Association of C-Reactive Protein to Albumin Ratio in Patients with Isolated Coronary Artery Ectasia.

BACKGROUND: Coronary artery ectasia (CAE) is defined as diffuse or localized dilatation of coronary artery lumen with a diameter of 1.5 to 2.0 times the adjacent normal coronary artery. The C-reactive protein to albumin ratio (CAR) is a useful inflammatory marker, which has been documented in coronary artery disease.
OBJECTIVE: To analyze the association of CAE and CAR.
METHODS: A case-control protocol was used in this study. We included 102 consecutive patients with isolated CAE without stenosis (56 men and 46 women; mean age 60.4 ± 8.8 years). The control subjects consisted of an equal number of sex and age matched patients with normal coronary arteries (55 men and 47 women; mean age 61.2 ± 9.1 years). Clinical features, laboratory findings, and medication use history were recorded. Student's t test, Mann-Whitney U test, chi-square test, and linear and logistic regression analysis were performed. A 2-sided p < 0.05 was statistically considered significant.
RESULTS: The CAR was increased in patients with CAE compared to the controls (32 and 16; p < 0.001). In addition, the CAR was found to be an independent predictor of CAE (OR = 2.202; 95% CI 1.184 - 5.365; p < 0.001).
CONCLUSION: In the present study, we determined that CAR levels were significantly higher in the CAE group than in the control group, and the CAR was significantly correlated with CAE. (Arq Bras Cardiol. 2020; [online].ahead print, PP.0-0).

Introdução

A ectasia da artéria coronária (EAC) é definida como a dilatação difusa ou localizada do lúmen da artéria coronária com diâmetro de 1,5 a 2,0 vezes o diâmetro da artéria coronária normal adjacente. Os aneurismas coronários são definidos como a dilatação luminal com um aumento > 2,0 vezes.[1] Com o rápido aumento nas aplicações de angiografia coronária (AC), um número crescente de EAC tem sido detectado. Tem sido demonstrado que a EAC é um preditor de mortalidade. As taxas de mortalidade de pacientes com EAC são semelhantes às de pacientes com doença aneurismática não obstrutiva ou doença de três vasos.[2] A etiopatogênese dessa entidade clínica não é totalmente compreendida. A causa mais comum da EAC na população ocidental é a doença arterial coronariana (DAC) aterosclerótica. As anomalias congênitas são a segunda causa etiológica mais comum. Doença de Kawasaki, doenças do tecido colágeno e doenças do tecido conjuntivo são outras causas comuns da EAC. Os procedimentos invasivos coronários percutâneos e o trauma raramente levam à EAC.[3 , 4] A dor precordial é geralmente o sintoma primário da EAC. No entanto, arritmia, síndrome coronariana aguda e morte cardíaca súbita são outras condições clínicas observadas na EAC.[5 , 6]

Estudos anteriores demonstraram que a inflamação pode desempenhar um papel na EAC.[7] A PCR e a albumina têm sido associadas à gravidade da DAC e à presença de complicações cardiovasculares.[8] A PCR, que é um dos biomarcadores inflamatórios mais amplamente usados, está associada à disfunção endotelial, estado protrombótico, remodelamento e desestabilização das placas ateroscleróticas. Além disso, tem sido verificado que os níveis elevados de PCR em pacientes com carga aterosclerótica estão associados a eventos cardiovasculares significativos.[11] De outra forma, a inflamação causa a hipoalbuminemia com interrupção do equilíbrio síntese-catabolismo da albumina. A albumina sérica é a proteína sérica mais importante, com funções vitais no corpo humano e possui propriedades antiaterogênicas, incluindo atividades antioxidantes, inibição da ativação plaquetária e modulação e agregação do metabolismo do ácido araquidônico.[15] Vários estudos anteriores relataram que a hipoalbuminemia está associada ao infarto do miocárdio mais frequente e ao aumento da mortalidade em pacientes com síndrome coronariana aguda.[10 , 16 , 17] Em comparação com a PCR ou a albumina isoladamente, a relação PCR/albumina (CAR, sigla em inglês), um novo índice de risco baseado na inflamação, demonstrou refletir melhor o prognóstico em pacientes com doença aguda e malignidade.[18] No entanto, a relação entre a CAR e a EAC ainda não é conhecida. A EAC é uma doença inflamatória; portanto, formulamos a hipótese de que o CAR poderia estar associado ao EAC. Nosso objetivo foi o de investigar a associação entre a EAC e a CAR.

Métodos

Foi realizado um estudo caso-controle aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Universitário de Sanko. Foram incluídos pacientes com suspeita de isquemia coronária e dor precordial típica após resultados positivos ou equivalentes de testes isquêmicos não invasivos. Todos os pacientes foram submetidos à AC. Durante a AC, os dados digitais de todos os pacientes foram analisados e foram realizadas medidas coronárias quantitativas. O diâmetro do cateter foi utilizado como referência para determinar o diâmetro real do lúmen da artéria coronária. A definição do segmento ectático foi determinada pela realização de pelo menos duas medições nos segmentos proximal, médio e distal das artérias coronárias em pacientes com AC normal e em pacientes que foram considerados como tendo um segmento coronário ectático. A EAC foi definida como a dilatação difusa ou localizada do lúmen da artéria coronária com diâmetro 1,5 a 2,0 vezes o diâmetro da artéria coronária normal adjacente e esses pacientes foram incluídos no grupo EAC isolada. Os pacientes sem placa coronariana ou ectasia foram incluídos no grupo coronária normal.

O histórico médico da população do estudo foi obtido de prontuários e registrado em formulários elaborados para cada paciente. A hipertensão (HT) foi diagnosticada quando a PAS era > 140 mmHg e/ou quando a PAD era > 90 mmHg, ou pelo uso de medicamentos anti-hipertensivos. Diabetes mellitus (DM) foi diagnosticada quando a glicemia de jejum era ≥ 126 mg/dL ou pelo uso de medicamentos antidiabéticos. A hiperlipidemia (HL) foi definida como colesterol total > 200 mg/dL, histórico de dislipidemia e/ou uso de medicamentos antilipidêmicos. Os pacientes que fumavam durante 1 ano ou mais foram definidos como fumantes. O IMC foi determinado usando a fórmula padrão. A FEVE foi calculada automaticamente de acordo com o método de Simpson modificado, com auxílio de um software do aparelho de ecocardiografia.[20]

Medições laboratoriais

Os níveis de glicose no sangue, creatinina, albumina e PCR foram determinados conforme descrito. A proteína total sérica e a albumina foram medidas por bromine cresol technique usando um analisador C8000 (Abbott Laboratories, IL, EUA). A PCR foi medida por nefelometria (BN ProSpec System, Siemens). A taxa de filtração glomerular estimada foi determinada utilizando a equação Cockcroft-Gault.

Angiografia coronária

Foi realizada a AC pelo método de Judkins, via femoral, utilizando os ângulos cranial e caudal nos planos inclinados direito e esquerdo a 30 fps. As imagens de AC dos pacientes foram analisadas por cardiologistas intervencionistas cegos ao estudo. A EAC já foi definida por Falsetti e Carroll;[21] o nosso estudo utilizou o mesmo método. Os segmentos normais foram definidos como a ausência de estenose ou ectasia determinada pela AC. Os casos de EAC com estenose coronariana foram excluídos do estudo.

Análise estatística

A análise estatística foi realizada utilizando SPSS v25 (SPSS Inc., EUA). A normalidade das variáveis contínuas foi testada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov e apresentada como média e desvio padrão ou mediana e intervalo interquartil, de acordo com a normalidade dos dados. As variáveis contínuas com distribuição normal foram comparadas pelo teste t de Student e o teste U de Mann-Whitney foi usado para aquelas com distribuição não normal. Foi utilizado o teste t de Student para valores não pareados. Os dados categóricos foram comparados usando o teste do qui-quadrado. Na análise de regressão linear univariada, as variáveis com nível de significância p < 0,25 foram definidas como potenciais marcadores de risco e incluídas como variáveis comuns em todo o modelo de variável. A análise de regressão logística foi realizada para obter determinantes independentes da EAC. Foi considerado estatisticamente significativo p bilateral < 0,05.

Resultados

Dos 226 pacientes, 8 foram excluídos por causa de infarto do miocárdio e disfunção ventricular esquerda; 5 foram excluídos por hipertrofia ventricular esquerda e doença valvar cardíaca e 6 foram excluídos por HT e insuficiência renal (n = 6). Além disso, 3 pacientes foram excluídos por outros motivos, como doença cerebrovascular, disfunção hepática, doença autoimune, doença neoplásica e osteoporose (n = 3). Após essas exclusões, 204 pacientes foram inscritos. Foram incluídos 102 pacientes com EAC isolada sem estenose da artéria coronária (56 homens e 46 mulheres; idade média 60,4 ± 8,8 anos) no grupo paciente; o grupo controle foi constituído pelo mesmo número de indivíduos consecutivos com artérias coronárias angiograficamente normais (55 homens e 47 mulheres; idade média 61,2 ± 9,1 anos).

A Tabela 1 mostra os dados dos pacientes. As características demográficas mostraram grupos pareados por idade e sexo. Fatores de risco de DAC como DM também foram semelhantes, mas outros fatores de risco (tabagismo, HT, HL e histórico familiar) foram significativamente maiores no grupo EAC do que no grupo controle (p < 0,001, p < 0,001, p = 0,006 e p = 0,022, respectivamente). Nenhuma mudança foi observada em termos de regimes de tratamento.

Tabela 1

– Características de linha de base da população do estudo

Variáveis	Grupo EAC (n = 102)	Grupo controle (n = 102)	Valor p
Idade, anos	60,4 ± 8,8	61,2 ± 9,1	0,422
Sexo (masculino), n, (% )	56 (54,9)	55 (53,9)	0,740
IMC (kg/m2)	27,4±3,1	25,2± 3,2	0,317
Diabetes mellitus, n (%)	15 (14,7)	12 (11,7)	0,422
Tabagismo, n, (%)	40 (39,2)	18 (17,6)	< 0,001
Hipertensão, n (%)	38 (37,2)	27 (26,4)	< 0,001
Hiperlipidemia, n (%)	22 (21,5 )	10 (9,8)	0,006
Histórico familiar, n, (%)	15 (14,7)	8 (7,8)	0,022
Medicamentos prévios, n, (%)
Ácido acetilsalicílico	20 (19,6)	16 (15,6)	0,224
Betabloqueadores	22 (21,5)	17 (16,6)	0,314
IECA/BRA	17 (16,6)	13 (12,7)	0,509
Estatinas	10 (9,8)	7 (7,1)	0,356
FEVE, (%)	60,2±3,4	61,3±3,9	0,533
PAS (mmHg)	122,0±9,1	118,6±7,5	0,424
PAD (mmHg)	88,0±7,2	85,6±4,1	0,358
Frequência cardíaca (batidas/m)	75,2±9	73,8±7	0,411
Hemoglobina, g/dL	13,1+1,8	12,7+1,7	0,388
Contagem de leucócitos, 103/mL	8,6±2,9	8,4±2,2	0,758
Contagem de plaquetas, 103/mL	232,7±77,4	244,8±75,2	0,554
Glicemia de jejum (mg/dL)	127,1±42,8	123,1±45,2	0,146
Creatinina, mg/dL	0,86 (0,75-0,99)	0,85 (0,75-0,97)	0,785
TFGe, mL/min	92,3 (68,9-105,6)	93,8 (74,9-107,9)	0,656
Colesterol total, mg/dL	168,0±36,0	158,2±39,8	0,411
HDL (mg/dL)	33,6±7,0	39,8±8,0	0,012
LDL (mg/dL)	123,2±32,6	98,4±29,4	< 0,001
Triglicerídeos, mg/dL	129 + 61	122 + 58	0,188
Proteína C-reativa, mg/dL	1,25 (0,50-2,84)	0,62 (0,27-1,16)	< 0,001
Albumina, g/dL	3,76 + 0,42	4,02 + 0,32	< 0,001
CAR, *100	32 (12-68)	16 (6-30)	< 0,001

BRA: bloqueadores dos receptores da angiotensina; CAR: relação proteína C-reativa/albumina; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; HDL: lipoproteína de alta densidade; IECA: inibidores da enzima conversora de angiotensina; IMC: índice de massa corporal; LDL: lipoproteína de baixa densidade; PAD: pressão arterial diastólica; PAS: pressão arterial sistólica; TFGe: taxa de filtração glomerular estimada.

A avaliação de IMC, PAS, PAD, FEVE, frequência cardíaca e glicemia de jejum não revelou diferenças significativas. Os parâmetros do painel lipídico, triglicerídeos e grupos de colesterol total foram semelhantes; o HDL foi mais alto nos controles (p = 0,012) e o LDL foi maior nos pacientes com EAC (p < 0,001). A PCR, a albumina e a CAR diferiram significativamente entre os grupos (p < 0,001). Houve semelhança entre os grupos em relação aos outros parâmetros laboratoriais.

Aplicando um modelo de regressão logística univariada, DM, tabagismo, HT e CAR correlacionaram-se com a EAC. A análise de regressão revelou que tabagismo, HT e CAR foram preditores independentes de EAC (tabagismo: razão de chances [RC] 1,812 [IC 95% 1,124 – 2,655; p = 0,024], HT: RC 2,175 [IC 95% 1,156 – 4,227; p < 0,001], CAR: RC 2,202 [IC 95% 1,184 – 5,365; p < 0,001]) ( Tabela 2 ).

Tabela 2

– Fatores associados com a ectasia da artéria coronária

Análise de regressão linear				Análise de regressão logística
	Coeficientes	IC 95%	Valor p	RC	IC 95%	Valor p
Idade, anos	0,052	0,013-0,107
FEVE	0,002	−0,018-0,026
IMC (kg/m2)	0,030	0,010-0,073
Diabetes mellitus	0,168	0,011- 0,524	0,024*	1,277	0,811-1,613	0,102
Tabagismo	0,322	0,010-1,114	0,007*	1,812	1,124-2,655	0,024*
Hipertensão	0,533	0,017-1,010	0,003*	2,175	1,156-4,227	< 0,001*
Hiperlipidemia	0,025	−0,020-0,056
PAS (mmHg)	0,068	−0,017-0,122
PAD (mmHg)	0,024	−0,002-0,048
Frequência cardíaca (batidas/m)	0,074	−0,024-0,172
CAR, *100	0,618	0,119-1,496	< 0,001*	2,202	1,184-5,365	< 0,001*
HDL (mg/dL)	−0,076	−0,312-0,025
LDL (mg/dL)	0,009	−0,057-0,020

*Valor p < 0,05. As variáveis com p < 0,25 na regressão univariada foram incluídas na regressão multivariada. CAR: relação proteína C-reativa/albumina; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; HDL: lipoproteína de alta densidade; IMC: índice de massa corporal; LDL: lipoproteína de baixa densidade; PAD: pressão arterial diastólica; PAS: pressão arterial sistólica.

Discussão

Este relato mostra que a CAR foi significativamente mais alta no grupo EAC do que no grupo controle. Até onde sabemos, somos os primeiros a mostrar que a CAR está intimamente associada à EAC.

Ainda não está claro quais fatores locais ou globais estão envolvidos na patogênese da EAC. Foi relatado que a EAC é causada pela anormalidade generalizada na parede vascular contendo vários segmentos e que representa ectasia sacular em vez de ectasia fusiforme.[22] Um estudo relativamente limitado sobre o prognóstico foi realizado para pacientes com EAC. Trinta anos atrás, o maior estudo de coorte de EAC descobriu que os pacientes aneurismáticos tinham uma taxa de mortalidade em 5 anos de 26%.[23] Kajinami et al.,[26] examinaram a autópsia de um paciente com EAC e hipercolesterolemia familiar, que morreu no século XX devido a um infarto agudo do miocárdio. O exame microscópico revelou uma grande quantidade de células plasmáticas, macrófagos e infiltração de linfócitos nas camadas íntima/média das artérias coronárias. Durante o exame patológico da EAC, foram observadas evidências de reações ateroscleróticas, como hialinização comum típica, calcificação focal e fibrose, acúmulo de lipídios, dano intimal e medial, colesterol, hemorragia e corpo estranho de células gigantes.

Outro fator potencial que leva ao desenvolvimento da EAC é o óxido nítrico (ON), que pode causar dilatação coronária devido à hiperestimulação do endotélio. Muitos pacientes têm recebido o trinitrato de gliceril crônico para angina, que pode piorar a ectasia por meio da estimulação do ON. Esses pacientes podem ter DAC e a aterosclerose demonstrou causar liberação inadequada de ON endotelial.[25] Quyyumi et al.,[26] demonstraram a relação entre o ON e a aterosclerose relatando que a dilatação vascular coronária foi causada pelo aumento do ON, devido à acetilcolina sem aterosclerose angiograficamente comprovada.

O mecanismo patológico subjacente da EAC ainda não está totalmente compreendido. Embora não tenha sido confirmada uma relação definitiva entre a aterosclerose e a EAC, a EAC é considerada uma variante de DAC e a principal causa de EAC é a aterosclerose.[23 , 27] O papel da inflamação no processo da aterosclerose é bem documentado.[28] A aterosclerose está associada à formação de aneurisma que se estende até a túnica média durante um processo inflamatório, que termina com a degeneração da média cística. [31] Estudos anteriores demonstraram que marcadores inflamatórios, como moléculas de adesão solúveis no plasma, leucócitos, adiponectina, fosfolipase-A2 associada à lipoproteína, PCR, inibidor do ativador do plasminogênio-1, IL-1, TNF-alfa e IL-10 foram significativamente aumentados em pacients com EAC.[32]

Vários estudos anteriores mostraram que a CAR está associada à aterosclerose e sugeriram que deveria ser considerada um marcador de risco cardiovascular. Este estudo verificou que a CAR foi significativamente mais alta em pacientes com EAC do que no grupo controle e apoia a hipótese de que a aterosclerose causa EAC.

As células isquêmicas ou necróticas danificadas causam uma resposta inflamatória sistêmica ao liberar agentes pró-inflamatórios no tecido e no plasma. O prognóstico da doença pode mudar com a velocidade da inflamação.[33] Tem sido demonstrado que a aterosclerose demonstrou está fortemente correlacionada com o aumento da PCR sérica.[34] Além disso, tem sido mostrado que a PCR está associada com disfunção coronária endotelial dependente e independente em pacientes com DAC,[35] sugerindo que o aumento da PCR pode predizer a disfunção em pacientes com STEMI e pode ser um forte preditor do fenômeno de não refluxo ( no-reflow ).[36] Em nosso estudo, os níveis elevados da PCR demonstrarm uma forte associação entre a EAC e a PCR.

A hipoalbuminemia não é apenas um fator de risco; também indica mau prognóstico em pacientes com STEMI.[37 , 38] Foi documentado que o aumento da inflamação contribui para a síntese e a degradação da albumina.[39] A hipoalbuminemia leva a muitas complicações, incluindo a disfunção endotelial, bem como a agregação plaquetária e a estenose da artéria coronária induzida por disfunção plaquetária.[40] Em um estudo de 1.303 indivíduos com síndrome coronariana aguda, foi verificado que os níveis séricos de albumina estavam associadas à gravidade da DAC.[10] Em nosso estudo, houve uma correlação negativa entre o nível sérico de albumina level e a EAC.

Acredita-se que a CAR, conforme originalmente descrita por Fairclough et al.,[42] seja melhor do que a PCR e a albumina isoladamente para predizer complicações médicas.[42] A inflamação é uma das características da aterogênese e a CAR demonstra as condições inflamatórias.

A CAR foi recentemente investigada como um biomarcador potencial para prever as consequências de eventos cardiovasculares adversos.[43] Cagdas et al.,[44] mostraram que a CAR e a gravidade da DAC estavam associadas. Em pacientes com câncer maligno, a CAR previu o prognóstico e a progressão da doença.[45 , 46] Por isso, a CAR é um biomarcador mais confiável para a previsão da gravidade da doença. Relatórios anteriores que avaliaram a CAR na DAC mostraram resultados promissores. Um estudo de STEMI mostrou que a contagem de leucócitos, a relação neutrófilos/linfócitos e a CAR se correlacionaram com o fenômeno de não refluxo.[43]

Os resultados do nosso estudo mostraram que a associação da CAR com a EAC foi significativa. Este é o primeiro estudo a mostrar uma associação entre a EAC e os níveis mais elevados da CAR. O aumento da CAR foi um marcador prognóstico da EAC. Os resultados de um estudo sobre a relação entre a hipercolesterolemia familiar e a EAC mostraram que a dislipidemia foi uma das causas da EAC.[47] Em nosso estudo, foram observados níveis elevados de LDL e baixos de HDL em pacientes com EAC. Nenhuma mudança significativa foi encontrada nos níveis de triglicerídeos em pacientes com EAC em comparação com os controles. Uma forte relação foi demonstrada entre HT e EAC.[48] Em nosso estudo, a prevalência de HT foi maior entre pacientes com EAC e a HT foi independentemente associada com a EAC.

Observamos que a CAR foi mais alta nos pacientes do que no grupo controle. Supomos que a CAR elevada pode predizer o risco de aterosclerose em pacientes com EAC. Uma revisão da literatura mostra que a EAC não é uma condição clínica inocente e que estudos maiores serão necessários no futuro para criar a melhor estratégia de tratamento e gerenciamento de risco.

Limitações do estudo

Estudos mais abrangentes e multicêntricos são necessários para melhor explicar a variabilidade dos marcadores inflamatórios e o papel preditor dos níveis séricos da CAR. A significância prognóstica da CAR não foi avaliada e deverá ser estabelecida em investigações futuras. Este foi um estudo caso-controle e, portanto, não foi possível obter dados de mortalidade. Embora a CAR seja aceita como um novo marcador miocárdico sensível, sua especificidade na determinação da presença de EAC tem sido questionada, porque muitas outras condições, especialmente outras infecções, também podem aumentar os níveis da CAR. Os níveis da CAR podem ser afetados por outros fatores importantes, como idade, sexo e raça. Finalmente, em vez de usar métodos quantitativos, como ultrassom intravascular, a avaliação visual foi o único método usado para diagnosticar e excluir pacientes.

Conclusão

Nosso estudo demostra que os níveis da CAR são mais altos nos pacientes com EAC em comparação aos pacientes com artérias coronárias normais. Os níveis altos da CAR podem suportar a hipótese de que a CAR possa estar relacionada ao desenvolvimento da EAC. Em nosso estudo, os altos níveis da CAR estavam significativamente correlacionados com a EAC.

Introduction

Coronary artery ectasia (CAE) is defined as diffuse or localized dilatation of coronary artery lumen with a diameter 1.5 to 2.0 times the adjacent normal coronary artery. Coronary aneurysms are defined as luminal dilatation with a > 2.0 fold increase.[1] With the rapid increase in applications of coronary angiography (CA), an increasing number of CAE have been detected. CAE has been shown to be a predictor of mortality. The mortality rates of patients with CAE are similar to those of patients with non-obstructive aneurysmal or 3-vessel disease.[2] The etiopathogenesis of this clinical entity is not fully understood. The most common cause of CAE in the Western population is atherosclerotic coronary artery disease (CAD). Kawasaki disease, collagen tissue diseases, and connective tissue diseases are the other causes of CAE. Percutaneous coronary invasive procedures and trauma rarely lead to CAE.[3 - 4] Chest pain is usually the primary symptom of CAE. However, arrhythmia, acute coronary syndrome, and sudden cardiac death are other observed clinical conditions of CAE.[5 , 6]

Previous studies have shown that inflammation may play a role in CAE.[7] CRP and albumin have been linked to CAD severity and to the presence of cardiovascular complications.[8 - 10] CRP, which is one of the most commonly used inflammatory biomarkers, is associated with endothelial dysfunction, prothrombotic status, remodeling, and destabilization of atherosclerotic plaques. Furthermore, elevated CRP levels in patients with atherosclerotic burden have been found to be associated with significant cardiovascular events.[11 - 14] On the other hand, inflammation causes hypoalbuminemia with disruption of albumin synthesis-catabolism balance. Serum albumin is the most important serum protein with vital functions in the human body, and it has anti-atherogenic properties, including antioxidant activities, inhibition of platelet activation, and modulation and aggregation of arachidonic acid metabolism.[15] Several previous studies have reported that hypoalbuminemia is associated with more frequent myocardial infarction and increased mortality in patients with acute coronary syndrome.[10 , 16 , 17] In comparison with CRP or albumin alone, the CRP to albumin ratio (CAR), a new inflammation-based risk index, has been shown to better reflect prognosis in patients with acute medical condition and malignancy.[18 , 19] However, the relationship between the CAR and CAE is not yet known. CAE is an inflammatory disease; thus, we hypothesized that the CAR could be associated with CAE. Our aim was to investigate the association between CAE and the CAR.

Methods

A case-control study approved by the Ethics Committee in Sanko University Hospital was performed. Patients with suspected coronary ischemia and typical chest pain following positive or equivalent results of noninvasive ischemic tests were included. All patients underwent CA. During CA, digital data of all patients were analyzed, and quantitative coronary measurements were performed. Catheter diameter was used as the reference to determine the actual coronary artery lumen diameter. Definition of the ectatic segment was determined by performing at least two measurements at the proximal, middle, and distal segments of the coronary arteries in patients with normal CA and in patients who were considered to have an ectatic coronary segment. CAE was defined as diffuse or localized dilatation of coronary artery lumen with a diameter 1.5 to 2.0 times the adjacent normal coronary artery, and these patients were included in the isolated CAE group. Patients without coronary plaque or ectasia were included in the normal coronary group.

The medical history of the study population was obtained from medical records and recorded in forms prepared for each patient. Hypertension (HT) was diagnosed when SBP was > 140 mmHg and/or when DBP > 90 mmHg, or by antihypertensive drug use. Diabetes mellitus (DM) was diagnosed when fasting blood glucose was ≥ 126 mg/dL or by antidiabetic drug use. Hyperlipidemia (HL) was defined as total cholesterol level > 200 mg/dL, history of dyslipidemia, and/or antilipidemic drug use. Patients who were smokers for 1 year or more were defined as smokers. BMI was determined using the standard formula. The LVEF was automatically calculated according to the modified Simpson’s method, with the help of software on the echocardiography device.[20]

Laboratory Measurements

Blood glucose, creatinine, albumin, and CRP levels were determined as described. Serum total protein and albumin were measured by bromine cresol technique using a C8000 analyzer (Abbott Laboratories, IL, USA). CRP was measured by nephelometry (BN ProSpec System, Siemens). The estimated glomerular filtration rate was determined using the Cockcroft-Gault equation.

Coronary angiography

CA was performed using Judkins method, via femoral approach, using cranial and caudal angles in the right and the left inclined planes at 30 fps. Patients’ CA images were analyzed by interventional cardiologists who were blinded to the study. CAE was defined by Falsetti and Carroll;[21] our study used the same method. Normal segments were defined as the absence of stenosis or ectasia determined by CA. Cases of CAE with coronary stenosis were excluded from the study.

Statistical analysis

Statistical analysis was carried out using SPSS v25 (SPSS Inc., USA). The normality of continuous variables was tested by the Kolmogorov-Smirnov test and presented as mean and standard deviation or median and interquartile range, according to data normality. Normally distributed continuous variables were compared by Student’s t test, and Mann-Whitney U test was used for non-normal distribution. Student’s t test for unpaired values was used. Categorical data were compared using chi-square test. In univariate linear regression analysis, variables with a significance level p < 0.25 were defined as potential risk markers and included as common variables in the whole variable model. Logistic regression analysis was performed to obtain independent determinants of CAE. A 2-sided p < 0.05 was statistically considered significant.

Results

Of 226 patients, 8 were excluded because of myocardial infarction and left ventricular dysfunction; 5 were excluded due to left ventricular hypertrophy and heart valve disease, and 6 were excluded due to HT and renal failure (n = 6). In addition, 3 patients were excluded because of other reasons such as cerebrovascular disease, liver dysfunction, autoimmune disease, neoplastic disease, and osteoporosis (n = 3). After these exclusions, 204 patients were enrolled. One hundred two patients with isolated CAE and no coronary artery stenosis (56 men and 46 women; mean age 60.4 ± 8.8 years) were enrolled as patient group, and the control group consisted of the same number of consecutive subjects with angiographically normal coronary arteries (55 men and 47 women; mean age 61.2 ± 9.1 years).

Patients’ data are shown in Table 1 . The demographic characteristics showed age and sex matched groups. CAD risk factors such as DM were also similar, but other risk factors (smoking, HT, HL, and family history) were significantly higher in the CAE group than in the control group (p < 0.001, p < 0.001, p = 0.006, and p = 0.022, respectively). No changes were observed in terms of treatment regimens.

Table 1

– Baseline characteristics of the study population

Variables	Patients with CAE (n = 102)	Control group (n = 102)	P value
Age, years	60.4 ± 8.8	61.2 ± 9.1	0.422
Sex (male), n, (% )	56 (54.9)	55 (53.9)	0.740
BMI (kg/m2)	27.4±3.1	25.2± 3.2	0.317
Diabetes mellitus, n (%)	15 (14.7)	12 (11.7)	0.422
Smoking, n, (%)	40 (39.2)	18 (17.6)	< 0.001
Hypertension, n (%)	38 (37.2)	27 (26.4)	< 0.001
Hyperlipidemia, n (%)	22 (21.5 )	10 (9.8)	0.006
Family history, n, (%)	15 (14.7)	8 (7.8)	0.022
Previous medications, n, (%)
Acetylsalicylic acid	20 (19.6)	16 (15.6)	0.224
Betablockers	22 (21.5)	17 (16.6)	0.314
ACEI/ARB	17 (16.6)	13 (12.7)	0.509
Statins	10 (9.8)	7 (7.1)	0.356
LVEF, (%)	60.2±3.4	61.3±3.9	0.533
SBP (mmHg)	122.0±9.1	118.6±7.5	0.424
DBP (mmHg)	88.0±7.2	85.6±4.1	0.358
Heart rate (beat/m)	75.2±9	73.8±7	0.411
Hemoglobin, g/dL	13.1+1.8	12.7+1.7	0.388
White blood cell, 103/mL	8.6±2.9	8.4±2.2	0.758
Platelet count, 103/mL	232.7±77.4	244.8±75.2	0.554
FPG (mg/dL)	127.1±42.8	123.1±45.2	0.146
Creatinine, mg/dL	0.86 (0.75-0.99)	0.85 (0.75-0.97)	0.785
eGFR, mL/min	92.3 (68.9-105.6)	93.8 (74.9-107.9)	0.656
Total cholesterol, mg/dL	168.0±36.0	158.2±39.8	0.411
HDL (mg/dL)	33.6±7.0	39.8±8.0	0.012
LDL (mg/dL)	123.2±32.6	98.4±29.4	< 0.001
Triglyceride, mg/dL	129 + 61	122 + 58	0.188
C-reactive protein, mg/dL	1.25 (0.50-2.84)	0.62 (0.27-1.16)	< 0.001
Albumin, g/dL	3.76 + 0.42	4.02 + 0.32	< 0.001
CAR, *100	32 (12-68)	16 (6-30)	< 0.001

ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker; BMI: body mass index; CAR: C-reactive protein to albumin ratio; DBP: diastolic blood pressure; eGFR: estimated glomerular filtration rate; FPG: fasting plasma glucose; HDL: high density lipoprotein; LDL: low density lipoprotein; LVEF: left ventricular ejection fraction; SBP: systolic blood pressure

Assessment of BMI, SBP, DBP, LVEF, heart rate, and fasting plasma glucose did not show any significant differences. Lipid panel parameters, triglycerides, and total cholesterol groups were similar; HDL was higher in the controls (p = 0.012), and LDL was higher in patients with CAE (p < 0.001). CRP, albumin, and the CAR differed significantly between the groups (p < 0.001). There was a similarity between the groups in terms of other laboratory parameters.

Applying a univariate logistic regression model, DM, smoking, HT, and the CAR correlated with CAE. Regression analysis revealed that smoking, HT, and the CAR were independent predictors of CAE (smoking: OR 1.812 [95% CI 1.124 – 2.655; p = 0.024], HT: OR 2.175 [95% CI 1.156 – 4.227; p < 0.001], CAR: OR 2.202 [95% CI 1.184 – 5.365; p < 0.001]) ( Table 2 ).

Table 2

– Factors associated with coronary artery ectasia

Linear regression analysis				Logistic regression analysis
	Coefficients	95% CI	P value	OR	95% CI	P value
Age, years	0.052	0.013-0.107
LVEF	0.002	−0.018-0.026
BMI (kg/m2)	0.030	0.010-0.073
Diabetes mellitus	0.168	0.011- 0.524	0.024*	1.277	0.811-1.613	0.102
Smoking	0.322	0.010-1.114	0.007*	1.812	1.124-2.655	0.024*
Hypertension	0.533	0.017-1.010	0.003*	2.175	1.156-4.227	< 0.001*
Hyperlipidemia	0.025	−0.020-0.056
SBP (mmHg)	0.068	−0.017-0.122
DBP (mmHg)	0.024	−0.002-0.048
Heart rate (beat/m)	0.074	−0.024-0.172
CAR, *100	0.618	0.119-1.496	< 0.001*	2.202	1.184-5.365	< 0.001*
HDL (mg/dL)	−0.076	−0.312-0.025
LDL (mg/dL)	0.009	−0.057-0.020

*P value < 0.05. Variables with p < 0.25 in univariate regression were included into multivariate regression. BMI: body mass index; CAR: C-reactive protein to albumin ratio; DBP: diastolic blood pressure; HDL: high density lipoprotein; LDL: low density lipoprotein; LVEF: Left ventricular ejection fraction; SBP: systolic blood pressure.

Discussion

This reports shows that the CAR was significantly higher in the CAE group than in the control group. To our knowledge, we are the first to show that the CAR is closely associated with CAE.

It is not clear which local or global factors are involved in CAE pathogenesis. It is reported that CAE is caused by the widespread abnormality in the vascular wall holding multiple segments and that it represents saccular ectasia rather than fusiform ectasia.[22] A relatively limited study on prognosis was performed for patients with CAE. Thirty years ago, the largest cohort study of CAE found that aneurysmal patients had a 5-year mortality rate of 26%.[23] Kajinami et al.[24] examined the autopsy of a patient with CAE and familial hypercholesterolemia, who died in the twentieth century due to acute myocardial infarction. Microscopic examination revealed a large amount of plasma cells, macrophages, and lymphocyte infiltration in the intimal/medial layers of the coronary arteries. Evidence of atherosclerotic reactions such as typical common hyalinization, focal calcification and fibrosis, lipid accumulation, intimal and medial damage, cholesterol, hemorrhage, and foreign body giant cell were observed during pathological examination of CAE.

Another potential factor leading to the development of CAE is nitric oxide (NO), which may cause coronary dilatation due to over-stimulation of the endothelium. Many patients have been given chronic glyceryl trinitrate for angina that may worsen ectasia via NO stimulation. These patients may have CAD, and atherosclerosis has been shown to cause inappropriate release of endothelial NO.[25] Quyyumi et al.[26] demonstrated the relationship between NO and atherosclerosis and reported that coronary vascular dilatation was caused by increased NO due to acetylcholine without angiographically proven atherosclerosis.

The underlying pathological mechanism of CAE is still not fully understood. Although a definite relationship between atherosclerosis and CAE has not been confirmed, CAE is considered to be a variant of CAD and the main cause of CAE is atherosclerosis.[23 , 27 - 29] The role of inflammation in the process of atherosclerosis is well known.[28 - 30] Atherosclerosis is associated with aneurysm formation that extends to tunica media during an inflammatory process, which eventually ends with degeneration of the cystic media.[31] Previous studies have shown that inflammatory markers such as plasma soluble adhesion molecules, leukocytes, adiponectin, lipoprotein-associated phospholipase-A2, CRP, plasminogen activator inhibitor-1, IL-1, TNF-alpha, and IL-10 have been significantly increased in patients with CAE.[32]

Many previous studies have shown that the CAR is associated with atherosclerosis and suggested that it should be considered as a marker of cardiovascular risk. This study found that the CAR was significantly higher in patients with CAE than in the control group, and it supports the hypothesis that atherosclerosis causes CAE.

Damaged ischemic or necrotic cells cause a systemic inflammatory response by releasing pro-inflammatory agents in tissue and plasma. The prognosis of the disease can change with the speed of inflammation.[33] Atherosclerosis has been shown to be strongly correlated with increased serum CRP.[34] In addition, CRP has been shown to be associated with endothelial dependent/independent coronary dysfunction in patients with CAD,[35] suggesting that increased CRP may predict dysfunction in STEMI patients and may be a strong predictor of no-reflow phenomenon.[36] In our study, elevated CRP levels showed a strong association between CAE and CRP.

Hypoalbuminemia is not only a risk factor; it also indicates poor prognosis in patients with STEMI.[37 , 38] Increased inflammation has been documented to contribute to albumin synthesis and breakdown.[39] Hypoalbuminemia leads to many complications including endothelial dysfunction as well as platelet aggregation and coronary artery stenosis induced by platelet dysfunction.[40 - 41] In a study of 1,303 subjects with acute coronary syndrome, serum albumin levels were shown to be associated with severity of CAD.[10] In our study, there was a negative correlation between serum albumin level and CAE.

It is believed that the CAR, as originally described by Fairclough et al.,[42] is better than CRP and albumin alone for prediction of medical complications.[42] Inflammation is one of the main characteristics of atherogenesis, and the CAR and demonstrates inflammatory conditions.

The CAR has recently been investigated as a potential biomarker for predicting the consequences of adverse cardiovascular events.[43] Cagdas et al.[44] showed that the CAR and the severity of CAD were associated. In malignant cancer patients, the CAR predicted prognosis and disease progression.[45 , 46] Therefore, the CAR is a more reliable biomarker for prediction of disease severity. Previous reports that evaluated the CAR in CAD showed promising outcomes. A study of STEMI showed that white blood cell count, neutrophil to lymphocyte ratio, and the CAR correlated with the no-reflow phenomenon.[43]

The results of our study showed that the association of the CAR with CAE was significant. This is the first study to show an association between CAE and higher CAR levels. Increased CAR was a prognostic marker of CAE. The results of a study on the relationship between familial hypercholesterolemia and CAE showed that dyslipidemia was one of the causes of CAE.[47] In our study, high LDL and low HDL levels were observed in patients with CAE. No significant change was found in triglyceride levels in patients with CAE compared to controls. A strong relationship has been shown between HT and CAE.[48] In our study, the prevalence of HT was higher in patients with CAE, and HT was independently associated with CAE.

We observed that the CAR was higher in patients than in control group. We assume that higher CAR may predict the risk of atherosclerosis in patients with CAE. A review of the literature shows that CAE is not an innocent clinical condition and that larger studies are needed in the future to create the best strategy for treatment and risk management.

Study limitations

More comprehensive and multicenter studies are needed to better explain the variability of inflammatory markers and the predictive role of serum CAR levels. The prognostic significance of the CAR was not evaluated, and it should be established in future investigations. This was a case-control study, and we were thus unable to obtain mortality data. Although the CAR is accepted as a new, sensitive myocardial marker, its specificity in determining the presence of CAE has been questioned, because many other conditions, especially other infections, may also increase CAR levels. CAR levels may be affected by other important factors, such as age, sex, and race. Finally, instead of using quantitative methods such as intravascular ultrasound, visual assessment was the only method used to diagnose and exclude patients.

Conclusion

Our study shows that CAR levels are higher in patients with CAE compared to subjects with normal coronary arteries. The high levels of CAR may support the hypothesis that the CAR could be related to the development of CAE. In our study, high CAR levels were significantly correlated with CAE.