Relationship between Mitral Regurgitation and Transcatheter Aortic Valve Implantation: a Multi-Institutional Follow-up Study.

BACKGROUND: Mitral regurgitation (MR) is prevalent in patients undergoing transcatheter aortic valve implantation (TAVI). There are some controversies about the prognostic impact of MR in survival of TAVI patients.
OBJECTIVE: To examine the relationship between TAVI and MR in a patient population from the Brazilian TAVI Registry.
METHODS: Seven hundred and ninety-five patients from the Brazilian TAVI Registry were divided at baseline, discharge, and follow-up according to their MR grade as follows: absent/mild (AMMR) or moderate/severe (MSMR). They were subsequently regrouped according to their immediate and late changes in MR severity after TAVI as follows: no change, improved, or worsened MR. Predictors and prognostic impact on baseline as well as changes in MR severity were analyzed. Statistical significance was set at p < 0.05.
RESULTS: Baseline MSMR was present in 19.3% of patients and was a predictor of increased late mortality. Immediately after TAVI, 47.4 % of cases improved to AMMR, predicted by a higher Society of Thoracic Surgeons score and a higher grade of baseline aortic regurgitation. Upon follow-up, 9.2% of cases of AMMR worsened to MSMR, whereas 36.8% of cases of MSMR improved to AMMR. Lower baseline left ventricular ejection fraction (LVEF) and improvement in LVEF at follow-up were predictors of MR improvement. Progressive worsening of MR upon follow-up was an independent predictor of higher late mortality after TAVI (p = 0.005).
CONCLUSIONS: Baseline MSMR predicts late mortality after TAVI. Lower LVEF and improved LVEF at follow-up predict MR improvement after TAVI. Progressive worsening of MR severity at follow-up is an independent predictor of late mortality, which is a rare finding in the literature.

Introdução

Aproximadamente dois terços dos pacientes com estenose aórtica (EAo) sintomática grave e indicação para cirurgia de troca valvar apresentam algum grau de regurgitação mitral (RM) [1] e, em alguns casos, indicação de cirurgia de dupla troca valvar. [2] Para pacientes submetidos à troca isolada da válvula aórtica, RM moderada ou grave pode estar associada a maiores taxas de mortalidade, insuficiência cardíaca congestiva e subsequente cirurgia da válvula mitral. [3]

Para pacientes com EAo e RM graves para os quais a cirurgia não é a escolha terapêutica ideal, implante transcateter de válvula aórtica (TAVI) pode ser uma opção apropriada. [1 , 2] Visto que, em alguns pacientes, uma redução de grau pode ser esperada ou pode ser indicada subsequente intervenção transcateter da válvula mitral, a RM geralmente não é tratada neste cenário. [1 , 4] Porém, no caso de cirurgia aórtica isolada, a gravidade da RM pode diminuir, permanecer inalterada ou mesmo aumentar após TAVI. [1 , 5] Embora muitos estudos demonstrem consistentemente que a RM importante na linha de base está associada a resultados piores, [4 , 6] informações sobre as implicações prognósticas de mudanças na gravidade da RM após TAVI são escassas. [7]

O objetivo do presente estudo foi o de examinar a relação entre TAVI e RM em uma população de pacientes do Registro Brasileiro de TAVI. [8] A nossa hipótese foi que RM moderada/grave (RMMG) na linha de base e deterioração progressiva da RM influenciam o prognóstico de TAVI.

Métodos

Pacientes

O Registro Brasileiro de TAVI multicêntrico é um registro de participação voluntária, realizado desde 2008 pela Sociedade Brasileira de Cardiologia Intervencionista, que agrega os resultados de TAVI realizados em 22 centros de todo o Brasil. Os pacientes foram retrospectiva e prospectivamente incluídos no registro desde o primeiro TAVI realizado no Brasil. O registro foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Albert Einstein de São Paulo, em 10 de novembro de 2010, e inserido na Plataforma Brasil (uma base de dados nacional e unificada de registros de pesquisas envolvendo seres humanos). Todos os pacientes prospectivamente incluídos forneceram consentimento esclarecido por escrito.

A indicação de TAVI foi limitada a grupos de pacientes inoperáveis ou de alto risco cirúrgico com EAo sintomática grave ou bioprótese cirúrgica degenerada. O risco de mortalidade cirúrgica foi estimado usando o EuroScore [9] e o escore de risco da Society of Thoracic Surgeons (STS). [10] Os detalhes, as definições e os resultados de registros parciais foram publicados anteriormente. [8]

O presente estudo incluiu pacientes tratados entre janeiro de 2008 e janeiro de 2015. Foram excluídos da análise os pacientes previamente submetidos a cirurgia da válvula mitral e os pacientes que não apresentavam registros ecocardiográficos pré- e pós-intervenção adequados. O acompanhamento foi realizado nas consultas médicas com exames ecocardiográficos; o último ecocardiograma de acompanhamento foi usado para comparar com os exames de linha de base e de alta.

Procedimento de TAVI

Foi realizado o TAVI usando próteses CoreValve (Medtronic, Minneapolis, MN, EUA) por acesso transfemoral e transubclávia, Sapien XT (Edwards Lifesciences, Irvine, CA, EUA) por acesso transfemoral e transapical, e Inovare (Braile Biomédica, São José do Rio Preto, SP, Brasil) implantado apenas pelo acesso transapical. O procedimento foi realizado de acordo com técnicas de padrão, previamente detalhadas. [11 - 13] A escolha do acesso, o tipo de anestesia (geral ou sedação) e o uso da ecocardiografia transesofágica intra-operatória foram deixados a critério do operador. Após a intervenção, foram administrados aspirina (100 mg uma vez ao dia) e clopidogrel (300 mg como dose de ataque e 75 mg uma vez ao dia posteriormente) aos pacientes durante um período mínimo de 30 dias. Um ecocardiograma transtorácico completo dos pacientes foi realizado nos períodos pré-, peri- e pós-intervenção (quando havia vários ecocardiogramas, foi incluído o último). A gravidade da RM foi definida como ausente, leve, moderada ou grave de acordo com as recomendações da American Society of Echocardiography, integrando parâmetros estruturais, Doppler e quantitativos. [14]

Os dados clínicos e os ecocardiogramas dos pacientes foram analisados na linha de base, na alta hospitalar e no acompanhamento tardio (tempo médio de acompanhamento de 16,6 meses). Em cada um desses períodos, os pacientes foram separados em dois grupos, de acordo com o grau de RM. Um grupo incluiu pacientes com RM ausente ou leve (RMAL) e o outro incluiu aqueles com RMMG, conforme descrito em estudos anteriores. [2 , 15] Subsequentemente, os pacientes foram reagrupados de acordo com a mudança na gravidade da RM após TAVI, ao comparar os períodos da linha de base, da alta e do acompanhamento, da maneira seguinte: pacientes que não apresentaram alteração no grau de RM, aqueles com piora da RM (de RMAL para RMMG) e aqueles com melhora da gravidade de RM (de RMMG para RMAL). Foram identificados os preditores clínicos e ecocardiográficos de melhora/piora da RM e foi analisada a relação entre as mudanças no grau de RM e as taxas de mortalidade.

Análise estatística

Foram realizadas as análises estatístcas com IBM SPSS Statistics para Windows, Versão 20.0 (IBM Corp, Armonk, NY, EUA). As variáveis contínuas foram expressas como média e desvio padrão ou mediana e intervalo, enquanto as variáveis categóricas foram expressas como frequências e porcentagens. O teste de Kolmogorov-Smirnov foi usado para verificar a normalidade dos dados; a normalidade da distribuição dos dados foi aceita para a maioria das variáveis, sem comprometer as demais análises. As associações de variáveis categóricas entre os grupos foram avaliadas por meio do teste qui-quadrado de Pearson. As variáveis contínuas foram analisadas usando o teste t de Student para amostras independentes ou o teste não paramétrico de Mann-Whitney para comparar grupos definidos pelo grau de RM basal (RMAL ou RMMG). A análise de variância (ANOVA) unilateral ou o teste não paramétrico de Kruskal-Wallis foi usado para comparar os grupos definidos pelas mudanças de RM (sem mudança, piora ou melhora). A probabilidade de sobrevida foi estimada por curvas de Kaplan-Meier. Para analisar o efeito das mudanças de RM no tempo de sobrevida, modelos de regressão de risco proporcional de Cox não ajustados e ajustados foram adaptados, incluindo covariáveis com p < 0,05 nos modelos não ajustados. Os modelos finais foram avaliados pelo método da razão de verossimilhança stepwise e backward, considerando-se o valor de p < 0,05 para os critérios de inclusão e exclusão. A razão de risco (HR, da sigla em inglês para hazard ratio ) e os intervalos de confiança (IC) de 95% foram apresentados para os modelos finais. A significância estatística foi estabelecida em p < 0,05.

Resultados

Características de linha de base dos pacientes

Dos 819 pacientes incluídos no Registro Brasileiro de TAVI, 795 pacientes foram incluídos nesta análise. Um diagrama de fluxo dos pacientes é apresentado na Figura 1 e a Tabela 1 detalha as características clínicas de linha de base dos pacientes de acordo com o seu grau de RM de linha de base. Antes do procedimento, a RM era ausente/leve em 642 pacientes (80,7%) e moderada/grave em 153 pacientes (19,3%). Os pacientes com RMMG eram mais velhos e apresentavam mais comorbidades (insuficiência renal, níveis mais baixos de hemoglobina, hipertensão pulmonar, fibrilação atrial, implante de marca-passo anterior, graus mais avançados de insuficiência cardíaca), escores de risco cirúrgico mais elevados, frações de ejeção mais baixas, diâmetros diastólicos de VE maiores, mais regurgitação aórtica grave, áreas valvares aórticas menores e gradientes aórticos mais baixos.

Figura 1

– Diagrama de fluxo dos pacientes. Este fluxograma especifica a taxa de mortalidade dos grupos RMAL e RMMG. É possível observar que a taxa de mortalidade antes da alta inclui a mortalidade peri-procedimento. Os “registros incompletos” estão relacionados à ausência de ecocardiogramas adequados para análise. RMAL: regurgitação mitral ausente/leve; RMMG: regurgitação mitral moderada/grave.

Tabela 1

Características de linha de base dos pacientes e comparação de grupos definidos por disfunção de RM na linha de base (n = 795)

Característica	População inteira (n = 795)	De acordo com disfunção RM na linha de base		valor p*
		Ausente/leve (n = 642)	Moderada/grave (n = 153)
Idade (anos)	81,5 ± 7,3	81,2 ± 7,5	83,1 ± 6,6	0,002
Sexo masculino	389 (48,9)	313 (48,8)	76 (49,7)	0,838
Doença arterial coronariana	465 (58,4)	375 (58,4)	90 (58,8)	0,926
Infarto do miocárdio prévio	117 (14,7)	99 (15,4)	18 (11,8)	0,251
Doença vascular periférica	136 (17,1)	118 (18,4)	18 (11,8)	0,051
Acidente vascular cerebral/AIT	63 (7,9)	50 (7,8)	13 (8,5)	0,771
Diabetes	253 (31,8)	206 (32,1)	47 (30,7)	0,744
Hipertensão arterial sistêmica	601 (75,5)	484 (75,4)	117 (76,5)	0,780
Insuficiência renal	615 (77,3)	485 (75,5)	130 (85,0)	0,012
Marca-passo pré-procedimento	81 (10,2)	57 (8,8)	24 (15,6)	0,012
Hemoglobina (mg/dl)	11,8 ± 1,7	11,8 ± 1,8	11,5 ± 1,6	0,045
Hipertensão pulmonar	176 (22,1)	133 (20,7)	43 (28,1)	0,048
Classe funcional NYHA III ou IV	648 (81,5)	511 (79,6)	137 (89,5)	0,004
Fibrilação atrial	106 (13,3)	78 (12,3)	28 (18,5)	0,044
Mortalidade EuroScore	16 ( 17,6)	15,2 (16,6)	21,1 (17,5)	0,001
Mortalidade STS	7,2 (10,5)	6,6 (9,9)	10,9 (12)	<0,001
Regurgitação aórtica basal moderada/grave	95 (11,9)	60(10,9)	35(23,0)	<0,001
Valvoplastia aórtica por balão prévia	50 (6,2)	36 (5,6)	14 (9,2)	0,105
FE basal (%)	58,7 ± 14,9	60,1 ± 14,4	53,2 ± 16,0	<0,001
Diâmetro diastólico basal do VE (mm)	50,8 ± 9,4	50,2 ± 8,8	53,4 ± 10,3	0,001
Área basal da válvula aórtica Área basal da válvula aórtica (cm 2 )	0,66 ± 0,19	0,67 ± 0,19	0,63 ± 0,19	0,016
Gradiente aórtico médio basal (mmHg)	49,3 ± 16,0	50,1 ± 15,7	46,3 ± 16,5	0,010
Gradiente aórtico máximo basal (mmHg)	81,0 ± 24,8	82,3 ± 24,6	76,0 ± 25,0	0,005

Resultados descritos por frequência (porcentagem), média ± desvio padrão ou mediana (intervalo interquartil). *Teste t de Student para amostras independentes, teste não paramétrico de Mann-Whitney (variáveis quantitativas) ou teste do qui-quadrado (variáveis categóricas), p < 0,05. AIT: ataque isquêmico transitório, FE: fração de ejeção, NYHA: New York Heart Association, RM: regurgitação mitral, STS: Society of Thoracic Surgeons, VE: ventrículo esquerdo.

Foram implantadas as próteses CoreValve em 597 pacientes (73%) por acessos transarteriais, Sapien XT em 200 pacientes (24%) (3 por via transapical e 197 por via transarterial) e Inovare em 22 pacientes (3%) por acessos transapicais. No total, 770 pacientes receberam as próteses por via transarterial, enquanto 25 foram por via transapical. Setecentos e setenta e nove pacientes (98%) receberam próteses para EAo grave nativa e 16 (2%) receberam próteses válvula-em-válvula para biopróteses cirúrgicas degeneradas.

Preditores de mortalidade tardia

De acordo com o modelo de regressão de Cox ajustado, a doença vascular periférica (HR 1,6; IC 95%, 1,11-2,32; p = 0,012), valvoplastia aórtica por balão anterior (HR 1,97; IC 95%, 1,25-3,11; p = 0,004), e RMMG na linha de base (HR 1,50; IC 95%, 1,05-2,14; p = 0,027) foram preditores independentes basais de mortalidade tardia, com tempo médio de acompanhamento de 16,6 meses e acompanhamento médio de 12,4 meses (primeiro quartil: 2,6 meses e terceiro quartil: 24,7 meses) nesta população.

Mudanças na gravidade da RM: pré-intervenção versus alta

Após a intervenção, o grau de RM foi comparado entre a linha de base e a alta em um total de 697 pacientes. O TAVI não alterou o grau de RM em comparação com a linha de base em 83,8% (n = 584) dos pacientes. A gravidade da RM piorou após TAVI em 8,7% (n = 49) dos pacientes com RMAL na linha de base, mas melhorou em 47,8% (n = 64) daqueles com RMMG na linha de base ( Figura 2 ).

Figura 2

– Mudanças na gravidade da regurgitação mitral (RM): linha de base, alta e períodos de acompanhamento. Isso inclui pacientes com dados ecocardiográficos completos para todos os três períodos. Linha de base: n = 795; alta: n = 697; acompanhamento: n = 488. **Variação do grau de RM ao comparar a linha de base com o último acompanhamento para toda a população, excluindo óbitos e registros incompletos.

Houve maior prevalência de insuficiência renal em pacientes cujo grau de RM piorou após TAVI (p = 0,022). Na análise univariada, escore STS mais alto (p = 0,013) e regurgitação aórtica basal mais grave (p = 0,010) foram preditores de melhora na gravidade da RM. Outros dados ecocardiográficos basais, bem como alterações de parâmetros, como a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e o gradiente aórtico entre a linha de base e a alta, não foram associados a melhora ou piora da gravidade da RM após TAVI ( Tabela 2 ).

Tabela 2

– Comparação de grupos definidos por mudanças na gravidade da RM: linha de base versus alta após TAVI (n = 697)

Característica	Mudanças na gravidade da RM na linha de base versus alta			valor p*
	Sem mudança n = 584	Piora n = 49	Melhora n = 64
Idade (anos)	81,3 ± 7,5	82,4 ± 5,5	81,9 ± 6,7	0,559
Sexo masculino	294 (50,3)	21 (42,9)	31 (48,4)	0,590
Doença arterial coronariana	332 (56,8)	35 (71,4)	38 (59,4)	0,136
Infarto do miocárdio prévio	90 (15,4)	7 (14,3)	7 (10,9)	0,629
Doença vascular periférica	106 (18,2)	10 (20,4)	6 (9,4)	0,184
Acidente vascular cerebral/AIT	49 (8,4)	4 (8,2)	5 (7,8)	0,986
Diabetes	187 (32,0)	13 (26,5)	20 (31,2)	0,728
Hipertensão arterial sistêmica	429 (73,5)	40 (81,6)	51 (79,7)	0,279
Insuficiência renal	444 (76,0)	44 (89,8)	55 (85,9)	0,022
Hemoglobina (mg/dl)	11,8 ±1,8	12,0±1,7	11,5±1,5	0,374
Hipertensão pulmonar	130 (22,3)	8 (16,3)	17 (26,6)	0,431
Classe funcional NYHA III ou IV	471 (80,7)	39 (79,6)	55 (85,9)	0,570
Fibrilação atrial	73 (12,7)	8 (16,3)	10 (15,6)	0,642
Mortalidade EuroScore	15,6 (17)	17,4 (15,7)	21,1 (17,9)	0,124
Mortalidade STS	6,9 (10,2)	9,5 (14,5)	11,5 (12,1)	0,013
Regurgitação aórtica basal moderada/grave (AR)	69 (11,9)	5 (10,9)	16 (25,4)	0,010
Valvoplastia aórtica por balão prévia	33 (5,7)	3 (6,1)	7 (10,9)	0,309
FE basal (%)	59,2 ± 15,0	55,3 ± 15,5	57,3 ± 14,7	0,160
Diâmetro diastólico basal do VE (mm)	50,8 ± 9,0	51,2 ± 11,0	52,4 ± 10,0	0,430
Área basal da válvula aórtica (cm 2 )	0,67 ± 0,19	0,67 ± 0,17	0,63 ± 0,20	0,360
Gradiente aórtico médio basal (mmHg)	49,5 ± 16,0	46,3 ± 12,6	49,5 ± 19,2	0,434
Gradiente aórtico máximo basal (mmHg)	80 (33)	75 (34,5)	78 (37,5)	0,324
FE, diferença entre a linha de base e a alta (%)	1 (10)	1 (16,3)	3 (10)	0,314
Gradiente aórtico médio, diferença entre a linha de base e a alta (mmHg)	-39,6 ± 16,1	-39,7 ± 12,9	-37,5 ± 23,0	0,686
Gradiente aórtico máximo, diferença entre a linha de base e a alta (mmHg)	-63,1 ± 24,9	-60,3 ± 22,3	-56,6 ± 34,2	0,174

Resultados descritos por frequência (porcentagem), média ± desvio padrão ou mediana (intervalo interquartil). *ANOVA unilateral, teste não paramétrico de Kruskal-Wallis (variáveis quantitativas) ou teste do qui-quadrado (variáveis categóricas), p < 0,05. AIT: ataque isquêmico transitório, FE: fração de ejeção, NYHA: New York Heart Association, RM: regurgitação mitral, STS: Society of Thoracic Surgeons, TAVI: implante transcateter de válvula aórtica, VE: ventrículo esquerdo.

Mudanças na gravidade da RM: alta versus acompanhamento

Após a alta, o acompanhamento clínico e ecocardiográfico foi realizado em 488 pacientes, com tempo médio de acompanhamento de 16,6 ± 14,1 meses (acompanhamento mediano: 12,4 meses, primeiro quartil: 2,6 meses e terceiro quartil: 24,7 meses). Em comparação com a alta, não houve mudanças na gravidade da RM em 86,4% (n = 422) dos pacientes. Apenas 9,2% (n = 38) dos pacientes com RMAL na alta apresentaram graus piores da gravidade da RM, enquanto 36,8% (n = 28) dos pacientes com RMMG na alta apresentaram melhora para RMAL durante o acompanhamento ( Figura 2 ).

A FEVE mais baixa na linha base (p = 0,015) foi um preditor de melhora tardia da gravidade da RM na análise univariada. Além disso, foi observada uma forte tendência de melhora tardia da gravidade da RM em pacientes com melhora da FEVE durante o acompanhamento (p = 0,052, Tabela 3 ). Não foram identificados fatores preditivos de piora tardia da gravidade da RM.

Tabela 3

– Comparação de grupos definidos por mudanças na gravidade da RM: alta após TAVI versus períodos de acompanhamento (n = 488)

Característica	Mudanças na gravidade da RM na alta versus acompanhamento (médio = 16,6 meses)			valor p*
	Sem mudança n = 422	Piora n = 38	Melhora n = 28
Idade (anos)	81,1 ± 7,3	81,7 ± 6,4	83,9 ± 6,6	0,119
Sexo masculino	216 (51,2)	15 (39,5)	13 (46,4)	0,356
Doença arterial coronariana	238 (56,4)	25 (65,8)	19 (67,9)	0,287
Infarto do miocárdio prévio	61 (14,5)	7 (18,4)	6 (21,4)	0,538
Doença vascular periférica	73 (17,3)	6 (15,8)	6 (21,4)	0,830
Acidente vascular cerebral/AIT	27 (6,4)	4 (10,5)	2 (7,1)	0,659
Diabetes	128 (30,3)	13 (34,2)	10 (35,7)	0,755
Hipertensão arterial sistêmica	306 (72,5)	27 (71,1)	21 (75,0)	0,938
Insuficiência renal	323 (76,5)	30 (78,9)	26 (92,9)	0,131
Hemoglobina (mg/dl)	11,8 ± 1,7	11,8 ± 1,7	11,8 ± 2,0	0,968
Hipertensão pulmonar	85 (20,1)	9 (23,7)	11 (39,3)	0,055
Classe funcional NYHA III ou IV	347 (82,2)	28 (73,7)	24 (85,7)	0,365
Fibrilação atrial	50 (12,0)	7 (18,4)	5 (17,9)	0,407
Mortalidade EuroScore	15,2 (15,8)	19,8 (20)	18,4 (21,2)	0,077
Mortalidade STS	7 (10,7)	10,9 (13,2)	10,6 (8,2)	0,254
Regurgitação aórtica basal moderada/grave	54 (13,1)	6 (16,2)	3 (11,1)	0,825
Valvoplastia aórtica por balão prévia	28 (6,6)	3 (7,9)	1 (3,6)	0,744
FE basal (%)	58,6 ± 15,3	59,0 ± 14,5	49,8 ± 16,5	0,015
Diâmetro diastólico basal do VE (mm)	50,6 ± 8,0	51,4 ± 9,0	51,8 ± 8,0	0,569
Área basal da válvula aórtica (cm 2 )	0,66 ± 0,19	0,70 ± 0,14	0,62 ± 0,23	0,317
Gradiente aórtico médio basal (mmHg)	50,5 ± 16,3	46,0 ± 14,4	45,7 ± 14,4	0,104
FE na alta (%)	60,4 ± 13,4	61,4 ± 12,7	55,3 ± 15,3	0,117
Diâmetro diastólico do VE na alta (mm)	50,4 ± 9,0	51,8 ± 9,0	51,6 ± 8,0	0,642
Gradiente aórtico médio na alta (mmHg)	10,2 ± 6,1	9,2 ± 7,9	7,6 ± 3,7	0,131
Gradiente aórtico máximo na alta (mmHg)	18 (11)	15,5 (12,5)	15 (8,5)	0,068
FE, diferença entre linha de base e acompanhamento (%)	0 (11)	-2 (14)	2 (16)	0,052
Gradiente aórtico médio, diferença entre linha de base e acompanhamento (mmHg)	0 (5)	0 (7)	2 (5)	0,212
Gradiente aórtico máximo, diferença entre linha de base e acompanhamento (mmHg)	0 (9)	-2 (9,8)	1 (9)	0,170
Regurgitação aórtica residual moderada/grave	34 (8,0)	2 (5,4)	1 (3,5)	0,540

Resultados descritos por frequência (porcentagem), média ± desvio padrão ou mediana (intervalo interquartil). *ANOVA unilateral, teste não paramétrico de Kruskal-Wallis (variáveis quantitativas) ou teste do qui-quadrado (variáveis categóricas), p < 0,05. AIT: ataque isquêmico transitório, FE: fração de ejeção, NYHA: New York Heart Association, RM: regurgitação mitral, STS: Society of Thoracic Surgeons, TAVI: implante transcateter de válvula aórtica, VE: ventrículo esquerdo.

Mortalidade

Mudanças na gravidade da RM na linha de base versus a alta (tanto melhora [HR 1,17; IC 95%, 0,69-1,98; p = 0,56] quanto piora [HR 1,28; IC 95%, 0,70-2,32; p = 0,43]) não foram preditores significativos de mortalidade tardia após TAVI, mesmo quando ajustado para fatores determinantes de sobrevida, como nível basal de hemoglobina (HR 0,89; IC 95%, 0,81-0,98; p = 0,013), insuficiência cardíaca congestiva de classe funcional III/IV da NYHA (HR 1,95; IC 95%, 1,14-3,34; p = 0,015), e valvoplastia aórtica por balão anterior (HR 2,19; IC 95%, 1,29-3,72; p = 0,004). Em uma análise não ajustada, as mudanças tardias na gravidade da RM também não tiveram um impacto nas taxas de mortalidade. No entanto, quando ajustados para fatores que aumentaram a mortalidade neste período, como insuficiência cardíaca congestiva de classe funcional III/IV NYHA (HR 2,6; IC 95%, 1,11-6,05; p = 0,026) e valvoplastia aórtica por balão anterior (HR 2,5; IC 95% , 1,31-4,83; p = 0,005), a piora da RM entre a alta e os períodos de acompanhamento, em comparação com a RM inalterada, foi fortemente associada a um aumento do risco de mortalidade (HR 2,74; IC 95%, 1,36-5,48; p = 0,005) ( Tabela 4 ). As curvas de Kaplan-Meier que demonstram as probabilidades de sobrevida para cada grupo desde a alta até o acompanhamento são mostradas na Figura 3 .

Tabela 4

– Impacto de grupos definidos por mudanças na gravidade da RM: linha de base até a alta, alta até acompanhamento, e mortalidade geral

	Tempo médio (meses)	Óbitos (%)	Não ajustado		Ajustado**
			HR (IC 95%)	valor p*	HR (IC 95%)	valor p*
RM da linha de base até a alta
Sem mudança (referência)	54,6	24,5	1		1
Piora	44,0	28,6	1,21 (0,68 – 2,14)	0,512	1,28 (0,70–2,32)	0,426
Melhora	35,1	25,0	1,03 (0,61 – 1,73)	0,912	1,17 (0,69–1,98)	0,561
RM da alta até o acompanhamento
Sem mudança (referência)	68,1	16,9	1		1
Piora	51,3	28,2	1,61 (0,85 – 3,04)	0,141	2,74 (1,36 – 5,48)	0,005
Melhora	50,5	18,8	1,42 (0,62 – 3,29)	0,408	1,48 (0,62 – 3,50)	0,377

*Modelo de regressão de Cox (razão de verossimilhança stepwise e backward) e teste de Wald, p < 0,05. **Disfunção mitral da linha de base até a alta: ajustada para nível basal de hemoglobina, classe funcional da NYHA e valvoplastia aórtica por balão prévia; **Disfunção mitral da alta até o acompanhamento: ajustada para classe funcional da NYHA e valvoplastia aórtica por balão prévia. HR: razão de chances, IC: intervalo de confiança, RM: regurgitação mitral.

Figura 3

– Curvas de Kaplan-Meier com probabilidades de sobrevida desde a alta até os períodos de acompanhamento para grupos com melhora, sem mudança e piora da regurgitação mitral (RM) após TAVI (n = 488). Modelos de regressão de Cox comparando RM inalterada à piora da RM: p = 0,005; comparando RM inalterada com melhora da RM: p = 0,377.

Discussão

No presente estudo, observamos o seguinte: 1) a RMMG na linha de base em pacientes submetidos ao TAVI foi associada à idade, à presença de comorbidades e à gravidade da estenose aórtica; 2) a RMMG na linha de base foi um preditor de mortalidade tardia após TAVI; 3) aproximadamente metade dos pacientes com RMMG na linha de base apresentou melhora da gravidade da RM imediatamente após TAVI e, além disso, 37% dos pacientes com RMMG na alta apresentaram melhora da RM no acompanhamento tardio; 4) a regurgitação aórtica moderada/grave na linha de base foi um preditor de melhora imediata da RMMG após TAVI; 5) os pacientes que apresentaram melhora progressiva da RM no acompanhamento tardio após TAVI foram aqueles que apresentaram menor FEVE na linha de base e melhora da FEVE após a intervenção; e, por fim, 6) a piora progressiva da gravidade da RM no acompanhamento tardio pós-TAVI foi um preditor independente de mortalidade; no entanto, nenhum preditor foi identificado para tal piora.

Em corroboração com outros estudos, 20% dos pacientes do Registro Brasileiro de TAVI apresentavam RMMG na linha de base e esses pacientes tinham comorbidades mais graves do que aqueles com RM menos grave. [11 , 15 - 19] No entanto, existe alguma controvérsia na literatura a respeito do valor prognóstico da RMMG basal na mortalidade dos pacientes após TAVI. Alguns estudos não mostraram correlação, [15 , 18 , 20] enquanto outras publicações demonstraram a influência significativa da RM na mortalidade precoce e/ou tardia, [2 , 5 , 16 , 19 - 23] em particular uma análise do US Transcatheter Valve Therapy Registry que inclui mais de 4.000 pacientes. [22] De maneira semelhante a esses estudos posteriores, nossos resultados também demonstraram que a presença da RMMG na linha de base leva ao aumento da taxa de mortalidade tardia após TAVI.

De acordo com a gravidade da RM, havia quatro grupos e eles foram analisados juntos nos grupos de RM ausente/leve e moderada/grave. Isso foi feito devido ao número pequeno de pacientes com RM grave (n = 20 pacientes, 2,4%). Na literatura, todos os estudos relacionados à RM em pacientes com TAVI analisaram RM moderada e grave em apenas um grupo (RM moderada/grave) como nós. [2 , 3 , 5 , 7 , 15 , 20]

Não foi possível definir a etiologia da RM (orgânica/degenerativa versus funcional) com base em nossos dados de registro. Vollenbroich et al., [7] estudou a influência da RM funcional versus degenerativa no desfecho clínico após TAVI, verificando 36% de RM funcional e 64% de RM degenerativa entre os pacientes com RMMG. A RM degenerativa apresentou risco aumentado durante o acompanhamento de longo prazo após TAVI, em relação à RM funcional. Muratori et al., [3] também verificou RM orgânica mais prevalente entre pacientes com RMMG submetidos a TAVI, mostrando uma maior redução do grau de RM após TAVI em pacientes com RM funcional e um impacto negativo no acompanhamento de longo prazo para a RM orgânica. Portanto, a etiologia da RM pode influenciar o prognóstico após TAVI, mas não foi possível estudar esse assunto em nossa população de pacientes.

Estão disponíveis poucas informações sobre a frequência e o valor prognóstico das mudanças na gravidade da RM após TAVI. Conforme ilustrado na Figura 2 e, de acordo com os achados de Boerlage-van Dijk et al., [24] mais de 80% dos nossos pacientes não apresentaram alteração no seu grau basal de RM durante o acompanhamento tardio após TAVI. No entanto, quase metade dos pacientes com RMMG na linha de base apresentou um grau de RM melhorado imediatamente após TAVI. Entre aqueles sem melhora imediata, quase 40% apresentou melhora no acompanhamento tardio. A literatura recente sugere que a gravidade da RM pré-procedimento melhora após TAVI em 29% a 70% dos pacientes e, na maioria dos casos, é mantida no acompanhamento, tendo um impacto favorável na mortalidade tardia e nas taxas de re-hospitalização após TAVI. [16 , 19 , 22 - 26] Como preditores dessa melhora, foram identificados a ausência de calcificação anular mitral, [17 , 27] a RM funcional (ao invés da degenerativa), [6 , 21 , 27] a ausência de hipertensão pulmonar, [17 , 21 , 27] a ausência de fibrilação atrial, [21 , 24 , 27] bloqueio de ramo esquerdo persistente, [27] gradientes transaórticos iniciais mais altos, [17] a ausência de doença arterial coronariana concomitante [26] e o implante de uma prótese Edwards-Sapien em vez de CoreValve. [28] Identificamos menor FEVE na linha de base e uma melhora na FEVE após a intervenção como preditores de melhora da RM. Estes preditores também foram identificados por outros autores, [16 , 29 , 30] podendo ser explicados pelo remodelamento ventricular esquerdo reverso e a consequente redução das forças de alongamento do complexo valvar mitral após TAVI. Esta explicação é apoiada pela demonstração anterior de que os pacientes com melhora da gravidade da RM após TAVI mostram uma redução significativa no volume diastólico final do VE e alterações geométricas anulares mitrais favoráveis após intervenção aórtica. [31] A influência da redução do volume diastólico final do VE na melhora da RM também foi demonstrada pela associação de regurgitação aórtica moderada/grave na linha de base com a melhora precoce da gravidade da RM após TAVI, conforme demonstramos.

O Registro Brasileiro de TAVI foi planejado para incluir a maioria dos procedimentos de TAVI realizados no Brasil e, como uma amostra do mundo real, incluímos tanto EAo grave na válvula nativa, que constituía a grande maioria (98%), quanto pacientes com biopróteses aórticas cirúrgicas degeneradas (n = 16, 2% dos pacientes). Isto poderia ser considerado uma falha na nossa seleção de pacientes, mas um estudo recente de Akodad et al. demonstrou que o TAVI válvula-em-válvula é tão seguro e viável quanto o TAVI na EAo nativa, sem influência significativa no acompanhamento destes pacientes. [32] Tal achado indica que a inclusão de um pequeno número de biopróteses cirúrgicas degeneradas não deve afetar os nossos resultados e conclusões.

Um dos achados mais importantes do presente estudo foi que a deterioração progressiva da RM tem um impacto negativo na mortalidade tardia em pacientes submetidos a TAVI. Sabe-se que uma porção significativa dos pacientes que apresentam melhora inicial da gravidade da RM, tanto após a troca cirúrgica da válvula aórtica quanto após o TAVI, regride ao estado basal se acompanhados por mais de 1 ano. [33 , 34] Porém, foi raramente relatado na literatura o achado de que esta piora da RM é um preditor independente de taxas mais altas de mortalidade tardia. [25] Este achado pode desempenhar um papel importante em futuras estratégias terapêuticas durante o acompanhamento para TAVI. A associação entre piora da RM e aumento da mortalidade após TAVI não indica que o tratamento para RM levaria à melhoria da evolução após TAVI, uma vez que pode ser apenas um indicativo da progressão da insuficiência cardíaca. No entanto, o tratamento percutâneo associado para RM já tem sido utilizado para pacientes com TAVI com bons resultados, [35] e esta terapia combinada poderá ser uma opção no futuro.

Limitações

O presente estudo tem algumas limitações. Devido à natureza não randomizada do estudo, não houve grupo controle e, como o desenho do estudo foi observacional, falhas na seleção dos pacientes são possíveis. No entanto, o Registro de TAVI reflete a prática do mundo real no ambiente brasileiro. A análise foi parcialmente baseada em dados retrospectivos e também incluiu coleta prospectiva de dados na maioria dos pacientes. Embora os critérios ecocardiográficos para quantificação da RM tenham sido definidos pelas diretrizes atuais, não existe laboratório central para avaliação ecocardiográfica, podendo, portanto, estar sujeito a variação inter-observador. Os casos de RM foram separados de acordo com a gravidade, mas não foi possível definir a sua etiologia (orgânica versus funcional) com base nos dados do registro. A duração do acompanhamento tardio teve grande variação, uma vez que os pacientes foram incluídos continuamente de 2008 a 2015; desta maneira, alguns pacientes demoraram mais para evidenciar mudanças de remodelação após TAVI. Por fim, uma porção não negligenciável de pacientes foi perdida durante o acompanhamento ecocardiográfico.

Conclusões

O Registro Brasileiro de TAVI é a maior série de TAVI na América do Sul. Inclui o primeiro procedimento realizado no Brasil e tem o acompanhamento mais longo desses pacientes. O registro reflete a prática do mundo real no ambiente brasileiro. Em nosso estudo, é evidente que a RMMG na linha de base foi um preditor de maior taxa de mortalidade tardia após a intervenção. A maioria dos pacientes com RMMG na linha de base, especialmente aqueles com FEVE mais baixa na linha de base e aqueles que mostraram melhora progressiva na FEVE, mostraram uma melhora no grau de RM durante o acompanhamento. A piora progressiva da gravidade da RM após TAVI resultou em maior taxa de mortalidade tardia e deve ser considerada no atendimento futuro desses pacientes.

Introduction

Approximately two thirds of patients with severe symptomatic aortic stenosis (AS) and indication for surgical valve replacement present with some degree of mitral regurgitation (MR)[1] and, in some cases, an indication for double valve replacement surgery.[2] For patients undergoing isolated aortic valve replacement, moderate or severe MR may be associated with higher mortality rates, congestive heart failure, and subsequent mitral valve surgery.[3]

For patients with severe AS and MR for whom surgery is not the ideal therapeutic choice, transcatheter aortic valve implantation (TAVI) may be a suitable option.[1 , 2] Since, in some patients, a grade reduction may be expected, or subsequent transcatheter mitral valve intervention may be indicated, MR is generally not treated in this scenario.[1 , 4] However, in the case of isolated aortic surgery, MR severity may decrease, remain unchanged, or even increase after TAVI.[1 , 5] Although many studies consistently demonstrate that important MR at baseline is associated with poorer outcomes,[4 , 6] information regarding the prognostic implications of changes in MR severity after TAVI is scarce.[7]

The aim of this study was to examine the relationship between TAVI and MR in a patient population from the Brazilian TAVI Registry.[8] We hypothesized that moderate/severe MR (MSMR) at baseline and progressive deterioration of MR influences the prognosis of TAVI.

Methods

Patients

The multicenter Brazilian TAVI Registry is a voluntary participation registry, conducted since 2008 by the Brazilian Society of Interventional Cardiology, which aggregates the results of TAVI performed in 22 centers across Brazil. Patients have been retrospectively and prospectively included in the registry since the first TAVI was performed in Brazil. The registry was approved by the Ethics Committee of the Albert Einstein Hospital, São Paulo, on November 10, 2010, and inserted in the “ Plataforma Brasil ” (a national and unified database of research records involving human beings). All prospectively included patients provided informed written consent.

Indication for TAVI was limited to groups of inoperable or high-surgical-risk patients with severe symptomatic AS or degenerated surgical bioprosthesis. The surgical mortality risk was estimated using the EuroScore[9] and the Society of Thoracic Surgeons (STS) risk score.[10] Details, definitions, and partial registry results have been previously published.[8]

This study included patients treated between January 2008 and January 2015. Patients who had previously undergone mitral valve surgery or patients who did not have adequate pre- and post-intervention echocardiographic records were excluded from the analysis. Follow-up was performed at medical visits with echocardiographic studies; the last follow-up echocardiogram was used to compare with baseline and discharge studies.

TAVI procedure

TAVI was performed using CoreValve prostheses (Medtronic, Minneapolis, MN, USA) by transfemoral and transubclavian access, Sapien XT (Edwards Lifesciences, Irvine, CA, USA) by transfemoral and transapical access, and Inovare (Braile Biomédica, São José do Rio Preto, SP, Brazil) implanted only by the transapical route. The procedure was performed according to standard techniques, previously described in detail.[11 - 13] The choice of access, type of anesthesia (general or sedation), and the use of intraoperative transesophageal echocardiography was left to the operator’s discretion. After the intervention, aspirin (100 mg once daily) and clopidogrel (300 mg as a loading dose and 75 mg once daily thereafter) were administered to the patients for a minimum of 30 days. A complete transthoracic echocardiogram of the patients was performed in the pre-, peri-, and post-intervention periods (if there were several echocardiograms, the last one was included). MR severity was defined as absent, mild, moderate, or severe according to the recommendations of the American Society of Echocardiography, integrating structural, Doppler, and quantitative parameters.[14]

Patients’ clinical data and echocardiograms were analyzed at baseline, hospital discharge, and late follow-up (mean follow-up time of 16.6 months). In each of these periods, the patients were separated into two groups, according to their MR grade. One group included patients with absent or mild MR (AMMR), and the other included those with MSMR, as described in prior studies.[2 , 15] Subsequently, patients were regrouped according to the change in MR severity after TAVI when comparing baseline, discharge, and follow-up periods, as follows: patients who showed no change in MR grade, those with worsened MR (from AMMR to MSMR), and those with improved MR severity (from MSMR to AMMR). Clinical and echocardiographic predictors of MR improvement/worsening were identified, and the relationship between changes in MR grade and mortality rates was analyzed.

Statistical analysis

Statistical analyses were performed with the IBM SPSS Statistics for Windows, Version 20.0 (IBM Corp, Armonk, NY, USA). Continuous variables were expressed as mean and standard deviation or median and range, while categorical variables were expressed as frequencies and percentages. Kolmogorov-Smirnov test was used to verify the normality of the data; normality of data distribution was accepted for most of the variables, without compromising other analyses. Associations in categorical variables between groups were assessed using Pearson’s chi-square test. Continuous variables were analyzed using Student’s t test for independent samples or non-parametric Mann-Whitney test to compare groups defined by baseline MR grade (AMMR or MSMR). One-way analysis of variance (ANOVA) or non-parametric Kruskal-Wallis test was used to compare the groups defined by MR changes (no change, worsened, or improved). Survival probability was estimated by Kaplan-Meier curves. To analyze the effect of MR changes on survival time, non-adjusted and adjusted Cox proportional hazard regression models were adapted by including covariates with p < 0.05 in the non-adjusted models. Final models were assessed by stepwise backward likelihood ratio method considering a p value < 0.05 for inclusion and exclusion criteria. Hazard ratios (HR) and 95% confidence intervals (CI) were presented for the final models. Statistical significance was set at p < 0.05.

Results

Baseline characteristics of the patients

Of the 819 patients included in the Brazilian TAVI Registry, 795 patients were included in this analysis. A patient flow diagram is shown in Figure 1 , and Table 1 details patients’ baseline clinical characteristics according to their baseline MR grade. Prior to the procedure, MR was absent/mild in 642 patients (80.7%) and moderate/severe in 153 patients (19.3%). Patients with MSMR were older, and they presented with more comorbidities (renal failure, lower hemoglobin levels, pulmonary hypertension, atrial fibrillation, previous pacemaker implantation, more advanced heart failure grades), higher surgical risk scores, lower ejection fractions, larger LV diastolic diameters, more severe aortic regurgitation, smaller aortic valve areas, and lower aortic gradients.

Figure 1

Patient flow diagram. This flow chart specifies the mortality rate in the AMMR and MSMR groups. Note that the mortality rate before discharge includes the peri-procedural mortality. “Incomplete records” are related to the absence of good echocardiograms for analysis. AMMR: absent/mild mitral regurgitation; MSMR: moderate/severe mitral regurgitation; FU: follow-up.

Table 1

– Baseline characteristics of patients and comparison of groups defined by baseline MR dysfunction (n = 795)

Characteristic	Whole population (n = 795)	According to baseline MR dysfunction		p value*
		Absent/mild (n = 642)	Moderate/severe (n = 153)
Age (years)	81.5 ± 7.3	81.2 ± 7.5	83.1 ± 6.6	0.002
Male	389 (48.9)	313 (48.8)	76 (49.7)	0.838
Coronary artery disease	465 (58.4)	375 (58.4)	90 (58.8)	0.926
Previous myocardial infarction	117 (14.7)	99 (15.4)	18 (11.8)	0.251
Peripheral vascular disease	136 (17.1)	118 (18.4)	18 (11.8)	0.051
Stroke/TIA	63 (7.9)	50 (7.8)	13 (8.5)	0.771
Diabetes	253 (31.8)	206 (32.1)	47 (30.7)	0.744
Systemic arterial hypertension	601 (75.5)	484 (75.4)	117 (76.5)	0.780
Renal failure	615 (77,3)	485 (75.5)	130 (85.0)	0.012
Preprocedural pacemaker	81 (10.2)	57 (8.8)	24 (15.6)	0.012
Hemoglobin (mg/dl)	11.8 ± 1.7	11.8 ± 1.8	11.5 ± 1.6	0.045
Pulmonary hypertension	176 (22.1)	133 (20.7)	43 (28.1)	0.048
NYHA functional class III or IV	648 (81.5)	511 (79.6)	137 (89.5)	0.004
Atrial fibrillation	106 (13.3)	78 (12.3)	28 (18.5)	0.044
EuroScore mortality	16 ( 17.6)	15.2 (16.6)	21.1 (17.5)	0.001
STS score mortality	7.2 (10.5)	6.6 (9.9)	10.9 (12)	<0.001
Moderate/severe baseline aortic regurgitation	95 (11.9)	60(10,9)	35(23.0)	<0,001
Previous balloon aortic valvuloplasty	50 (6,2)	36 (5,6)	14 (9,2)	0,105
Baseline EF (%)	58.7 ± 14.9	60.1 ± 14.4	53.2 ± 16.0	<0.001
Baseline LV diastolic diameter (mm)	50.8 ± 9.4	50.2 ± 8.8	53.4 ± 10.3	0.001
Baseline aortic valve area (cm2)	0.66 ± 0.19	0.67 ± 0.19	0.63 ± 0.19	0.016
Baseline mean aortic gradient (mmHg)	49.3 ± 16.0	50.1 ± 15.7	46.3 ± 16.5	0.010
Baseline peak aortic gradient (mmHg)	81.0 ± 24.8	82.3 ± 24.6	76.0 ± 25.0	0.005

Results described by frequency (percentage), mean ± standard deviation or median (interquartile range). *Student t test for independent samples, non-parametric Mann-Whitney test (quantitative variables), or chi-square test (categorical variables), p < 0.05. EF: ejection fraction, LV: left ventricle, MR: mitral regurgitation, NYHA: New York Heart Association, STS: Society of Thoracic Surgeons, TIA: transient ischemic attack.

CoreValve prostheses were implanted in 597 patients (73%) by transarterial accesses, Sapien XT in 200 patients (24%) (3 by transapical and 197 by transarterial approaches), and Inovare in 22 patients (3%) by transapical access. In total, there were 770 patients who received the prostheses by transarterial accesses, while 25 were by transapical access. Seven hundred and seventy nine patients (98%) had prostheses for native severe AS, and 16 (2%) had valve-in-valve prosthesis for degenerated surgical bioprostheses.

Predictors for late mortality

According to the adjusted Cox regression model, peripheral vascular disease (HR 1.6; 95% CI, 1.11-2.32; p = 0.012), previous balloon aortic valvuloplasty (HR 1.97; 95% CI, 1.25-3.11; p = 0.004), and baseline MSMR (HR 1.50; 95% CI, 1.05-2.14; p = 0.027) were independent baseline predictors of late mortality, with mean follow-up time of 16.6 months and median follow-up of 12.4 months (first quartile: 2.6 months and third quartile: 24.7 months) in this population

Changes in MR severity: pre-intervention versus discharge

After intervention, MR grade was compared between baseline and discharge in a total of 697 patients. TAVI did not change MR grade in comparison with baseline in 83.8% (n = 584) of patients. MR severity worsened after TAVI in 8.7% (n = 49) of patients with baseline AMMR, but it improved in 47.8% (n = 64) of those with baseline MSMR ( Figure 2 ).

Figure 2

– Changes in mitral regurgitation (MR) severity: baseline, discharge, and follow-up periods. This includes patients with complete echocardiography data in all three periods. Baseline: n = 795; discharge: n = 697; follow-up: n = 488. **Variation of MR grade when comparing baseline to the last follow-up for the whole population, excluding deaths and incomplete records.

There was a higher prevalence of renal failure in patients whose MR grade worsened after TAVI (p = 0.022). Upon univariate analysis, a higher STS score (p = 0.013) and a more severe baseline aortic regurgitation (p = 0.010) were predictors of an improvement in MR severity. Other baseline echocardiographic data, as well as changes in parameters, such as the left ventricular ejection fraction (LVEF) and aortic gradient between baseline and discharge, were not associated with MR severity improvement or worsening after TAVI ( Table 2 ).

Table 2

– Comparison of groups defined by changes in MR severity: baseline versus discharge after TAVI (n = 697)

Characteristic	Changes in MR severity at baseline versus discharge			p value*
	Unchanged n = 584	Worsened n = 49	Improved n = 64
Age (years)	81.3 ± 7.5	82.4 ± 5.5	81.9 ± 6.7	0.559
Male	294 (50.3)	21 (42.9)	31 (48.4)	0.590
Coronary artery disease	332 (56.8)	35 (71.4)	38 (59.4)	0.136
Previous myocardial infarction	90 (15.4)	7 (14.3)	7 (10.9)	0.629
Peripheral vascular disease	106 (18.2)	10 (20.4)	6 (9.4)	0.184
Stroke/TIA	49 (8.4)	4 (8.2)	5 (7.8)	0.986
Diabetes	187 (32.0)	13 (26.5)	20 (31.2)	0.728
Systemic arterial hypertension	429 (73.5)	40 (81.6)	51 (79.7)	0.279
Renal failure	444 (76.0)	44 (89.8)	55 (85.9)	0.022
Hemoglobin (mg/dl)	11.8 ±1.8	12.0±1.7	11.5±1.5	0.374
Pulmonary hypertension	130 (22.3)	8 (16.3)	17 (26.6)	0.431
NYHA functional class III or IV	471 (80.7)	39 (79.6)	55 (85.9)	0.570
Atrial fibrillation	73 (12.7)	8 (16.3)	10 (15.6)	0.642
EuroScore mortality	15.6 (17)	17.4 (15.7)	21.1 (17.9)	0.124
STS score mortality	6.9 (10.2)	9.5 (14.5)	11.5 (12.1)	0.013
Moderate/severe baseline aortic regurgitation	69 (11.9)	5 (10.9)	16 (25.4)	0.010
Previous balloon aortic valvuloplasty	33 (5,7)	3 (6,1)	7 (10,9)	0,309
Baseline EF (%)	59.2 ± 15.0	55.3 ± 15.5	57.3 ± 14.7	0.160
Baseline LV diastolic diameter (mm)	50.8 ± 9.0	51.2 ± 11.0	52.4 ± 10.0	0.430
Baseline aortic valve area (cm2)	0.67 ± 0.19	0.67 ± 0.17	0.63 ± 0.20	0.360
Baseline mean aortic gradient (mmHg)	49.5 ± 16.0	46.3 ± 12.6	49.5 ± 19.2	0.434
Baseline peak aortic gradient (mmHg)	80 (33)	75 (34.5)	78 (37.5)	0.324
Difference baseline-discharge EF (%)	1 (10)	1 (16.3)	3 (10)	0.314
Difference baseline-discharge aortic mean gradient (mmHg)	-39.6 ± 16.1	-39.7 ± 12.9	-37.5 ± 23.0	0.686
Difference baseline-discharge peak aortic gradient (mmHg)	-63.1 ± 24.9	-60.3 ± 22.3	-56.6 ± 34.2	0.174

Results described by frequency (percentage), mean ± standard deviation, or median (interquatile range). *One-way ANOVA, non-parametric Kruskal-Wallis test (quantitative variables), or chi-square test (categorical variables), p < 0.05 EF: ejection fraction, LV: left ventricle, MR: mitral regurgitation, NYHA: New York Heart Association, STS: Society of Thoracic Surgeons, TAVI: transcatheter aortic valve implantation, TIA: transient ischemic attack .

Changes in MR severity: discharge versus follow-up

After discharge, clinical and echocardiographic follow-up was performed in 488 patients, with a mean follow-up time of 16.6 ± 14.1 months (median follow-up: 12.4 months, first quartile: 2.6 months and third quartile: 24.7 months). Compared with discharge, there were no changes in MR severity in 86.4% (n = 422) of patients. Only 9.2% (n = 38) of patients with AMMR at discharge presented with worse MR severity grades, whereas 36.8% (n = 28) of patients with MSMR at discharge presented with an improvement to AMMR at follow-up ( Figure 2 ).

Lower baseline LVEF (p = 0.015) was a predictor of late improvement of MR severity in the univariate analysis. In addition, a strong trend towards late improvement of MR severity was observed in patients with LVEF improvement upon follow-up (p = 0.052, Table 3 ). No predictive factors of late worsening of MR severity were identified.

Table 3

– Comparison of groups defined by changes in MR severity: discharge after TAVI versus follow-up periods (n = 488)

Characteristic	Changes in MR severity at discharge versus follow-up (mean = 16.6 months)			p value*
	Unchanged n = 422	Worsened n = 38	Improved n = 28
Age (years)	81.1 ± 7.3	81.7 ± 6.4	83.9 ± 6.6	0.119
Male	216 (51.2)	15 (39.5)	13 (46.4)	0.356
Coronary artery disease	238 (56.4)	25 (65.8)	19 (67.9)	0.287
Previous myocardial infarction	61 (14.5)	7 (18.4)	6 (21.4)	0.538
Peripheral vascular disease	73 (17.3)	6 (15.8)	6 (21.4)	0.830
Stroke/TIA	27 (6.4)	4 (10.5)	2 (7.1)	0.659
Diabetes	128 (30.3)	13 (34.2)	10 (35.7)	0.755
Systemic arterial hypertension	306 (72.5)	27 (71.1)	21 (75.0)	0.938
Renal failure	323 (76.5)	30 (78.9)	26 (92.9)	0.131
Hemoglobin (mg/dl)	11.8 ± 1.7	11.8 ± 1.7	11.8 ± 2.0	0.968
Pulmonary hypertension	85 (20.1)	9 (23.7)	11 (39.3)	0.055
NYHA functional class III or IV	347 (82.2)	28 (73.7)	24 (85.7)	0.365
Atrial fibrillation	50 (12.0)	7 (18.4)	5 (17.9)	0.407
EuroScore mortality	15.2 (15.8)	19.8 (20)	18.4 (21.2)	0.077
STS score mortality	7 (10.7)	10.9 (13.2)	10.6 (8.2)	0.254
Moderate/severe baseline aortic regurgitation	54 (13.1)	6 (16.2)	3 (11.1)	0.825
Previous balloon aortic valvuloplasty	28 (6,6)	3 (7,9)	1 (3,6)	0,744
Baseline EF (%)	58.6 ± 15.3	59.0 ± 14.5	49.8 ± 16.5	0.015
Baseline LV diastolic diameter (mm)	50,6 ± 8,0	51.4 ± 9.0	51.8 ± 8.0	0.569
Baseline aortic valve area (cm2)	0.66 ± 0.19	0.70 ± 0.14	0.62 ± 0.23	0.317
Baseline mean aortic gradient (mmHg)	50.5 ± 16.3	46.0 ± 14.4	45.7 ± 14.4	0.104
Discharge EF (%)	60.4 ± 13.4	61.4 ± 12.7	55.3 ± 15.3	0.117
Discharge LV diastolic diameter (mm)	50.4 ± 9.0	51.8 ± 9.0	51.6 ± 8.0	0.642
Discharge mean aortic gradient (mmHg)	10.2 ± 6.1	9.2 ± 7.9	7.6 ± 3.7	0.131
Discharge peak aortic gradient (mmHg)	18 (11)	15.5 (12.5)	15 (8.5)	0.068
Difference baseline-follow-up EF (%)	0 (11)	-2 (14)	2 (16)	0.052
Difference baseline-follow-up mean aortic gradient (mmHg)	0 (5)	0 (7)	2 (5)	0.212
Difference baseline-follow-up peak aortic gradient (mmHg)	0 (9)	-2 (9.8)	1 (9)	0.170
Moderate/severe residual aortic regurgitation	34 (8.0)	2 (5.4)	1 (3.5)	0.540

Results described by frequency (percentage), mean ± standard deviation, or median (interquatile range). *One-way ANOVA, non-parametric Kruskal-Wallis test (quantitative variables), or chi-square test (categorical variables), p < 0.05 EF: ejection fraction, LV: left ventricle, MR: mitral regurgitation, NYHA: New York Heart Association, STS: Society of Thoracic Surgeons, TAVI: transcatheter aortic valve implantation, TIA: transient ischemic attack.

Mortality

Changes in MR severity at baseline versus discharge (both improvement [HR 1.17; 95% CI, 0.69–1.98; p = 0.56] or worsening [HR 1.28; 95% CI, 0.70–2.32; p = 0.43]) were not significant predictors of late mortality after TAVI, even when adjusted for survival determining factors such as baseline hemoglobin level (HR 0.89; 95% CI, 0.81-0.98; p = 0.013), NYHA functional class III/IV congestive heart failure (HR 1.95; 95% CI, 1.14-3.34; p = 0.015), and previous balloon aortic valvuloplasty (HR 2.19; 95% CI, 1.29-3.72; p = 0.004). In a non-adjusted analysis, late changes in MR severity also did not impact mortality rates. However, when adjusted for factors that increased mortality in this period, such as NYHA functional class III/IV congestive heart failure (HR 2.6; 95% CI, 1.11-6.05; p = 0.026) and previous balloon aortic valvuloplasty (HR 2.5; 95% CI, 1.31-4.83; p = 0.005), the worsening of MR between discharge and follow-up periods, compared to unchanged MR, was strongly associated with an increased mortality risk (HR 2.74; 95% CI, 1.36-5.48; p = 0.005) ( Table 4 ). Kaplan-Meier curves demonstrating survival probabilities for each group from discharge to follow-up are shown in Figure 3 .

Table 4

– Impact of groups defined by changes in MR severity: baseline to discharge, discharge to follow-up, and general mortality

	Mean time (months	Deaths (%)	Non-adjusted		Adjusted**
			HR (95% CI)	p value*	HR (95% CI)	p value*
MR from baseline to discharge
Unchanged (reference)	54.6	24,5	1		1
Worsening	44.0	28.6	1.21 (0.68 – 2.14)	0.512	1.28 (0.70–2.32)	0.426
Improvement	35.1	25.0	1.03 (0.61 – 1.73)	0.912	1.17 (0.69–1.98)	0.561
MR from discharge to follow-up
Unchanged (reference)	68.1	16.9	1		1
Worsening	51.3	28.2	1.61 (0.85 – 3.04)	0.141	2.74 (1.36 – 5.48)	0.005
Improvement	50.5	18.8	1.42 (0.62 – 3.29)	0.408	1.48 (0.62 – 3.50)	0.377

*Cox regression model (stepwise backward likelihood ratio ) and Wald test, p < 0.05. **Baseline-to-discharge mitral dysfunction: adjusted for baseline hemoglobin level, NYHA functional class and previous balloon aortic valvuloplasty; **Discharge-to-follow-up mitral dysfunction: adjusted for NYHA functional class and previous balloon aortic valvuloplasty. CI: confidence interval, HR: hazard ratio, MR: mitral regurgitation.

Figure 3

– Kaplan-Meier curves with survival probabilities from discharge to follow-up periods for groups with improvement, no change and worsening of mitral regurgitation (MR) after TAVI (n = 488). Cox Regression Models comparing Unchanged MR to worsening of MR: p = 0.005; comparing unchanged MR to improvement of MR: p = 0.377.

Discussion

In the present study, we observed the following: 1) baseline MSMR in patients undergoing TAVI was associated with age, the presence of comorbidities, and the severity of aortic stenosis; 2) baseline MSMR was a predictor of late mortality after TAVI; 3) approximately half of the patients with baseline MSMR presented with improved MR severity immediately after TAVI, and, in addition, 37% of patients with MSMR upon discharge presented with improved MR at the late follow-up; 4) baseline moderate/severe aortic regurgitation was a predictor of immediate improvement of MSMR after TAVI; 5) patients who showed a progressive improvement in MR at the late follow-up after TAVI were those who presented with a lower baseline LVEF and improved LVEF after intervention; and, finally, 6) progressive worsening of MR severity at the late follow-up post-TAVI was an independent predictor of mortality; however, no predictor of this worsening was identified.

In corroboration with other studies, 20% of patients in the Brazilian TAVI Registry presented with baseline MSMR, and these patients had more serious comorbidities than those with less severe MR.[11 , 15 - 19] However, there is some controversy in the literature concerning the prognostic value of baseline MSMR on patient mortality after TAVI. Some studies showed no correlation,[15 , 18 , 20] whereas other publications demonstrated the influence of significant MR on early and/or late mortality,[2 , 5 , 16 , 19 - 23] in particular an analysis of the US Transcatheter Valve Therapy Registry comprising more than 4,000 patients.[22] Similar to these later studies, our results also demonstrated that the presence of MSMR at baseline leads to increased late mortality rate after TAVI.

According to the severity of MR, there were four groups and they were analyzed together in absent/mild MR and moderate/severe MR groups. This was done due to the small number of patients with severe MR (n = 20 patients, 2.4%). In the literature, all the studies related to MR in TAVI patients have analyzed moderate and severe MR in only one group (moderate/severe MR) as we did.[2 , 3 , 5 , 7 , 15 , 20]

The etiology of MR (organic/degenerative versus functional) could not be defined based on our registry data. Vollenbroich et al.[7] studied the influence of functional versus degenerative MR on clinical outcome after TAVI. They found 36% functional and 64% degenerative MR among the patients with MSMR. Degenerative MR presented increased risk during long-term follow-up after TAVI, in relation to functional MR. Muratori et al.[3] also found organic MR more prevalent among patients with MSMR who underwent TAVI. They showed a greater reduction of MR degree after TAVI in functional MR and a negative impact on long-term follow-up for organic MR. Thus, the etiology of MR may influence prognosis after TAVI but we could not study this topic in our population of patients.

Little information is available regarding the frequency and prognostic value of changes in MR severity after TAVI. As depicted in Figure 2 , and, in agreement with the findings of Boerlage-van Dijk et al.,[24] more than 80% of our patients presented with no change in their baseline MR grade at the late follow-up after TAVI. However, almost half of the patients with baseline MSMR presented with an improved MR grade immediately after TAVI. Among those without immediate improvement, almost 40% improved at the late follow-up. Recent literature has suggested that pre-procedure MR severity improves after TAVI in 29% to 70% of patients, and, in most cases, it is sustained at follow-up, having a favorable impact on late mortality and re-hospitalization rates after TAVI.[16 , 19 , 22 - 26] The absence of mitral annular calcification,[17 , 27] functional (rather than degenerative) MR,[6 , 21 , 27] absence of pulmonary hypertension,[17 , 21 , 27] absence of atrial fibrillation,[21 , 24 , 27] persistent left bundle branch block,[27] higher initial transaortic gradients,[17] absence of concomitant coronary artery disease,[26] and the implantation of an Edwards-Sapien rather than CoreValve prosthesis[28] were identified as predictors of this improvement. We identified lower LVEF at baseline and an improvement in LVEF after the intervention as predictors of MR improvement. These predictors have also been identified by other authors,[16 , 29 , 30] and they can be explained by reverse left ventricular remodeling and the consequent reduction in the mitral valve complex stretching forces after TAVI. This explanation is supported by the previous demonstration that patients with improved MR severity after TAVI show a significant reduction in LV end-diastolic volume and favorable mitral annular geometric changes after aortic intervention.[31] The influence of reduced LV end-diastolic volume on the improvement of MR was also demonstrated by the association of moderate/severe baseline aortic regurgitation with early improvement of MR severity after TAVI that we demonstrated.

The Brazilian TAVI Registry was planned to include most of the TAVI procedures performed in Brazil, and, as a real-world sample, we included both severe AS in native valve, which constituted the vast majority (98%) and patients with degenerated surgical aortic bioprostheses (n = 16, 2% of patients). This could be considered a flaw in our patient selection, but a recent study by Akodad et al. has shown that valve-in-valve TAVI is as safe and feasible as TAVI in native AS, with no significant influence in the follow-up of such patients.[32] This finding indicates that the inclusion of a small number of degenerated surgical bioprostheses should not affect our results and conclusions.

One of the most important findings in the present study was that progressive deterioration of MR has a negative impact on late mortality in patients undergoing TAVI. It is known that a significant portion of the patients who show an initial improvement in MR severity, both after surgical aortic valve replacement and after TAVI, regress to baseline status if followed for more than 1 year.[33 , 34] However, the finding that this MR worsening is an independent predictor of higher late mortality rates has seldom been reported in the literature.[25] This finding could play an important role in future therapeutic strategies during TAVI follow-up. The association between MR worsening and increased mortality after TAVI does not indicate that MR treatment would lead to improved evolution after TAVI, since it can only be an indication of heart failure progression. However, associated percutaneous MR treatment has already been used for TAVI patients with good results,[35] and this combined therapy could be an option in the future.

Limitations

The present study has some limitations. Due to the non-randomized nature of the study, there was no control group, and, as the study design was observational, flaws in patient selection are possible. However, the TAVI Registry reflects the real-world practice in the Brazilian environment. The analysis was partially based on retrospective data and also included prospective data collection in most patients. Although echocardiographic criteria for MR quantification were defined by current guidelines, there is no core lab for echocardiographic evaluation, and it may, therefore, be subject to inter-observer variation. The MR cases were separated according to severity, but their etiology (organic versus functional) could not be defined based on the registry data. The duration of late follow-up had a large variation, since patients were continuously included from 2008 to 2015; thus, some patients took longer to experience remodeling changes after TAVI. Finally, a non-negligible portion of patients was lost during echocardiographic follow-up.

Conclusions

The Brazilian TAVI Registry is the greatest series of TAVI in South America. It includes the first procedure carried out in Brazil, and it has the longest follow-up of such patients. The TAVI Registry reflects the real-world practice in the Brazilian environment. From our study, it is evident that baseline MSMR was a predictor of a higher late mortality rate after intervention. Most of the patients with baseline MSMR, especially those with a lower baseline LVEF and those who showed progressive improvement in LVEF, showed an improved MR grade at the follow-up. Progressive worsening of MR severity after TAVI resulted in a higher late mortality rate, and it should be considered in the future care of these patients.