B. Riechstörungen). Hohe Blut-Eosinophilenzahlen sind bei allen IL-5-Antikörpern ein guter Prädiktor für ein gutes Therapieansprechen und - je nach Präparat etwas unterschiedlich - Voraussetzung für deren therapeutischen Einsatz.

Reslizumab (Cinqaero®) ist ein monoklonaler humanisierter IgG4-κ-Rattenantikörper, der an die Alphakette des IL-5-Rezeptors auf der Oberfläche von eosinophilen Granulozyten bindet. Er hemmt damit deren zelluläre Proliferation sowie Rekrutierung und stimuliert die Apoptose. Es wirkt ähnlich wie Mepolizumab und wird vierwöchentlich intravenös injiziert (3 mg/kg Körpergewicht).

Benralizumab (Fasenra®) ist ein afucosylierter monoklonaler Anti-IL-5Rα(Interleukin-5-Rezeptor alpha)-Antikörper, der entsprechende Rezeptoren auf der Oberfläche von eosinophilen Granulozyten hemmt. Bei der Afucosylierung wird Fruktose aus den Oligosacchariden im Fc-Bereich des Benralizumab entfernt, womit sich die Bindungsaffinität zum Fc-Rezeptor auf natürlichen Killerzellen intensiviert. Neben der Blockierung des IL-5Rα rekrutiert Benralizumab die natürlichen Killerzellen, was zu einer gesteigerten antikörperabhängigen und zellvermittelten Zytotoxizität mit erhöhter Eosinophilen-Apoptose führt. Die Injektion erfolgt subkutan (30 mg; in der Induktionsphase 4-wöchentlich danach 2-monatlich).

Dupilumab (Dupixent®) ist ein monoklonaler IL4Rα(Interleukin-4-Rezeptor-alpha)-Antikörper, der durch diese Rezeptorbindung auch den IL-13-Signalweg hemmt, da auch IL-13 an den (heterodimerischen) IL4-Rezeptor bindet. Dadurch werden JAK/STAT/IRS-Signalwege gehemmt und in der Folge die Bildung diverser Zytokine und Chemokine. Das führt zu einer Reduktion der davon abhängigen inflammatorischen Zellaktivität und auch der IgE-Synthese. Dupilumab ist der einzige Antikörper, der sowohl bei atopischer Dermatitis, chronischer Rhinosinusisits mit Nasenpolypen als auch bei schwerem Asthma zugelassen ist. Die Applikation beim Asthma erfolgt subkutan (s. c., einmalig 600 mg oder 400 mg in der Induktionsphase, dann 300 mg oder 200 mg alle zwei Wochen).

Darüber hinaus befinden sich diverse weitere MABs in der klinischen Entwicklung, die im Abschnitt "Blick in die Zukunft" vorgestellt werden.

Biomarkergesteuerte Therapie

Die Wahl des Biologikums basiert auf den genannten Kriterien und auf den quantitativen Ergebnissen der IgE-, Eosinophilen- und FeNO-Bestimmungen. Bei richtigem Einsatz ist damit eine Reduktion der Asthmaexazerbationen je nach Studie von 25 % bis > 60 % und eine Reduktion der benötigten Dosis an OCS bis zu 75 % zu erwarten. Allerdings konnten OCS je nach Studie auch in den Placeboarmen 25 % bis 40 % reduziert werden. Die erreichbaren Lungenfunktionsverbesserungen variieren zwischen den Studien und eingesetzten MABs mitunter erheblich [7, 8].

Die verfügbaren MABs, deren Wirkungsspektren sich zum Teil deutlich überlappen, erschweren einerseits die Entscheidung zum individuellen Einsatz, bieten andererseits aber die Möglichkeit einer breiten Therapieauswahl und einer auf die Bedürfnisse des Patienten angepassten Therapie. Bei allen s. c. injizierbaren MABs stehen für die Selbsttherapie anwendbare Applikationsformen zur Verfügung (z. B. ein Pen oder eine Fertigspritze).

Beim schweren unkontrollierten Asthma sind unter den genannten Voraussetzungen folgende, auf Biomarkerergebnissen beruhende differenzierte Einsatzoptionen denkbar (▶Abb. 1) [4, 5, 9].

Nachweis einer perennialen Sensibilisierung und ein Serum IgE-Spiegel von 75-1.500 kU/l, unabhängig von Blut-EOs und FeNO: Omalizumab. Bei einem FeNO von ≥ 25 ppb auch Dupilumab.

Nachweis von Blut-EOs ≥ 300 µl (oder ≥ 150 µl unter einer Kortikosteroidtherapie) unabhängig vom Gesamt-IgE-Spiegel, den FeNO-Werten und einer Typ-1-Sensibilisierung (Typ-1-Allergie): Benralizumab, Mepolizumab oder Reslizumab. Bei einem FeNO von ≥ 25 ppb auch Dupilumab [11, 12, 25].

Erfolgskontrollen für den weiteren Therapieverlauf

Der Erfolg der Antikörper-/Biologikatherapie sollte nach der NICE-Empfehlung (www.nice.org.uk/guidance/ta431; Januar 2017) nach ca. 6 Monaten bzw. unter einer Omalizumabtherapie bereits nach ca. 4 Monaten kontrolliert werden [9, 13]. Erfolgsparameter sind dabei:

Die Reduktion der Asthmaexazerbationen,

die Verbesserung typischer Asthmasymptome (z. B. Atemnot, nächtliche Hustenanfälle), wobei die Anwendung des ACT ("asthma control test") oder anderer Fragebögen eine intraindividuelle Verlaufsbeurteilung erlaubt,

die Verbesserung der Lebensqualität,

die Reduktion des systemischen Steroidverbrauchs,

die Reduktion der exhalierten FeNO-Werte,

ggf. auch die Reduktion der Bluteosinophilen und

die Verbesserung der Lungenfunktion (insbesondere der FEV1).

Bei Therapieversagen kann man den verwendeten Antikörper gegen einen anderen mit einem anderen Wirkprinzip austauschen, sofern dies nach der Biomarkerkonstellation möglich ist.

Blick in die Zukunft

Inzwischen versteht man die dem Asthma bronchiale zugrundeliegenden Entzündungsabläufe gut. Hieraus ergeben sich viele potenziell wirksame pharmakologische Therapieansätze. Monoklonale Antikörper lassen sich relativ leicht herstellen und werden zunehmend breit eingesetzt. Daher wundert es nicht, dass sich auch beim Asthma viele neue Präparate in der Entwicklung befinden (▶Tab. 2). Besonders vielversprechend sind Antikörper, die weiter oben in der Entzündungskaskade ("upstream") ansetzen und damit die Type-2-High-Entzündung früh hemmen [14, 24].

Mechanismus	Name	Applikationsform	Phase
Thymic stromal lymphopoietin (TSLP) AB	Tezepelumab	s. c. / 4-wöchentlich	Phase 3
TSLP AB	CSJ117	Inhalativ / 1-mal/Tag	Phase 2b
Anti-GM-CSF AB	KB003	i. v. /2-4-wöchentlich	Phase 2
Anti-IL-4-Ra AB	AMG317	s. c. / wöchentlich	Phase 2
Anti-IL-6 AB	Sirukumab	s. c. / 4-wöchentlich	Phase 2
Anti-IL-6 AB	FB704A	i. v. / wöchentlich	Phase 2a
Anti-IL-13 AB	GSK679586	i. v. / monatlich	Phase 2
Anti-IL-13 AB	Tralokinumab (AMG157)	s. c. / 2-4-wöchentlich	Phase 2b
Anti-IL-13 AB	Lebrikizumab	s. c. / 4-wöchentlich	Phase 2
Anti-IL-4/-13 AB	QBx258 (Kombination VAK694 + QAX576)	i. v. / 4-wöchentlich	Phase 2
Anti-IL-17a AB	CJM112	s. c. / 1-2-wöchentlich	Phase 2
Anti-IL-23 AB	Risankizumab	s. c. / 4-wöchentlich	Phase 2b
Anti-IL-33	REGN3500	s. c. / 2-wöchentlich	Phase 2
Anti-IL-33 R AB	Astegolimab (MSTT1041A oder RO7187807)	s. c. / 4-wöchentlich	Phase 2b
Anti-IL-33 R AB	GSK3772847	i. v. / 4-wöchentlich	Phase 2a
Anti-CεmX-Domain AB	FB825	i. v. / 4-wöchentlich	Phase 2
Anti-IgE AB	HAE1 (PRO98498)	s. c.	Phase 2
Tyrosin-Kinase-Inhibitor	Masitinib (AB1010)	6 mg/kg/Tag oral	Phase 3
Prostaglandin-D2-Rezeptor-Antagonist	Fevipiprant	oral / täglich	Phase 3

TSLP

TSLP ("thymic stromal lymphopoietin") ist ein in Epithelzellen produziertes Zytokin, das in Haut-, Darm-, Lungen- und Thymuszellen exprimiert wird. Das Lymphopoietin dockt an einem spezifischen TSLP-Rezeptor an, einem Heterodimer der IL-7-Rezeptor-alpha-Kette und der TSLP-Rezeptorkette. Diese haben wiederum eine große Ähnlichkeit mit der Gammarezeptorkette einer Vielzahl von Zellen des adaptiven und des angeborenen Immunsystems. TSLP stimuliert durch T-Zellrezeptoraktivierung die Proliferation dieser Zellen, was zur Typ-2-Zytokinproduktion (IL-4, IL-5 und IL-13) führt. Es triggert also sehr früh nach einem spezifischen oder unspezifischen Auslöser die zelluläre Inflammation [15]. TSLP ist in Keratinozyten bei atopischer Dermatitis und in Bronchialepithelzellen von Asthmapatienten überexprimiert und kann therapeutisch gehemmt werden.

Tezepelumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der TSLP blockiert und der in der NAVIGATOR-Studie klinisch (Phase 3) evaluiert wurde [16]. Darin wurde 529 Asthmapatienten 210 mg des MABs s. c. alle 4 Wochen über einen Therapiezeitraum von 52 Wochen appliziert. Die Placebogruppe bestand aus 532 Patienten. Einschlusskriterium waren eine mindestens 12-monatige Therapie mit einem inhalativen Kortikosteroid (Fluticasonpropionat ≥ 500 µg/Tag) plus einem zusätzlichen Controller-Präparat mit/ohne orale Kortikosteroidtherapie von mindestens 3 Monaten Dauer vor Studieneinschluss. Zudem mussten die Patienten ≥ 2 Asthmaexazerbationen in den vorangegangenen 12 Monaten erlitten haben.

Die vor Bronchodilatation gemessene FEV1 betrug bei beiden Gruppen 62 % vom Sollwert, der FeNO 43,8 ppb und der Bluteosionophilenwert 340 Zellen/µl. Primärer Endpunkt war die Reduktion der jährlichen Asthma-Exazerbationsrate. Vordefiniert war auch die Analyse des Effekts in Bezug auf die Blut-Eosinophilenzahl vor Studenbeginn. Sekundäre Endpunktparameter waren die Lungenfunktion (FEV1), Ergebnis des Asthma-Kontroll-Fragebogens, die Asthmalebensqualität und die Asthmasymptome.

Im primären Ergebnisparameter unterschieden sich die beiden Therapiegruppen signifikant. Die jährliche Asthmaexazerbationsrate betrug 0,93 (95%-KI 1,84-2,39) mit Tezepelumab und 2,10 (95%-KI, 1,84-2,39) mit Placebo (p < 0,001). Bei Patienten mit einer niedrigen EO-Anzahl (< 300 Zellen/µl) betrug sie 1,02 (95%-KI 0,84-1,23) bzw. 1,73 (95%-KI 1,46-2,05) was einer Risikorate (Rate Ratio) von 0,59 (95%-KI 0,46-0,75; p < 0,001) entsprach. ▶Tab. 3 enthält Subgruppenanalysen zum Einfluss verschiedener Blut-EOs-Konzentrationen bzw. der FeNO-Konzentrationen und des Allergiestatus vor Studieneinschluss auf den primären Erfolgsparameter. Daraus lassen sich drei wichtige Erkenntnisse ableiten: 1. Tezepelumab wirkt am besten bei Patienten mit hohen Blut-EOs- und hohen FeNO-Werten. 2. Es führt gegenüber Placebo aber auch bei fehlender EO-Erhöhung und niedrigen FeNO-Wert zu einer Exazerbationssenkung um bis zu 50 %, und 3. sind die Effekte unabhängig vom Allergiestatus. Zudem verbesserte Tezepelumab im Vergleich zu Placebo die FEV1 und die Lebensqualität. Die Häufigkeit an unerwünschten Nebenwirkungen war in beiden Gruppen ähnlich.

Parameter	Tezepelumab	Placebo	Rate Ratio (95%-KI)
	Patientenzahl/Asthmaexazerbationen pro Jahr
EOs (Ausgangswert) < 150 Zellen/µl 150 bis < 300 Zellen/µl 300 bis < 450 Zellen/µl > 450 Zellen/µl	138/1,02 171/1,00 99/0,92 120/0,68	138/1,70 171/1,75 95/2,22 127/3,00	0,61 (0,42-0,88) 0,57 (0,41-0,79) 0,41 (0,27-0,64) 0,23 (0,15-0,34)
FeNO (Ausgangswert) < 25 ppb 25 bis < 50 ppb ≥ 50 ppb	213/1,07 158/0,87 151/0,75	220/1,56 151/2,20 156/2,83	0,68 (0,51-0,92) 0,40 (0,28-0,56) 0,27 (0,19-0,38)
Typ-1-Sensibilisierung (Ausgangswert) gegenüber ≥ 1 Allergen keine Typ-1-Sensibilisierung	339/0,85 184/1,09	341/2,03 177/2,21	0,42 (0,33-0,53) 0,49 (0,36-0,67)

Somit steht dann mit der Zulassung von Tezepelumab ein MAB für die Asthmatherapie zur Verfügung, der unabhängig von Biomarkern und dem Allergiestatus einen gegenüber Placebo signifikanten und klinisch bedeutsamen klinischen Effekt besitzt. Einerseits wird damit eine Therapielücke geschlossen, die sich durch die biomarkerbedingten Zulassungseinschränkungen der anderen MABs auftat. Andererseits besteht durch Fehlen dieser Einschränkungen in praxi die Gefahr eines zu breiten und unkritischen Einsatzes bei Patienten mit unkontrolliertem Asthma. Dieses wurde in der NAVIGATOR-Studie definiert als ≥ 2 schwere Exazerbationen (Krankenhausaufenthalt mit einer systemischen Kortikosteroidtherapie) trotz einer mindestens 3-monatigen ICS-Therapie (Fluticason 500 µg/Tag) in Kombination mit einem langwirksamen inhalativen Bronchodilatator und einer FEV1 < 80 % vom Sollwert.

Tezepelumab wurde von der US-Zulassungsbehörde FDA im Dezember 2021 für Patienten mit schwerem Asthma im Alter ab 12 Jahren zugelassen. Das Zulassungsverfahren der EMA für Europa war im März 2022 noch nicht abgeschlossen.

IL-33

IL-33 interagiert mit TSLP und führt zu einer Th-2-Immunantwort. Es steigert die bronchiale Hyperreaktivität, indem es die IL-13-Freisetzung von ILC2 ("type 2 innate lymphoid cells") und Mastzellen stimuliert [17]. Daher lag es nahe, einen Antikörper gegen IL-33 bzw. dem IL-33-Rezeptor zu entwickeln und darüber die asthmatische Entzündung zu hemmen. REGN3500 ist ein solcher IL-33-Antikörper, der jedoch in einer Phase-2-Studie im Vergleich mit Dupilumab enttäuschte. Zwar verbesserte REGN3500 die Lungenfunktion und führte zu einer Asthmastabilisierung, aber die Effekte waren schwächer als die von Dupilumab. Die Kombination von beiden Vergleichspräparaten war nicht besser als die Effekte der Einzelsubstanzen. Die Studie wurde nicht veröffentlicht (PubMed-Suche 9.12.2021), sondern es existiert nur eine Pressemeldung (21.6.2019: https://bit.ly/3IRuvCV, https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-and-sanofi-announce-positive-topline-phase-2-results).

Prostaglandin D2 (PGD2)

Prostaglandin D2 (PGD2) wird vor allem von Mastzellen produziert und stimuliert den Rezeptor CRTH2 (chemoaattractant receptor-homologous molecule) von Type-2-High-Lymphozyten, ILC2 und Eosinophilen. Die Bindung von PGD2 an den CRTH2-Rezeptor wird durch Fevipiprant unterbunden. Fevipiprant ist kein monoklonaler Antikörper, sondern ein Arylessigsäurederivat, hat strukturelle Ähnlichkeiten mit einigen COX-Hemmern und wird oral zugeführt. Ungeachtet der ermutigenden Ergebnisse von Phase-2-Studien ergaben die beiden Phase-3-Studien LUSTER-1 und LUSTER-2 keine positiven Daten [18].

Ungeklärte Aspekte

Eine ganze Reihe von Antikörpern, die gezielt spezifische Entzündungswege hemmen, befinden sich derzeit vor allem in Phase-2-Prüfungen (Stand Januar 2022). Wie aber an den Beispielen von Fevipiprant und dem IL-33-Inhibitor demonstriert wurde, garantiert ein gutes antiinflammatorisches Therapiekonzept nicht notwendigerweise den therapeutischen Erfolg beim schweren instabilen Asthma. Es gibt bisher keine Studien zur Fragestellung, ob eine Biologikakombination unterschiedlicher Wirkungsprinzipien einen besseren Effekt erzielt als die Gabe des jeweiligen Monotherapeutikums. Abgesehen davon würde eine Kombinationstherapie die Behandlungskosten weiter explodieren lassen. Es gibt indirekte, jedoch keine direkten Head-to-Head-Analysen zur Effektivität verschiedener MABs beim Asthma [19, 20, 21]. Ergeben sich aus den genannten Therapievoraussetzungen mehrere Optionen, kann der behandelnde Arzt frei entscheiden und bei Therapieversagen zur Alternativsubstanz empirisch wechseln [10, 22, 23].

Fazit für die Praxis

Für die Therapie von Patienten mit schwerem unkontrolliertem Type-2-High-Asthma-bronchiale stehen insgesamt 5 MABs zur Verfügung, wobei ein sechster (Tezepelumab) in Europa kurz vor der Zulassung steht. Der Einsatz ist präparatespezifisch von Biomarkern (Serum-IgE, FeNO, Blut-EOs) abhängig und vor der Verordnung einer systemischen Kortikosteroid-Langzeittherapie empfohlen. Therapieziele sind die Exazerbationsreduktion, eine Verbesserung der Lebensqualität, die Verbesserung der Lungenfunktion und die Reduktion einer systemischen Kortikosteroiddauertherapie.

Med. Klinik III (Innere Medizin & Pneumologie)

Klinikum am Steinenberg / Ermstalklinik

Stuttgarterstr. 100

72574 Reutlingen - Bad Urach

www.kreisliniken-reutlingen.de

gillissen_a@klin-rt.de

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Welche Aussage ist richtig? Maushumane monoklonale Antikörper…

…haben eine niedrige Spezifität.

…werden aus klonal veränderten Zellen in vitro produziert.

…sind nur in Diagnosetests nutzbar.

…haben bis zu 98 % tierische Anteile.

…sind ohne unerwünschte Nebeneffekte.

Welche Nomenklatur ist richtig?

Humane monoklonale Antikörper: -umab

Mausantikörper: -ximab

Chimäre Antikörper: -chimab

Humanisierte Antikörper: -omab

Antikörper nur fürs Labor: -ratamab

Welche Aussage ist richtig? Die Therapie mit Biologika (Antikörpern) beim Asthma bronchiale kommt laut Nationaler Versorgungsleitlinie der Bundesärztekammer 2020 infrage…

…bei Patienten mit schlechter Compliance bei der Kortikosteroidtherapie.

…beim unkontrollierten Asthma in der Therapiestufe 1 und 2.

…beim kontrollierten Asthma in der Therapiestufe 3 und 4.

…bei therapienaiven Asthmapatienten.

…bei unkontrolliertem Asthma und ausgereizter Therapiestufe 4.

Was stimmt? Bei Typ(Th)-2-Asthma werden Antikörper eingesetzt. Dieses wird wahrscheinlich bei Patienten mit…

…hohem Anteil neutrophiler Granulozyten im Blut oder im Sputum.

…FeNO < 5 ppb trotz hoher ICS-Dosis.

…zusätzlicher Typ-1-Allergie, atopischer Dermatitis oder Polyposis nasi.

…eitrigem Auswurf.

…psychischen Auffälligkeiten.

Welcher Wirkmechanismus ist richtig?

Omalizumab ist ein Anti-IL5-Antikörper

Mepolizumab ist ein Anti-IgE-Antikörper

Benralizumab blockt IL-33-Rezeptoren

Reslizumab bindet an die Alphakette des IL-5-Rezeptors.

Dupilumab bindet an den zellulären IL-13-Rezeptor alpha.

Welche Aussage zu Omalizumab stimmt?

Es wird subkutan in der Dosis von 75-600 mg alle 2 oder 4 Wochen injiziert.

Die Dosis richtet sich nach dem Body-Mass-Index.

Schlüsselbiomarker für seinen Einsatz sind hohe Blut-Eosinophilenzahlen.

Es ist der dritte in der Asthmatherapie zugelassene Antikörper.

Es ist auch zur Therapie der atopischen Dermatitis und der Urtikaria zugelassen.

Was ist richtig? Welche Therapie kommt beim schweren unkontrollierten Asthma mit Bluteosinophilen ≥ 300 Zellen/µl infrage?

Omalizumab

Benralizumab, Dupilumab, Mepolizumab, Reslizumab

Fevipiprant

REGN3500

Revipiprant

Woran wird der Biologikatherapieerfolg beim schweren Asthma nicht geprüft?

Vorkommen nächtlicher Hustenanfälle

Systemischer Kortikosteroidbedarf

Entwicklung der FeNO-Werte

Entwicklung des Auswurfs

Entwicklung der FEV1

Welche Aussage zu Tezepelumab bei schwerem Asthma ist richtig?

Es wirkt nur bei einem Blut-Eosinophilenanteil von > 450 Zellen/µl.

Es wirkt nur bei FeNO von > 60 ppb.

Es wirkt auch bei niedrigen Blut-Eosinophilen-/FeNO-Werten.

Es wirkt in Abhängigkeit von einem positiven Allergiestatus.

Es ist ein TSLP("thymic stromal lymphopoietin")-Agonist.

Welcher praxisrelevante Aspekt zu zugelassenen monoklonalen Antikörpern bei Asthma ist noch unklar?

Ob sich Omalizumab in einer Dosis < 100 mg s. c. zur Therapie eignet.

Ob der behandelnde Arzt bei vorliegender Indikation frei zwischen verschiedenen Antikörpern wählen kann.

Ob sich der Einsatz von IL-5-Antikörpern auch bei guter Lungenfunktion eignet.

Ob IL-5-Antikörper unspezifisch wirken.

Welche Ergebnisse ein direkter Head-to-Head-Vergleich der Antikörper hat.