Is Current Drug Therapy for Heart Failure Sufficient to Control Heart Rate of Patients?

BACKGROUND: Studies have shown that heart failure (HF) patients with heart rate (HR) < 70 bpm have had a better clinical outcome and lower morbidity and mortality compared with those with HR > 70 bpm. However, many HF patients maintain an elevated HR.
OBJECTIVE: To evaluate HR and the prescription of medications known to reduce mortality in HF patients attending an outpatient cardiology clinic.
METHODS: We consecutively evaluated patients seen in an outpatient cardiology clinic, aged older than 18 years, with diagnosis of HF and left ventricular ejection fraction (LVEF) < 45%. Patients with sinus rhythm were divided into two groups - HR ≤ 70 bpm (G1) and HR > 70 bpm (G2). The Student's t-test and the chi-square test were used in the statistical analysis, and a p-value < 0.05 was considered statistically significant. The SPSS software was used for the analyses.
RESULTS: A total of 212 consecutive patients were studied; 41 (19.3%) had atrial fibrillation or had a pacemaker implanted and were excluded from the analysis, yielding 171 patients. Mean age of patients was 63.80 ± 11.77 years, 59.6% were men, and mean LVEF 36.64±7.79%. The most prevalent HF etiology was ischemic (n=102; 59.6%), followed by Chagasic (n=17; 9.9%). One-hundred thirty-one patients (76.6%) were hypertensive and 63 (36.8%) diabetic. Regarding HR, 101 patients had a HR ≤70 bpm (59.1%) and 70 patients (40.93%) had a HR >70 bpm (G2). Mean HR of G1 and G2 was 61.5±5.3 bpm and 81.8±9.5 bpm, respectively (p<0.001). Almost all patients (98.8%) were receiving carvedilol, prescribed at a mean dose of 42.1±18.5 mg/day in G1 and 42.5±21.1mg/day in G2 (p=0.911). Digoxin was used in 5.9% of patients of G1 and 8.5% of G2 (p=0.510). Mean dose of digoxin in G1 and G2 was 0.19±0.1 mg/day and 0.19±0.06 mg/day, respectively (p=0,999). Most patients (87.7%) used angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) or angiotensin II receptor blockers (ARB), and 56.7% used spironolactone. Mean dose of enalapril was 28.9±12.7 mg/day and mean dose of ARB was 87.8±29.8 mg/day. The doses of ACEI and ARB were adequate in most of patients.
CONCLUSION: The study revealed that HR of 40.9% of patients with HF was above 70 bpm, despite treatment with high doses of beta blockers. Further measures should be applied for HR control in HF patients who maintain an elevated rate despite adequate treatment with beta blocker. (Arq Bras Cardiol. 2020; 115(6):1063-1069).

Introdução

A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome cada vez mais frequente que evolui com elevada morbidade e mortalidade nas formas avançadas, sendo a fase final comum das cardiopatias.[1]

Apesar da gravidade da doença, o tratamento correto conforme as diretrizes melhora a qualidade de vida e reduz a mortalidade.[2 , 3] Apesar das evidências da sua efetividade, a prescrição dos medicamentos que modificam o prognóstico é inferior ao desejado, como demonstrado em alguns registros recentes.[4 - 6] Ao analisar os potenciais motivos para a subprescrição de fármacos direcionados aos pacientes com IC, é possível destacar hipotensão, idade avançada, além do receio de possíveis efeitos colaterais.[6 , 7] Outro provável motivo para não alcançar as doses de eficácia comprovada pode ser a falta de metas objetivas no tratamento da IC, assim como fazemos no tratamento das dislipidemias e da hipertensão arterial.[8 , 9] Talvez devêssemos perseguir no tratamento da IC algumas metas objetivas, como o controle mais rígido da frequência cardíaca (FC). A FC nos pacientes com IC tem se mostrado um guia importante para avaliação de eficácia do tratamento. Para os pacientes com IC, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) reduzida e em ritmo sinusal, o estudo SHIFT documentou que reduzir a FC para valores inferiores a 70 batimentos por minuto (bpm) modifica o prognóstico. Entretanto, uma parcela dos nossos pacientes ainda apresenta FC acima do desejado.[10]

Neste trabalho, procuramos verificar em um ambulatório de um grande hospital terciário da zona leste da cidade de São Paulo se os pacientes em ritmo sinusal apresentavam FC controlada (FC ≤70 bpm). Também avaliamos se a medicação para IC estava adequada conforme as diretrizes.[2]

Material e Métodos

Para realizar esta pesquisa avaliamos os pacientes com IC que foram atendidos consecutivamente no ambulatório de cardiologia no período de janeiro de 2016 a março de 2017 com FEVE <45%, em tratamento da IC há mais de 6 meses. Avaliamos dados demográficos, etiologia da cardiopatia, ritmo cardíaco, pressão arterial, FC e o tratamento medicamentoso, verificando as doses alcançadas com os diferentes fármacos.

Os critérios de inclusão foram: idade >18 anos, diagnóstico de IC, FEVE <45% e ritmo sinusal. Para fim de análise, os pacientes foram divididos em dois grupos, um com FC ≤70 bpm (G1) e outro com FC >70 bpm (G2).

Foi avaliada a prescrição dos três grupos de medicações que comprovadamente modificam a história natural da IC: vasodilatadores (inibidor da ECA [IECA] ou bloqueador dos receptores da angiotensina II [BRA] ou hidralazina e nitrato), espironolactona e betabloqueador; somente naqueles com disfunção renal e com hiperpotassemia persistente e que não toleravam pelo menos 50% de IECA/BRA, os vasodilatadores utilizados eram hidralazina e nitrato. Já nos pacientes em uso de dose plena de IECA/BRA, betabloqueador e espironolactona e que permaneciam sintomáticos, era adicionado ao tratamento o uso de hidralazina e nitrato.

A dose considerada correta para o IECA foi de 20 mg 2x/dia de enalapril ou dose equivalente de captopril (150 mg/dia). Para os BRA, a dose considerada correta foi de 100 a 150 mg/dia de losartana. Para espironolactona, a dose plena foi de 25 mg/dia. Para os betabloqueadores, a dose considerada plena foi de 25 mg 2x/dia para o carvedilol.[2] Identificaram-se também o percentual e a dose de prescrição de digoxina, hidroclorotiazida e furosemida, medicações frequentemente prescritas para os pacientes com IC.[2]

Para realização deste trabalho, houve aprovação do projeto pelo Comitê de Ética e Pesquisa da Casa de Saúde Santa Marcelina, sob parecer n° 13.10.805.

Análise Estatística

Na apresentação das características da população, as variáveis contínuas com distribuição normal são apresentadas como média ± desvio padrão. As variáveis categóricas são apresentadas como número (porcentagem). O teste de Kolmogorov-Smirnov foi utilizado para testar a normalidade dos dados (p >0,05 = distribuição normal). Na comparação dos grupos, as variáveis contínuas são apresentadas como média ± desvio padrão. Foi utilizado o teste t -Student não pareado para as variáveis com distribuição normal. Os testes utilizados foram bicaudais e o valor de p <0,05 foi considerado como estatisticamente significante. Na comparação das características, foram utilizados os testes do Qui-quadrado ou Teste Exato de Fisher para as variáveis categóricas. Todas as análises estatísticas foram realizadas com o software estatístico Statistical Package for the Social Sciences (SPSS).

Resultados

Foram analisados 212 pacientes de forma consecutiva. Deste grupo, 41 (19,3%) apresentavam fibrilação atrial ou eram portadores de marca-passo e foram excluídos desta análise. Portanto, analisamos 171 pacientes em ritmo sinusal. A idade média foi de 63,80 anos ± 11,77, sendo 59,6% homens, FEVE média 36,64% ± 7,79 e Pro-BNP médio de 1663,95 pg/mL ± 2158,77. A etiologia isquêmica ocorreu em 102 pacientes (59,65%). Diabetes estava presente em 63 pacientes (36,84%), e 131 pacientes (76,6%) apresentavam hipertensão arterial. Na Tabela 1 , apresentamos as características clínicas dos pacientes e o tratamento que vinham recebendo. Na Tabela 2 , apresentamos as doses dos medicamentos prescritos (mg/dia).

Tabela 1

– Características clínicas e tratamento dos pacientes em ritmo sinusal estudados.

Pacientes n	171
Idade em anos	63,80 ± 11,77
Isquêmica	102 (59,65%)
Chagásica	17 (9,9%)
Idiopática	29 (17%)
Comorbidades n
Diabetes	63 (36,84%)
Hipertensão arterial	131 (76,6%)
Dados clínicos
PAS em mmHg	119,56 ± 18,69
FC em bpm	69,81 ±12,34
NT-proBNP	1663,95 ± 2158,77
Dados do ecocardiograma
DDVE em mm	61,34 ± 7,79
DSVE em mm	50,33 ± 8,25
FEVE percentual	36,64 ± 6,73
Medicamentos prescritos n
Furosemida	90 (52,63%)
Hidroclorotiazida	25 (14,61%)
IECA/BRA	150 (87,72%)
Betabloqueador	169 (98,83%)
Espironolactona	97 (56,72%)
Hidralazina	30 (17,54%)
Nitrato	42 (24,56%)
Digoxina	12 (7,01%)

PAS: pressão arterial sistólica; FC: frequência cardíaca; DDVE: diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo; DSVE: diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; NT-proBNP: porção N terminal do peptídio natriurético do tipo “B”; IECA: inibidor da enzima conversora da angiotensina; BRA: bloqueador do receptor da angiotensina.

Tabela 2

– Dose média dos medicamentos prescritos (mg/dia) e desvio padrão

Medicamento	Dose
Furosemida	52,31 ± 26,15
Hidroclotiazida	26,09 ± 5,10
Enalapril	28,86 ± 12,68
Losartana	87,80 ± 29,80
Carvedilol	42,28 ± 19,65
Espironolactona	25,00 ± 4,77
Hidralazina	96,55 ± 59,35
Isossorbida	53,90 ± 15,60
Digoxina	0,19 ± 0,06

Na Tabela 3 , estão demonstradas as diferenças entre os grupos de acordo com a frequência cardíaca.

Tabela 3

– Dados clínicos e de tratamento dos pacientes em ritmo sinusal de acordo com FC

	G1 (FC ≤70bpm)	G2 FC >70 bpm	p
Pacientes	101 (59,06%)	70 (40,93%)
Homens	62 (61,38%)	40 (57,97%)
Etiologia da cardiopatia
Isquêmica	59 (58,41%)	43 (61,64%)	0,938
Chagásica	16 (15,84%)	3 (4,28%)	0,009
Não isquêmica	26 (25,74%)	24 (34,28%)
Comorbidades
Diabetes	31 (30,69%)	32 (45,71%)	0,045
Hipertensão arterial	82 (81,18%)	50 (71,42%)	0,108
Dados clínicos
PAS em mmHg	119,76 ± 17,87	119,29 ± 19,81	0,871
FC em bpm	61,53 ± 5,26	81,76 ± 9,52	<0,001
NT-proBNP	1625,09 ± 2258,42	1721,80 ± 1999,91	0,822
Dados do Ecocardiograma
DDVE em mm	61,26 ± 7,78	61,46 ± 7,82	0,868
DSVE em mm	49,84 ± 8,42	51,12 ± 7,92	0,356
FEVE em %	37,46 ± 6,58	35,46 ± 6,78	0,056
Dose dos medicamentos prescritos
Furosemida	50,57 ± 25,06	54,74 ± 27,41	0,458
Hidroclorotiazida	26,92 ± 6,66	25,00 ± 0,00	0,392
Enalapril	29,77 ± 12,38	27,50 ± 12,99	0,361
Losartana	80,43 ± 33,75	97,22 ± 20,22	0,076
Carvedilol	42,14 ± 18,55	42,48 ± 21,14	0,911
Espironolactona	24,79 ± 4,84	25,35 ± 4,64	0,585
Hidralazina	111,11 ± 67,81	72,73 ± 29,11	0,097
Isossorbida	55,77 ± 16,21	50,67 ± 13,89	0,325
Digoxina	0,19 ± 0,06	0,19 ± 0,06	0,999

PAS: pressão arterial sistólica; FC: frequência cardíaca; DDVE: diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo; DSVE: diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; NT-proBNP: porção N terminal do peptídeo natriurético do tipo “B”.

Discussão

Nosso estudo revelou que 40,93% dos pacientes avaliados apresentavam FC maior que 70 bpm, apesar de o carvedilol ter sido utilizado em mais de 98% dos pacientes e com dose média elevada, acima de 42 mg/dia. Os dados deste estudo revelam que, na maioria dos casos, foi possível prescrever corretamente os medicamentos que modificam o prognóstico na IC. A frequência de prescrição foi mais elevada que as descritas nos registros internacionais, bem como no Registro Brasileiro BREATHE.[4 - 6] Os pacientes estavam recebendo, em sua maioria, as doses-alvo dos medicamentos, como indicado pelas diretrizes.[2 , 3]

Esses resultados permitem supor que a não prescrição dos medicamentos pelos médicos, na maioria das vezes, decorre da falta de tentativa em aumentar as doses. É importante ressaltar que a não prescrição em doses, de pelo menos 50% da dose-alvo dos medicamentos, implica menor proteção aos pacientes e um risco maior de morte e hospitalizações.[6 , 7]

Nossos dados diferem dos dados de Registros como o BIOSTAT-HF, no qual somente 60% dos pacientes estavam recebendo dose de 50% ou mais da dose-alvo de IECA ou BRA, e cerca de 40% recebiam dose de 50% ou mais da dose-alvo de betabloqueador, doses estas associadas à redução de mortalidade, como bem demonstrado nesse Registro.[6] O mesmo se aplica para dados brasileiros quando o Registro BREATHE mostrou que 83,4% estavam recebendo IECA/BRA na alta do hospital e 63,1%, um betabloqueador.[5] No Registro QUALIFY, apesar de a maioria dos pacientes estar recebendo prescrição de IECA/BRA (87,5%) ou betabloqueador (87%), somente 14,8% recebiam a dose-alvo e 51,8% recebiam dose superior a 50% da dose-alvo de IECA. Ao passo que, nesse mesmo estudo, 27,9% estavam recebendo dose-alvo de betabloqueador e 51,8% receberam dose 50% ou mais da dose-alvo do betabloqueador.[4] Em nossos pacientes, 79,09% estão recebendo dose-alvo de IECA, sendo que 53,63% destes estavam recebendo 40 mg/dia de enalapril, e 58,47% recebiam dose-alvo de betabloqueador, sendo que 15% destes, com doses superiores a 50 mg/dia do carvedilol. Uma dose de 50% ou mais da dose-alvo de IECA foi prescrita para 97,27% dos pacientes e 88,88% recebiam dose de 50% ou mais de betabloqueador (carvedilol) ( Figura 1 ).

Figura 1

– Gráfico mostrando o percentual de pacientes tomando cada medicamento (%) e a dose média prescrita para cada fármaco.

Nosso estudo revelou também que mesmo bem tratados com dose média de carvedilol de 42,48 mg/dia, muitos pacientes ainda apresentam FC acima de 70 bpm; 40% em ritmo sinusal apresentavam FC >70 bpm ( Figura 2 ). Esses resultados estão de acordo com os da literatura, pois a totalidade dos artigos que aborda FC em pacientes em tratamento da IC com IECA, betabloqueador e espironolactona descreve que percentual acentuado de pacientes continua com FC acima de 70 bpm, apesar do tratamento. Vale ressaltar que, em muitos desses artigos, a dose de betabloqueador não é elevada, com a maioria permanece com dose abaixo de 50% da dose-alvo.[6 , 7]

Figura 2

– Percentual de pacientes em ritmo sinusal que apresentam frequência cardíaca (FC) maior ou menor que 70 bpm.

No Registro OPTIMIZE-HF, que avaliou 10.697 pacientes de hospitais dos EUA, constatou-se que a FC média na alta era de 76 bpm, e que não houve uma correlação com a dose do betabloqueador. Os pacientes com dose inferior a 25% da dose-alvo de betabloqueador apresentaram FC média de 78 bpm, já os com a dose-alvo de 72 bpm, a FC elevada guardou relação com o prognóstico, sendo maior a morbimortalidade para aqueles com FC acima de 70 bpm.[11] Na Duke University, verificou-se também que a maioria dos pacientes (73%) tratados apresentava FC acima de 70 bpm. Tais pacientes com FC acima de 70 bpm apresentaram maior morbimortalidade (RR 1,59), e foi observado que a FC elevada foi associada a maior custo de tratamento.[12] Habal et al.[13] verificou que o risco de morte dos pacientes era 59% maior se os pacientes apresentassem FC acima de 90 bpm em relação aos com FC entre 61 a 70 bpm.[13] O estudo ASCEND-HF revelou que muitos pacientes persistiam com FC elevada, sendo que 85% dos pacientes apresentavam FC acima de 70 bpm, e esta FC elevada foi associada à maior mortalidade.[14]

No nosso estudo, embora expressivo o número de casos com FC >70 bpm, ela foi menor que a descrita nesses estudos comentados, possivelmente em decorrência do tratamento com doses mais elevadas dos betabloqueadores. Tal fato também foi observado em estudo com pacientes de consultório que estavam recebendo dose próxima à dose-alvo de carvedilol, no qual encontramos cerca de 35% dos pacientes com FC acima de 70 bpm.[15]

Um tema em discussão na literatura é o que seria mais importante para determinar uma boa evolução dos portadores de IC: se a dose-alvo do betabloqueador ou a redução da FC. Vale ressaltar que a redução da FC com os betabloqueadores não é igual para todos os pacientes. No estudo MERIT-HF, identificaram-se dois grupos: um que teve redução da FC com doses baixas de metoprolol (dose média 76 mg/dia) e outro que necessitou da dose-alvo para reduzir a FC (dose média 195 mg/dia).[16] Essa possível diferença pode ser geneticamente determinada,[16] sendo alguns pacientes muito responsivos às doses dos medicamentos.[16] Quanto aos resultados do estudo, os autores sinalizaram que a redução de eventos não foi estatisticamente diferente nos dois grupos, indicando que a redução de FC foi mais importante que a dose do betabloqueador na redução de eventos cardiovasculares.[16]

Considerando-se a redução da FC, é importante ressaltar que o estudo SHIFT indicou que a FC-alvo seria inferior a 70 bpm.[10] No próprio estudo SHIFT, também se documentou que a redução da FC foi mais importante que a dose do betabloqueador na promoção da redução de eventos cardiovasculares.[17]

Quando se aborda a FC, é importante ressaltar que a maior redução de eventos tem sido descrita quando se atinge FC inferior a 64 bpm, como bem demonstrado nos estudos CHARM e CIBIS-ELD.[18 , 19]

Em metanálise com vários ensaios clínicos com betabloqueador, a sua prescrição foi associada à redução de mortalidade de 34%, e observou-se que a redução da FC se correlacionou melhor com a redução de eventos do que com a dose do betabloqueador.[20] Nesta metanálise para a redução de cada 5 bpm, observou-se redução de 18% no risco de morte e, quanto à dose, ela não foi determinante da redução de eventos, constatando-se redução de mortalidade de 26% para dose mais elevada e de 22% para as doses mais baixas.[20]

Nos estudos BIOSTAT-HF e na análise retrospectiva dos dados do estudo ACTION-HF, observou-se maior redução de eventos nos pacientes tratados com dose mais elevada do betabloqueador.[6 , 21] No estudo BIOSTAT-HF, doses superiores a 50% da dose-alvo foram associadas à maior redução de mortalidade entre os 2.516 pacientes estudados. Os autores, na discussão, comentam que não conseguiram detectar diferença na evolução entre os tratados com mais de 50% da dose-alvo e aqueles tratados com dose alvo, mas doses mais baixas não protegeram os pacientes.[6] No estudo ACTION-HF, os pacientes que tiveram a melhor evolução (maior redução de mortalidade) foram aqueles que tiveram redução da FC abaixo de 70 bpm com dose de 50% ou mais do betabloqueador. Os pacientes com dose mais baixa tiveram maior mortalidade. Quando se analisa somente os pacientes com dose mais baixa, aqueles que apresentavam FC menor que 70 bpm tiveram melhor evolução do que aqueles com FC acima de 70 bpm.[21]

Podemos concluir que os dois pontos são importantes, doses baixas de betabloqueador e FC acima de 70 bpm estão associadas a pior prognóstico. Os dados da literatura destacam a importância de avaliar a FC em todos os pacientes e, naqueles com FC acima de 70 bpm, otimizar o tratamento, quer aumentando a dose do betabloqueador se estiver sendo prescrita em dose baixa quer prescrevendo ivabradina para que seja possível reduzi-la, uma vez que a FC acima de 70 bpm vem se mostrando um excelente e fácil marcador de pior evolução. Vale lembrar que quanto mais elevada a FC, pior o prognóstico. Devemos nos policiar para evitar a inércia de deixar para a próxima avaliação a mudança de conduta quando encontramos um paciente em ritmo sinusal com FC acima de 70 bpm. É importante também lembrar que doses baixas de betabloqueador não tiveram sua eficácia comprovada. Além disso, nos pacientes que apresentam FC elevada apesar do uso da dose correta de betabloqueador, podemos utilizar a ivabradina, que é um inibidor dos canais f e que reduz a FC nos pacientes em ritmo sinusal.[2]

Tivemos como limitação deste estudo o fato de ser unicêntrico, tendo, portanto, as limitações relacionadas a esse fato. O estudo teve como ponto forte revelar que, dentre os pacientes estudados, apesar de serem bem tratados do ponto de vista da IC, inclusive com doses adequadas de betabloqueador, muitos ainda permanecem com FC mais elevada.[22] Fato que relevante, pois está relacionado com o prognóstico desses pacientes

Conclusão

Dos pacientes avaliados em ritmo sinusal, 40,93% ainda apresentavam FC acima de 70 bpm, apesar de o betabloqueador ter sido prescrito para 98,83% dos pacientes, e com dose média elevada (42,28mg/dia + 19,65). Outras medidas precisam ser adotadas para manter a FC mais controlada nesse grupo que persiste com a FC elevada. Os vasodilatadores foram utilizados com frequência e com dose média adequada.

Introduction

Heart failure (HF) is an increasingly frequent syndrome associated with high morbidity and mortality in severe cases, and a common end-stage of heart diseases.[1]

Despite the severity of HF, an effective guideline-based treatment of HF can improve the quality of life and reduce mortality of patients.[2 , 3]However, the prescription of medications known to improve HF patients’ prognosis is still lower than expected, as shown in recent reports.[4 - 6]Among the main causes of the under-prescription of medications to HF patients are hypotension, older age, and fear of potential side effects.[6 , 7]Another possible reason why drug doses that have been proven effective in HF are not achieved is the lack of clear therapeutic objectives, as commonly seen in the treatment of dyslipidemias and hypertension.[8 , 9]Perhaps we should set some clear targets, including a more strict control of heart rate (HR), which has been shown to be an important guide to assess treatment efficacy. The SHIFT study has shown that reducing HR values to less than 70 beats per minute (bmp) can improve the prognosis of HF patients with reduced left ventricular ejection fraction (LVEF) and sinus rhythm. However, HR values in some of our patients are still higher than expected.[10]

In the present study, we aimed to verify whether HF patients with sinus rhythm, attending the outpatient department of a large tertiary hospital in east São Paulo, had controlled HR (i.e., HR≤70 bpm). We also evaluated whether these patients were receiving appropriate drug therapy, in accordance with guidelines on HF management.[2]

Methods

Consecutive patients with HF and LVEF <45% seen at a cardiology outpatient clinic between January 2016 and March 2017, treated for HF for at least six months participated in the study. We assessed demographic data, etiology of heart disease, heart rhythm, blood pressure, HR, and drug treatment, including the doses achieved of each drug.

Inclusion criteria were age older than 18 years, diagnosis of HF, LVEF <45% and sinus rhythm. Patients were divided into two groups – patients with HR ≤70 bpm (G1) and patients with HR >70 bpm (G2).

Prescription of the three groups of medications proven to change the natural history of HF was evaluated – 1) vasodilators: angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI), 2) angiotensin II receptor blockers (ARBs), 3) spironolactone and beta blockers. Patients with renal dysfunction and persistent hyperkalemia, who did not tolerate 50% of ACEI/BRA, used hydralazine and nitrates.

The dose of ACEI considered was 20mg twice daily or equivalent dose of captopril (150mg per day). The dose of ARBs considered was 100-150 mg per day for losartan, and a full dose of 25mg per day for spironolactone. For beta blockers, the full dose was 25 mg twice a day for carvedilol.[2]We also evaluated the percentage of prescription and dose of commonly prescribed drugs for HF treatment, including digoxin, hydrochlorothiazide, and furosemide.[2]

The study was approved by the Research Ethics Committee of Casa de Saúde Santa Marcelina (approval number 13.10.805).

Statistical Analysis

For characterization of the study population, continuous variables with normal distribution were described as mean ± standard deviation. Categorical variables were described as number (percentage). The Kolmogorov-Smirnov test was used to verify normality of data distribution (p>0.05 = normal distribution). For group comparisons, continuous variables were described as mean ± standard deviation; and for comparisons of patients’ characteristics, the chi-square or the Fisher exact test was used. All analyses were performed using the Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) software.

Results

A total of 212 consecutive patients were studied; 41 of them were excluded for having atrial fibrillation or a pacemaker implanted. Therefore, 171 patients with sinus rhythm were assessed. Mean age was 63.8 ± 11.8 years, 59.6% were men, mean LVEF was 36.64 ± 7.79% and mean pro-brain natriuretic peptide level was 1663.95 ± 2158.77 pg/mL. An ischemic etiology of HF was identified in 63 patients (36.84%), and 131 patients (76.6%) were hypertensive. Clinical characteristics and HF treatment of patients are described in Table 1 . Doses of prescribed medications are listed in Table 2 .

Table 1

– Characteristics and drug treatment of heart failure patients with sinus rhythm (n=171)

Characteristics
Age (years)	63.80 ± 11.77
Etiology of heart failure
Ischemic	102 (59.65%)
Chagasic	17 (9.9%)
Idiopathic	29 (17%)
Comorbidities (n)
Diabetes mellitus	63 (36.84%)
Hypertension	131 (76.6%)
Clinical data
SBP (mmHg)	119.56 ± 18.69
Heart rate (bpm)	69.81 ± 12.34
NT-proBNP	1663.95 ± 2158.77
Echocardiographic data
LVDD (mm)	61.34 ±7.79
LVSD (mm)	50.33 ± 8.25
LVEF (%)	36.64 ± 6.73
Drugs prescribed; n (%)
Furosemide	90 (52.63%)
Hydrochlorothiazide	25 (14.61%)
ACEI/ARB	150 (87.72%)
Beta blocker	169 (98.83%)
Spironolactone	97 (56.72%)
Hydralazine	30 (17.54%)
Nitrates	42 (24.56%)
Digoxin	12 (7.01%)

SBP: systolic blood pressure; NT-proBNP: N-terminal pro–B-type natriuretic peptide; LVDD: left ventricular diastolic diameter; LVSD: left ventricular systolic diameter; LVEF: left ventricular ejection fraction; ACEI: angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI), ARBs: angiotensin II receptor blockers.

Table 2

– Mean dose (mg/day) of the drugs prescribed

Medication	Dose (mg/day)
Furosemide	52.31 ± 26.15
Hydrochlorothiazide	26.09 ± 5.10
Enalapril	28.86 ± 12.68
Losartan	87.80 ± 29.80
Carvedilol	42.28 ± 19.65
Spironolactone	25.00 ± 4.77
Hydralazine	96.55 ± 59.35
Isosorbide	53.90 ±15.60
Digoxin	0.19 ± 0.06

Data expressed as mean ± standard deviation

Comparisons between G1 and G2 are described in Table 3 .

Table 3

– Comparison of clinical data and drug therapies of patients with heart failure and sinus rhythm by heart rate values (≤70bpm vs. >70 bpm)

	G1 (HR ≤70bpm)	G2 HR>70 bpm	p
Patients; n (%)	101 (59.06%)	70 (40.93%)
Men; n (%)	62 (61.38%)	40 (57.97%)
Etiology of heart rate
Ischemic	59 (58.41%)	43 (61.64%)	0.938
Chagasic	16 (15.84%)	3 (4.28%)	0.009
Non-ischemic	26 (25.74%)	24 (34.28%)
Comorbidities
Diabetes mellitus	31 (30.69%)	32 (45.71%)	0.045
Hypertension	82 (81.18%)	50 (71.42%)	0.108
Clinical data
SBP (mmHg)	119.76 ± 17.87	119.29 ± 19.81	0.871
HR (bpm)	61.53 ± 5.26	81.76 ± 9.52	<0.001
NT-proBNP	1625.09 ± 2258.42	1721.80 ± 1999.91	0.822
Echocardiographic data
LVDD (mm)	61.26 ± 7.78	61.46 ± 7.82	0.868
LVSD (mm)	49.84 ± 8.42	51.12 ± 7.92	0.356
LVEF (%)	37.46 ± 6.58	35.46 ± 6.78	0.056
Doses of the drugs prescribed
Furosemide	50.57 ± 25.06	54.74 ± 27.41	0.458
Hydrochlorothiazide	26.92 ± 6.66	25.00 ± 0.00	0.392
ACEI/ARB	29.77 ± 12.38	27.50 ± 12.99	0.361
Betablocker	80.43 ± 33.75	97.22 ± 20.22	0.076
Spironolactone	42.14 ± 18.55	42.48 ± 21.14	0.911
Hydralazine	24.79 ± 4.84	25.35 ± 4.64	0.585
Nitrates	111.11 ± 67.81	72.73 ± 29.11	0.097
Digoxin	55.77 ± 16.21	50.67 ± 13.89	0.325
Furosemide	0.19 ± 0.06	0.19 ± 0.06	0.999

HR: heart rate; SBP: systolic blood pressure; LVDD: left ventricular diastolic diameter; LVSD: left ventricular systolic diameter; LVEF: left ventricular ejection fraction; NT-proBNP: N-terminal pro–B-type natriuretic peptide.

Discussion

Our study showed that 40.93% of patients with HF had a HR above 70 bpm, despite the use of a high dose (>42 mg/day) of carvedilol by more than 98% of patients. Most patients were correctly prescribed with medications that could change the prognosis of the disease. The frequency of prescription of HF drugs was higher than previously described in international registries as well as in the Brazilian registry of heart failure (BREATHE).[4 - 6]Most patients were receiving the target dose of the drugs prescribed as recommended in the guidelines.[2 , 3]

These results allow us to suggest that the main cause of non-prescription of HF drugs by physicians is the lack of attempts to increase the treatment doses. It is important to highlight that the non-prescription of at least 50% of target dose leads to lower protection and higher risk of death and hospitalizations.[6 , 7]

Our data differ from those previously published in registries such as the BIOSTAT-HF, in which only 60% of patients achieved at least 50% of the recommended treatment dose for beta blockers, which has been shown to reduce mortality.[6]Similarly, the Brazilian registry - BREATHE – showed that 83.4% and 63.1% of HF patients were receiving ACEI/ARB and beta blockers, respectively, at hospital discharge.[5]In the QUALIFY registry, although most patients (87.5%) were prescribed ACEI/ARB, only 14.8% achieved the target dose, and 51.8% were using a dose greater than 50% of the target dose for ACEI. In this same study, 27.9% of patients were taking the target dose for beta blockers, and 51.8% were receiving a dose greater than 50% of the target dose for beta blocker.[4]In our study group, 79.09% of patients achieved the recommended dose for ACEI, and 53.63% of them were using enalapril 40 mg/day, and 58.47% achieved the recommended dose for beta blockers (15% of them were receiving a dose greater than 50 mg/day of carvedilol. A large majority (97.27%) of patients were prescribed a dose greater than 50% of ACEI, and 88.88% of patients were receiving a dose greater than 50% of carvedilol ( Figure 1 ).

Figure 1

– Percentage of users and mean dose of the prescribed medications for heart failure treatment in 171 patients (mean left ventricular ejection fraction of 36.6%) seen at the cardiology outpatient clinic of Santa Marcelina Hospital, São Paulo, Brazil.

Our study also revealed that many of the patients treated with carvedilol 42.48mg/day, and 40% of the patients with sinus rhythm had a HR greater than 70 bpm ( Figure 2 ). These results are in agreement with the literature, since all studies reporting HR data of HF patients treated with ACEI, beta blockers and spironolactone have shown that a high percentage of them maintain the HR at values above 70 bpm despite treatment. It worth mentioning that in many of these studies, the beta blocker dose used by the patients was lower than 50% of target dose.[6 , 7]

Figure 2

– Distribution of heart failure patients with sinus rhythm by heart rate (>70 bpm or <70 bpm).

In the OPTIMIZE-HF registry, that evaluated 10,697 hospitalized patients in the United States, mean HR at hospital discharge was 76 bpm, with no correlation between HR and dose of beta blocker. Patients receiving a dose lower than 25% of the target dose for beta blockers showed a mean HR of 78 bpm, and those who achieved the target dose showed a mean HR of 72 bpm. An elevated HR correlated with the prognosis, with higher morbidity and mortality among patients with HR greater than 70 bpm.[11]At Duke University, most of patients with HF (73%) showed elevated HR (>70 bpm) despite treatment. Elevated HR was associated with higher morbidity and mortality (RR 1.59), and higher treatment cost.[12]Habal et al.[13]reported that the risk of death was 59% higher in patients with a HR above 90 bpm compared with those with HR of 61-70 bpm.[13]The ASCEND-HF study showed that 85% of HF patients had elevated HR (>70 bpm) despite treatment, which was associated with higher mortality.[14]

In our study, although a considerable number of patients showed a HR above 70 bpm, the number was lower than those reported in these previous studies, which may be explained by the different doses of beta blockers used by the patients. In addition, a study on office patients who were receiving carvedilol at a dose near to the target dose reported that 35% of patients with HF had a HR above 70 bpm.[15]

An issue discussed in the literature concerns which is a more important determinant of prognosis, the target dose of beta blocker or the reduction in HR. It is worth pointing out that the HR reduction achieved by beta blockers differs among patients. In the MERIT-HF study, two groups of patients were identified – one group that showed a HR reduction in response to low doses of metoprolol (mean 76 mg/day) and another group that achieve HR reduction in response to high doses of metoprolol (mean 195 mg/day).[16]Such difference may be genetically determined, with some of the patients highly responsive to relatively low doses of medications.[16]The authors pointed out that the reduction in events was not different between the two groups, indicating that HR reduction was a more important determinant to reduction of cardiovascular events compared with the beta blocker dose.[16]Considering HR reduction, the SHIFT study suggested a target HR below 70 bpm,[10]and suggested that HR reduction is also more important than the dose of beta blocker in reducing cardiovascular events.[17]It is of mention that the greater reduction in events is achieved when the HR is reduced to values lower than 64 bpm, as demonstrated in the CHARM and CIBIS-ELD studies.[18 , 19]

A meta-analysis of several clinical trials with beta blockers showed that the prescription of these drugs was associated with a reduction in mortality of 34%, and that the HR reduction was more strongly associated with a reduction in events that the dose of beta blocker.[20]In addition, the study showed that for every reduction in HR of 5 beats/min, the risk of death decreased by 18%, and the dose of beta blocker was not determinant to event reduction, with a reduction in the risk of death of 26% in patients receiving a higher dose, and of 22% in those receiving a lower dose.[20]

The BIOSTAT-HF study and the retrospective analysis of the ACTION-HF data revealed a greater reduction in cardiovascular events in patients treated with a higher dose of beta blocekrs.[6 , 21]In the BIOSTAT-HF study, doses greater than 50% of target dose were associated with greater mortality reduction in 2,516 patients. In the Discussion section, the authors state that they did not detect any difference in the clinical course of patients treated with more than 50% of target dose compared with those treated with the target dose; however, lower doses did not have a protective effect.[6]In the ACTION-HF study, the patients who had a better clinical outcome (greater mortality reduction) were those who achieved HR reduction to lower than 70 bpm with a dose of 50% or more of beta blocker. Patients receiving a lower beta blocker dose showed higher mortality rate. When only patients receiving a low dose of beta blocker were analyzed, those with HR values below 70 bpm showed a better clinical outcome than those with HR values above 70 bpm.[21]

We can conclude that both low doses of beta blocker and a HR above 70 bpm are associated with a worse prognosis. Data of the literature have highlighted the importance of evaluating HR in all HF patients and optimizing the treatment in those with HR above 70 bpm, by either increasing the dose of beta blocker or by prescribing ivabradine in attempt to reduce it, since a HR of more than 70 bpm has been shown an excellent and easy marker of worse course. It is worth remembering that the higher the HF the worse the prognosis. We should be careful to avoid postponing the decision to change the therapy when we see a patient with sinus rhythm and HR above 70 bpm. It is also important to point out that the efficacy of be blockers at low doses has not been proven. Besides, in patients with elevated HR despite treatment with beta blocker, we can use ivabradine, which is a selective f current blocker, that reduces HR in patients with sinus rhythm.[2]

One limitation of this study was the fact that it was a single-center study. The strength of this study lies on the fact that it demonstrated that many HF patients treated with adequate dose of beta blocker maintain HR at high levels,[22]which is related to their prognosis.

Conclusion

Of the patients with sinus rhythm evaluated, 98.83% were prescribed a high dose of beta blocker (42.28 ± 19.65 mg/day), but 40.93% maintained HR at levels above 70 bpm. Further measures should be applied for a better HR control of these patients who maintain an elevated HR despite adequate treatment with beta blocker. In our study group, a high frequency of patients was taking vasodilators, at adequate mean dose.