Lower Prevalence and Severity of Coronary Atherosclerosis in Chronic Chagas' Disease by Coronary Computed Tomography Angiography.

BACKGROUND: In Chagas' disease endemic regions, there has been for many years a recurrent empirical observation that coronary artery disease (CAD) is uncommon in patients with Chagas' disease. Previous pathological and invasive coronary angiography studies led to controversial results.
OBJECTIVE: We sought to investigate whether CAD is less prevalent and less severe in patients with chronic Chagas' disease when compared with a matched population with a similar CAD risk profile.
METHODS: A total of 86 participants, 43 consecutive patients with chronic Chagas' disease and 43 asymptomatic individuals, without any prior history of cardiac disease or known CAD (control group), were included. Patients and controls were matched according to gender, age, and Framingham risk score. All participants underwent coronary calcium scoring and coronary computed tomography angiography on a 320-row detector scanner. Statistical significance level adopted was p < 0.05.
RESULTS: The coronary artery calcium score (CACS) was significantly lower in patients with Chagas' disease than in controls (p<0.05). The presence of coronary atherosclerotic plaques was significantly less frequent in patients with Chagas' disease than in controls (20.9% versus 41.9%, p=0.037). After adjustment for the Framingham score, the odds ratio for the presence of any coronary artery calcium (CAC) in Chagas patients was 0.26 (95%CI: 0.07-0.99, p=0.048). The pattern is similar for CACS > 10 (OR: 0.11, 95%CI: 0.01-0.87, p=0.04) and for the presence of any stenosis (OR: 0.06, 95%CI: 0.01-0.47, p=0.001). Propensity score matching also indicated an effect of Chagas disease on the CACS (-21.6 points in the absolute score and 25% less of patients with CACS >10, p=0.015).
CONCLUSIONS: CAD is less prevalent and less severe in patients with chronic Chagas' disease when compared with a matched population with a similar CAD risk profile. (Arq Bras Cardiol. 2020; 115(6):1051-1060).

Introdução

Aproximadamente 20 000 pessoas morrem anualmente de doença de Chagas e 100 milhões de pessoas estão em risco de contrair a infecção em todo o mundo. A doença é endêmica em grande parte do México, América Central, e América do Sul, onde cerca de seis milhões de pessoas são infectadas.[1 , 2] Nos Estados Unidos, estima-se que 300 000 indivíduos estejam infectados com Trypanosoma cruzi ( T. cruzi ), a maioria dos quais adquiriram a infecção em áreas endêmicas e depois migraram para a América do Norte.[3 - 5]

A cardiomiopatia chagásica é essencialmente uma miocardite. O processo inflamatório, apesar de mais intenso na fase aguda, é clinicamente silencioso, mas incessante em pacientes com infecção crônica.[6 , 7] Após a fase aguda da doença, os pacientes entram na fase indeterminada, a qual é assintomática e pode ter duração indefinida. Cerca de 20-30% das pessoas com infecção crônica por T. cruzi eventualmente desenvolvem doença clínica, predominantemente cardíaca. A doença cardíaca geralmente inicia-se com anormalidades de condução, tais como bloqueio de ramo direito e/ou bloqueio fascicular anterior esquerdo, que pode ser seguido por cardiomiopatia dilatada anos depois.[8] A insuficiência cardíaca e outras anormalidades [9 - 14]associadas, tais como disautonomia simpática,[15] podem ser observadas nesta fase. Em estágios posteriores, aneurismas apicais e formação de trombos podem ser achados frequentes.

Durante a fase crônica da cardiomiopatia, uma proporção importante de pacientes queixa-se de dor torácica atípica. Apesar disso, a prevalência de doença arterial coronariana (DAC) nesses pacientes é consistentemente baixa. Portanto, especialistas em doença de Chagas levantaram a hipótese de que pacientes com doença de Chagas teriam menos DAC que indivíduos com perfil de risco similar para DAC. mas sem doença de Chagas. Ainda, a relação entre doença de Chagas e doença aterosclerótica coronariana permanece controversa.[16] Foi demonstrado que uma perfusão miocárdica anormal e mesmo cicatriz miocárdica extensa podem ocorrer em pacientes chagásicos na ausência de estenose coronária epicárdica.[17 , 18] A fibrose miocárdica em pacientes com doença de Chagas pode ser detectada em fases iniciais da doença e precisamente quantificada por ressonância magnética cardíaca,[19 , 20] e sua magnitude tem significância prognóstica comprovada.[21]

Apesar da alta prevalência de fatores de risco para DAC, incluindo tabagismo, estudos iniciais que indicavam uma baixa prevalência de DAC significativa por angiografia coronária invasiva em pacientes com cardiomiopatia chagásica grave sugeriram uma prevalência distinta de DAC em pacientes com doença de Chagas.[22 , 23] A influência da doença de Chagas sobre a DAC e outras doenças crônicas degenerativas, incluindo doenças neoplásicas,[24] tem plausibilidade biológica baseada na presença de fatores e mecanismos comuns, tais como inflamação crônica, fibrose, aumento de níveis de radicais livres e de lipoproteína de baixa densidade, e diminuição nos níveis de óxido nítrico. No entanto, estudos que descreveram a prevalência de DAC em pacientes com doença de Chagas relataram resultados conflitantes. Enquanto alguns estudos encontraram uma prevalência similar à observada na população geral,[23] vários estudos sugeriram que a prevalência de DAC em pacientes com doença de Chagas poderia ser menor que àquela encontrada na população não infectada com escores de clínicos de risco similares para DAC.[17 , 22 , 25 - 27] Também existe evidência básica preliminar sugerindo que a infecção por T. cruzi , por si só, possa exercer um efeito protetor contra o desenvolvimento de DAC em indivíduos cronicamente infectados.[28] Isso seria possível pela ação potencial da trans-sialidase produzida por T. cruzi em reduzir a infecção por micoplasma, o qual poderia estar envolvido na inflamação associada à DAC.[28]

No presente estudo, utilizamos técnicas modernas de tomografia computadorizada cardíaca para determinar se pacientes com doença de Chagas crônica apresentam uma prevalência e/ou gravidade mais baixa da DAC em comparação a uma população pareada, de indivíduos assintomáticos e sem história prévia de DAC, mas com perfil risco similar para DAC.

Métodos

População

Um total de 43 pacientes consecutivos com doença de Chagas crônica foram recrutados prospectivamente de nosso ambulatório especializado em doença de Chagas. Todos os pacientes apresentavam sorologia positiva para doença de Chagas por pelo menos duas técnicas diferentes: ELISA e imunofluorescência indireta. Os pacientes foram classificados em três subgrupos: (1) pacientes na fase indeterminada; (2) pacientes com anormalidades eletrocardiográficas, e (3) pacientes com insuficiência cardíaca. O subgrupo indeterminado (15 pacientes, 34,9%) foi definido como pacientes assintomáticos com doença de Chagas crônica, mas sem anormalidades no raio-X de tórax, eletrocardiograma (ECG), ecocardiografia ou estudos de raio-X contrastado do esôfago e do cólon. O grupo ECG (n=12, 27,9%) foi definido como pacientes com anormalidades no ECG, mas sem anormalidades na função sistólica do ventrículo esquerdo global ou segmentar, e com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 55% pela ecocardiografia. Pacientes com FEVE < 55% foram alocados no subgrupo de cardiomiopatia (n=16, 37,2%).

Além disso, um total de 43 indivíduos assintomáticos, sem história de doença cardíaca ou DAC, e sem história familiar de DAC precoce, que foram submetidos à angiotomografia coronariana somente para estratificação de risco foram incluídos no grupo controle. Esses 43 pacientes foram selecionados de um grupo controle maior de 124 indivíduos consecutivos que preencheram os critérios de pareamento para cada paciente com doença de Chagas. Um segundo indivíduo que preencheu os critérios de pareamento não foi incluído, e foi alocado no grupo controle “backup”. Para a seleção do grupo controle, três níveis de paramento foram usados para cada paciente com doença de Chagas (caso/controle: 1x1): primeiro, um escore de risco de Framingham (FRS) dentro da mesma categoria de risco (baixo, intermediário e alto);[29] segundo diferença de idade de até 5 anos; e terceiro, mesmo sexo. Ainda, uma vez que não havia pacientes com diabetes mellitus no grupo doença de Chagas, também excluímos pacientes diabéticos do grupo controle. O FRS foi calculado usando o modelo descrito por D’Agostino et al.,[16] e se baseou nos seguintes parâmetros clínicos: idade, lipoproteína de alta densidade (HDL colesterol) e colesterol total, pressão arterial sistólica, tratamento para hipertensão, tabagismo e diabetes. Todos os 43 indivíduos foram submetidos a teste sorológico para excluir doença de Chagas.

Todos os pacientes assinaram um termo de consentimento aprovado pelo comitê de ética institucional local. Em ambos os grupos, nós excluímos pacientes com insuficiência renal, definida por creatinina sérica > 1,5mg/dL e/ou clearance de creatinina <60mL/min/1,72m2, pela fórmula MDRD ( Modification of Diet for Renal Disease ).

Angiotomografia coronariana (ATC)

Todos os pacientes foram submetidos à ATC utilizando-se um tomógrafo de 320 detectores ( AquillionOne TM – Canon Medical Systems Corporation, Otawara, Japão) após jejum de pelo menos 4 horas. Antes do exame, os pacientes responderam um questionário sobre risco cardiovascular e foram avaliados com medidas de frequência cardíaca e pressão arterial.

O protocolo de aquisição incluiu o escore de cálcio coronário (ECC) e ATC. Para determinação do ECC, utilizou-se tempo de rotação do tubo de 370ms, voltagem do tubo de 120kV, corrente de 300mA, colimação 321x0,5mm com imagens reconstruídas com espessura de corte de 3mm, obtidas a cada batimento durante diástole.

Para a ATC, os participantes com frequência cardíaca acima de 65bpm receberam até 20mg de metoprolol endovenoso. Todos os participantes receberam nitrato sublingual se apresentassem pressão arterial sistólica maior que 90 mmHg. Os limites superior e inferior foram definidos na imagem do ECC. Um rastreamento em tempo real do contraste (método do “ bolus tracking ”) ( Sure Start TM – Toshiba Medical Systems Corporation, Otawara, Japão) foi usado para detectar aumentos acentuados na intensidade do sinal na aorta descendente. A aquisição iniciou-se no limiar de 150 HU. Um contraste iodado não iônico (70mL, concentração de iodo de 370mg/mL) (Iopamiron 370 – Schering, São Paulo, Brasil, sob licença da BRACCO – Itália), foi administrado por uma bomba injetora ( Stellant TM – Medrad, Indianola, PA, EUA) a uma taxa de 5mL/s seguido por 40mL de solução salina ( saline chaser ).

A aquisição de imagem por ATC ocorreu durante um único batimento (frequência cardíaca menor que 65bpm) de acordo com um protocolo de aquisição prospectiva por ECG e durante apneia inspiratória.[30 , 31] Os parâmetros de aquisição da TCA dependeram do índice de massa corporal (IMC): até 23 kg/m2, voltagem do tubo de 100kV e corrente de 450-550mA; IMC de 24 a 39 kg/m2, 120kV e 400-580mA, respectivamente; para IMC maior que 40kg/m2, 135kV e 510mA, respectivamente. A colimação dependeu da dimensão longitudinal do coração e variou de 120 a 160mm, com aquisições de cortes de espessura de 0,5mm (240x0.5mm a 320x0.5mm). A dose de radiação típica para este protocolo é de até 10 mSv.

Análise de ATC

A análise do ECC foi por meio do protocolo padrão descrito por Agatston et al.,[32] utilizando-se no mínimo três pixels maiores ou iguais a 130HU para identificação de cálcio.

As imagens obtidas por ATC foram reconstruídas imediatamente após a conclusão do escaneamento de maneira consistente, para identificar imagens da artéria coronária livres de movimento. Os dados acoplados ao ECG foram reconstruídos a 75% do ciclo cardíaco. Em caso de qualidade insuficiente da imagem, foram reconstruídas fases adicionais com acréscimos de 5%. Múltiplas fases foram usadas para interpretação da imagem se a fase de mínima movimentação da artéria coronária tivesse sido diferente para artérias diferentes. Todas as imagens foram analisadas por dois especialistas em ATC que desconheciam qualquer informação clínica, usando a estação de trabalho ( workstation ) Vitrea TM FX ( Vital Images Inc, Plymouth, MN, EUA). Os avaliadores poderiam usar quaisquer ferramentas disponíveis na estação de trabalho para analisar as imagens, tais como cortes axiais, multiplanar e reformatação curva, projeção de intensidade máxima e reconstrução em 3D. Em caso de discrepâncias, um consenso entre os dois avaliados foi obtido quanto à presença e tipo de placa aterosclerótica e grau de estenose por cada segmento coronário. Para a segmentação coronária, usamos um modelo de 19 segmentos, previamente descrito no estudo CorE-64.[33]

A DAC foi definida como a presença de placa aterosclerótica coronariana, mesmo na ausência de obstrução luminal. DAC obstrutiva importante foi definida como redução do lúmen maior ou igual a 50% do diâmetro luminal de referência (segmento imediatamente distal sem evidência de doença). A placa aterosclerótica foi classificada por análise qualitativa: A – placa não calcificada, B – placa predominantemente não calcificada; C – placa mista, D – placa predominantemente calcificada e E – placa calcificada. Quando mais de um tipo de placa estava presente, considerou-se o tipo predominante em cada paciente para análise. O grau de estenose coronária foi visualmente classificado pelos dois avaliadores segundo o escore de estenose: 0 – ausência de redução luminal, 1-estenose leve (< 50%), 2- estenose moderada (50-69%) e 3 – estenose grave (≥ 70%). A Figura 1 mostra dois exemplos de pacientes com doença de Chagas com e sem DAC.

Figura 1

– Imagens de angiotomogafia coronariana de exemplos de casos de pacientes com doença de Chagas sem (linha superior) e com (linha inferior) doença arterial coronariana (DAC). Imagens A, B e C mostram três diferentes cortes da artéria descendente anterior (ADE) esquerda de ambos os pacientes. Na linha inferior, as setas vermelhas indicam placa parcialmente calcificada na ADE proximal sem estenose (placa mista predominantemente calcificada), e setas amarelas indicam uma placa não calcificada com estenose luminal importante.

Análise estatística

Todas as variáveis contínuas são apresentadas em média ± desvio padrão e todas as variáveis categóricas descritas como porcentagem ou número absoluto. As variáveis contínuas com distribuição normal foram descritas em média e desvio padrão, e as variáveis contínuas sem distribuição normal foram descritas em mediana e intervalo interquartil. O teste de Shapiro-Wilk foi usado para avaliar normalidade da distribuição. Para comparação entre grupos, usamos o teste t de Student para amostras pareadas para variáveis com distribuição normal, e o teste de Mann-Whitney para variáveis não paramétricas. Para comparações de variáveis categóricas, usamos o teste qui-quadrado de Pearson ou o teste exato de Fisher, conforme apropriado. Para a análise multivariada, realizamos a análise de regressão logística condicional ajustada para o FRS para cada um dos desfechos binários de ECC ≥0; ECC< 10 ou > 10 e presença de obstrução coronária (estenose >50% na avaliação visual). O pareamento por escore de propensão usando o método de kernel e reamostragem ( bootstrapping ) foi usado para pareamento adicional de pacientes com doença de Chagas e controles. Não existem dados na literatura sobre a prevalência da placa aterosclerótica coronária, medida por tomografia computadorizada (TC), em pacientes com doença de Chagas; por isso, usamos um tamanho amostral exploratório ou de conveniência. O estudo foi delineado para ter um grupo controle pareado, de maneira que 43 pacientes com doença de Chagas tinham que ser pareados a 43 controles sadios, com sexo, faixa etária, e FRS similares. As análises foram realizadas com o programa Stata, versão 13.0 (StataCorp, College Station, Texas). Todos os testes foram bicaudais, e um valor de p<0,05 foi considerado como indicativo de significância estatística.

Resultados

As características clínicas dos participantes são apresentadas na Tabela 1 . No grupo de pacientes com doença de Chagas, 27 pacientes eram mulheres (62,8%) e a idade média era de 54,2±8,3 anos. No grupo controle, 27 pacientes eram mulheres (62,8%) e a idade média era de 55,0±7,1 anos. Idade, sexo e FRS foram similares, destacando o pareamento efetivo de ambos os grupos. Os pacientes com doença de Chagas apresentavam níveis mais elevados de HDL colesterol que o grupo controle (p=0,030, Tabela 1 ). Nenhum paciente foi excluído devido à baixa qualidade de imagem da TCA, e não foi relatado nenhum evento adverso relacionado aos procedimentos do estudo.

Tabela 1

– Características clínicas

Características	Grupos		p
	Doença de Chagas (n=43)	Controle (n=43)
Idade (anos)	54,18 ± 8,26	55,00 ± 7,12	0,626*
Sexo masculino	16 (37,2%)	16 (37,2%)	1,000**
Índice de Massa Corporal	27,4±4,2	28,9±4,8	0,127*
FC (bpm) (ATC)	63,4±5,1	62,2±3,7	0,215*
HDL colesterol (mg/dL)	51,0 ± 12,4	45,9 ± 9,2	0,030*
Total Colesterol (mg/dL)	201,5 ± 36,3	224,3 ± 84,6	0,108*
Hipertensão tratada	20 (46,5%)	24 (55,8%)	0,388**
Tabagismo atual	04 (9,3%)	04 (9,3%)	1,000**
Escore de risco de Framingham	3 (1; 8)†	4 (1; 8)†	0,682***

FC: frequência cardíaca; ATC – angiotomografia coronária; HDL: lipoproteína de alta densidade; bpm: batimentos por minuto. †: Mediana (P25; P75); *: Teste t de Student; **: Teste qui-quadrado de Pearson; ***: Teste de Mann-Whitney .

O ECC foi significativamente mais baixo nos pacientes com doença de Chagas que nos controles. Ainda, a gravidade da estenose coronária, número de territórios de perfusão coronária, e número de segmentos coronários com DAC foi significativamente menor no grupo de pacientes com doença de Chagas em comparação ao grupo controle (p < 0,05 para todas as comparações, Tabela 2 e Figura 1 ). Quando estratificada pelo FRS, a prevalência de ECC > 0 foi maior no grupo controle nos três tercis de escore de risco ( Figura 2 ).

Tabela 2

– Comparação da gravidade da doença arterial coronariana (DAC) entre pacientes com doença de Chagas e grupo controle

	Grupos		p*
	Doença de Chagas	Controle
	Média±DP	Média±DP
	Mediana (P25; P75)	Mediana (P25; P75)
Escore de cálcio coronário	24,7±100,6	49,8± 118,7	0,047
	0 (0; 0)	0 (0; 35)
Escore de estenose segmentar	0,12± 0,45	0,56±0,80	0,001
	0 (0; 0)	0 (0; 1)
Número de territórios de perfusão coronária	0,35±0,81	0,77±1,07	0,032
	0 (0; 0)	0 (0; 1)
Número de segmentos coronários	0,63±1,81	1,35±2,14	0,030
	0 (0; 0)	0 (0; 2)

DP: desvio padrão; (P

Figura 2

– Relação entre doença de Chagas e prevalência de doença arterial coronariana (DAC). A. Prevalência de qualquer calcificação coronariana (escore de cálcio coronário, ECC, > 0) em pacientes com doença de Chagas e controles, estratificados pelos tercis de escore de risco de Framingham (FRS). B. Prevalência de ECC > 10 em pacientes com doença de Chagas e controles, estratificados pelos tercis de escore de risco de Framingham.

Em relação à presença ou ausência de estenose coronária, 93% dos pacientes com doença de Chagas e 58,1% dos indivíduos do grupo controle não apresentaram nenhuma estenose coronária (p=0,001, Tabela 3 e Figura 1 ).

Tabela 3

– Comparação do grau de estenose entre grupo de pacientes com doença de Chagas e grupo controle

Grau de estenose *	Grupos
	Doença de Chagas’ n (%)	Controle n (%)
Sem estenose	40 (93,0)	25 (58,1)
Estenose leve	1 (2,3)	14 (32,5)
Estenose moderada	2 (4,7)	2 (4,7)
Estenose grave	0 (0)	2 (4,7)

A frequência da presença de placas coronárias ateroscleróticas foi significativamente mais baixa em pacientes com doença de Chagas que nos sujeitos controles (20,9% versus 41,9%, p = 0,037, Tabela 4 ). Não houve diferença significativa quanto ao tipo de placas coronárias entre os grupos (p=0,237), apesar que 27,9% dos participantes do grupo controle apresentaram placa calcificada versus somente 11,6% do grupo doença de Chagas ( Tabela 4 ). No grupo de pacientes com doença de Chagas, não houve diferença na “carga” da DAC sobre o escore de cálcio entre os grupos, incluindo a ausência de diferença quando comparado à fração de ejeção menor que 55% (grupo cardiomiopatia).

Tabela 4

– Caracterização das placas coronárias

Placas ateroscleróticas	Grupos		p
	Chagas’ n (%)	Controle n (%)
Ausência de placa	34 (79,1)	25 (58,1)	p = 0,037
Presença de placa	9 (20,9)	18 (41,9)
Tipo de placa#			p = 0,237
Não calcificada	0 (0)	1 (2,3)
Mista – predominantemente não calcificada	2 (4,7)	3 (7,0)
Mista	1 (2,3)	0 (0)
Mista – predominantemente calcificada	1 (2,3)	2 (4,7)
Calcificada	5 (11,6)	12 (27,9)

* Teste exato de Fisher. # Análise baseada no paciente– Quando mais de um tipo de placa estava presente, considerou-se o tipo predominante.

Quando a análise foi realizada com base no delineamento caso-controle, a razão de chances ( odds ratio , OR) para a presença de calcificação coronária no grupo de pacientes com doença de Chagas foi de 0,27 (IC95%: 0,08 – 0,98, p =0,046). O padrão é similar para ECC > 10 (OR: 0,1; IC95%: 0,13 – 0,78, p=0,028) e para a presença de estenose (OR: 0,06, IC95%: 0,01 – 0,47, p=0,007). Esses resultados mantiveram-se robustos mesmo após ajuste quanto ao FRS, com OR de 0,26 (IC95%: 0,07 – 0,99; p=0,048) para ECC >0; 0,11 (IC95%: 0,01 – 0,87, p=0,04) para ECC >10 e 0,06 (IC95%: 0,01 – 0,47; p=0,001) para a presença de estenose ( Tabela 5 ). Outra análise, utilizando-se o pareamento com escore de propensão, com o método de pareamento de kernel e bootstrapping , indicou um efeito médio de -21,6 pontos para o ECC absoluto e -25% para ECC acima de 10 no grupo de pacientes com doença de Chagas comparado ao grupo controle pareado.

Tabela 5

– Odds ratio para a presença de qualquer calcificação coronariana, escore de cálcio coronário (ECC > 10), e para a presença de qualquer estenose em pacientes com doença de Chagas

	OR*	IC95%	p
Não ajustado
Presença de qualquer calcificação coronariana	0,27	0,08 – 0,98	0,046
ECC > 10	0,10	0,13 – 0,78	0,028
Presença de estenose	0,06	0,01 – 0,47	0,007
Ajustado para FRS
Presença de qualquer calcificação coronariana	0,26	0,07 – 0,99	0,048
ECC > 10	0,11	0,01 – 0,87	0,04
Presença de estenose	0,06	0,01 – 0,47	0,001

ECC: escore de cálcio coronário; FRS, escore de risco de Framingham. *regressão condicional logística multivariada.

Discussão

No presente estudo, utilizando técnicas modernas de tomografia computadorizada, nós demonstramos uma prevalência e gravidade mais baixas de DAC em pacientes com doença de Chagas crônica em comparação à população pareada, com perfil de risco para DAC similar. A prevalência de placas coronárias ateroscleróticas em pacientes com infecção crônica por T. cruzi foi aproximadamente metade da observada na população controle (não infectada). Importante mencionar que, neste estudo, estudamos a infecção crônica por T. cruzi em três estágios diferentes: (1) na fase indeterminada, (2) anormalidade eletrocardiográfica com função do ventrículo esquerdo normal e (3) presença clara de disfunção do ventrículo esquerdo.

Doença de Chagas e DAC

Estudos prévios investigaram a relação entre doença de Chagas e DAC, com resultados conflitantes. Lopes et al.[23] examinaram corações submetidos ao exame de necrópsia de 35 pacientes com doença de Chagas e 54 indivíduos não infectados e encontraram que a prevalência de placas coronárias ateroscleróticas (71,4% versus 74,1%, respectivamente) e infarto do miocárdio (8,6% versus 7,4%) foi similar entre os grupos.[23] Esse resultado contrasta com nossos achados. Acreditamos que a razão para essa aparente discrepância está no fato de que Lopes et al.,[23] realizaram um estudo patológico baseado em necrópsia e, portanto, é provável que tenham avaliado uma população com doença muito mais avançada. De fato, é possível que alguns desses pacientes com doença de Chagas tenham morrido de complicações da DAC e não por doença de Chagas. Ainda, enquanto Lopes et al.,[23] estudaram somente indivíduos do sexo masculino, nós incluímos ambos os gêneros no estudo.

Em outro estudo baseado em necropsia, de Morais et al.,[25] avaliaram 181 corações de pacientes com doença de Chagas e identificaram somente quatro casos de infarto do miocárdio. Um dado interessante foi que todos os casos foram secundários a eventos coronários tromboembólicos, provavelmente de origem em aneurismas apicais do ventrículo esquerdo. Mais importante, o substrato fisiopatológico mais frequentemente associado com infarto do miocárdio, isto é, aterosclerose complicada, não foi encontrado em nenhum paciente desta grande série de autópsias.

Em um estudo observacional prospectivo de nosso grupo, Ianni et al.,[26] acompanharam 160 pacientes com doença de Chagas crônica, na fase indeterminada por até 14 anos, e conseguiram documentar o desenvolvimento de DAC em apenas dois indivíduos; um com infarto agudo do miocárdio e outro com angina estável. Marin-Neto et al.,[17] avaliaram 23 indivíduos com doença de Chagas crônica e mostraram anormalidades de perfusão miocárdica detectada por cintilografia com tálio em todos os pacientes. No entanto, a presença de DAC importante não foi observada em nenhum dos 16 pacientes submetidos à angiografia coronária invasiva.

Em outro estudo, Sarabanda et al.,[27] realizaram angiografia coronária invasiva em 56 indivíduos consecutivos com doença de Chagas e taquicardia ventricular, e demonstraram que a presença de DAC importante não foi observada em nenhum dos pacientes. Mais recentemente, Carvalho et al.,[22] avaliaram 61 pacientes consecutivos com cardiomiopatia chagásica grave (classe funcional da NYHA III ou IV). Todos os pacientes foram submetidos à angiografia coronária invasiva e a presença de DAC importante (estenose >50%) foi identificada somente em um paciente (1,6%). Esse resultado está de acordo com os nossos, que também demonstraram uma baixa prevalência de DAC importante (4,7%) em pacientes com doença de Chagas crônica.

ATC versus angiografia invasiva

É importante destacar que existe uma diferença importante entre o presente estudo, em que se utilizou ATC para avaliar presença de DAC, e todos esses estudos prévios em que se usou angiografia coronária invasiva. Apesar do segundo ser considerado o padrão ouro para a avaliação da anatomia coronária e quantificação de estenose coronária, o método consiste em uma luminografia, que não é capaz de detectar ou quantificar placas ateroscleróticas não obstrutivas na parede arterial. Por outro lado, a avaliação do ECC, somada à ATC, não somente é capaz de identificar lesões obstrutivas,[33 - 37] como também permite a avaliação quantitativa da “carga” aterosclerótica global do indivíduo.[38 - 43] Assim, trata-se de um instrumento muito mais sensível para a detecção de DAC, particularmente em estágios mais precoces da doença, nas quais a angiografia coronária invasiva pode perder o diagnóstico.

Limitações e seleção do grupo controle

Nosso estudo possui algumas limitações que devem ser mencionadas. Este é um estudo unicêntrico, com um tamanho amostral relativamente pequeno. O grupo controle foi composto por indivíduos sadios e assintomáticos que se submeteram à ATC somente para estratificação de risco em vez de serem selecionados aleatoriamente da comunidade. Um aspecto importante do estudo refere-se à seleção do grupo controle, que foi uma etapa crítica do estudo. Nós conseguimos selecionar indivíduos comparáveis aos pacientes com doença de Chagas quanto ao risco de desenvolverem DAC, de modo que cada indivíduo do grupo controle foi pareado a um paciente do grupo doença de Chagas quanto ao sexo, idade e FRS. De fato, com exceção da infecção por T. cruzi , as características basais de ambos os grupos eram muito similares. A única diferença significativa foi que pacientes com doença de Chagas apresentaram níveis mais elevados de HDL colesterol que indivíduos controles. No entanto, não acreditamos que tal diferença tenha uma influência significativa em nossos resultados, uma vez que, como o grupo controle foi pareado com o grupo de pacientes com doença de Chagas quanto ao FRS, essa pequena diferença nos níveis de HDL foi, ao menos na teoria, compensada pelos outros fatores de risco do escore.[29] O uso da técnica de pareamento por escore de propensão adicionou mais confiança ao pareamento que realizamos entre os indivíduos com doença de Chagas e controles.

Implicações clínicas

Infelizmente, no presente estudo, não conseguimos investigar os mecanismos responsáveis pela menor prevalência e gravidade de DAC em pacientes com infecção crônica por T. cruzi. Porém, nossos resultados permitem o levantamento de algumas hipóteses. Uma possibilidade é que, apesar da cuidadosa seleção de um grupo controle pareado, ambos os grupos poderiam ter diferenças genéticas e ambientais que não foram controlados em nosso estudo.

Outra possibilidade fascinante é que a infecção por T. cruzi , por si, possa exercer algum efeito protetor contra o desenvolvimento de DAC. Existem evidências preliminares sugerindo que uma enzima derivada do T. cruzi , a trans-sialidase, teria o potencial de reduzir a atividade inflamatória e a quantidade de placas ateroscleróticas em modelos experimentais.[28] É inegável que a mera possibilidade de que essa linha de pesquisa possa resultar no desenvolvimento de uma nova ferramenta terapêutica para a prevenção de DAC é muito excitante.

Por enquanto, a menor prevalência de DAC na doença de Chagas pode sugerir que médicos envolvidos no tratamento de pacientes com doença de Chagas possam utilizar imagens de ATC como uma ferramenta diagnóstica inicial em caso de suspeita de DAC nessa população. Apesar de nossos dados serem insuficiente para embasar uma mudança no tratamento atual, a ATC poderia ser o primeiro passo para uma angiografia coronariana invasiva nesses pacientes, mesmo naqueles em um cenário clínico mais grave, tais como taquicardia e disfunção ventricular.[44]

Conclusões

No presente estudo, usamos a ATC, uma ferramenta sensível para a detecção de DAC, e demonstramos, de maneira conclusiva, que a DAC é menos prevalente e menos grave em pacientes com doença de Chagas crônica em comparação ao grupo de indivíduos pareados, com risco similar para DAC. Mais estudos são necessários para investigar com mais detalhes os mecanismos responsáveis por esses resultados instigantes.

Perspectivas

Competência em conhecimento médico: A doença de Chagas e a DAC são duas doenças prevalentes na América Latina, e sintomas como dor torácica, podem ser comuns às duas doenças. No entanto, a DAC é menos prevalente em pacientes com doença de Chagas em comparação à população geral com escores de risco de Framingham similares. Isso poderia ajudar médicos durante estratificação de risco de dor torácica.

Visão translacional : São necessários estudos futuros para confirmar esses resultados em uma população maior e para identificar possíveis mecanismos envolvidos nesta aparente “proteção” à doença arterial coronariana em pacientes com doença de Chagas.

Introduction

Approximately 20,000 people die annually from Chagas’ disease and 100 million people are at risk of contracting the infection worldwide. It is endemic throughout much of Mexico, Central America, and South America, where as many as 6 million people are infected.[1 , 2]In the United States, an estimated 300,000 individuals are infected with Trypanosoma cruzi ( T. cruzi) , most of who acquired the infection in endemic areas and then migrated to North America.[3 - 5]

Chagas’ cardiomyopathy is essentially a myocarditis. The inflammatory process, although more intense in the acute phase, is clinically silent but continuous in patients with chronic infection.[6 , 7]After the acute illness, patients enter the indeterminate phase, which is asymptomatic and may last indefinitely. About 20 to 30% of people with chronic T. cruzi infection eventually develop clinical disease, predominantly cardiac. Cardiac disease usually begins with conduction abnormalities such as right bundle branch block and/or left anterior fascicular block, which may be followed by dilated cardiomyopathy years later.[8]Heart failure and other associated abnormalities,[9 - 14]including sympathetic autonomic dysfunction[15]can be seen at this phase. In later stages, apical aneurysms and thrombus formation can be frequent findings.

Importantly, during the chronic cardiomyopathy phase, a significant proportion of patients complain of atypical chest pain. Yet, the prevalence of coronary artery disease (CAD) in these patients has been found to be consistently low. Therefore, expert investigators in Chagas’ disease have raised the hypothesis that patients with Chagas’ disease would have less CAD than individuals without Chagas’ disease but with an otherwise similar CAD risk profile. Still, the relationship between Chagas’ disease and coronary atherosclerotic disease remains controversial.[16]It has been demonstrated that abnormal myocardial perfusion and even extensive myocardial scarring may occur in patients with Chagas’ disease in the absence of epicardial coronary stenosis.[17 , 18]Myocardial fibrosis in Chagas’ disease patients can be detected in early phases of the disease and precisely quantified by cardiac magnetic resonance;[19 , 20]its magnitude has proven prognostic significance.[21]

Despite the high prevalence of CAD risk factors, including smoking, initial reports indicating a very low prevalence of significant CAD by invasive coronary angiography in patients with severe Chagas cardiomyopathy have raised the suspicion of a distinct prevalence of CAD in Chagas patients.[22 , 23]The influence of Chagas disease on CAD and other chronic degenerative diseases including neoplastic diseases[24]has biological plausibility based on the presence of common mechanistic factors such as chronic inflammation, fibrosis, increase in free radical and low-density lipoprotein levels and decrease in nitric oxide levels. Nonetheless, studies that described the prevalence of CAD in patients with Chagas’ disease have reported conflicting results. While some studies have found a prevalence that is similar to that observed in the general population,[23]several studies have suggested that the prevalence of CAD in patients with Chagas’ disease could be lower than that of a non-infected population with similar clinical risk scores for CAD.[17 , 22 , 25 - 27]There is also some preliminary basic evidence that T. cruzi infection itself might exert a protective effect against the development of CAD in chronically infected subjects.[28]This would be possible by the potential action of trans-sialidase produced by T. cruzi in reducing mycoplasma infection, which could be involved in inflammation associated with CAD.[28]

In the present study, we used state-of-the-art coronary computed tomographic techniques to determine whether patients with chronic Chagas’ disease have a lower prevalence and/or severity of CAD when compared with a matched population of asymptomatic and with no previous history of CAD, but with a similar CAD risk profile.

Methods

Population

A total of 43 consecutive patients with chronic Chagas’ disease were prospectively recruited from our specialized outpatient clinic. All patients were serologically positive for Chagas’ disease by at least two different techniques: ELISA and indirect immunofluorescence. They were classified in three subgroups: (1) patients in the indeterminate phase, (2) patients with electrocardiographic abnormalities, and (3) patients with heart failure. The indeterminate subgroup (15 patients, 34.9%) was defined as asymptomatic patients with chronic Chagas’ disease but without abnormalities on chest X-ray, electrocardiogram (ECG), echocardiography or contrasted X-ray studies of esophagus and colon. The ECG subgroup (12 patients, 27.9%) was defined as patients with electrocardiographic abnormalities, but no abnormalities on global or segmental left ventricular (LV) systolic function and with LV ejection fraction ≥ 55% by echocardiography. Patients with LV ejection fraction < 55% were assigned to the cardiomyopathy subgroup (16 patients, 37.2%).

Additionally, a total of 43 asymptomatic individuals, without any prior history of cardiac disease or CAD, and no family history of early CAD, that underwent coronary computed tomography angiography (CTA) for risk stratification only were included as control group. These 43 patients were selected from a larger control group of 124 consecutive individuals that filled the matching criteria for each Chagas disease patient. A second individual who filled the matching criteria was not included and allocated to the backup control group. For selection of the control group, three levels of matching were used for each of the Chagas’ disease patients (case-control 1x1): first, a Framingham risk score (FRS) within the same risk strata (low, intermediate and high);[29]second, age differences < 5 years; and third, the same gender. Also, since there were no patients with diabetes mellitus in the Chagas’ disease group, we also excluded diabetic patients from the control group. The FRS was calculated using the model described by D’Agostino et al.,[16]and was based on the following clinical parameters: age, total and high-density lipoprotein cholesterol, systolic blood pressure, treatment for hypertension, smoking and diabetes status. All 43 individuals underwent serological testing to exclude Chagas’ disease.

All patients signed an informed consent form approved by our local institutional ethics committee. In both groups we excluded patients with renal insufficiency, defined as serum creatinine > 1.5mg/dL and/or creatinine clearance of <60mL/min/1.72m2, by the MDRD formula (Modification of Diet for Renal Disease).

Coronary computed tomographic angiography (Coronary CTA)

All patients underwent coronary CTA on a 320-detector row scanner ( AquillionOne TM – Canon Medical Systems Corporation, Otawara, Japan) after fasting for at least 4 hours. Prior to the exam, the patients answered a questionnaire on cardiovascular risk and were examined for heart rate (HR) and blood pressure.

Acquisition protocol included the coronary artery calcium score (CACS) and coronary CTA. CACS was determined using a tube rotation time of 370ms, tube voltage of 120 kV, current of 300mA, 320x0.5-mm collimation with 3-mm slice thickness reconstructed images obtained per heartbeat during diastole.

For coronary CTA, participants with heart rate over 65 bpm received up to 20mg of intravenous metoprolol. All participants received sublingual nitrates if their systolic blood pressure were greater than 90 mmHg. Superior and inferior limits for acquisition were defined on the CACS imaging. A real time tracking of contrast bolus propagation ( Sure Start TM– Toshiba Medical Systems Corporation, Otawara, Japan) was used to detect steep increase in signal intensity on the descending aorta. The acquisition was started at a threshold of 150 HU. Non-ionic iodinated contrast (70mL, with iodine concentration of 370mg/mL) (Iopamiron 370 – Schering, São Paulo, Brazil, under license of BRACCO - Italy) was then administered by a power injector ( Stellant TM– Medrad, Indianola, PA, USA) at a 5mL/s rate followed by 40mL of saline chaser.

Coronary CTA image acquisition occurred within one single heart beat (HR less than 65 bpm) according to a prospectively ECG-triggered protocol and during inspiratory breath-hold.[30 , 31]Coronary CTA acquisition parameters depended on participants’ body mass index (BMI): up to 23 kg/m2, tube voltage of 100kV and tube current of 450-550mA; BMI from 24 to 39 kg/m2, 120kV and 400-580mA, respectively; BMI greater than 40kg/m2, 135kV and 510mA, respectively. Collimation depended on longitudinal size of the heart and varied from 120 to 160mm, with 0.5mm thick slice acquisitions (240x0.5mm to 320x0.5mm). Typical radiation dose for this protocol is below 10 mSv.

Coronary CTA Analysis

CACS analysis used standard protocol described by Agatston et al.,[32]using at least 3 pixels equal to or greater than 130 HU to define calcium.

Coronary CTA images were reconstructed immediately after scan completion in a consistent manner in order to identify motion-free coronary artery images. ECG-gated datasets were reconstructed at 75% of the cardiac cycle. In case of insufficient image quality, additional phases were reconstructed at 5% increments. Multiple phases were used for image interpretation if the phase of minimum coronary artery motion was different for different arteries. All images were analyzed in a Vitrea TM FX workstation ( Vital Images Inc, Plymouth, MN, EUA) by two experienced coronary CTA who were unaware of any clinical information. The observers could use all tools available in the workstation to analyze the images, such as axial views, multiplanar and curved reformatting, maximal intensity projection and 3D volume rendering. For the discrepancies, a consensus between the two readers was reached for the presence and type of atherosclerotic plaque and the degree of stenosis per each coronary segment. For coronary segmentation we used a 19-segment model, previously described in the CorE-64 trial.[33]

CAD was defined as the presence of any coronary atherosclerotic plaque, even in absence of luminal obstruction. Significant obstructive CAD was defined as luminal reduction equal to or greater than 50% of the reference luminal diameter (segment immediately distal without evident disease). Atherosclerotic plaque was classified by a qualitative analysis as: A – non-calcified plaque, B – predominantly non-calcified plaque, C – mixed plaque, D – predominantly calcified plaque and E – calcified plaque. When more than one type of plaque was present, the most predominant type in each patient was considered for analysis. The degree of coronary stenosis was visually classified by the two observers according to the segment stenosis score: 0 – absence of luminal reduction, 1- mild stenosis (< 50%), 2- moderate stenosis (50-69%) and 3 – severe stenosis (≥ 70%). Figure 1 shows two examples of Chagas’ disease patients with and without CAD.

Figure 1

– Coronary computed tomography angiography (coronary CTA) images of case examples of Chagas’ patients without (top row) and with (bottom row) coronary artery disease (CAD). Panels A, B and C show three different views of the left anterior descending artery (LAD) of both patients. On the bottom row, red arrows indicate partially calcified plaque at proximal LAD without stenosis (predominantly cal mixed plaque), and yellow arrows indicate a non-calcified plaque with significant luminal stenosis.

Statistical Analysis

All continuous variables are presented as mean ± standard deviation, and all categorical variables are reported as percentage or absolute number. Continuous variables with normal distribution were described using the mean and standard deviation and continuous variables without normal distribution were described using the median and interquartile range. Shapiro-Wilk test was used to check for normal distribution. For comparison between groups, we used the paired Student’s t test for variables with normal distribution, and the Mann-Whitney test for non-parametric variables. For comparisons of categorical variables, we used Pearsons’ chi-square test or Fisher’s exact test as appropriate. For the multivariable analysis we performed conditional logistic regression analysis adjusted for the FRS for each of the binary outcomes of CACS equal to or greater than zero; CACS lower than 10 or greater or equal to 10 and presence of coronary obstruction (defined as >50% stenosis on visual assessment). Propensity score matching, using kernel method and bootstrapping was used for additional matching between Chagas’ disease and control patients. There are no data in the literature on the prevalence of atherosclerotic coronary plaque in Chagas disease patients measured by computed tomography (CT), therefore we used an exploratory or convenience sample size. The study was designed to have a matched control group, so 43 Chagas patients had to be matched to 43 normal controls with similar sex, age range and FRS. Analyses were performed with Stata software, version 13.0 (StataCorp, College Station, Texas). All tests were two-tailed, and a value of p<0.05 was considered indicative of statistical significance.

Results

The clinical characteristics of all participants are shown in Table 1 . In Chagas’ disease group, 27 women were (62.8%) and the mean age was 54.2 ± 8.3 years, and in the control group, there were also 27 women (62.8%), and the mean age was 55.0 ± 7.1 years. Gender, age, and the FRS were similar, highlighting the effective matching of both groups. The Chagas’ disease group was found to have higher levels of HDL cholesterol than the control group (p=0.030, Table 1 ). No patient was excluded due to limited coronary CTA image quality, and no adverse event related to the procedures of this study was reported.

Table 1

– Clinical characteristics

Characteristics	Groups		p
	Chagas’ (n=43)	Control (n=43)
Age (years)	54.18 ± 8.26	55.00 ± 7.12	0.626*
Male	16 (37.2%)	16 (37.2%)	1.000**
BMI	27.4±4.2	28.9±4.8	0.127*
Coronary CTA HR (bpm)	63.4±5.1	62.2±3.7	0.215*
HDL cholesterol (mg/dL)	51.0 ± 12.4	45.9 ± 9.2	0.030*
Total cholesterol (mg/dL)	201.5 ± 36.3	224.3 ± 84.6	0.108*
Treated hypertension	20 (46.5%)	24 (55.8%)	0.388**
Current smoker	04 (9.3%)	04 (9.3%)	1.000**
Framingham risk score	3 (1; 8)†	4 (1; 8)†	0.682***

BMI: body mass index; CTA: computed Tomography Angiography; HR: heart rate; bpm: beats per minute; HDL: high density lipoprotein. †: Median (P25; P75); *: Student t test; **: Pearsons’ chi-square test; ***: Mann-Whitney test.

The CACS was significantly lower in patients with Chagas’ disease than in controls. Similarly, the severity of coronary stenosis, number of coronary territories and number of coronary segments with CAD were significantly lower on Chagas’ disease group compared to control group (p < 0.05 for all comparisons, Table 2 and Figure 1 ). When stratified by the FRS the prevalence of CAC >0 is higher in the control group across the three FRS tertiles ( Figure 2 ).

Table 2

– Comparison of coronary artery disease (CAD) severity between patients with Chagas’ disease and control group

	Groups		p*
	Chagas’ disease	Control
	Mean±SD	Mean±SD
	Median (P25; P75)	Median (P25; P75)
Coronary calcium score	24.7±100.6	49.8± 118.7	0.047
	0 (0; 0)	0 (0; 35)
Segment stenosis Score	0.12± 0.45	0.56±0.80	0.001
	0 (0; 0)	0 (0; 1)
Number of coronary territories	0.35±0.81	0.77±1.07	0.032
	0 (0; 0)	0 (0; 1)
Number of coronary segments	0.63±1.81	1.35±2.14	0.030
	0 (0; 0)	0 (0; 2)

SD: standard deviation; (P25: 25th percentile; P75: 75th percentile), * Mann-Whitney test.

Figure 2

– Relationship between Chagas’ disease and the prevalence of CAD. A. Prevalence of any coronary artery calcium (coronary artery calcium score, CACS > 0) in patients with Chagas’ disease and in controls stratified by the Framingham Risk Score (FRS) tertiles. B. Prevalence of CACS > 10 in patients with Chagas’ disease and in controls stratified by Framingham Risk Score tertiles.

Regarding the presence versus absence of coronary stenosis, 93% of Chagas’ disease patients and 58.1% of control group participants did not have any coronary stenosis (p = 0.001, Table 3 and Figure 1 ).

Table 3

– Comparison of the degree of coronary stenosis between Chagas disease and control groups

Degree of stenosis*	Groups
	Chagas’ n (%)	Control n (%)
No stenosis	40 (93.0)	25 (58.1)
Mild stenosis	1 (2.3)	14 (32.5)
Moderate stenosis	2 (4.7)	2 (4.7)
Severe stenosis	0 (0)	2 (4.7)

The presence of coronary atherosclerotic plaques was significantly less frequent in patients from the Chagas’ disease group than in subjects from the control group (20.9% versus 41.9%, p = 0.037, Table 4 ). No significant differences were found in the type of coronary plaques between the groups (p=0.237), although 27.9% of participants of the control group had calcified plaque versus only 11.6% in the Chagas’ disease group ( Table 4 ). Within the Chagas disease group, there were no differences in CAD burden based on calcium score among groups, including no differences compared to those with ejection fraction less than 55% (cardiomyopathy group).

Table 4

– Characterization of coronary plaques

Atherosclerotic plaques	Groups		p
	Chagas’ disease n (%)	Control n (%)
No plaque	34 (79.1)	25 (58.1)	p = 0.037
Plaque present	9 (20.9)	18 (41.9)
Type of plaque#			p = 0.237
Non calcified	0 (0)	1 (2.3)
Mixed – predominat non calcified	2 (4.7)	3 (7.0)
Mixed	1 (2.3)	0 (0)
Mixed – predominant calcified	1 (2.3)	2 (4.7)
Calcified	5 (11.6)	12 (27.9)

* Fisher’s exact test. # Patient-based analysis – the most predominant type of plaque was assigned

When the analysis was performed based on the case-control design, the odds ratio for the presence of any CAC in Chagas’ disease patients was 0.27 (95%CI: 0.08 – 0.98, p =0.046). The pattern is similar for CACS > 10 (OR: 0.1, 95%CI: 0.13 – 0.78, p=0.028) and for the presence of any stenosis (OR: 0.06, 95%CI: 0.01 – 0.47, p=0.007). These results remained robust even after adjustment for the FRS, with OR of 0.26 (95%CI: 0.07 – 0.99, p=0.048) for CACS>0, 0.11 (95%CI: 0.01 – 0.87, p=0.04) for CACS>10 and 0.06 (95%CI: 0.01 – 0.47, p=0.001) for the presence of any stenosis ( Table 5 ). An additional analysis using propensity score matching, with kernel matching method and bootstrapping, indicated an average effect of – 21.6 points for the absolute CACS and -25% for CACS above 10 in Chagas disease patients when compared to the matched control group.

Table 5

– Odds ratio for the presence of any coronary artery calcium, coronary artery calcium score (CACS > 10), and for the presence of any stenosis in patients with Chagas disease

	OR*	95% CI	p
Unadjusted
Presence of any CAC	0.27	0.08 – 0.98	0.046
CACS > 10	0.10	0.13 – 0.78	0.028
Presence of any stenosis	0.06	0.01 – 0.47	0.007
Adjusted for FRS
Presence of any CAC	0.26	0.07 – 0.99	0.048
CACS > 10	0.11	0.01 – 0.87	0.04
Presence of any stenosis	0.06	0.01 – 0.47	0.001

CAC: coronary artery calcium score; FRS:Framingham risk score. *Multivarate logistic conditional regression.

Discussion

In the present study, using state-of-the-art computed tomographic techniques, we demonstrated a lower prevalence and severity of CAD in chronic Chagas’ disease patients when compared with a matched population with a similar CAD risk profile. The prevalence of coronary atherosclerotic plaques in patients with chronic T cruzi infection was approximately half of that observed in the control non-infected population. Importantly, in the present study, we studied chronic T. cruzi infection in three different stages: (1) the indeterminate phase, (2) ECG abnormality with normal LV function and (3) overt LV dysfunction.

Chagas’ disease and CAD

Previous studies have investigated the relationship between Chagas’ disease and CAD, and the results have been conflicting. Lopes et al.[23]examined autopsied hearts of 35 chronic Chagas’ disease patients and 54 non-infected individuals and found that the prevalence of coronary atherosclerotic plaques (71.4% versus 74.1%, respectively) and myocardial infarction (8.6% versus 7.4%, respectively) was similar in both groups.[23]This is in contrast with our results. We believe the reason for this apparent discrepancy relies on the fact that Lopes et al.[23]performed an autopsy-based pathology study and, therefore, it is likely that they evaluated a population with much more advanced disease. In fact, it is possible that some of the patients in the Chagas’ disease group died of CAD complications and not Chagas’ disease. Moreover, unlike Lopes et al.[23]who studied male individuals only, we included both genders in the present study.

In another autopsy-based study, de Morais et al.[25]examined 181 hearts of chronic Chagas’ disease patients and identified only four cases of myocardial infarction. Interestingly, all cases were secondary to thromboembolic coronary events, probably originated in apical LV aneurysms. Most importantly, the pathophysiological substrate most frequently associated with myocardial infarction, i.e. complicated atherosclerosis was not observed in any patient of this large autopsy series.

In a prospective observational study from our group, Ianni et al.[26]followed 160 patients in the indeterminate phase of chronic Chagas’ disease for up to 14 years and were able to document the development of CAD in only two individuals; one presented an acute myocardial infarction and the other stable angina. Marin-Neto et al.[17]evaluated 23 subjects with chronic Chagas’ disease and demonstrated that myocardial perfusion abnormalities as detected by thallium scintigraphy were present in all patients. Nevertheless, the presence of significant CAD was not observed in any of the 16 patients that underwent invasive coronary angiography.

In another study, Sarabanda et al.[27]performed invasive coronary angiography in 56 consecutive subjects with chronic Chagas’ disease and ventricular tachycardia and demonstrated that the presence of significant CAD was not observed in any of those patients. More recently, Carvalho et al.[22]evaluated 61 consecutive patients with severe Chagas’ cardiomyopathy (NYHA functional class III or IV). All patients underwent invasive coronary angiography, and the presence of significant CAD (> 50% stenosis) was identified in only one patient (1.6%). These finding are in agreement with our results, which also demonstrated a low prevalence of significant CAD (4.7%) in chronic Chagas’ disease patients.

Coronary CTA versus invasive angiography

It is important to highlight that there is an important difference between the present study, that used coronary CTA to evaluate the presence of DAC, and all these previous reports that used invasive coronary angiography. Even though the latter is considered the gold standard for the assessment of coronary anatomy and quantification of coronary stenosis, it consists of a luminography, i.e., it is not able to detect or quantify the amount of non-obstructive atherosclerotic plaques in the arterial wall. In contrast, coronary calcium scoring plus coronary CTA is not only capable of identifying obstructive lesions,[33 - 37]but also allows for the quantitative assessment of the global atherosclerotic burden of the individual.[38 - 43]Therefore, it is a much more sensitive tool for the detection of CAD, particularly in the earlier stages of the disease, in which the invasive coronary angiography might miss the diagnosis.

Limitations and selection of the control group

Our study has some limitations that must be recognized. This is a single-center study with a relatively small sample size. The control group was composed of healthy and asymptomatic individuals that underwent coronary CTA for risk-stratification only and not randomly selected from the community. One important aspect of the present study relates to the selection of the control group, which was a critical step. We were able to select individuals comparable to Chagas’ disease patients in the risk to develop CAD, so that each individual of the control group was matched to one patient in the Chagas’ disease group for gender, age and the FRS. Indeed, except for the T. cruzi infection, the baseline characteristics of both groups were very similar. The only significant difference was that patients in the Chagas’ disease group demonstrated higher levels of HDL cholesterol than the individuals in the control group. However, we do not believe this difference had a significant influence on our results, particularly because, since the control group was matched regarding the FRS, this small difference in HDL cholesterol level was, at least theoretically, counterbalanced by the other risk factors of the score.[29]The use of the propensity score matching technique added an extra layer of confidence in our matching between Chagas’ disease and control group.

Clinical implications

Unfortunately, in the present study, we were not able to investigate the underlying mechanisms of the lower prevalence and severity of CAD in individuals with chronic T. cruzi infection. Nevertheless, our results allow us to raise some hypotheses. One possibility is that, despite the careful selection of a matched control group, both populations could have genetic or environmental differences that were not controlled in our study.

Another fascinating possibility is that the T. cruzi infection itself could exert some protective effect against the development of CAD. There is some preliminary evidence suggesting that an enzyme derived from the T. cruzi, called trans-sialidase, could have the potential to reduce the inflammatory activity and the amount of atherosclerotic plaques in experimental models.[28]It is undeniable that the mere possibility that this line of research could result in the development of a novel therapeutic tool for the prevention of CAD is very exciting.

In the meanwhile, the lower prevalence of CAD in Chagas’ disease may suggest that physicians caring for Chagas’ disease patients could utilize coronary CTA imaging as a first step diagnostic tool for suspected CAD in this population. Although our data is still not enough to support a change in current patient management, CTA could potentially be a gatekeeper for invasive coronary angiography in these patients, even those with more severe clinical scenario, such as ventricular tachycardia and dysfunction.[44]

Conclusions

In the present study, we used coronary CTA, which is a sensitive tool for the detection of CAD, and conclusively demonstrated that CAD is less prevalent and less severe in patients with chronic Chagas’ disease when compared with a matched population with a similar CAD risk profile. Future studies will be necessary to investigate in greater detail the underlying mechanisms of these instigating findings.

Perspectives

Competency in medical knowledge: Chagas’ disease and CAD are two prevalent diseases in Latin America, and symptoms such as chest pain, might be similar in patients with either of these diseases. Nonetheless, CAD is less prevalent in patients with Chagas’ disease compared to general population with similar Framingham risk scores. This could help clinicians during risk stratification of chest pain.

Translational outlook: Future research is needed to confirm these findings in a large population and to identify potential mechanisms involved in this apparent “protection” for CAD in patients with Chagas’ disease.