Relationship between Pulse Wave Velocity and Cardiovascular Biomarkers in Patients with Risk Factors.

BACKGROUND: The relationship between pulse wave velocity (PWV) and biomarkers of structural changes of the left ventricle and carotid arteries remains poorly understood.
OBJECTIVE: To investigate the relationship between PWV and these biomarkers.
METHODS: This was an analytical, retrospective, cross-sectional study. Medical records of patients with diabetes mellitus, dyslipidemia, and pre-hypertension or hypertension, who underwent central blood pressure (CBP) measurement using Mobil-O-Graph®, and carotid doppler or echocardiography three months before and after the CBPM were analyzed. Statistical analysis was performed using Pearson or Spearman correlation, linear bivariate and multiple regression analysis, and the t test (independent) or Mann-Whitney test. A p <0.05 indicated statistical significance.
RESULTS: Medical records of 355 patients were analyzed, mean age 56.1 (±14.8) years, 51% male. PWV was correlated with intima-media thickness (IMT) of carotids (r=0.310) and left ventricular septal thickness (r=0.191), left ventricular posterior wall thickness (r=0.215), and left atrial diameter (r=0.181). IMT was associated with PWV adjusted by age and peripheral systolic pressure (p=0.0004); IMT greater than 1 mm increased the chance of having PWV above 10 m/s by 3.94 times. PWV was significantly higher in individuals with left ventricular hypertrophy (p=0.0001), IMT > 1 mm (p=0.006), carotid plaque (p=0.0001), stenosis ≥ 50% (p=0.003), and target-organ damage (p=0.0001).
CONCLUSION: PWV was correlated with IMT and echocardiographic parameters, and independently associated with IMT. This association was stronger in individuals with left ventricular hypertrophy, increased IMT, carotid plaque, stenosis ≥ 50%, and target organ damage. (Arq Bras Cardiol. 2020; 115(6):1125-1132).

Introdução

A alta prevalência e a elevada mortalidade das doenças cardiovasculares (DCVs) destacam a urgente necessidade de se implementar ferramentas para melhor estratificação de risco cardiovascular, identificar os pacientes em alto risco, e diagnosticar e tratar precocemente as doenças. Uma dessas ferramentas são os biomarcadores cardiovasculares, os quais conseguem detectar as DCVs em sua fase subclínica, com boa acurácia, melhorando, assim, a prevenção de eventos e o cenário epidemiológico.[1 , 2]

Alguns dos principais biomarcadores relacionados à estrutura e à função vascular são a espessura da íntima-média (EIM), presença de placas na artéria carótida, velocidade de onda de pulso (VOP), e o índice tornozelo-braquial (ITB).[2]Além disso, outros biomarcadores cardiovasculares são usados para identificar lesões de órgãos-alvo (LOA), tais como hipertrofia do ventrículo esquerdo, níveis elevados de creatinina sérica, excreção aumentada de albumina, e taxa de filtração glomerular reduzida.[3 , 4]

A VOP, um marcador de dano vascular utilizado na avaliação de rigidez arterial, é considerada um forte marcador independente de LOA e eventos adversos.[5] A VOP também é um preditor de mortalidade por todas as causas, indicando o risco real do paciente.[6] O aumento de um metro por segundo (1m/s) na VOP leva a um aumento de 14% no risco de eventos adversos e de 15% no risco cardiovascular e mortalidade por todas as causas.[6] Entre suas vantagens, a VOP é um método não invasivo, fácil, de custo relativamente baixo, e amplamente validado,[2] com valores de referência claramente estabelecidos.[7 , 8]Apesar dessas evidências, a VOP continua subutilizada na prática clínica, e poucos estudos analisaram sua relação com outros biomarcadores, especialmente utilizando o método oscilométrico. Assim, o objetivo deste estudo foi investigar a relação entre a VOP e outros biomarcadores das alterações estruturais cardiovasculares em pacientes com fatores de risco cardiovascular.

Métodos

Participantes

De setembro de 2012 a março de 2017, foram realizadas 660 medidas da pressão arterial central (PAC). Entre essas avaliações, 131 pacientes realizaram o exame duas vezes ou mais, totalizando 169 avaliações repetidas. Assim, a população do estudo foi composta por 491 pacientes que realizaram avaliações da PAC.

O cálculo da amostra baseou-se em um erro de 5% e nível de confiança de 95%, que indicou um tamanho amostral mínimo de 216 pacientes. A amostra do estudo consistiu em 355 pacientes brasileiros encaminhados a uma clínica de cardiologia para avaliação da PAC ( Figura 1 ).

Figura 1

– Fluxograma da seleção da amostra do estudo; PAC: pressão arterial central; DM: diabetes mellitus; PH: pré-hipertensão; HT: hipertensão.

Delineamento do Estudo e Procedimentos

Este estudo analítico, retrospectivo, transversal foi realizado a partir da análise de prontuários médicos e laudos de exames. Dados foram primeiramente coletados dos prontuários médicos do serviço de arquivo médico da instituição. Foram aplicados os seguintes critérios de exclusão: idade inferior a 18 anos, ausência dos seguintes diagnósticos: diabetes mellitus (DM), dislipidemia (DLP), pré-hipertensão (PH) ou hipertensão (HT); ausência de Doppler de carótida ou de ecocardiografia nos três meses antecedentes ou posteriores à medida de PAC ( Figura 1 ).

Os diagnósticos de todos os pacientes foram obtidos dos prontuários médicos e, quando esses não estavam disponíveis, os seguintes critérios diagnósticos foram usados – glicemia de jejum > 125 mg/dL ou uso de hipoglicemiantes para DM, níveis de triglicerídeos > 150 mg/dL e de lipoproteína de baixa densidade (LDL) > 100mg/dL e/ou de lipoproteína de alta densidade (HDL) < 40 mg/dL e/ou uso atual de estatinas para dislipidemia. Indivíduos com pressão arterial sistólica (PAS) periférica entre 121 e 139 mmHg e pressão arterial diastólica (PAD) entre 81 e 89 mmHg, medidas durante a avaliação da PAC, foram classificados como pré-hipertensos, e aqueles com pressão arterial igual ou superior a 140/90 mmHg foram classificados como hipertensos.[4]

Dados sobre as seguintes variáveis foram coletadas dos prontuários médicos: sexo (feminino ou masculino), tabagismo (sim ou não), e estado civil (com ou sem parceiro/a). Além dos resultados dos exames de imagem, resultados do Doppler de carótida e/ou ecocardiografia conduzidos nos três meses antes e após o exame de PAC foram analisados. Quando esses exames eram realizados mais de uma vez nesse período, os resultados do último teste antes da medida da PAC foram considerados para análise.

Medida da PAC

A PAC foi determinada pelo método validado, não-invasivo, oscilométrico, pelo equipamento Mobil-O-Graph® (IEM, Stolberg, Alemanha), com algoritmo ARCSolver.[10] Todas as medidas foram realizadas pelo mesmo indivíduo, sempre das 13 horas às 14 horas, utilizando a análise tripla de onda de pulso e calibração MAD-c2 (pressão diastólica média).[9 , 10] Idade foi calculada como a diferença entre a data de nascimento e a data da medida da PAC. Peso (Kg) e altura (m) foram usados para o cálculo do índice de massa corporal (IMC, Kg/m2) pela fórmula de Quetelet[11] e sua classificação.[12] PAS periférica (PASp), PAD periférica (PADp), PAS central (PASc), índice de aumento (IA), e VOP foram analisados.[13] Todos os pacientes foram orientados a não fumar ou beber café antes do teste.

Doppler de Carótida e Ecocardiograma

Os exames de imagem foram realizados em diferentes centros de imagem, segundo escolha do paciente. Exames realizados na clínica de cardiologia em que ocorreu a coleta de dados foram conduzidos com equipamento de ultrassom Philips HD 11.

O Doppler de carótida foi realizado seguindo-se as diretrizes norte-americanas[14] e europeia.[15] Os valores mais altos obtidos das artérias carótidas comuns direita e esquerda foram considerados para a análise estatística.

Os parâmetros ecocardiográficos foram avaliados por ecocardiografia transtorácica bidimensional,[16] com medidas da espessura do septo do ventrículo esquerdo (ESVE), da espessura da parede posterior do ventrículo esquerdo (EPPVE), e do diâmetro do átrio esquerdo (DAE).

Lesões de Órgãos-alvo

A identificação de LOA baseou-se na presença de EIM aumentada,[17] placas de ateroma no Doppler de carótida,[3 , 4] hipertrofia do ventrículo esquerdo (HVE) no ecocardiograma,[18] e aumento da rigidez arterial identificado por uma VOP maior que 10m/s[3 , 4] ( Figura 2 ).

Figura 2

– Exames e valores de referência considerados indicativos de lesões de órgãos-alvo. DAE: diâmetro do átrio esquerdo; EIM: espessura da íntima média; EPPVE: espessura da parede posterior do ventrículo esquerdo; ESVE: espessura do septo do ventrículo esquerdo; VOP: velocidade de onda de pulso.

Análise Estatística

Os dados foram coletados e escaneados em duplicata por dois pesquisadores, utilizando o programa Epidata, versão 3.1. Após analisar e corrigir as inconsistências, os dados foram exportados para o programa Statistical Package for Social Science (SPSS), versão 18.0. O teste de Kolmogorov-Smirnov foi aplicado, e se realizou uma análise descritiva dos dados. A análise estatística foi realizada com base na distribuição dos dados, utilizando testes paramétricos e não paramétricos. Os dados numéricos foram descritos como média e desvio padrão ou média e intervalo interquartil, dependendo da distribuição dos dados. As variáveis categóricas foram apresentadas em frequência absoluta e relativa. O coeficiente de correlação de Pearson ou a correlação de Spearman foram usados para avaliar a correlação da VOP com os resultados obtidos no Doppler de carótida e ecocardiograma. As correlações foram classificadas como fraca (0 < r <0,30), moderada (0,30 ≤ r < 0,60), forte (0,60 ≤ r < 0,90) e muito forte (0,90 ≤ r < 1).[19]

A associação entre a VOP e outros biomarcadores (EIM, ESVE, EPPVE e DAE) foi avaliada por análise de regressão linear bivariada. As variáveis com p <0.020 foram usadas na análise de regressão múltipla. Todas as premissas para a aplicação da análise de regressão linear foram atendidas. A VOP foi comparada segundo magnitude da EIM, presença ou não de HVE, presença ou não de placa, dimensão da placa, e presença ou não de LOA, utilizando-se o teste para amostras independentes ou o teste de Mann-Whitney. Valores de p<0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

Aspectos Éticos

O estudo foi conduzido de acordo com a resolução 466/12 do Conselho Nacional de Saúde, e foi aprovado pelo comitê de ética do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás (UFG) (protocolo de aprovação número 1.500.463).

Resultados

Um total de 355 indivíduos, com idade média de 56,1 (±14,8) anos participaram no estudo. A maioria apresentou dislipidemia e/ou hipertensão arterial, 148 (41;7%) apresentavam sobrepeso e 130 (36.6%) eram obesos ( Tabela 1 ).

Tabela 1

– Características da amostra

Variáveis		Média (DP) / Mediana (25%-75%) / n (%)
Idade		56,1 (±14,8)
IMC		28,7 (±4,9)
PASc		113 (107-123)
IA		21,5 (±13,4)
VOP		8,2 (±2)
Sexo
Masculino		181 (51%)
Feminino		174 (49%)
Estado civil
Com parceiro		251 (70,7%)
Sem parceiro		102 (28,7%)
Fatores de risco cardiovasculares
Sobrepeso		148 (41.7%)
Obesidade		130 (36,6%)
Tabagismo		12 (3,4%)
Diagnóstico
Dislipidemia		306 (86,2%)
Hipertensão arterial		283 (79,7%)
Diabetes mellitus		65 (18.3%)
Pré-hipertensão		47 (13,2%)

IA: índice de aumento; IMC: índice de massa corporal; VOP: velocidade de onda de pulso; PASc: pressão arterial sistólica central.

Uma correlação moderada e positiva foi encontrada entre a VOP e a EIM; e correlações positivas fracas foram identificadas entre a VOP e a ESVE, e entre a EPPVE e DAE) ( Tabela 2 ).

Tabela 2

– Correlação da velocidade de onda de pulso e biomarcadores cardiovasculares

		EIM (n=178)	ESVE (n=313)	EPPVE (n=312)	DAE (n=312)
VOP	r	0,310†	0,191†	0,215†	0,181‡
	p	<0,001*	0,001*	<0,001*	0,001*

*p < 0.05. †Correlação de Spearman; ‡Correlação de Pearson; EIM: espessura da íntima média; DAE: diâmetro do átrio esquerdo; EPPVE: espessura da parede posterior do ventrículo esquerdo; ESVE: espessura do septo ventricular esquerdo; VOP: velocidade de onda de pulso.

A EIM foi associada com a VOP ajustada para idade e pressão sistólica periférica (p=0.0004). Um aumento de 1mm ou mais na EIM aumentou em 3.94 vezes a chance de se apresentar VOP acima de 10m/s ( Tabelas 3 e 4 ).

Tabela 3

– Análise de regressão linear bivariada da velocidade de onda de pulso com biomarcadores cardiovasculares

Variáveis	OR	IC95% (OR)	p
ESVE	2,49	1,38 – 4,49	0,003*
EIM	3,94	1,53 – 10,15	0,004*
EPPVE	2,34	1,29 – 4,22	0,005*
DAE	2,55	1,18 – 5,49	0,017*

IC: intervalo de confiança; EIM: espessura da íntima média; DAE: diâmetro do átrio esquerdo; EPPVE: espessura da parede posterior do ventrículo esquerdo; ESVE: espessura do septo ventricular esquerdo; VOP: velocidade de onda de pulso; OR: odds ratio; * p < 0,05.

Tabela 4

– Análise de regressão múltipla da velocidade de onda de pulso com biomarcadores cardiovasculares

Variáveis	OR ajustado	IC 95% (OR)	p	OR ajustado*	IC 95% (OR)	p
LVST	1,64	0,59-4,5	0,340	-	-	-
IMT	3,94	1,53- 10,15	0,004	6,86	1,78-26,45	<0,001
LVPWT	1,69	0,64-4,49	0,294	-	-	-
LAD	1,34	0,27-6,80	0,705	-	-	-

IC: intervalo de confiança; EIM: espessura da íntima média; DAE: diâmetro do átrio esquerdo; EPPVE: espessura da parede posterior do ventrículo esquerdo; ESVE: espessura do septo ventricular esquerdo; VOP: velocidade de onda de pulso; OR: odds ratio; * p < 0,05.

A VOP foi significativamente maior em indivíduos com HVE, com EIM mais elevada, e indivíduos com placa de carótida, estenose igual ou maior que 50%, e com LOA ( Tabela 5 ).

Tabela 5

– Comparação da velocidade de onda de pulso de acordo com variáveis de Doppler de carótida e presença ou não de lesões de órgãos-alvo

Variável	Grupo	n	VOP	IC	p
HVE †	Não	212	7,6	7,55 - 8,03	<0,0001*
	Sim	105	9,1	8,74 – 9,53
EIM ‡	≤ 1 mm	152	8,07	7,79 - 8,35	0,006
	> 1 mm	26	9,12	8,32 - 9,90
Presença de placa ‡	Não	82	7,44	7,14 - 7,75	<0,0001*
	Sim	172	9,09	8,83 - 9,35
Tamanho da placa ‡	< 50%	146	8,92	8,64 - 9,20	0,003
	≥ 50%	25	10,0	9,42 - 10,63
Lesões de órgãos-alvo** ,‡	Não	118	6,9	6,62 - 7,12	<0,0001*
	Sim	237	8,9	8,69 - 9,17

IC: intervalo de confiança; EIM: espessura da íntima média; HVE: hipertrofia do ventrículo esquerdo; VOP: velocidade de onda de pulso; *p < 0,05.

Discussão

No presente estudo, a VOP correlacionou-se com todos os biomarcadores avaliados, e se associou com EIM, mesmo após ajuste para idade e pressão sistólica periférica. A chance de apresentar VOP acima de 10 m/s foi 3,94 vezes maior na presença de EIM maior que 1mm. A VOP apresentou um aumento linear com a presença e tamanho da placa de ateroma, e com a presença de LOA. Esses resultados estão de acordo com os de estudos publicados anteriormente,[2 , 20 , 21] e reforçam o valor desse biomarcador e sua capacidade de identificar precocemente lesões cardiovasculares, além de seu excelente custo-benefício.

A correlação da VOP com parâmetros ecocardiográficos encontrada no presente estudo pode ser explicada pelo fato de que a rigidez arterial aumenta a PAS, o que causa um retorno precoce das ondas de pulso na sístole em vez de na diástole, e aumento da pós-carga do ventrículo esquerdo. Esse aumento de carga imposto sobre o miocárdio promove hipertrofia cardíaca, e consequente hipertrofia ventricular.[22 - 24]

A HVE, a qual pode ser identificada pelo aumento na espessura da parede do ventrículo esquerdo no ecocardiograma, correlaciona-se com a VOP, e valores de VOP são significativamente maiores em indivíduos com HVE.[22 , 23] A sobrecarga sobre o ventrículo esquerdo é uma das principais causas de eventos cardiovasculares relacionados com a PAC.[25]

Muitos estudos apresentam não só uma correlação[26 - 28] como também uma associação entre rigidez arterial e HVE.[22 , 23 , 29 - 32] Portanto, a rigidez arterial aumentada pode ser usada como preditor de HVE, contribuindo para a prevenção e diagnóstico dessa condição.[23]

Em nosso estudo, não observamos uma associação independente da VOP com ESVE, EPPVE ou DAE, possivelmente por não termos realizado uma análise de associação entre hipertrofia e VOP como nos estudos citados, mas sim entre parâmetros ecocardiográficos e VOP. Ainda, em um dos estudos citados,[22] foram utilizados achados eletrocardiográficos e não resultados ecocardiográficos, e a maioria dos estudos realizou essa análise de associação com base no índice da massa ventricular esquerda.[23 , 28 , 30 , 32]

A relação entre o aumento da rigidez arterial e o aumento da EIM pode ser explicada pela fisiopatologia da rigidez arterial, que engloba mudanças na matriz extracelular da camada média (túnica média), incluindo quebra de elastina, depósito de colágeno, e reticulação.[24 , 33] Tais alterações morfológicas também estão relacionadas com envelhecimento vascular.[34]

Um aumento da EIM também está associado com a presença de fatores de risco para arteriosclerose; e idade, pressão arterial, lipídios séricos, e níveis de glicemia de jejum são todos preditores independentes de aterosclerose de carótida.[35] EIM aumentada é uma das manifestações subclínicas da arteriosclerose.[36] Existe uma associação independente entre a presença de múltiplos fatores de risco cardiovasculares com aumento na EIM e redução da complacência arterial.[37]

A correlação[38] e a associação da EIM[38 , 39] com a VOP também foram previamente relatadas na população idosa.

A avaliação da EIM e da VOP pode aumentar a reclassificação de risco, e esses biomarcadores podem ser utilizados na identificação de LOA.[40] A combinação desses biomarcadores aumenta o poder preditivo de eventos cardiovasculares em idosos, fornecendo novas informações clínicas importantes.[41]

Em nosso estudo, valores significativamente maiores de VOP foram identificados em indivíduos com estenose igual ou maior que 50%. Valores mais elevados da VOP também se associaram significativamente com presença de placas de carótida.[36] Além disso, uma redução na elasticidade da carótida está associada com presença de placas e risco de acidente vascular cerebral.[42]

A avaliação combinada de EIM e presença de placas melhora a predição de risco cardiovascular, e a avaliação quantitativa de placas aumenta ainda mais a sensibilidade preditiva.[43]Ainda, a VOP na carótida femoral e o número de placas de ateroma estão associados de maneira significativa e independente com morte cardiovascular, e pode melhorar a identificação de indivíduos em alto risco cardiovascular.[44]

Além das associações entre VOP e biomarcadores, a diferença significativa na VOP encontrada entre indivíduos com e sem LOA destaca a capacidade da VOP em detectar a lesão precocemente. A rigidez arterial é um preditor independente de mortalidade tanto para diabéticos como para a população em geral, e está relacionada com desenvolvimento e progressão de LOA.[45]

A rigidez arterial, avaliada pela VOP, associa-se independentemente com a presença de LOA subclínica, incluindo calcificação da artéria coronária, índice tornozelo-braquial reduzido (doença arterial periférica), e hiperintensidade da substância branca (doença arterial cerebral).[46]

Quando a LOA está presente, mas não é identificada, muitos pacientes são erroneamente classificados como em risco baixo a médio, quando na verdade estão em um risco cardiovascular alto.[47]

As ferramentas diagnósticas devem ser aprimoradas e estabelecidas para a identificação precoce de um risco aumentado, para prevenir o início de LOA e suas complicações. A identificação apropriada de indivíduos com baixo risco é igualmente importante para evitar tratamentos desnecessários e seus efeitos colaterais.[48] O uso de biomarcadores vasculares é um método custo-efetivo, com valor agregado, na melhoria da identificação de indivíduos em alto risco, facilitando, assim, a prevenção de DCV.[44]

As limitações deste estudo incluem: (1) quando o diagnóstico de diabetes mellitus, dislipidemia e hipertensão arterial não estava disponível nos prontuários médicos, o diagnóstico foi feito durante o estudo, de maneira ad hoc , o que pode ter subestimado ou superestimado as frequências dessas doenças. (2) Algumas variáveis de exposição também estavam ausentes nos prontuários médicos. (3) Ainda, não podemos assegurar que todos os pacientes foram submetidos ao Doppler e à ecocardiografia no mesmo local e com o mesmo avaliador. Hipertrofia não pode ser detectada pelo índice da massa ventricular, uma vez que essa informação também não estava disponível nos prontuários.

Os prontuários médicos e os critérios diagnósticos foram avaliados com rigor científico, e os dados foram revisados por dois pesquisadores, com verificação cruzada. Todos esses procedimentos devem validar nossos achados.

O presente estudo destaca a importância do uso da VOP para a detecção precoce de rigidez arterial e LOA, com foco no aumento da EIM, presença de placas de carótida, e HVE. Em geral, a VOP pode otimizar a estratificação do risco cardiovascular para facilitar a intervenção precoce e prevenir DCV e suas complicações.

Conclusões

A VOP correlacionou-se significativamente com a EIM e com parâmetros ecocardiográficos, e se associou com a EIM. Uma EIM maior que 1mm aumentou a chance de se apresentar uma VOP maior que 10m/s em 3,94 vezes. A VOP foi maior nos indivíduos com HVE, EIM maior que 1mm, com estenose igual ou maior que 50%, e pacientes com LOA.

Introduction

The high prevalence and mortality of cardiovascular diseases (CVD) highlights the urgent need to implement tools to better stratify cardiovascular risks, to identify patients at high risk, and to diagnose and treat CVD in early stages. One of these tools are cardiovascular biomarkers, which can detect CVD in a subclinical phase with good accuracy, thereby improving the prevention of events and the epidemiological scenario.[1 , 2]

Some of the main biomarkers related to vascular structure and function are intima-media thickness (IMT), the presence of carotid plaques, pulse wave velocity (PWV), and the ankle-brachial index (ABI).[2]In addition, other cardiovascular biomarkers are used to identify target-organ damage (TOD), such as left ventricular hypertrophy, elevated serum creatinine levels, increased albumin excretion, and reduced glomerular filtration rate.[3 , 4]

PWV, a vascular damage biomarker used to assess arterial stiffness, is considered a strong and independent marker of TOD and adverse events.[5]PWV is also a predictor of all-cause mortality, indicating the patient’s actual risk.[6]Each one meter per second rise in PWV leads to an increases by 14% in the risk of adverse events and by 15% in the cardiovascular risk and all-cause mortality.[6]Among its advantages, PWV is non-invasive, easily performed, relatively inexpensive, and widely validated method[2]with clearly established reference values.[7 , 8]Despite this evidence, PWV remains underused in clinical practice, and few studies have analyzed its relationship with other biomarkers, specially using oscilometric method. Thus, the objective of this study was to investigate the relationship between PWV and other biomarkers of cardiovascular structural changes in patients with cardiovascular risk factors.

Methods

Participants

From September 2012 to March 2017, 660 central blood pressure (CBP) measurements were performed. Among these evaluations, 131 patients performed the examination two times or more, for a total of 169 repeated evaluations. Therefore, the study population consisted of 491 patients that underwent CBP measurement to restratify patients considered as low or intermediate cardiovascular risk.

The sample was calculated considering a 5% error and a 95% confidence level, indicating a minimum sample of 216 patients. Finally, the study sample consisted of 355 Brazilian patients referred to cardiology clinic for CBP measurements ( Figure 1 ).

Figure 1

– Study sample selection flowchart. CBPM, central blood pressure measurement; DM: diabetes mellitus; DLP: dyslipidemia; PH: pre-hypertension; HT: hypertension.

Study Design and Procedures

This analytical, retrospective, cross-sectional study was performed by analysis of medical records and test reports. Data were first collected from the medical records contained in the institutional archives. The following exclusion criteria were applied: age younger than 18 years; absence of the following diagnoses: diabetes mellitus (DM), dyslipidemia (DLP), pre-hypertension (PH) or hypertension (HT); absence of a carotid Doppler or an echocardiography in the three months before and after CBP measurement ( Figure 1 ).

Then, the diagnoses of all patients were retrieved from the medical records; when the diagnoses were not available, the diagnostic criteria were used – fasting blood glucose levels > 125 mg/dL or use of hypoglycemic drugs for DM; triglyceride levels > 150 mg/dL and low-density lipoprotein (LDL) > 100 mg/dL and/or high-density lipoprotein (HDL) < 40 mg/dL and/or current use of statins were considered dyslipidemic. Individuals with peripheral systolic blood pressure (SBP) ranging from 121 to 139 mmHg and DBP ranging from 81 to 89 mmHg, obtained during CPB measurement procedures, were classified as pre-hypertensive and those with blood pressure equal to or higher than 140/90 mmHg were classified as hypertensive.[4]

Data on the following other variables were collected from the medical records: sex (female or male), tobacco smoking (yes or no) and marital status (with partner or without partner). In addition to the results of imaging tests, results of carotid Doppler and/or echocardiogram studies conducted in the three months before or after the CBP examination were analyzed. When those studies were performed more than once in this period, results of the last test before the CBP measurement was considered for analysis.

Central Blood Pressure Measurement

CBP was measured non-invasively using the validated oscilometric Mobil-O-Graph NG (IEM, Stolberg, Germany) with inbuilt ARCSolver algorithm.[10]All the CBPM procedures were performed by the same person, always between 1 p.m and 2 p.m. The measurements were made using triple pulse wave analysis and calibration MAD-c2 (mean arterial diastolic blood pressure).[9 , 10]

Chronological age was calculated as the difference between the date of birth and the date of the CBP measurement. Weight (kg) and height (m) were used for body mass index calculation (using Quetelet formula)[11]and its subsequent classification.[12]Peripheral SBP (SBPp), peripheral DBP (DBPp), central SBP (SBPc), augmentation index (AIx), and PWV were also analyzed.[13]All patients were instructed not to smoke or drink coffee before the test.

Carotid Doppler and Echocardiogram

Imaging examinations were performed at different imaging centers, determined by patient’s choice. Those performed at the cardiology clinic where data collection was performed, were conducted using the Philips HD 11 ultrasound machine.

The carotid Doppler was performed following the American[14]and European[15]consensus guidelines, and the highest values obtained from the left and right common carotid arteries were considered for statistical analysis purposes.

Echocardiographic parameters were assessed by two-dimensional transthoracic echocardiography,[16]measuring the left ventricular septal thickness (LVST), the left ventricular posterior wall thickness (LVPWT), and the left atrial diameter (LAD).

Target-organ Damage

The identification of TOD was based on the presence of increased IMT,[17]atheroma plaques in the carotid Doppler,[3 , 4]left ventricular hypertrophy (LVH) in the echocardiogram,[18]and increased arterial stiffness identified by a PWV higher than 10 m/s[3 , 4]( Figure 2 ).

Figure 2

– Examinations and reference values considered indicative of target organ damage. LAD: left atrial diameter; IMT: intima-media thickness; LVPWT: left ventricular posterior wall thickness; LVST: left ventricular septal thickness; PWV: pulse wave velocity.

Statistical Analysis

Data were collected and scanned in duplicate by two researchers, using Epidata software, version 3.1. After assessing and correcting inconsistencies, the data were exported to the Statistical Package for Social Science (SPSS), version 18.0. The Kolmogorov-Smirnov test was applied, and a descriptive data analysis was performed. Statistical analysis was performed based on data distribution, using parametric and non-parametrical tests. Numeric data were described as mean and standard deviation or median and interquartile range, depending on data distribution. Categorical variables were presented with absolute and relative frequencies. The Pearson product-moment correlation or Spearman’s rank-order correlation were used to assess the correlation of PWV with the results of the carotid Doppler and the echocardiogram. Correlations were classified in weak (0 < r <0.30), moderate (0.30 ≤ r < 0.60), strong (0.60 ≤ r < 0.90) and very strong (0.90 ≤ r < 1).[19]

The association between PWV and the other biomarkers (IMT, LVST, LVPWT, LAD) was assessed by linear bivariate regression analysis and those variables with p<0,020 were used in multiple regression analysis. All assumptions were met for the application of linear regression analysis. PWV was compared by IMT size, with the presence or not of LVH, with the presence or not of plaque, with plaque size, and with the presence or not of TOD using the t test for independent samples or Mann-Whitney test. Values of p<0.05 were considered statistically significant.

Ethical Aspects

The study was conducted in accordance with the 466/12 resolution of the Brazilian National Council of Health and was approved by the Ethics Committee of the Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás (UFG), under approval number 1.500.463.

Results

In total, 355 individuals with a mean age of 56.1 (±14.8) years participated in this study. Most of them had dyslipidemia and/or arterial hypertension, 148 (41.7%) were overweight and 130 (36.6%) were obese ( Table 1 ).

Table 1

– Sample characterization (n=355)

Variables		Mean (SD) / Median (25%-75%) / n (%)
Age		56.1 (±14.8)
BMI		28.7 (±4.9)
SBPc		113 (107-123)
Alx		21.5 (±13.4)
PWV		8.2 (±2)
Sex
Male		181 (51%)
Female		174 (49%)
Marital status
With partner		251 (70.7%)
Without partner		102 (28.7%)
CVRF
Overweight		148 (41.7%)
Obesity		130 (36.6%)
Tobacco smoking		12 (3.4%)
Diagnosis
Dyslipidemia		306 (86.2%)
Arterial hypertension		283 (79.7%)
Diabetes mellitus		65 (18.3%)
Pre-hypertension		47 (13.2%)

Aix: augmentation index; BMI: body mass index; CVRF: cardiovascular risk factors; PWV: pulse wave velocity; SBPc: central systolic blood pressure.

A moderate and positive correlation was found between PWV and IMT; and positive and weak correlations were identified between PWV and LVST, and between LVPWT and LAD ( Table 2 ).

Table 2

– Correlation of pulse wave velocity with cardiovascular biomarkers

		IMT (n=178)	LVST (n=313)	LVPWT (n=312)	LAD (n=312)
PWV	r	0.310†	0.191†	0.215†	0.181‡
	p	<0.001*	0.001*	<0.001*	0.001*

*p < 0.05.

IMT was associated with PWV adjusted by age and peripheral systolic pressure (p=0.0004), such that IMT greater than 1 mm increased by 3.94 the chance of having PWV above 10 m/s ( Tables 3 and 4 ).

Table 3

– Linear bivariate regression analysis of pulse wave velocity with the cardiovascular biomarkers

Variables	OR	95%CI (OR)	p
LVST	2.49	1.38 – 4.49	0.003*
IMT	3.94	1.53 – 10.15	0.004*
LVPWT	2.34	1.29 – 4.22	0.005*
LAD	2.55	1.18 – 5.49	0.017*

Linear bivariate regression analysis. CI: confidence interval; IMT: intima-media thickness; LAD: left atrial diameter; LVPWT: left ventricular posterior wall thickness; LVST: left ventricular septal thickness; OR, odds ratio; * p < 0.05.

Table 4

– Multiple regression analysis of pulse wave velocity with the cardiovascular biomarkers

Variables	Adjusted OR	95%CI (OR)	p	Adjusted OR*	95%CI (OR)	p
LVST	1.64	0.59-4.5	0.340	-	-	-
IMT	3.94	1.53- 10.15	0.004	6.86	1.78-26.45	<0.001
LVPWT	1.69	0.64-4.49	0.294	-	-	-
LAD	1.34	0.27-6.80	0.705	-	-	-

Multiple regression analysis. CI: confidence interval; IMT: intima-media thickness; LAD: left atrial diameter; LVPWT: left ventricular posterior wall thickness; LVST: left ventricular septal thickness; OR, odds ratio; * p < 0.05.

PWV was significantly higher in individuals with LVH, higher IMT, in those with carotid plaque, in those with stenosis equal to or greater than 50%, and in those with TOD ( Table 5 ).

Table 5

– Comparison of pulse wave velocity according to carotid Doppler variables and presence or not of target organ damage

Variable	Group	n	PWV	CI	p
LVH †	No	212	7.6	7.55 - 8.03	<0.0001*
	Yes	105	9.1	8.74 – 9.53
IMT ‡	≤ 1 mm	152	8.07	7.79 - 8.35	0.006
	> 1 mm	26	9.12	8.32 - 9.90
Presence of plaque ‡	No	82	7.44	7.14 - 7.75	<0.0001*
	Yes	172	9.09	8.83 - 9.35
Plaque size ‡	< 50%	146	8.92	8.64 - 9.20	0.003
	≥ 50%	25	10.0	9.42 - 10.63
Target organ damage** ,‡	No	118	6.9	6.62 - 7.12	<0.0001*
	Yes	237	8.9	8.69 - 9.17

CI: confidence interval; IMT: intima-media thickness; LVH: left ventricular hypertrophy; PWV: pulse wave velocity. *p < 0.05.

Discussion

In the present study, PWV was correlated with all biomarkers evaluated, and associated with IMT even when adjusted for age and peripheral systolic pressure. The chance of having PWV above 10 m/s increases by 3.94 times in the presence of IMT greater than 1 mm. PWV have had a linear increment with the presence and size of atheroma plaque and with the presence of TOD. These findings are in accordance with previously published studies,[2 , 20 , 21]and reinforce the value of this biomarker and its ability to identify early cardiovascular damage, in addition to its excellent cost-effectiveness.

The correlation of PWV with echocardiographic parameters observed in the present study may be explained by the fact that arterial stiffness increases the SBP, and, consequently, the reflected wave returns early and arrives in systole instead of diastole, increasing the post-load of the left ventricle. This increased workload imposed on the myocardium promotes cardiac myocyte hypertrophy, resulting in ventricular hypertrophy.[22 - 24]

LVH, which may be identified by an increase in left ventricular wall thickness on echocardiogram, is correlated with PWV, and PWV values are significantly higher in individuals with LVH.[22 , 23]The increase in the load imposed on the left ventricle is one of the main causes of cardiovascular events related to CBP.[25]

Many studies show not only a correlation[26 - 28]but also an association between arterial stiffness and LVH.[22 , 23 , 29 - 32]Therefore, increased arterial stiffness may be used as a predictor of LVH, contributing to the prevention and diagnosis of this condition.[23]

In our study, PWV was not independently associated with LVST, LVPWT, or LAD, perhaps because the association analysis was not performed between hypertrophy itself and PWV, as in the studies cited, but rather between echocardiographic parameters and PWV. Furthermore, one of the studies cited[22]used electrocardiographic and not echocardiographic findings, and most studies performed this association analysis based on the left ventricular mass index.[23 , 28 , 30 , 32]

The relationship between the increases in arterial stiffness and the increases in IMT can be explained by the pathophysiology of arterial stiffness, which encompasses changes in the extracellular matrix of the middle layer (tunica media), including elastin breakdown, collagen deposition, and reticulation.[24 , 33]Those morphological changes are also related to vascular aging.[34]

Increased IMT is also associated with the presence of risk factors for arteriosclerosis; and age, arterial blood pressure, serum lipids, and fasting blood glucose levels are all independent predictors of carotid atherosclerosis.[35]Increased IMT is one of the first subclinical manifestations of arteriosclerosis.[36]The presence of multiple cardiovascular risk factors is independently associated with increases in IMT and decreases in arterial compliance.[37]

The correlation[38]and association of IMT with PWV was also previously reported in an elderly population.[38 , 39]

The assessment of IMT and PWV can improve cardiovascular risk reclassification, and these biomarkers may be used to identify subclinical TOD.[40]The combination of these biomarkers increases the predictive power of cardiovascular events among elderly people, providing additional and important clinical information.[41]

Significantly higher PWV values were also identified in individuals with stenosis equal to or greater than 50% in the present study. Higher PWV values were also significantly associated with the presence of carotid plaques.[36]Furthermore, decreased carotid elasticity is associated with the presence of plaques and the risk of stroke.[42]

The combined assessment of IMT and the presence of plaques improves the prediction of cardiovascular risk, and the quantitative evaluation of plaques further increases the predictive sensitivity.[43]Moreover, femoral carotid PWV and the number of atheroma plaques are significantly and independently associated with cardiovascular death and can improve the identification of individuals at high cardiovascular risk.[44]

In addition to the associations between PWV and biomarkers, the significant difference in PWV found between study subjects with and without TOD highlights the capacity of PWV to early identify the damage. Arterial stiffness is an independent predictor of mortality for both diabetics and the general population, and it is related to TOD development and progression.[45]

Arterial stiffness, assessed by PWV, is independently associated with the presence of subclinical TOD, including coronary artery calcification, reduced ankle-brachial index (peripheral arterial disease), and white matter hyperintensity (cerebral arterial disease).[46]

When TOD is present and is not identified, many patients are wrongly classified as medium-to-low risk when they are actually at high cardiovascular risk.[47]

Diagnostic tools must be improved and established for the early identification of increased risk, to prevent the onset of TOD and its complications. The appropriate identification of low-risk individuals is equally as important to avoid unnecessary treatments and their concomitant side effects.[48]The use of vascular biomarkers is a cost-effective, value-added method of improving the identification of individuals at high cardiovascular risk, thereby facilitating the prevention of CVD.[44]

The limitations of this study are as follows: when diagnosis of diabetes mellitus, dyslipidemia, and arterial hypertension was not available in the medical records, the diagnosis was made during the study, on an ad hoc basis, which may have under- or overestimated the frequencies of those diseases. Some exposure variables were missing from the medical records. In addition, we cannot ensure that all patients underwent carotid Doppler and echocardiography at the same clinic and with the same evaluator. Hypertrophy could not be detected by the ventricular mass index, since this information was not available in the medical records.

The medical records and diagnostic criteria were reviewed with scientific rigor, and the data were reviewed by two researchers and subsequently crosschecked. All these procedures should suffice to validate the findings.

The present study highlights the importance of using PWV for the early detection of arterial stiffness and TOD, focusing on increases in IMT, the presence of carotid plaques, and LVH. Overall, the use of PWV may optimize the stratification of cardiovascular risk to facilitate early intervention and prevent CVD and its complications.

Conclusions

PWV was significantly correlated with IMT and echocardiographic parameters and was associated with IMT. Furthermore, an IMT greater than 1 mm increased the chance of having PWV above 10 m/s by 3.94 times. PWV was significantly higher in individuals with LVH, IMT greater than 1 mm, in those with stenosis equal to or greater than 50%, and in those with TOD.