Atrial Fibrillation (Part 1): Pathophysiology, Risk Factors, and Therapeutic Basis.

Atrial fibrillation is the most common sustained arrhythmia in clinical practice, with a preference for older age groups. Considering population ageing, the projections for the next decades are alarming. In addition to its epidemiological importance, atrial fibrillation is evidenced by its clinical repercussions, including thromboembolic phenomena, hospitalizations, and a higher mortality rate. Its pathophysiological mechanism is complex and involves an association of hemodynamic, structural, electrophysiological, and autonomic factors. Since the 1990s, the Framingham study of multivariate analyses has demonstrated that hypertension, diabetes, heart failure, and valvular disease are independent predictors of this rhythm abnormality along with age. However, various other risk factors have been recently implicated in an increase of atrial fibrillation cases, such as sedentary behavior, obesity, sleep disorders, tobacco use, and excessive alcohol use. Moreover, changes in quality of life indicate a reduction in atrial fibrillation recurrence, thus representing a new strategy for excellence in the treatment of this cardiac arrhythmia. Therapeutic management involves a broad knowledge of the patient's health state and habits, comprehending 4 main pillars: lifestyle changes and rigorous treatment of risk factors; prevention of thromboembolic events; rate control; and rhythm control. Due to the dimension of factors involved in the care of patients with atrial fibrillation, integrated actions performed by interprofessional teams are associated with the best clinical results.

Introdução

A fibrilação atrial (FA) é caracterizada pela completa desorganização da atividade elétrica atrial e consequente perda da sístole atrial com padrão eletrocardiográfico característico e de fácil reconhecimento. Entretanto, o diagnóstico é desafiador, uma vez que muitos pacientes se apresentam assintomáticos ou com sintomas fugazes, dificultando o registro da arritmia. É a arritmia sustentada mais comum na prática clínica afetando 3% da população adulta, com predileção para faixas etárias mais avançadas.[1] Com o envelhecimento populacional, as projeções para as próximas décadas são alarmantes. Estima-se que o número de pacientes portadores de FA com idade superior a 55 anos será mais que o dobro em 2060, o que consumirá grande quantidade de recursos dos cofres públicos.[2] Além da importância epidemiológica, a FA é destacada pelas suas repercussões clínicas, incluindo os fenômenos tromboembólicos, com aumento, em média, de 4 vezes a chance de um acidente vascular cerebral (AVC), além de ser associada ao maior risco de mortalidade por todas as causas e outras importantes condições, como insuficiência cardíaca.[3 , 4]A incidência ajustada para idade e a prevalência de FA é menor nas mulheres em comparação com os homens; contudo, não acontece com a morbimortalidade. A FA está associada ao maior risco relativo para mortalidade por todas as causas, AVC, mortalidade cardiovascular, eventos cardíacos e insuficiência cardíaca no sexo feminino.[5]

Pacientes com essa anormalidade do ritmo também são mais vulneráveis a hospitalizações. Em uma recente metanálise incluindo 35 estudos e 311.314 pacientes, a incidência de admissão hospitalar foi de 43,7/100 pessoas ao ano. As doenças cardiovasculares representam as maiores causas de hospitalizações; no entanto, as causas não cardiovasculares também são frequentes nesse grupo de pacientes, como câncer e doenças pulmonares.[6]

Este artigo tem por objetivo revisar aspectos fisiopatológicos, fatores de risco e bases para o tratamento. As diretrizes para prevenção de eventos tromboembólicos e a ablação por cateter serão abordadas em outros manuscritos.

Mecanismos fisiopatológicos

Várias alterações fisiopatológicas levam à ocorrência de fibrilação, incluindo fatores hemodinâmicos, eletrofisiológicos, estruturais, autonômicos (moduladores), além de fatores desencadeantes representados pelas extrassístoles e taquicardias atriais ( Figura 1 ). Essas variam desde polimorfismos genéticos a modificações macroscópicas da estrutura do átrio, interferindo na atividade elétrica das células e resultando em desorganização da atividade elétrica atrial.

Figura 1

– Fatores fisiopatológicos implicados na gênese de fibrilação atrial.

As propriedades elétricas do miocárdio são controladas por canais iônicos presentes na membrana celular. A ativação das células depende basicamente de canais de sódio, cálcio e potássio. O período refratário da célula depende, grosseiramente, do tempo entre a ativação da célula e o retorno do potencial de ação ao nível inicial. O aumento das correntes de influxo iônico (cálcio e sódio) prolonga o período refratário celular, e o aumento da corrente de efluxo (potássio) resulta no seu encurtamento. Outro componente importante na eletrofisiologia normal do coração são as conexinas, que são proteínas presentes nas junções entre os cardiomiócitos, responsáveis pela permeabilidade iônica entre as células, permitindo a propagação normal do impulso elétrico.[7] Na FA, ocorrem alterações desses componentes da eletrofisiologia normal das células, o que se convencionou chamar de remodelamento elétrico. A sua forma mais comum decorre da entrada acentuada de cálcio nas células que se despolarizam com frequência aumentada. Esse aumento leva à inativação de correntes de cálcio e aumento de correntes de potássio, que resultam no encurtamento da duração do potencial de ação e aumento da vulnerabilidade à FA, além de favorecer a recorrência precoce após a cardioversão e a progressão de formas paroxísticas para formas mais persistentes da arritmia.[8] Fatores genéticos podem estar relacionados a defeitos dos canais iônicos, e podem predispor à ocorrência de FA. Formas familiares da arritmia, embora sejam situações raras e heterogêneas, são bem descritas na literatura.[9 , 10] O papel da genética na FA está sendo estudado, sendo uma corrente promissora na busca, cada vez mais atual, de formas de tratamento personalizado.

Atualmente, as teorias mais aceitas para o início da arritmia e a sua manutenção são a presença de focos ectópicos como deflagradores da arritmia e a reentrada como fator de manutenção. Estudos iniciais já indicavam que a aplicação tópica de substâncias estimulantes no átrio, como a aconitina (alcaloide capaz de ocasionar bradicardia e hipotensão), no átrio originava taquicardia atrial rápida, que, por sua vez, induzia a FA.[11] O estudo crucial no entendimento da origem focal da FA foi conduzido por Haïssaguerre et al.,[12] no qual os autores, mapeando a atividade elétrica atrial em pacientes com FA, observaram focos ectópicos precoces que precediam a ocorrência da arritmia provenientes, principalmente, do interior das veias pulmonares ( Figura 2 ).

Figura 2

– Focos deflagradores de fibrilação atrial em vários pontos nos átrios (pontos escuros) provenientes, predominantemente, das veias pulmonares. Adaptada de Haïssaguerre M, Jaïs P, Shah DC et al.12 Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med. 1998; 339(10):659–66.

Enquanto a atividade focal é necessária para o início da FA, um substrato atrial propício para a sua manutenção é igualmente importante. Características estruturais, anatômicas e eletrofisiológicas são fundamentais para a ocorrência e a manutenção de circuitos de reentrada, que são tidos, atualmente, como fundamentais na manutenção da arritmia. A reentrada pode ser anatômica (com obstáculos criando zonas de condução lenta, como fibrose) ou funcional (refratariedade heterogênea, decorrente de propagação errática da frente de onda de ativação elétrica atrial). Essas condições aumentam a probabilidade de ocorrência de múltiplas ondas simultâneas de reentrada, facilitando a perpetuação da FA.[13]

A atividade autonômica também desempenha papel importante no início e na manutenção da FA.[14] A ativação vagal pode alterar correntes de potássio dependentes da acetilcolina, com consequente redução da duração do potencial de ação podendo, assim, estabilizar circuitos de reentrada.[15] Além disso, a ativação adrenérgica pode provocar o acúmulo de cálcio intracelular, o que pode deflagrar a arritmia.

Mudanças na estrutura do miocárdio atrial, particularmente a fibrose, separam as fibras musculares, interferindo na continuidade da condução do impulso elétrico, resultando em redução da velocidade de condução, que é fundamental para a reentrada.[16] A fibrose leva à progressão da FA, podendo ser um alvo terapêutico[17] e um preditor da resposta ao tratamento.[18] Embora fatores eletrofisiológicos, incluindo o remodelamento elétrico, e morfológicos, como a fibrose e a dilatação atrial (remodelamento estrutural), sejam considerados os principais fatores envolvidos na fisiopatologia da FA, vem crescendo a quantidade de evidências que processos infecciosos ou inflamatórios podem permear e unir essas duas situações. Um estudo de caso controle com 56.870 participantes analisou a associação entre infecção pelo virus influenza, vacinação e risco de FA. Os autores demonstraram que a infeção aumentou o risco para o desenvolvimento da arritmia, ao passo que a vacinação apresentou efeito protetor em diferentes grupos de pacientes.[19] A presença de infiltrado inflamatório, necrose celular e fibrose intersticial em pacientes com FA sem doença cardíaca estrutural documentada é maior em comparação com um grupo de pacientes sem a arritmia.[20] Esses estudos vêm demonstrando maior concentração de mediadores ou de marcadores de atividade inflamatória, como a interleucina 6 ou a proteína C-reativa ultrassensível em pacientes com FA.[21]

Fatores de risco para fibrilação atrial

O alto número de casos de FA encontrados na prática clínica não é apenas justificado pela idade – outros fatores contribuem para esse desfecho. Desde os anos 1990, o estudo Framingham em análises multivariadas já demonstrou que, além da idade, a presença de hipertensão, diabetes, insuficiência cardíaca e doença valvar é preditora independente dessa normalidade do ritmo.[22] Entretanto, recentemente, vários outros fatores de risco são implicados, e as mudanças na qualidade de vida apontam para uma redução no número de casos de FA, tornando-se um novo pilar para o tratamento de excelência da FA.[23]

Obesidade e fibrilação atrial

A obesidade, definida como índice de massa corporal (IMC) superior a 30 kg/m[2], demonstra uma clara associação com a ocorrência de FA. Uma importante metanálise incluindo 51 estudos e 626.603 indivíduos demonstrou um aumento no risco de FA em 29% para cada aumento de 5 unidades no IMC. Além disso, o risco de FA pós-operatória e pós-ablação também foi 10% e 13% maior, respectivamente, para o mesmo aumento de peso.[24] A progressão da doença da forma paroxística para a forma permanente também é mais significativa nos pacientes obesos conforme documentação em estudo coorte longitudinal com 21 anos de acompanhamento.[25] A genética também parece justificar essa associação. Um estudo com mais de 50.000 indivíduos demonstra que as variantes genéticas associadas ao IMC alto se correlacionam com a incidência de FA, sugerindo uma relação causal entre as duas condições.[26]

A partir desse conhecimento, vários estudos prospectivos foram conduzidos para demonstrar o impacto da redução do peso na recorrência de FA.[27 - 32] O estudo Long-Term Effect of Goal-Directed Weight Management in an Atrial Fibrillation Cohort (LEGACY) incluiu 355 pacientes, que foram acompanhados por 4 anos e divididos em três grupos de acordo com a perda de peso no final do estudo. Uma probabilidade 6 vezes maior de estarem livres de anormalidades do ritmo foi observada nos participantes com perda e manutenção de peso superior a 10% do peso corporal em comparação com o grupo que perdeu menos de 3% ou ganhou peso no período.[28] Outro estudo, prospectivo e observacional, avaliou 149 pacientes com IMC superior a 27 kg/m2submetidos à ablação de FA e a um programa de redução de peso presencial, demonstrando maior tempo de sobrevida livre de eventos arrítmicos em comparação com o grupo controle.[27] Resultados semelhantes foram observados em um estudo prospectivo com 4.021 pacientes obesos, em ritmo sinusal e sem história prévia de arritmia. O grupo foi submetido a cirurgia bariátrica ou tratamento conservador. A perda de peso observada no grupo com intervenção foi associada à redução significativa no risco de FA.[33]

Por outro lado, em uma análise secundária do estudo Action for Health in Diabetes (Look AHEAD) que avaliou pacientes com diabetes, a implementação de programa de perda de peso e atividade física não reduziu a ocorrência de FA.[34] Um outro estudo populacional demonstra que a baixa massa magra também se relaciona com a presença de FA.[35] Dessa forma, o real papel da distribuição de gordura corporal na arritmogênese ainda requer mais esclarecimentos, entretanto, é necessário reconhecer a obesidade como um fator de risco potencialmente modificável; e, em pacientes obesos e sobrepesos, a redução do peso em, pelo menos, 10% pode reduzir o risco de FA.

Apneia obstrutiva do sono

Apneia obstrutiva do sono (AOS) é caracterizada pela obstrução completa ou parcial, recorrente das vias aérea superiores durante o sono, resultando em períodos de apneia, dessaturação de oxi-hemoglobina e despertares noturnos frequentes. O reconhecimento dessa anormalidade do sono por parte dos cardiologistas tornou-se fundamental após as publicações demonstrando aumento na mortalidade cardiovascular nos pacientes com AOS não tratada.[36] Vários fatores contribuem para o dano cardiovascular nesses pacientes e, possivelmente inúmeros mecanismos estejam envolvidos. Entretanto, três fatores principais merecem destaque: hipóxia intermitente, despertares frequentes e alterações na pressão intratorácica. Essas alterações acabam por desencadear hiperatividade do sistema nervoso simpático; disfunção endotelial e inflamação.[37 - 40] A ativação simpática observada nesses pacientes é um importante fator que, em parte, justifica a elevada prevalência de arritmias cardíacas nessa população, incluindo a FA. Além disso, a AOS pode prejudicar o funcionamento do átrio esquerdo. Estudos com ecocardiografia tridimensional demonstraram disfunção e remodelamento atrial esquerdo com reversão após tratamento efetivo com pressão positiva.[41 , 42]

Em um estudo epidemiológico, a ocorrência de arritmias cardíacas noturnas foi mais frequente nos pacientes portadores de AOS grave, definida como índice de apneia/hiponeia (IAH) superior a 30 eventos/hora. A FA ocorreu em 1,65% dos casos de AOS grave e 0,2% nos controles (p=0,03).[43] Em outra análise de pacientes em acompanhamento ambulatorial por FA crônica em um hospital terciário submetidos à polissonografia basal, 81,6% apresentavam AOS.[44] De fato, AOS e FA são condições que compartilham fatores de risco como idade, sexo, obesidade, hipertensão e insuficiência cardíaca e, dessa forma, a demonstração de casualidade é desafiadora na literatura científica.

Em um estudo prospectivo[45] com pacientes referidos para a cardioversão elétrica de FA/ flutter atrial, observou-se 82% de recorrência nos pacientes com AOS sem tratamento ou com tratamento inadequado e 42% de recorrência nos pacientes tratados (p=0,013). Além disso, no grupo de pacientes não tratados, a recorrência foi ainda maior entre os que apresentavam maior queda na saturação de oxigênio durante o evento de apneia (p=0,034). O tratamento da AOS reduz o risco de recorrência de FA não somente em pacientes submetidos à cardioversão elétrica, mas também após ablação por cateter. Em estudo com 426 pacientes submetidos ao isolamento elétrico das veias pulmonares, 62 pacientes apresentaram AOS confirmada pela polissonografia, sendo 32 pacientes usuários de CPAP e 30 pacientes sem tratamento. O uso do CPAP foi associado a uma maior taxa de sobrevida livre de FA quando comparado ao grupo sem o uso do CPAP (71,9% vs. 36,7%; p=0,01). Os autores concluíram que o tratamento com CPAP em pacientes portadores de AOS submetidos a tratamento percutâneo da FA melhora a recorrência da arritmia, e nos casos de AOS sem tratamento adequado, o isolamento elétrico tem pouco valor terapêutico.[46] Uma metanálise foi, então, realizada para determinar o papel da AOS no paciente portador de FA submetido à ablação por cateter, concluindo-se que a presença de AOS é associada ao maior risco de recorrência de FA após ablação (RR 1,25, 95% CI 1,08 a 1,45, p=0,003).[47]

Concluindo, a presença de AOS é alta em pacientes com FA, e os dados atuais sugerem a presença de uma relação dose-resposta entre a gravidade da AOS e a recorrência de FA. O tratamento adequado dessa anormalidade do sono reduz a recorrência clínica de FA mesmo em pacientes submetidos à ablação por cateter. Dessa forma, a adequada investigação e o tratamento, caso necessários, são uma medida importante no manejo clínico desses pacientes.

Atividade física e fibrilação atrial

A inatividade física é um problema de saúde pública associado ao aumento das doenças cardiovasculares, insuficiência cardíaca, AVC, câncer, obesidade, diabetes tipo 2 e hipertensão.[48] Sendo assim, propicia diversos fatores de risco para FA; contudo, mais recentemente, a literatura sugere a inatividade física como um fator de risco independente para FA. Cinco estudos populacionais demonstraram uma clara relação entre inatividade física e aumento do risco de FA.[49 - 53] O estudo Cardiorespiratory Fitness on Arrhythmia Recurrence in Obese Individuals With Atrial Fibrillation (CARDIO-FIT) avaliou o impacto do ganho na capacidade cardiorrespiratória na ocorrência de FA em pacientes obesos e com sobrepeso.[32] A cada equivalente metabólico adquirido durante o acompanhamento associou-se 9% de redução na recorrência da arritmia mesmo após a correção para o peso e fatores de risco. Um estudo com pacientes portadores de FA permanente submetidos a 12 semanas de exercício moderado a intenso foi relacionado a um aumento significativo da qualidade de vida quando comparado aos controles.[54] Esses achados foram reprodutíveis por outros estudos randomizados e controlados, e a metanálise resultante demonstra que o treinamento físico melhora a capacidade ao esforço, qualidade de vida e fração de ejeção do ventrículo esquerdo.[55]

Por outro lado, a relação entre atividade física e FA parece não ser linear, e sim uma curva em “u”, ou seja, os extremos – sedentarismo ou a prática extenuante de exercícios – aumentam o risco de FA.[56] Vale lembrar que se trata da prática de exercícios com doses muito altas que excedem a recomendação e correspondem a uma porcentagem muito pequena da população. De forma interessante, o efeito do exercício intenso parece ser influenciado pelo sexo. Uma metanálise sobre o assunto demostrou que a atividade física vigorosa foi associada a um aumento significativo no risco em homens (OR: 3,30; 95% CI: 1,97 a 4,63; p=0,0002); entretanto, a atividade intensa foi relacionada a uma redução ainda mais significativa no risco de FA em mulheres.[57] Os mecanismos envolvidos nessa diferença de comportamento ainda não estão totalmente esclarecidos, mas o fato é que a prática de atividade física moderada deve ser encorajada como prevenção, tratamento e melhora da qualidade de vida em todos os pacientes portadores de FA.

Outros potenciais fatores de risco modificáveis

Os efeitos do álcool no remodelamento atrial e no sistema nervoso autônomo podem, em parte, justificar a maior recorrência de FA nos indivíduos que utilizam álcool.[58] Um estudo populacional com 109.230 participantes saudáveis e com consumo de álcool quantificado através de questionários demonstrou que, entre homens, o risco de FA aumentou de acordo com os quartis de uso semanal de álcool, sugerindo uma associação dose-resposta. O mesmo não foi verificado entre as mulheres.[59] Mais interessante é a recente documentação de que a abstinência ao álcool se relaciona com a redução da recorrência de arritmia em pacientes com FA. Em um estudo multicêntrico, prospectivo e randomizado, realizado nos hospitais da Austrália, foram selecionados pacientes com consumo superior a 10 doses semanais e portadores de FA paroxística ou permanente, e que estavam em ritmo sinusal na avaliação basal. O grupo foi selecionado 1:1 para continuar com o uso habitual e a abstinência ao álcool. No total, 140 pacientes foram inclusos. A recorrência de FA ocorreu em 53% dos pacientes do grupo de abstinência e 73% no grupo controle. O tempo para a primeira recorrência foi maior no grupo de abstinência, e o numero total de eventos após 6 meses de acompanhamento foi significativamente menor nos que pararam com o uso em comparação aos controles.[60]

Os estudos que avaliaram a relação entre tabagismo e FA apresentaram resultados, inicialmente, discordantes; entretanto, uma metanálise incluindo 16 estudos prospectivos e 286.217 participantes demonstrou maior prevalência de FA entre os tabagistas, e a cessação do hábito foi associada à redução do risco.[61] O tabagismo também influência negativamente os resultados do tratamento intervencionista da FA.[62]

Vale lembrar que o uso de altas doses de corticosteroides também foi relacionado ao aumento no risco de FA.[63] Até o momento, não existem dados convincentes relacionando o uso de cafeína e o aumento do risco de FA; alguns estudos sugerem um modesto efeito protetor.[64] O mesmo ocorre com transtornos de ansiedade. Em um recente estudo populacional com 37.402 adultos, não houve relação entre os sintomas de ansiedade ou depressão severa e FA.[65]

A Figura 3 resume os principais fatores de risco modificáveis relacionados à qualidade de vida.

Figura 3

– Fatores de risco para fibrilação atrial relacionados à qualidade de vida e suas respectivas orientações.

Bases terapêuticas para fibrilação atrial

A abordagem terapêutica da FA envolve um amplo conhecimento do estado de saúde e hábitos do paciente e compreende quatro pilares principais: mudança de hábitos de vida e tratamento rigoroso de fatores de risco; prevenção de eventos tromboembólicos; controle da frequência; e controle do ritmo[66] ( Figura 4 ). Serão mencionadas as bases terapêuticas relacionadas ao tratamento a longo prazo.

Figura 4

Pilares na abordagem terapêutica do paciente portador de fibrilação atrial

Mudança na qualidade de vida e controle rigoroso de fatores de risco

Visa reduzir os fatores de risco modificáveis associados à qualidade de vida e ao tratamento rigoroso das comorbidades cardiovasculares. Dessa forma, além do controle do peso, tratamento do tabagismo, combate ao sedentarismo, uso comedido de álcool e otimização do padrão do sono, deve-se implementar o controle rigoroso de hipertensão arterial, diabetes e dislipidemia.

A hipertensão arterial é deletéria para o paciente com FA; além de constituir um fator de risco para eventos tromboembólicos, está associada a maior probabilidade de sangramento e recorrência dessa arritmia. Uma metanálise para prevenção de FA com o uso dos inibidores do sistema-renina angiotensina-aldosterona incluindo 87.048 pacientes provenientes de 23 estudos controlados e randomizados demonstrou que o uso desses medicamentos reduziu a probabilidade de ocorrência da arritmia em 33%, aproximadamente.[67]

Uma subanálise do estudo Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) avaliou as estratégias de controle intensivo da pressão arterial (PAS <120 mmHg) e controle convencional (PAS <140 mmHg) na ocorrência de FA. Após 5,2 anos de acompanhamento, foi observada uma redução de 26% no risco de FA no grupo de controle intensivo quando comparado com o controle convencional.[68]

Estudos demonstrando o benefício do controle da pressão arterial na redução do risco de FA foram reprodutíveis na literatura, incluindo pacientes com redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo,[69 , 70] mas alguns dados contraditórios também estão disponíveis.[71 , 72] Possivelmente, outros fatores devem influenciar a prevenção primária e secundária de FA no paciente hipertenso, e estudos ainda são necessários para o melhor esclarecimento dessa relação.

Em uma metanálise envolvendo 7 estudos de coorte prospectivos e 4 estudos caso-controle, incluindo 108.703 casos de FA, demonstrou-se que a presença de diabetes está associada ao aumento no risco de desenvolver essa arritmia em 34%, mesmo após ajuste para fatores de confusão.[73] Os mecanismos fisiopatológicos dessa relação ainda estão em investigação, mas possivelmente são múltiplos, incluindo os impactos do diabetes no sistema nervoso autônomo como na neuropatia diabética. Além disso, a hiperglicemia, isoladamente, é capaz de aumentar o tônus simpático e diminuir o tônus parassimpático, o que pode facilitar a ocorrência da arritmia. O remodelamento elétrico e estrutural atrial associado ao estresse oxidativo também corrobora a FA. Entretanto, a relação entre diabetes e FA torna-se mais importante após a documentação de que o controle rigoroso da glicemia está associado a um melhor controle da FA. Em uma análise com 12.605 pacientes, o tratamento do diabetes por 5 anos foi associado a uma redução de aproximadamente 30% nos casos de FA.[75]

O diabetes também pode prejudicar a evolução dos pacientes com FA submetidos à ablação por cateter. Em um recente estudo multicêntrico incluindo 7 centros de alto volume na Europa, foi demonstrada uma maior recorrência de FA em 1 ano no grupo diabético.[76] O controle da glicemia também parece influenciar favoravelmente a evolução de pacientes submetidos à ablação. Uma análise observacional de pacientes após ablação demonstrou que o uso da pioglitazona foi associado a menor necessidade de um segundo procedimento ablativo.[77]

A relação entre dislipidemia e FA ainda está em investigação. Uma análise observacional incluindo dois grandes bancos de dados (MESA e Framingham) demonstrou que altos níveis de HDL estavam associados ao menor risco de FA, ao passo que altos níveis de triglicérides estavam associados ao seu maior risco. Nenhuma relação foi encontrada com o LDL.[78] Por outro lado, em um estudo prospectivo populacional, não houve associação entre os níveis de HDL, triglicérides e FA, e baixos níveis de LDL foram associados ao maior risco de FA. Além disso, o uso de fármacos hipolipemiantes não influenciou a ocorrência de FA.[79]

Na verdade, essas análises pontuais voltadas a um único fator de risco falham em demonstrar ações combinadas que, normalmente, são aplicadas na prática clínica. Para avaliar esse efeito, foram selecionados 281 pacientes consecutivos submetidos à ablação por cateter com múltiplos fatores de risco, e foi oferecido um programa de controle agressivo desses fatores. Os pacientes submetidos ao programa apresentaram significativamente maior redução de peso e melhor controle da pressão arterial, glicemia e dislipidemia. Como consequência, apresentaram uma maior redução na frequência, duração e sintomas de FA quando comparado com o grupo controle (p <0,001).[80]

Prevenção de eventos tromboembólicos

A FA é uma arritmia em que a avaliação de elegibilidade para prevenção de eventos tromboembólicos é mandatória. O uso do anticoagulante pode prevenir a maioria desses eventos e prolongar a sobrevida. O anticoagulante é superior ao tratamento com ácido acetilsalicílico isolado ou associado ao clopidogrel. Deve ser instituído a todos os pacientes portadores de FA, exceto quando classificados com muito baixo risco ou na vigência de alguma contraindicação ao uso dessa classe de medicamentos.[81] A oclusão do apêndice atrial esquerdo constitui uma segunda alternativa para prevenção de eventos tromboembólicos no paciente com limitações ao uso dos anticoagulantes.

Controle da frequência cardíaca na fibrilação atrial

O controle da frequência cardíaca (FC) é parte integrante do tratamento do paciente com FA e, normalmente, é suficiente para reduzir os sintomas. O alvo terapêutico da FC ainda não está estabelecido na literatura. O estudo Rate Control Efficacy in Permanent Atrial Fibrillation ( RACE) selecionou 614 paciente com FA permanente elegíveis ao controle da frequência randomizados para estratégia leniente (FC repouso <110 bpm) ou estratégia rigorosa (FC de repouso <80 bpm e inferior a 110 bpm no exercício moderado). O objetivo foi avaliar as duas estratégias em relação ao desfecho combinado de morte cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, AVC, embolia sistêmica, sangramento e arritmias graves. Após um seguimento de 2 anos, não houve diferenças significativas entre ambas as abordagens, e a frequência de sintomas e eventos adversos foi semelhante entre os dois grupos.[82] Em análise subsequente, a estratégia leniente também não foi associada a remodelamento cardíaco adverso.[83]

Os fármacos utilizados para essa finalidade incluem: betabloqueadores, bloqueadores de canais de cálcio (diltiazen, verapamil), digoxina ou combinação dessas substâncias.[84] Vale lembrar que a amiodarona pode ser utilizada em casos selecionados.

Os betabloqueadores são considerados os fármacos de primeira linha para o controle da FC no paciente com FA pela sua boa tolerabilidade, redução dos sintomas e melhora funcional. As opções terapêuticas, as doses e os efeitos colaterais mais comuns estão demonstrados na Tabela 1 . Vale lembrar que, no insucesso terapêutico, a combinação de medicamentos pode ser tentada. No paciente com disfunção ventricular, o betabloqueador permanece como fármaco de primeira escolha pelos seus conhecidos benefícios nessa população, e a associação com digoxina pode ser tentada, quando necessário. Os bloqueadores de canais de cálcio não devem ser usados no paciente com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida pelo seu efeito inotrópico negativo.[84] Por fim, a ablação do nó atrioventricular seguida de estimulação cardíaca artificial constitui uma opção terapêutica nos casos de falência da estratégica medicamentosa.

Tabela 1

– Medicamentos utilizados para o controle da frequência cardíaca em pacientes portadores de fibrilação atrial. Adaptada de ESC Scientific Document Group.84 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37(38):2893-2962

Drogas mais utilizadas para o controle da Frequência cardiaca em pacientes com FA
		Dose	Efeitos colaterais
Betabloqueadores	Metoprolol	100 a 200mg/dia	letargia, dor de cabeça, edema, sistomas respiratórios, alterações gastrointestinais, tontura, bradicardia, bloqueio atrioventricular, hipotensão
	Nebivolol	2,5 a 10mg/dia
	Bisoprolol	1,25 a 20mg/dia
	Carvedilol	3,125 a 50mg/ duas vezes ao dia
Bloqueador canais de cácio	Diltiazen	60mg/ três vezes ao dia (máximo 360mg/dia)	tontura, mal-estar, letargia, dor de cabeça, edema, alterações gastrointestinais, bloqueio atrioventricular, hipotensão
	Verapamil	40 a 120mg/ três vezes ao dia (máximo 480mg/dia)
Digoxina		0,0625 a0,25mg/dia	Alteração gstrointestinal, tontura, embaçamento visual, dor de cabeça, efeitos pro-arritmicos em doses tóxicas

Controle do ritmo no paciente com fibrilação atrial

A reversão aguda ao ritmo sinusal e a terapia de manutenção do ritmo sinusal são importantes estratégias no manejo do paciente com FA. Apesar da manutenção do ritmo sinusal parecer, intuitivamente, superior quando comparada à estratégia de controle da frequência, não há forte documentação científica dessa afirmação. O estudo multicêntrico AFFIRM randomizou para essas duas estratégias de tratamento pacientes portadores de FA. Foram 4.060 pacientes com idade média de 69,7 anos, em que 70,8% apresentavam hipertensão arterial e 38,2%, doença da artéria coronária. Foram documentadas 310 mortes entre os pacientes alocados na estratégia de controle de frequência, e 356 nos pacientes com controle do ritmo após um seguimento médio de 3,5 anos com máximo de 6 anos (p=0,08). Além disso, o grupo submetido ao controle do ritmo apresentou mais efeitos adversos a medicações e um maior número de hospitalizações.[85] Resultado semelhante foi observado no estudo RACE, em que o desfecho primário (morte e morbidade cardiovascular) ocorreu em 17,2% dos pacientes na estratégia controle da frequência e em 22,6% no controle do ritmo, após seguimento de 2,3 anos (p=0,11).[86]

Apesar de esses estudos não demonstrarem vantagem do controle do ritmo na sobrevida, alguns pontos devem ser mencionados. Uma subanálise do estudo AFFIRM utilizando modelos para determinar as relações entre sobrevida, variáveis clínicas basais e variáveis dependentes de tempo, demonstrou que a presença do ritmo sinusal e o uso de anticoagulante foram associados ao menor risco de morte. Por outro lado, o uso de fármacos antiarrítmicos foi associado ao aumento da mortalidade após ajuste para ritmo sinusal. Esses dados sugerem que o benefício do ritmo sinusal pode ter sido minimizado, e métodos alternativos para manutenção de ritmo sinusal com menores efeitos adversos podem ser promissores.[87] Outra crítica a esses resultados é o tempo curto de seguimento. De fato, em uma análise populacional com seguimento superior a 5 anos, a mortalidade foi de 41,7% no grupo submetido à estratégia de controle do ritmo, e 46,3% no controle da frequência.[88] Sendo assim, deve-se ter em mente que a escolha entre o controle do ritmo ou da frequência deve ser individualizada e, muitas vezes, é um processo dinâmico. Em um determinado momento, a estratégia de controle do ritmo pode ser atrativa, mas, em pacientes mais velhos com sintomas pouco expressivos, o controle da frequência pode constituir uma alternativa.

A reversão aguda ao ritmo sinusal é realizada por meio de cardioversão química ou elétrica, segundo os protocolos vigentes. Para a manutenção subsequente do ritmo sinusal, o uso de fármacos antiarrítmicos a longo prazo, a ablação por cateter ou a associação de estratégias são possibilidades que devem ser discutidas com o paciente. O uso de fármacos antiarrítmicos para manutenção do ritmo é comum no manejo clínico do paciente. A Tabela 2 demonstra os medicamentos utilizados para essa finalidade disponíveis no Brasil, com suas respectivas dosagens e efeitos colaterais. É importante mencionar que os efeitos colaterais dos fármacos antiarrítmicos usados a longo prazo são inúmeros, e foram expostos os mais comuns ou de maior gravidade. De fato, a escolha de tais medicamentos é estabelecida mais pelo seu perfil de segurança do que pela sua eficácia. O exemplo clássico é a amiodarona, que, apesar de apresentar superioridade frente a outros fármacos antiarrítmicos na manutenção do ritmo sinusal, tem seu uso restrito a pacientes com insuficiência cardíaca devido a seus efeitos tóxicos importantes com o uso prolongado.[81] A propafenona e sotalol têm seu uso predominante no paciente sem doença cardíaca estrutural, lembrando que o sotalol pode prolongar o intervalo QT, e o monitoramento eletrocardiográfico é recomendado com o uso dessas medicações.

Tabela 2

– Fármacos antiarrítmicos utilizados para a manutenção do ritmo sinusal

Drogas utilizados para a manutenção do ritmo sinusal
	Dose	Efeitos Colaterais
Propafenona	150 a 300mg / 3 vezes ao dia	Vertigem, palpitações disturbios da condução cardíaca, bradicardias, taquicardias, ansiedade, disturbios do sono, cefaéia
Sotalol	80 a 160mg / 2 vezes ao dia	Bradicardia, dispneia, dor no peito, palpitação, sincope, tontura, diarréia, nausea, vômito, fadiga, erupção cutânea, torsade de pointes
Amiodarona	100 a 200mg ao dia	neutropenia, agranulocitose, bradicardia, taquicardia. torsade de pointes , hipo e hipertireoidismo, neuropatia ótica, neurite, pancreatite, aumento de transaminases, transtorno hepático agudo, estado confusional, penumonite intersticial, brancoespasmo, eczema, urticária, hipotensão

A ablação por cateter visando ao isolamento elétrico das veias pulmonares é o tratamento intervencionista largamente utilizado para a prevenção de recorrência de FA. De modo geral, a ablação por cateter é superior aos fármacos antiarrítmicos na manutenção do ritmo sinusal[89] e, atualmente, apresenta sua indicação em pacientes sintomáticos com FA paroxística ou persistente refratária ou intolerante a pelo menos um medicamento antiarrítmico, ou como primeira linha de tratamento na FA paroxística, sintomática de acordo com as preferências do paciente. Outras indicações individualizadas também podem ocorrer. O estudo CABANA comparou a ablação por cateter com a terapia medicamentosa otimizada em pacientes com FA paroxística e persistente de acordo com o desfecho combinado de mortalidade total, AVC, sangramento maior e parada cardíaca. Após 5 anos de seguimento, não houve diferenças significativas entre as duas estratégias,[90] mas as análises relacionadas à qualidade de vida demonstram uma melhora clínica significativa, e também na qualidade de vida dos pacientes submetidos à ablação.[91]

Cuidado integrado no cuidado do paciente com fibrilação atrial

Oferecer a complexidade de ações necessárias para o atendimento de excelência no paciente com FA é desafiador na prática clínica. Instituir mudanças na qualidade de vida, promover o controle rigoroso de fatores de risco, além da anticoagulação adequada e decisões relacionadas às diferentes estratégias terapêuticas quando centradas em um único profissional, podem ocasionar resultados insatisfatórios. Nesse sentido, a organização dos serviços de saúde com equipes multiprofissionais para o atendimento do paciente com FA é fundamental para assegurar o melhor atendimento. De fato, um estudo randomizado comparando o cuidado usual com o cuidado multidisciplinar demostrou uma redução no risco relativo de 35% no desfecho combinado de hospitalização e mortalidade.[92] Outro ponto importante é que a ausência completa de eventos de FA, muitas vezes, é utópica, e o objetivo para o tratamento deve consistir em melhora da qualidade de vida, prevenção cardiovascular e mitigação das recorrências clínicas.

Introduction

Atrial fibrillation (AF) is characterized by the complete disorganization of atrial electric activity and consequent loss of atrial systole with a characteristic and easily recognizable electrocardiographic pattern. However, its diagnosis is challenging since many patients are asymptomatic or have fleeting symptoms, thus hindering its record. AF is the most common sustained arrhythmia in clinical practice, affecting 3% of the adult population and preferentially affecting older adults.[1]With population ageing, the projections for the next decades are alarming. The number of patients with AF aged over 55 years in 2060 is estimated to be more than twice that of 2010, which will demand enormous amounts of public resources.[2]In addition to its epidemiological importance, AF is evidenced by its clinical repercussions, including thromboembolic phenomena, increasing the chances of a stroke by 4 times; it is also associated with a higher risk of all-cause mortality and other important conditions such as heart failure.[3 , 4]

While the age-adjusted incidence and prevalence of AF is lower in women than in men, the same is not true for morbidity and mortality. AF is associated with a higher relative risk for all-cause mortality, stroke, mortality from cardiovascular causes, cardiac events, and heart failure in women.[5]

Patients with this rhythm abnormality are also more vulnerable to hospitalizations. A recent meta-analysis including 35 studies and 311 314 patients reported a hospitalization rate of 43.7/100 people per year. Cardiovascular diseases represented the biggest causes of hospitalization, but non-cardiovascular causes such as cancer and lung diseases were also frequent in this group of patients.[6]

This article aims to review pathophysiological aspects, risk factors, and basis for treatment of AF. Guidelines for preventing thromboembolic events and performing catheter ablation will be addressed in other manuscripts.

Pathophysiological Mechanisms

Various pathophysiological alterations lead to fibrillation, including hemodynamic, electrophysiological, structural, and autonomic (modulatory) factors, as well as triggering factors represented by extrasystoles and atrial tachycardias ( Figure 1 ). These vary from genetic polymorphisms to macroscopic changes in atrial structure, interfering with the electrical activity of cells and resulting in disorganized atrial electrical activity.

Figure 1

– Pathophysiological factors implicated in the genesis of atrial fibrillation.

The electrical properties of the myocardium are controlled by ionic channels present on the cell membrane. Cell activation relies basically on sodium, calcium, and potassium channels. The cells’ refractory period roughly depends on the time between cell activation and the return of the action potential to its initial level. An increase in ionic influx (calcium and sodium) prolongs the refractory period, while an increase in potassium efflux results in a shortening of this period. Another important component of the normal electrophysiology of the heart are connexins: These are proteins present in the junctions between cardiomyocytes which are responsible for the ionic permeability between cells, allowing normal propagation of the electrical impulse.[7]In AF, there are alterations in these components of normal cell electrophysiology and these are named electrical remodeling. The most common form of electrical remodeling results from an acute entry of calcium into the cells, which depolarize with an increased frequency. This leads to the inactivation of calcium currents and to an increase in potassium currents, resulting in a shortened duration of the action potential and in increased vulnerability to AF, in addition to favoring early recurrence after cardioversion and the progression of paroxysmal forms to more persistent forms of arrhythmia.[8]Genetic factors can be related to defects in ionic channels and a predisposition for AF. Familial forms of arrhythmia, albeit rare and heterogeneous, are well-described in the literature.[9 , 10]The role of genetics in AF is being studied and represents a promising path in the increasingly modern search for methods of personalized treatment.

Currently, the most widely accepted theories for the initiation and maintenance of arrhythmia are the presence of ectopic foci as triggers and reentry as a maintenance factor. Initial studies already indicated that the topical application of stimulating substances such as aconitine (an alkaloid able to cause bradycardia and hypotension) in the atrium promoted rapid atrial tachycardia, which in turn induced AF.[11]The crucial study for understanding the focal origin of AF was conducted by Haïssaguerre et al.[12]the authors mapped atrial electrical activity in patients with AF and observed early ectopic foci that preceded the occurrence of arrhythmia and mainly originated inside the pulmonary veins ( Figure 2 ).

Figure 2

– Triggering foci of atrial fibrillation in various points of the atria (dark spots) predominantly originated in the pulmonary veins. Adapted from Haïssaguerre M, Jaïs P, Shah DC, et al.12 Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med. 1998;339(10):659–66.

Whereas focal activity is necessary for the initiation of AF, an atrial substrate favorable for AF maintenance is equally important. Structural, anatomical, and electrophysiological characteristics are essential for the occurrence and maintenance of reentry circuits, which are currently considered fundamental in the maintenance of arrhythmia. Reentry can be anatomical (with obstacles that create slow conduction zones, such as fibrosis) or functional (homogeneous refractoriness resulting from the erratic propagation of the atrial electrical activation wavefront). These conditions increase the probability of multiple simultaneous reentry waves, contributing to the perpetuation of AF.[13]

Autonomic activity also plays an important role in the initiation and maintenance of AF.[14]Vagal activation can alter acetylcholine-activated potassium currents, with consequent reduction of action potential duration; this may stabilize reentry circuits.[15]Moreover, adrenergic activation can cause intracellular calcium accumulation, which could trigger arrhythmia.

Changes in the atrial myocardium structure, particularly fibrosis, separate muscle fibers and interfere in the continuity of electrical impulse conduction, resulting in a reduced conduction speed fundamental for reentry.[16]Fibrosis leads to AF progression, potentially representing a therapeutic target[17]and a predictor of treatment response.[18]Although electrophysiological factors, such as electrical remodeling, and morphological factors, such as fibrosis and atrial dilation (structural remodeling), are considered the main factors involved in AF pathophysiology, increasing evidence has reported that infectious or inflammatory processes can permeate and unite these two situations. A case-control study with 56 870 participants evaluated the association between influenza virus infection, vaccination, and risk of AF. The authors demonstrated that infection increased the risk for developing arrhythmia, while vaccination presented a protective effect in different groups of patients.[19]The presence of inflammatory infiltrate, cellular necrosis, and interstitial fibrosis was higher in patients with AF with no register of structural cardiac disease when compared to patients without arrhythmia.[20]These studies have demonstrated a higher concentration of mediators or markers of inflammatory activity such as interleukin-6 or C-reactive protein (high sensitivity) in patients with AF.[21]

Risk Factors for Atrial Fibrillation

The high number of AF cases observed in clinical practice is not only justified by the patients’ age; other factors also contribute to this outcome. Since the 1990s, the Framingham study of multivariate analyses has demonstrated that hypertension, diabetes, heart failure, and valvular disease, in addition to age, are independent predictors of this rhythm abnormality.[22]However, various other risk factors have recently been implicated and changes in quality of life indicate a reduction in AF cases, thus becoming a new pillar for excellence in the treatment of AF.[23]

Obesity and Atrial Fibrillation

Obesity, defined as a body mass index (BMI) of over 30 kg/m[2], shows clear association with the occurrence of AF. An important meta-analysis including 51 studies and 626 603 individuals demonstrated a 29% increase in the risk of AF for each 5-unit increase in BMI. In addition, risks for postoperative and post-ablation AF considering the same weight increment were also 10% and 13% higher, respectively.[24]Progression of the disease from the paroxysmal to the permanent form is also more significant in obese patients, as reported by a longitudinal cohort study with a 21-year follow-up.[25]Genetics also seems to justify this association. A study with over 50 000 individuals demonstrated that genetic variants associated with high BMI were correlated with the incidence of AF, suggesting a causal relationship between the two conditions.[26]

From this knowledge, many prospective studies have been conducted for demonstrating the impact of weight reduction in AF recurrence.[27 - 32]The LEGACY study (Long-Term Effect of Goal-Directed Weight Management in an Atrial Fibrillation Cohort) included 355 patients followed up for 4 years and divided into 3 groups according to the weight loss at the end of the study. Researchers observed a 6-fold higher probability of being free of rhythm abnormalities in participants who lost (and maintained) more than 10% of body weight when compared to those who lost less than 3% or gained weight in the same period.[28]Another prospective and observational study evaluated 149 patients with BMI values over 27 kg/m2who were subjected to AF ablation and to an in-person weight reduction program; these patients presented longer arrhythmia-free survival when compared to the control group.[27]Similar results were observed in a prospective study with 4021 obese patients in sinus rhythm and with no previous history of arrhythmia. Groups underwent to bariatric surgery or to conventional treatment. The weight loss observed in the intervention group was associated with a significant reduction in the risk of AF.[33]

On the other hand, a secondary analysis of the Look AHEAD study (Action for Health in Diabetes), which analyzed patients with diabetes, did not observe a reduction in AF occurrence with the implementation of a weight loss and physical activity program.[34]Another population-based study demonstrated that low lean body mass was also related to the presence of AF.[35]Therefore, the real role of body fat distribution in arrhythmogenesis still requires further clarifications; however, obesity should be recognized as a potentially modifiable risk factor, since a 10% minimum reduction in body weight could decrease the risk of AF in obese and overweight patients.

Obstructive Sleep Apnea

Obstructive Sleep Apnea (OSA) is characterized by the complete or partial recurrent obstruction of the upper airway, resulting in periods of apnea, oxyhemoglobin desaturation, and frequent nocturnal awakenings. The recognition of this sleep disorder by cardiologists has become fundamental after publications showed an increase in mortality from cardiovascular causes in patients with untreated OSA.[36]Many factors contribute to cardiovascular damage in these patients, and numerous mechanisms may possibly be involved. However, 3 main factors deserve attention: intermittent hypoxia, frequent awakenings, and alterations in intrathoracic pressure. These alterations trigger sympathetic nervous system hyperactivity, endothelial dysfunction, and inflammation.[37 - 40]The sympathetic activation observed in these patients is an important factor that partially justifies the high prevalence of cardiac arrhythmias in this population, including AF. Moreover, OSA can damage left atrial function. Studies with three-dimensional echocardiography demonstrated left atrial dysfunction and remodeling, which were reversed after effective treatment with positive pressure.[41 , 42]

In an epidemiological study, the occurrence of nocturnal cardiac arrhythmias was more frequent in patients with severe OSA, which was defined as an apnea/hypopnea index (AHI) of over 30 events per hour. Atrial fibrillation occurred in 1.65% of cases with severe OSA and in 0.2% of controls (p = 0.03).[43]Another analysis of outpatients followed up for chronic AF in a tertiary hospital and subjected to basal polysomnography discovered that 81.6% presented OSA.[44]OSA and AF are conditions that share risk factors such as age, sex, obesity, hypertension, and heart failure, hence a causal demonstration is challenging in the scientific literature.

In a prospective study[45]with patients referred for electrical cardioversion of AF/atrial flutter, 82% of patients with OSA who received no or inadequate treatment presented recurrence, while this number was 42% in patients who received treatment (p = 0.013). In addition, within the group of patients who did not receive treatment, those who presented a higher drop in oxygen saturation during apnea events had even higher recurrence (p = 0.034). Treatment of OSA reduces the risk of AF recurrence not only in patients subjected to electrical cardioversion, but also in those who go through catheter ablation. In a study with 426 patients subjected to pulmonary vein isolation, 62 patients presented OSA confirmed by polysomnography, of which 32 were continuous positive airway pressure (CPAP) machine users and 30 were untreated. CPAP therapy was associated with a higher AF-free survival rate when compared with patients who did not use the machine (71.9% vs 36.7%; p = 0.01). The authors concluded that CPAP therapy in patients with OSA subjected to percutaneous treatment of AF improved arrhythmia recurrence rates, and in cases of OSA without adequate treatment, electrical isolation had low therapeutic potential.[46]A meta-analysis was then performed for determining the role of OSA in patients with AF subjected to catheter ablation; the study concluded that OSA is associated with a higher risk of AF recurrence after ablation (risk ratio [RR] 1.25, 95% confidence interval [CI] 1.08 to 1.45, p = 0.003).[47]

In conclusion, OSA occurrence is high in patients with AF and current data suggest a dose-response relationship between OSA severity and AF recurrence. Adequate treatment of this sleep abnormality reduces clinical AF recurrence even in patients subjected to catheter ablation. Therefore, adequate investigation and treatment (if necessary) are important measures in the clinical management of these patients.

Physical Activity and Atrial Fibrillation

Physical inactivity is a public health problem associated with the increase in cardiovascular diseases, heart failure, stroke, cancer, obesity, type 2 diabetes, and hypertension.[48]It thus promotes various risk factors for AF, whereas the literature has recently suggested physical inactivity as an independent risk factor for AF. Five population-based studies have demonstrated a clear relationship between physical inactivity and increased risk for AF.[49 - 53]The CARDIO-FIT study (Cardiorespiratory Fitness on Arrhythmia Recurrence in Obese Individuals With Atrial Fibrillation) evaluated the impact of cardiorespiratory fitness gain in the occurrence of AF in obese and overweight patients.[32]Each peak metabolic equivalent gained during follow-up was associated with a 9% reduction in arrhythmia recurrence, even after correction for weight and risk factors. In a study with patients with permanent AF, 12 weeks of moderate to intense exercise were related to a significant increase in quality of life when compared to controls.[54]These findings were reproducible by other randomized controlled studies and the resulting meta-analysis demonstrated that exercise training improves exercise capacity, quality of life, and left ventricular ejection fraction.[55]

On the other hand, the relationship between physical activity and AF appears to be not linear, but a U-shaped curve; that is, its extremes (whether it be sedentary behavior of strenuous exercise) increase the risk of AF.[56]Notably, the strenuous exercise being referred to here relates to exercises performed in extreme doses that exceed recommendations and correspond to a very small percentage of the population. Interestingly, the effect of intense exercise seems to be influenced by sex. A meta-analysis on the subject demonstrated that vigorous physical activity is associated with a significant increase in risk in men (odds ratio [OR]: 3.30; 95% CI 1.97 to 4.63; p = 0.0002); conversely, intense physical activity was even more significant for a decrease in the risk of AF in women.[57]The mechanisms involved in this difference are still not completely elucidated, but the fact is that moderate physical activity should be encouraged as prevention and treatment, and for improving quality of life in patients with AF.

Other potential modifiable risk factors

The effects of alcohol in atrial remodeling and in the autonomic nervous system can partially justify the higher AF recurrence observed in individuals who use alcohol.[58]A population-based study with 109 230 healthy participants whose alcohol consumption was quantified through questionnaires demonstrated that, in men, the risk of AF increased along with the quartiles for weekly use of alcohol, suggesting a dose-response association. The same was not verified in women.[59]Even more interestingly, alcohol abstinence has recently been reported to be related to a reduction in the recurrence of arrhythmia in patients with AF. A multicenter, prospective, randomized study performed in Australian hospitals selected patients with an alcohol consumption higher than 10 weekly doses who had paroxysmal or permanent AF and who were in sinus rhythm at baseline evaluation. The group was divided 1:1 between continuing usual alcohol consumption and practicing alcohol abstinence. A total of 140 patients were included; AF recurrence occurred in 53% of patients in the abstinence group, while 73% of patients in the control group presented recurrence. Time to first recurrence was longer in the abstinence group, and the total number of events after a 6-month follow-up was significantly smaller in those who interrupted alcohol use in comparison with controls.[60]

Studies that evaluated the relationship between tobacco use and AF initially presented conflicting results; however, a meta-analysis including 16 prospective studies and 286 217 participants demonstrated a higher prevalence of AF among tobacco users, while habit cessation was associated with risk reduction.[61]Tobacco use also negatively influenced the results of interventional AF treatment.[62]

It is worth noting that the use of high doses of corticosteroids has also been related with an increased risk of AF.[63]To the present moment, no convincing data have related the use of caffeine with an increased risk of AF; some studies suggest a modest protective effect.[64]The same happens with anxiety disorders: In a recent population-based study with 37 402 adults, no relationship was observed between anxiety or depression symptoms and AF.[65]

Figure 3 summarizes the main modifiable risk factors related to quality of life.

Figure 3

– Risk factors for atrial fibrillation related to quality of life and their respective guidelines. BMI: body mass index; OSA: obstructive sleep apnea; CPAP: continuous positive airway pressure.

Therapeutic Basis for Atrial Fibrillation

Therapeutic management of AF involves a broad knowledge of the patient’s health state and habits and comprehends 4 main pillars: lifestyle changes and rigorous treatment of risk factors; prevention of thromboembolic events; rate control; and rhythm control[66]( Figure 4 ). We will discuss the therapeutic basis related to long-term treatment.

Figure 4

Pillars of the therapeutic management of a patient with atrial fibrillation.

Lifestyle Change and Rigorous Control of Risk Factors

This pillar aims to reduce the modifiable risk factors associated with quality of life and to rigorously treat cardiovascular comorbidities. Therefore, in addition to controlling body weight, treating tobacco use, tackling sedentary behavior, reducing alcohol use, and optimizing sleep quality, a rigorous control of arterial hypertension, diabetes, and dyslipidemia should also be implemented.

Arterial hypertension is deleterious for patients with AF; not only it constitutes a risk factor for thromboembolic events, but it is also associated with a higher probability of bleeding and recurrence of this arrhythmia. A meta-analysis of AF prevention through the use of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors included 87 048 patients from 23 randomized controlled trials and demonstrated that the use of these drugs reduces the probability of arrhythmia in approximately 33%.[67]

A sub-analysis of the SPRINT study (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) evaluated strategies of intensive blood pressure control (systolic blood pressure [SBP] > 120 mmHg) or standard treatment (SBP < 140 mmHg) in AF occurrence. After 5.2 years of follow-up, the risk of AF was 26% lower in the intensive control group when compared to standard control.[68]

Studies demonstrating benefits of arterial pressure control in reducing the risk of AF have been reproducible in the literature, including patients with reduced left ventricle ejection fraction;[69 , 70]however, some contradictory results have also been published.[71 , 72]Other factors may possibly influence primary and secondary AF prevention in patients with hypertension and studies are still necessary for better understanding this relationship.

A meta-analysis involving 7 prospective cohort studies and 4 case-control studies, including 108 703 patients with AF, demonstrated that diabetes is associated with a 34% increase in risk for this type of arrythmia, even after adjusting for confounding factors.[73]The pathophysiological mechanisms of this relationship are still being investigated, but could be multiple, including the impacts of diabetes in the autonomic nervous system observed in diabetic neuropathy. Moreover, hyperglycemia is capable of independently increasing sympathetic tone and reducing parasympathetic tone, which could favor the occurrence of arrhythmia. The atrial electrical and structural remodeling associated with oxidative stress also contributes to AF.[74]However, the relationship between diabetes and AF has become even more important with the report that a rigorous glycemic control was associated with a better control of AF. In an analysis with 12 606 patients, 5-year diabetes treatment was associated with a reduction of approximately 30% in AF cases.[75]

Diabetes can also hinder the progression of patients with AF subjected to catheter ablation. A recent multicenter study including 7 high-volume centers in Europe demonstrated a higher AF recurrence within 1 year in the group of patients with diabetes.[76]Glycemic control also appears to favorably influence the progression of patients subjected to ablation. An observational analysis of patients after ablation demonstrated that the use of pioglitazone was associated with a lower need for a second ablation procedure.[77]

The relationship between dyslipidemia and AF is still under investigation: An observational analysis including 2 large databases (MESA and Framingham) demonstrated that high HDL levels were associated with lower risk of AF, whereas high triglyceride levels were associated with a higher risk. No relationship with LDL was observed.[78]Conversely, a prospective population-based study did not find an association between HDL and triglyceride levels and AF, while low LDL levels were associated with a higher risk of AF. Moreover, the use of hypolipidemic drugs did not influence the occurrence of AF.[79]

Actually, these specific analyses aimed at a single risk factor fail to demonstrate combined actions that are usually employed in clinical practice. For evaluating this effect, 281 consecutive patients who had undergone catheter ablation were selected; they had multiple risk factors and were offered an aggressive program for addressing them. Patients who participated in the program presented significantly higher weight reduction and control of arterial pressure, glycemia, and dyslipidemia. As a consequence, these participants presented higher reductions in AF frequency, duration, and symptoms when compared to the control group (p < 0.001).[80]

Prevention of Thromboembolic Events

AF is a form of arrhythmia where evaluating eligibility for the prevention of thromboembolic events is mandatory. The use of anticoagulants is superior to treatment with aspirin alone or associated with clopidogrel. It should be indicated for all patients with AF, except when these are classified as very low risk or during the validity of contraindications to the use of this drug class.[81]Left atrial appendage occlusion represents a second alternative for preventing thromboembolic events in patients with restrictions to anticoagulant use.

Heart Rate Control in Arterial Fibrillation

Heart rate (HR) control is an integral part of the treatment of patients with AF and is normally sufficient for reducing symptoms. The therapeutic target of HR has not yet been established in the literature. The RACE study (Rate Control Efficacy in Permanent Atrial Fibrillation) selected 614 patients with permanent AF who were eligible for rate control; patients were randomized into a lenient strategy (resting HR < 110 bpm) or strict strategy (resting HR < 80 bpm and < 110 bpm during moderate exercise). The objective was to evaluate both strategies regarding a composite outcome including death from cardiovascular causes, hospitalization due to heart failure, stroke, systemic embolism, bleeding, and severe arrhythmias. After a 2-year follow-up, no significant changes were observed between the two approaches, and the frequency of symptoms and adverse events was similar between groups.[82]In a subsequent analysis, the lenient strategy was also not associated with adverse cardiac remodeling.[83]

Drugs used for this purpose include beta blockers, calcium channel blockers (diltiazem, verapamil), digoxin, or a combination thereof.[84]It is worth mentioning that amiodarone can be used in selected cases.

Beta blockers are considered first-line drugs for heart rate control in patients with AF owing to their good tolerability, symptom reduction, and functional improvement. Their therapeutic options, doses, and most common adverse effects are demonstrated in Table 1 . It is worth noting that, in case of therapeutic failure, a combination of drugs can be used. In patients with ventricular dysfunction, beta blockers remain the first-choice drug class due to their benefits in this population, and an association with digoxin can be used when necessary. Calcium channel blockers should not be used in patients with heart failure with reduced ejection fraction due to their negative inotropic effect.[84]Finally, atrioventricular node ablation followed by artificial cardiac stimulation represents a therapeutic option in case of failure of the medication-based approach.

Table 1

– Drugs used for heart rate control in patients with atrial fibrillation. Adapted from ESC Scientific Document Group.84 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37(38):2893-2962

Drugs most frequently used for heart rate control in patients with atrial fibrillation
		Dose	Adverse effects
Beta blockers	Metoprolol	100 to 200 mg/day	Lethargy, headache, edema, respiratory symptoms, gastrointestinal alterations, dizziness, atrioventricular block, hypotension
	Nebivolol	2.5 to 10 mg/day
	Bisoprolol	1.25 to 20 mg/day
	Carvedilol	3.125 to 50 mg, twice a day
Calcium channel blockers	Diltiazem	60 mg, three times a day (maximum dose 360 mg/day)	Dizziness, malaise, lethargy, headache, edema, gastrointestinal alterations, atrioventricular block, hypotension
	Verapamil	40 to 120 mg, three times a day (maximum dose 480 mg/day)
Digoxin		0.0625 to 0.25 mg/day	Gastrointestinal alterations, dizziness, blurred vision, headache, proarrhythmic effects in toxic doses

Rhythm Control in Patients with Atrial Fibrillation

Acute restoration of sinus rhythm and therapy for maintenance of sinus rhythm are important strategies in the management of patients with AF. Although the maintenance of sinus rhythm appears to be intuitively superior when compared to the rate control strategy , there is no strong scientific literature supporting this claim. The multicenter AFFIRM study randomized patients with AF to these two treatment strategies; they evaluated 4060 patients with a mean age of 69.7 years, 70.8% of which presented arterial hypertension and 38.2%, coronary artery disease. The study reported 310 deaths among patients in the rate control group and 356 among those performing rhythm control after a mean follow-up of 3.5 years (maximum 10 years) (p = 0.08). Moreover, the group subjected to rhythm control presented more adverse effects to medications and a higher number of hospitalizations.[85]A similar result was observed in the RACE study, where the primary outcome (death and cardiovascular morbidity) occurred in 17.2% of patients following the rate control strategy and in 22.6% of those performing rhythm control after a 2.3-year follow-up (p = 0.11).[86]

Although these studies did not present advantages of rhythm control for survival, some aspects are worth mentioning. A sub-analysis of the AFFIRM study using models for determining relationships between survival, baseline clinical variables, and time-dependent variables demonstrated that the presence of sinus rhythm and anticoagulant use were associated with a lower risk of death. On the other hand, the use of antiarrhythmic drugs was associated with higher mortality after adjusting for sinus rhythm. These data suggest that the benefit of sinus rhythm may have been overlooked and alternative methods for maintaining sinus rhythm with less adverse effects could be promising.[87]Another criticism of these results refers to the short follow-up period. In fact, in a population-based analysis with a follow-up period of more than 5 years, mortality was 41.7% in the group subjected to a rhythm control strategy and 46.3% in the rate control group.[88]Therefore, one should consider that the choice between controlling rhythm or rate should be individualized and this is frequently a dynamic process. In a certain moment, the rhythm control strategy may be attractive, but in older patients with less pronounced symptoms, rate control may constitute an alternative.

Acute restoration of sinus rhythm is performed through chemical or electrical cardioversion according to the current protocols. For the subsequent maintenance of sinus rhythm, long-term use of antiarrhythmic drugs, catheter ablation, or the association of strategies are possibilities that should be discussed with the patient. The use of antiarrhythmic drugs for maintaining sinus rhythm is common in the clinical management of patients. Table 2 shows the available drugs used with this objective in Brazil, with their respective doses and adverse effects. It is important to mention that the adverse effects of antiarrhythmic drugs used in the long term are countless, and Table 2 displays the most common or severe ones. In fact, the choice of antiarrhythmic drugs is established more for their safety profiles than for their efficacy. A classic example is amiodarone: Despite presenting a superior rhythm control effect in comparison with other antiarrhythmic drugs, its use is restricted to patients with heart failure due to important toxic effects of its long-term use.[81]Propafenone and sotalol are predominantly used in patients with no structural heart disease; notably, sotalol can cause QT interval prolongation and electrocardiographic monitoring is recommended when employing these medications.

Table 2

– Antiarrhythmic drugs used for the maintenance of sinus rhythm

Drugs used for the maintenance of sinus rhythm
	Dose	Adverse effects
Propafenone	150 to 300 mg, three times a day	Vertigo, heart palpitations, cardiac conduction disorders, bradycardia, tachycardia, anxiety, sleep disorders, headache
Sotalol	80 to 160 mg, twice a day	Bradycardia, dyspnea, chest pain, heart palpitations, syncope, dizziness, diarrhea, nausea, vomiting, fatigue, rash, torsade de pointes
Amiodarone	100 to 200 mg/day	Neutropenia, agranulocytosis, bradycardia, tachycardia, torsade de pointes, hypo and hyperthyroidism, optic neuropathy, neuritis, pancreatitis, elevated transaminase levels, acute liver injury, confusional state, interstitial pneumonitis, bronchospasm, eczema, urticaria, hypotension

Catheter ablation aiming at the electrical isolation of pulmonary veins is an interventional procedure widely used for the prevention of AF recurrence. Overall, catheter ablation is superior to antiarrhythmic drugs for maintaining sinus rhythm;[89]it is currently indicated in symptomatic patients with paroxysmal or persistent AF refractory or intolerant to at least one antiarrhythmic drug, or as first-line treatment of symptomatic paroxysmal AF according to patient preferences. Other individualized indications may also occur. The CABANA study compared catheter ablation and optimized drug therapy in patients with paroxysmal and persistent AF according to the composite outcome of total mortality, stroke, major bleeding, and cardiac arrest. After a follow-up of 5 years, no significant differences were observed between both strategies,[90]but quality of life analyses demonstrated significant clinical improvement and a superior quality of life in patients subjected to ablation.[91]

Integrated Care of Patients with Atrial Fibrillation

Offering the complex necessary actions for achieving excellence in the care of patients with AF is challenging in clinical practice. The institution of lifestyle changes, rigorous control of risk factors, and promotion of adequate anticoagulation, on top of decisions related to different therapeutic strategies, when centered around a single professional, could produce unsatisfactory results. In this sense, organizing health care services with interprofessional teams when treating patients with AF is fundamental for ensuring the best care. In fact, a randomized study comparing usual care with multidisciplinary care demonstrated a reduction of 35% in relative risk for the composite outcome of hospitalization and mortality.[92]Another important aspect lies on the fact that the complete absence of AF events is often utopic, and treatment should aim to provide improvements in quality of life, promote cardiovascular prevention, and mitigate clinical recurrences.