Quantification of Calcified Coronary Plaques by Chest Computed Tomography: Correlation with the Calcium Score Technique.

BACKGROUND: Cardiovascular disease is the leading cause of mortality in the world. Parietal calcifications of the arteries may be visualized and quantified at initial and subclinical states by computed tomography (CT), and expressed as calcium score (CS). It is possible to estimate the prognosis of future cardiovascular events using this score.
OBJECTIVES: To correlate the detection and quantification of the CS obtained by chest CT with that obtained by electrocardiography (ECG)-synchronized cardiac computed tomography (the gold-standard).
METHOD: Cross-sectional, descriptive study of 73 consecutive patients in investigation for coronary artery disease who underwent cardiac CT between June 2013 and October 2014. Chest computed tomography and CS protocols were performed in a 64-channel TC scanner. P-values <0.05 were considered statistically significant.
RESULTS: In the per-patient analysis, after logarithmic transformation, mean CS was 8.7 and 9.4 by the ECG-synchronized method and chest CT, respectively. The prevalence of disease was 49.3% (n=36), with a sensitivity of 97.2% and specificity of 100.0%. There was an excellent correlation between the methods (r= 0.993, p<0.001). In the per-segment analysis, after logarithmic transformation, mean CS was 3.0 and 3.2 by the ECG-synchronized method and chest CT, respectively. The prevalence of disease was 29.5% (n=86), with a sensitivity of 95.3% and specificity of 97.5%. There was an excellent correlation between the methods (r= 0.985, p<0.001).
CONCLUSION: ECG-synchronized CT is well correlated with the non-ECG-synchronized CT for CS determination, without statistical difference between the methods. (Arq Bras Cardiol. 2020; 115(3):493-500).

Introdução

A doença cardiovascular é a principal causa de mortalidade no mundo. Segundo a Organização Mundial da Saúde, apenas no ano de 2011, ocorreram 17 milhões de mortes decorrentes de doenças cardiovasculares, das quais 7 milhões secundárias à doença aterosclerótica coronariana (DAC) e 6,2 milhões causadas pelas doenças vasculares cerebrais.[1] Estima-se que o número de mortes por doença cardiovascular chegará a 23,3 milhões em 2030, mantendo-se entre as principais causas de morte.[2]

O gasto anual com o tratamento da DAC é alto e envolve métodos de imagem invasivos e não-invasivos, novos medicamentos, tratamentos endovasculares e mesmo cirúrgicos, o que tem sobrecarregado cada vez mais os apertados orçamentos para a saúde. A descoberta de métodos com melhor custo-eficácia para o diagnóstico de DAC tem atraído investimentos e ajudado no rápido avanço tecnológico nesta área, contribuindo de forma exponencial para a eficácia dos tratamentos e do manejo clínico desta doença. Neste contexto, o escore de cálcio (EC) tem papel cada vez mais importante no diagnóstico da DAC.[3,4] O EC já foi demonstrado como marcador independente de risco para eventos cardiovasculares e mortalidade cardíaca. Além disso também provém informações adicionais de prognóstico para outros marcadores de risco cardiovascular.[5]

Muitos pacientes realizam tomografia computadorizada (TC) do tórax para avaliação de diversas síndromes clínicas, como dispneia e dor torácica, assim como de possível pneumonia, massa mediastinal ou pulmonar, trauma, entre outras. Esses pacientes poderiam se beneficiariam de uma estratificação de risco para doença cardiovascular, possibilitando a ampliação de intervenções de prevenção primária e secundária. Um dado relevante é que somente nos EUA, o EC poderia potencialmente ser relatado em aproximadamente 7,1 milhões de exames de TC sem contraste realizados anualmente.[6]

Este estudo objetiva correlacionar a detecção e quantificação do EC pela TC do tórax não sincronizada ao ECG utilizando como padrão-ouro a TC cardíaca sincronizada ao ECG.

Pacientes e métodos

Foi realizado um estudo transversal e descritivo, que selecionou pacientes em investigação de DAC e que realizaram TC cardíaca no período de junho de 2013 a outubro de 2014, de modo consecutivo. O tamanho da amostra foi por conveniência e teve relação com o número de exames realizados na unidade hospitalar no período estipulado para o trabalho. A indicação dos exames ficou a critério do médico assistente, não sendo objetivo do estudo a análise das indicações.

Os pacientes elegíveis foram submetidos a um protocolo específico para a realização da TC de tórax simples, não sincronizada, e avaliação do EC por TC cardíaca acoplada ao ECG em sessão única, sem alteração de posicionamento, com as menores doses de radiação possíveis, moduladas pelo próprio aparelho. Foram utilizados cortes de 1,0 mm de espessura na TC do tórax e para o EC cortes axiais sequenciais, sem espaçamento e com 3 mm de espessura cobrindo toda a extensão do coração, sendo este o método padrão da prática clínica.

A voltagem do tubo em todos os exames foi de 120 Kv e sua corrente variável de acordo com a modulação do aparelho, ficando entre 150 e 400 mA, seguindo os protocolos recomendados pelo fabricante e utilizados na instituição. Ambos os exames foram realizados no mesmo tomógrafo de 64 canais Sensation 64 (Siemens, Hanover, Alemanha). Todos os pacientes com frequência cardíaca acima de 70 batimentos por minuto receberam terapia betabloqueadora intravenosa com 5mg a 50mg de tartarato de metoprolol antes da aquisição das imagens.

Cálculo do EC

A análise do cálcio coronariano foi feita por meio do EC de Agatston (aquisição sincronizada e não sincronizada ao ECG), utilizando o software Ca Scoring (Siemens, Hanover, Alemanha), pela análise quantitativa semiautomática. Foram considerados focos de calcificação áreas com atenuação igual ou superior a 130 unidades Hounsfield e área igual ou superior a 3 pixel e pelo menos 1mm[2], e marcadas com sinal colorido.

A análise das artérias coronárias foi dividida em quatro ramos principais: tronco da artéria coronária esquerda (TCE), artéria descendente anterior (ADA), artéria circunflexa (ACx) e artéria coronária direita (ACD), e assim foi atribuído o escore, que é resultado do produto entre a densidade e sua área de calcificação. O EC total é resultado da soma dos escores individuais de cada região. Para cada ramo arterial foi quantificado o número de placas e o escore de Agatston.

Análise estatística

Todas as variáveis contínuas foram expressas como média ± desvio padrão e as categóricas como número e percentual. Foram considerados os seguintes intervalos de valores de calcificação: zero (ausência de calcificação); maior do que zero e menor do que 100 (calcificação leve); maior do que 100 e menor do que 400 (calcificação moderada); maior do que 400 (calcificação grave).

Foi utilizado o teste t de Student para dados pareados para determinar se os resultados obtidos pelo cálculo EC eram significativamente diferentes dos obtidos pela TC do tórax na avaliação global (por paciente). Além disso, foram realizadas comparações por segmentos de cada território coronariano divididos em: TCE, ADA, ACx e ACD. As análises do EC foram tratadas com log (EC+1) para corrigir os desvios desta amostra quando necessário.

Realizou-se a análise do coeficiente de classificação de Spearman (rho) para detectar o grau de correlação entre o EC gerado pela técnica sincronizada e pela TC do tórax quanto os seguintes estratos: 0 (ausência de calcificação); 0 – 100 (calcificação leve); 100 – 400 (calcificação moderada); maior que 400 (calcificação grave).

Recorreu-se à regressão linear e ao coeficiente de correlação de Pearson (r) para avaliar a correlação entre o EC pela técnica sincronizada e não sincronizada (TC de tórax) considerando: correlação ausente se r= ZERO; fraca se r= 0,01-0,20; baixa se r= 0,21-0,40; moderada se r= 0,41-0,60; boa se r= 0,61-0,80; e excelente se r= 0,81-1,00. Também, realizamos Bland-Altman para demonstrar a variabilidade (viés) e os limites de concordância (intervalo de confiança de 95%) entre as técnicas.

Analisou-se o TCE, a ADA, a ACx e a ACD de cada paciente, totalizando 288 vasos pelo EC somado com a TC do tórax pelo observador 1. Aproximadamente 50% dos exames, ou seja, 36 pacientes e 144 segmentos, foram reavaliados pelo mesmo observador, dando maior força para os resultados encontrados. Também foram realizadas análises por um segundo observador independente, de maneira totalmente cega ao primeiro observador. Além disso, o observador 2 repetiu esta análise após o período de 3 meses de forma totalmente cega à primeira análise. A concordância intraobservador e interobservador foi obtida usando-se a análise da confiabilidade das médias do coeficiente de correlação intraclasse (CCI <0,40 fraca concordância; CCI = 0,40-0,59 moderada concordância; CCI = 0,60-0,74 boa concordância; CCI = 0,75-1,00 excelente concordância). Reiteramos que as análises foram totalmente cegas e baseadas na experiência de ambos os observadores. Vale frisar que o observador 1 possui 2 anos de experiência e o observador 2 acima de 12 anos.

Análise de curva característica de operação do receptor (receiver operating characteristic, ROC) foi utilizada para identificar o desempenho diagnóstico da TC de tórax (não sincronizada) para predizer o EC (sincronizado) por paciente e por segmento. Isto foi realizado com uso dos grupos 0 – 100 (calcificação leve); 101 – 400 (calcificação moderada); maior que 400 (calcificação grave) como marcadores substitutos de “verdadeiro positivo” nesta população, em comparação com o grupo com 0 (ausência de calcificação) como o “verdadeiro negativo” (AUC ≥0,5 e <0,7= ajuste pobre, AUC ≥0,7 e <0,9= bom ajuste e AUC ≥0,9 e 1,0= excelente ajuste).

Para a análise estatística foi utilizado o MedCalc®, versão 17.8 (MedCalc Software bvba, Ostend, Bélgica). Os valores de p<0,05, bicaudais, foram considerados estatisticamente significativos.

O estudo foi aprovado pela comissão de ética da instituição sede do estudo, sob o número 771.854. O estudo seguiu os preceitos éticos determinados pela Declaração de Helsinque. Todos os pacientes participantes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido, tendo sido garantidas a retirada do consentimento e a exclusão do estudo a qualquer momento, a pedido do indivíduo ou de seu responsável, sem prejuízo à assistência, confidencialidade, sigilo ou privacidade.

Resultados

De um total de 82 pacientes, foram incluídos no estudo 73 pacientes, 37 (51,4%) do sexo masculino, com a média de idade de 58,9±13,1 anos, entre junho de 2013 e outubro de 2014. Durante a amostragem foram excluídos do estudo nove pacientes, sendo quatro pela presença de stents coronarianos, um por enxerto de mamária, e outros quatro por dificuldades técnicas tais como artefatos de movimento que impediram a análise das imagens e problemas de envio das sequências adquiridas para o servidor de imagens.

Análise por paciente

Após a transformação logarítmica, observou-se que o método não sincronizado (TC de tórax) superestima discretamente os valores obtidos pelo sincronizado, com médias de 9,4 e 8,7, respectivamente.

Foi averiguada excelente correlação entre os métodos. Achados estes que podem ser observados na Figura 1.

Figura 1

Análise por paciente. (A) Regressão linear demonstrando a correlação entre o método de tomografia computadorizada de tórax não sincronizada com ecocardiografia (ECG) e o método de tomografia computadorizada cardíaca sincronizada com ECG. (B) Análise de Bland-Altman com os dados obtidos por ambos os métodos. A diferença média é representada pela linha azul e o limite de concordância pelo traçado vermelho; TC: tomografia computadorizada do tórax; EC: escore de cálcio.

Dos 73 pacientes estudados, 37 apresentaram EC (sincronizado) igual a zero; 18 com EC entre 0 – 100; sete pacientes com EC entre 100 – 400; e 11 pacientes com EC > 400. Pela TC de tórax (não sincronizada) o EC igual a zero (ausência de calcificação) foi encontrado em 35 indivíduos; 19 apresentaram EC entre 0 – 100 (calcificação leve); 6 tiveram o EC entre 100 – 400 (calcificação moderada); e 13 com EC > 400 (calcificação grave). A correlação do coeficiente de classificação de Spearman (rho) para classificação dos grupos acima foi de 0,96. A Tabela 1 sintetiza os achados da análise por paciente.

Tabela 1

– Distribuição dos pacientes pela classificação de escore de cálcio pelas técnicas de tomografia computadorizada sincronizada e não sincronizada com ecocardiografia, na análise por paciente (n=73)

	Técnica sincronizada	Escore de Cálcio	Técnica não sincronizada	Escore de cálcio
Grupos	N (%)	Média e DP	N (%)	Média e DP
0	37 (50,7)	0	35 (47,9)	0
0 a 100	18 (24,7)	24,3 ± 24,7	19 (26,0)	26,0 ± 34,0
100 a 400	7 (9,6)	222,4 ± 99,8	6 (8,2)	166,3 ± 71,5
>400	11 (15,1)	1150,7 ± 980,2	13 (17,8)	1118,2 ± 867,7

DP: desvio padrão.

Análise segmentar

A média do EC sincronizado (método padrão) na análise segmentar foi de 50,1±179,7 Agatston e sua média após transformação logarítmica foi de 3,0 Agatston com intervalo de confiança de 95% de 2,4 a 3,8. Já a média do EC na TC de tórax foi de 54,9±184,7 Agatston e sua média após transformação logarítmica foi de 3,2 Agatston com intervalo de confiança de 95% de 2,5 a 4,1.

Na Figura 2, pode-se observar que foi encontrada excelente correlação entre os métodos.

Figura 2

– Análise por segmento. (A) Regressão linear demonstrando a correlação entre o método de tomografia computadorizada de tórax não sincronizada com ecocardiografia (ECG) e o método de tomografia computadorizada cardíaca sincronizada com ECG. (B) Análise de Bland-Altman com os dados obtidos por ambos os métodos. A diferença média é representada pela linha azul e o limite de concordância pelo traçado vermelho.

Na análise segmentar, 292 segmentos foram incluídos, sendo que 206 apresentaram EC igual a zero; 56 com EC entre 0 – 100; 21 segmentos com EC entre 100 – 400; nove segmentos com EC > 400. Pela TC de tórax não sincronizada, o EC igual a zero foi encontrado em 197; em 59 segmentos foi encontrado EC entre 0 – 100; EC entre 100 – 400 em 25 segmentos; e 11 com EC > 400. A correlação do coeficiente de classificação de Spearman (rho) para classificação segmentar dos grupos anteriormente descritos foi de 0,92. Os achados da análise segmentar estão apresentados na Tabela 2.

Tabela 2

– Distribuição dos pacientes pela classificação de escore de cálcio pelas técnicas de tomografia computadorizada sincronizada e não sincronizada com ecocardiografia, na análise por segmento (n=292)

	Técnica sincronizada	Escore de Cálcio	Técnica não sincronizada	Escore de cálcio
Grupos	N (%)	Média e DP	N (%)	Média e DP
0	206 (70,5)	0	197 (67,5)	0
0 a 100	56 (19,2)	28,6 ± 29,9	59 (20,2)	20,1 ± 22,6
100 a 400	21 (7,2)	228,4 ± 101,1	25 (8,6)	225,5 ± 93,0
>400	9 (3,1)	917,5 ± 381,7	11 (3,8)	838,1 ± 393,5

DP: desvio padrão.

Correlação segmentar entre os métodos

A média do EC pelo método sincronizado com ECG foi 200,7 Agatston, e sua distribuição nas coronárias da seguinte forma: TCE 6,9; ADA 88,7; ACx 26,4 e ACD 88,6. Já a média do EC na TC de tórax foi 219,5 e sua distribuição nas coronárias: TCE 8,4; ADA 85,4; ACx 29,1 e ACD 96,6. Tais dados podem ser mais bem visualizados na Tabela 3.

Tabela 3

– Correlação por segmentos coronarianos entre o escore de cálcio obtido pelas técnicas de tomografia computadorizada (TC) sincronizada (TC cardíaca) e não sincronizada (TC de tórax) com ecocardiografia

	Escore de cálcio	TC de tórax	Pearson	Teste t
	Média e DP	Média e DP	r (95%IC)	Teste t (p)	N
TCE	6,9 ± 23,4	8,4 ± 27,3	0,90 (0,85 a 0,93)	0,25	73
ADA	88,7 ± 278,5	85,4 ± 198,5	0,97 (0,96 a 0,95)	0,85	73
ACx	26,4 ± 75,5	29,1 ± 78,7	0,98 (0,96 a 0,98)	0,14	73
ACD	88,6 ± 278,5	96,6 ± 293,1	0,99 (0,98 a 0,99)	0,08	73

TCE: tronco da coronária esquerda; ADA: artéria descendente anterior; ACx: artéria circunflexa; ACD: artéria coronária direita.

Prevalência, especificidade e sensibilidade

Os dados encontrados de especificidade e sensibilidade tanto para a análise por paciente quanto por segmento estão dispostos na Figura 3.

Figura 3

– Análise da curva ROC (receiver operating characteristic) com quantificação da área sob a curva utilizando a tomografia computadorizada do tórax para predizer placa calcificada detectada pelo escore de cálcio; (A) análise por paciente; B) análise por segmento.

Na análise por paciente (n= 73), com uma prevalência de doença de 49,3% (n= 36), a TC de tórax foi capaz de identificar os pacientes com placas calcificadas com uma área sob a curva (ROC_AUC) de 0,99 com intervalo de confiança de 95% de 0,99 a 1,00 (p<0,0001). A sensibilidade foi de 97,2% e a especificidade de 100,0%.

Já na avaliação segmentar (n= 292), com uma prevalência de doença de 29,5% (n= 86), a TC de tórax foi capaz de identificar os segmentos com placas calcificadas com uma área sob a curva (ROC_AUC) de 0,98 com intervalo de confiança de 95% de 0,96 a 1,00 (p<0,0001). A sensibilidade foi de 95,3% e a especificidade de 97,5%.

A Figura 4 demonstra três exemplos diferentes de calcificação na artéria descendente anterior, caracterizados pelo EC e pela TC do tórax.

Figura 4

– Exemplos de quantificação pela técnica do escore de cálcio (A, B e C), sem movimento da coronária. Mesmos pacientes com a quantificação pela tomografia computadorizada de tórax (D, E e F) com um certo grau de movimento da coronária. Observar as placas na descendente anterior: o primeiro caso com pequena calcificação (A e D); um segundo caso com duas calcificações (B e E) e um terceiro caso com múltiplas placas calcificadas (C e F).

Concordância intraobservador e interobservador

Excelente concordância intraobservador e interobservador foi demonstrada na quantificação das placas calcificadas pela técnica do EC e pela técnica da TC de tórax, com CCI > 0,99 para todos.

Discussão

Nos últimos anos o rastreio de pacientes assintomáticos para a descoberta de doença cardiovascular em estágios iniciais tem ganhado grande relevância socioepidemiológica e causado controvérsia no âmbito dos estudos científicos.[3,7-9]

Indubitavelmente a grande quantidade de exames de TC de tórax realizadas por outros propósitos pode auxiliar no acompanhamento cardiovascular de pacientes assintomáticos com o fornecimento de informações clínicas relevantes, evitando-se a repetição de exames para esse fim ou até mesmo selecionando os pacientes que merecem o tratamento adequado.

Desde seu advento, a TC demonstrou ser um ótimo método para detecção de câncer de pulmão e de outras doenças pulmonares. Com os últimos avanços, foi possível a realização de exames de coração sincronizados ao ECG, possibilitando a quantificação de cálcio coronariano e, por conseguinte, estratificação do risco cardiovascular. Nesse contexto, a realização de um único exame de TC em que fosse possível avaliar a presença de tumores pulmonares e o risco cardiovascular teria uma significativa relevância clínica.[10-15]

A TC sincronizada ao ECG ainda é o método referência para identificação e quantificação do cálcio coronariano, com validação estabelecida. No entanto, estudos clássicos com TC do tórax não sincronizada ao ECG também mostraram que a identificação visual (não quantitativa) do cálcio coronariano fornece informações clínicas relevantes.[12,15-17] Desta forma, é evidente que a avaliação quantitativa do EC na aquisição da TC de tórax pode revelar dados ainda mais importantes e fidedignos.

O grande avanço tecnológico dos tomógrafos nos últimos 20 anos permitiu uma notória melhora na avaliação das calcificações coronarianas nos exames não sincronizados ao ECG, pois os cortes mais finos e a rapidez na aquisição dos dados reduziram significativamente os artefatos produzidos por movimentos cardíacos e por efeito de volume parcial.[18]

Nesse espectro, este trabalho objetivou demostrar a relação entre os valores de EC encontrados na tomografia cardíaca sincronizada ao ECG em aparelho de 64 canais de detectores com aqueles vistos em exames do tórax com baixa dose de radiação, realizados no mesmo aparelho, a fim de possibilitar um aumento de informações radiológicas e clínicas nas TCs de tórax realizadas rotineiramente nos hospitais e clínicas.

Foi possível detectar e quantificar o EC pela TC de tórax não sincronizada e, quando se comparou com a técnica padrão-ouro, o EC sincronizado, os resultados foram excelentes. Porém, com a transformação logarítmica dos valores encontrados, observou-se que a TC de tórax superestima discretamente os valores obtidos pelo método de referência (p= 0,0012), uma vez que está mais suscetível às alterações causadas por artefatos de movimento respiratório e pelos batimentos cardíacos.

Todas as correlações de Pearson foram superiores a 0,90 (p<0,0001) na análise por paciente ou segmentar. Há variabilidades entre os métodos, com viés muito pequeno (4,1 Agatston) e achados inferiores a 3,2% da diferença média entre as técnicas, e esses resultados não são de importância clínica. Esses achados vão ao encontro do estudo de Budoff et al.,[19] demonstrando excelente correlação entre os dois métodos.

A TC de tórax foi capaz de classificar a população conforme as diretrizes atuais, com excelente correlação e sem diferença estatística significativa quando comparada ao método ouro por territórios coronarianos. Os valores encontrados para a correlação de Pearson nesta avaliação variaram entre 0,90 e 0,99 e o p do teste T de student, entre 0,08 e 0,85, conforme os dados disponíveis na Tabela 3.

Em apenas dois casos foram observados falsos positivos, no qual o EC total foi zero na técnica padrão ouro e 0,3 e 0,6 Agatston na TC de tórax. Tal achado pode ter duas explicações plausíveis, a primeira devido à presença de artefatos inerentes ao método e que foram considerados como calcificação pelo software, visto a diminuta carga cálcica nesses dois achados, e a segunda relacionada aos cortes mais finos da TC de tórax (1 mm) comparados aos do EC (3 mm); desta forma, pequeninas placas antes não identificadas pelo método ouro, poderiam ser identificadas na TC de tórax. Isso abre um questionamento sobre a espessura de corte da técnica padrão do EC ser a mesma desde sua criação por Agatston no início dos anos 90, quando ainda não eram disponíveis aparelhos com tecnologia para cortes mais finos.

Desta forma, incentiva-se o uso, como forma alternativa, da TC de tórax não sincronizada para a detecção do EC. Esse método possui capacidade diagnóstica semelhante ao padrão-ouro, atingindo excelente sensibilidade e especificidade, com área sob a curva superior a 0,98 (p<0,0001), demonstrando assim, sensibilidade de 97,2% e especificidade de 100,0% para a análise por paciente e sensibilidade de 95,3% e especificidade de 97,5% quanto feito por segmento coronariano. Pelandré et al.[20] demonstraram a capacidade de utilização do método em um estudo semelhante, com excelente acurácia utilizando software dedicado ou análise visual.

Neste contexto, a sociedade de TC cardiovascular (SCCT – Society for Cardiovascular Computed Tomography) desenvolveu uma diretriz para utilização da TC de tórax na avaliação de placas calcificadas coronarianas, demonstrando a importância da descrição desses achados de forma quantitativa e qualitativa, além da topografia destas placas.[21]

Pelo exposto, demonstra-se o quão importante é para o radiologista a descrição por completo da presença ou não de cálcio nos estudos tomográficos do tórax, e quando possível sua quantificação, visto que o estudo comprovou que a capacidade diagnóstica é excelente mesmo frente a diferença entre os métodos.

Limitação do estudo

A limitação deste estudo foi em virtude da necessidade de administração de betabloqueador adrenérgico, prática que não é rotineira nas TC de tórax. Acreditamos que pacientes com frequência cardíaca elevada terão maiores artefatos nas imagens não trigadas. Também consideramos de extrema importância a aplicabilidade destes resultados em diferentes centros com diferentes tomógrafos, porém os nossos resultados não devem ser extrapolados sem uma testagem inicial para as outras tecnologias.

Conclusão

O presente estudo demonstrou excelente correlação entre a quantificação das placas calcificadas pela TC de tórax não sincronizada ao ECG quando comparada ao EC em estudos com a utilização de betabloqueadores.

De posse dos resultados deste estudo, incentiva-se o uso, como forma alternativa, da TC de tórax não sincronizada para a detecção do EC, a fim de auxiliar no acompanhamento e estratificação do risco de pacientes que muitas vezes não tem acesso a uma tomografia cardíaca.

Introduction

Cardiovascular disease is the leading cause of death in the world. According to the World Health Organization, 17 million people died from cardiovascular diseases only in the year 2011; 7 million of them from coronary artery disease (CAD) and 6.2 million from cerebrovascular diseases.[1] It is estimated that the number of deaths from cardiovascular disease will achieve 23.3 million by 2030, and continue among the main causes of death.[2]

The annual cost of treatment of CAD is high and involves invasive and non-invasive imaging tests, new medications, endovascular and even surgical treatment, which has increasingly affected the limited health budget. The development of new methods with high cost-effectiveness for CAD diagnosis has attracted investments and contributed to the rapid technological advances in this field and to the improvement of treatment efficacy and clinical management of the disease. In this context, calcium score (CS) has played an important role in the diagnosis of CAD.[3,4] It has already been shown as an independent risk marker for cardiovascular events and cardiac mortality. Besides, the score provides additional prognostic information to other markers of cardiovascular risk.[5]

Many patients undergo chest computed tomography (CT) for assessment of many clinical syndromes, such as dyspnea and chest pain, and of possible pneumonia, mediastinal or pulmonary mass, trauma, among others. These patients could benefit from a risk stratification for cardiovascular disease, allowing the performance of a wider variety of primary and secondary preventive interventions. Only in the USA, CS may potentially be reported in approximately 7.1 million CT tests without contrast performed annually.[6]

The present study aimed to correlate the detection and quantification of CS by non-ECG-synchronized chest CT, using the ECG-synchronized cardiac CT as the gold standard.

Patients and methods

This was a descriptive, cross-sectional study of consecutive patients in investigation for CAD, who underwent cardiac CT between June 2013 and October 2014. A convenience sample size was used, which was related to the number of tests conducted in the hospital during the period of study. Indications of the CT test was at the discretion of the assistant physician and was not analyzed in the study.

Eligible patients underwent a protocol of simple, non-synchronized chest CT, and evaluation of CS by ECG-synchronized CT, in the same position and in only one session. Radiation doses were as low as possible, modulated by the CT device. In chest CT, 1.0 mm slice thickness was used, and quantification of CS was performed according to the standard method used in clinical practice, using contiguous axial slices with a thickness of 3 mm, covering the entire heart.

The voltage of the CT x-ray tube was of 120 Kv, and the tube current depended the scanner modulation and varied from 150 to 400 mA, according to protocols recommended by the manufacturer, used in the institution. Both tests were carried out using a 64-channel scanner (Siemens, Hanover, Germany). All patients with a heart rate over 70 beats per minute received intravenous beta-blocker therapy (5-50mg metoprolol tartrate) before image acquisition.

Calculation of CS

Analysis of coronary artery calcium was made by the Agatston score (ECG-synchronized and non-ECG-synchronized), using the Ca Scoring software (Siemens, Hanover, Germany), by semiautomated quantitative analysis. Areas of calcification were defined as areas with attenuation above 130 Hounsfield units, area equal to or greater than 3 pixels and 1mm[2], and colored overlay.

Analysis of coronary arteries was divided into four main branches: the left coronary artery (LCA), the left anterior descending artery (LAD), the circumflex artery (Cx), the right coronary artery (RCA); CS, calculated by multiplying the density by the area of calcification, was attributed accordingly. The total score resulted from the sum of the score in each of these branches. For each arterial branch, the number of plaques was quantified and the Agatston score calculated.

Statistical analysis

All continuous variables were expressed as mean and standard deviation and categorical variables as number and percentages. The following calcification intervals were considered for analyses: zero (no calcification); greater than zero and lower than 100 (mild calcification); greater than 100 and lower than 400 (moderate calcification); greater than 400 (severe calcification). The paired t-test was used for paired data to determine whether results obtained from CS calculation were significantly different from those obtained by chest CT and global assessment (per patient). In addition, comparisons were made between the segments of each coronary territory, divided into LCA, LAD, Cx and RCA. CS analyses were treated with log (CS + 1) to correct for deviation of this sample, as appropriate.

The Spearman’s rank correlation coefficient (rho) was used to determine the degree of correlation of coronary artery calcification between the ECG-synchronized cardiac CT and the chest CT for the following strata: 0 (no calcification); 0-100 (mild calcification); 100 – 400 (moderate calcification); > 400 (severe calcification).

The liner regression and the Pearson correlation coefficient (r) were used to assess the correlation of CS between the ECG-synchronized cardiac CT and the chest CT. A r=ZERO indicated no correlation; r=0.01-0.20 slight correlation; r=0.21-0.40 poor correlation; r=0.41-0.60 moderate correlation; r=0.61-0.80 good correlation, and r=0.81-1.00 indicated excellent correlation. Also, the Bland-Altman plot was used to show the variability (bias) and the agreement limits (95% confidence interval) between the methods.

Of each patient, the LCA, LAD, Cx, and the RCA were examined, giving a total of 288 vessels by the CS and the chest CT analyzed by the observer 1. Approximately 50% of the tests, i.e., 36 patients and 144 segments, were reviewed by the same observer, thereby increasing the strength of the results. Analyses were also made by a second independent observer, blinded for the first observer, to evaluate variability between observers. In addition, observer 2 repeated this analysis after three months, blinded for the first analysis. Intra- and interobserver agreement was obtained by assessing reliability of mean intraclass correlation coefficient (ICC) (ICC<0.40 = poor agreement; ICC 0.40-0.59 moderate agreement; ICC: 0.60-0.74 good agreement; ICC: 0.75-1.00 excellent agreement). Again, all analyses were blinded and based on the experience of the observers. Observer 1 has two years of experience, the other has more than 12 years.

Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis was made to determine the diagnostic performance of chest CT (non-ECG-synchronized) in predicting the (synchronized) CS per patient and per segment. In this analysis, the groups 0-100 (mild calcification); 101 – 400 (moderate calcification); > 400 (severe calcification) were used as surrogates for “true-positive” in this population, in comparison with “zero” (no calcification) as “false-negative” (AUC ≥0.5 and <0.7= poor adjustment; AUC ≥0.7 and <0.9= good adjustment and AUC ≥0.9 and 1.0= excellent adjustment).

The MedCalc®, version 17.8 (MedCalc Software bvba, Ostend, Belgium) was used for the statistical analysis. Two-tail p-values <0.05 were considered statistically significant.

The study was approved by the ethics committee of the institution (approval number 771.854). The study was conducted following the Declaration of Helsinki. All participants signed the informed consent form, and the patient or guardian had the right to withdraw consent or participation at any time, without jeopardizing their right of access to other health services, to confidentiality and privacy.

Results

Between June 2013 and October 2014, 73 out of 82 patients were included in the study, 37 (51.4%) men, mean age of 58.9 ± 13.1 years. Nine patients were excluded, four due to the presence of coronary stents, one for the presence of mammary graft, and four for technical difficulties, such as motion artifacts that made the analysis of the images impossible and problems in sending the sequences to the image server.

Per-patient analysis

After logarithmic transformation, we found that the non-synchronized chest CT slightly overestimate the ECG-synchronized CT method, with means of 9.4 and 8.7, respectively.

An excellent correlation was found between the methods. These findings can be seen in Figure 1.

Figure 1

Per-patient analysis. (A) Linear regression showing the correlation between the non-echocardiography (ECG)-synchronized chest computed tomography and the ECG-synchronized cardiac computed tomography. (B) Bland-Altman analysis of data obtained from both methods; mean difference (blue line) and agreement limits (red tracing); CT: computed tomography; CS: calcium score.

Of 73 patients, a CS (by the ECG-synchronized method) of zero was found in 37 patients, 0-100 in 18 patients, 100-400 in seven, and >400 in 11 patients. Using chest CT (non-ECG-synchronized) CS was zero in 35 patients, 0-100 (mild calcification) in 19 patients, 100-400 (moderate calcification) in six, and >400 (severe calcification) in 13 patients. Spearman coefficient correlation between the methods for the CS classification was greater than 0.96. Results of the per-patient analysis are summarized in Table 1.

Table 1

– Distribution of patients by calcium score classification by the echocardiography (ECG)-synchronized and the non-ECG synchronized methods in per-patient analysis (n=73)

	ECG-synchronized	Calcium score	Non-ECG-synchronized	Calcium score
Groups	N (%)	Mean and SD	N (%)	Mean and SD
0	37 (50.7)	0	35 (47.9)	0
0 - 100	18 (24.7)	24.3 ± 24.7	19 (26.0)	26.0 ± 34.0
100 - 400	7 (9.6)	222.4 ± 99.8	6 (8.2)	166.3 ± 71.5
>400	11 (15.1)	1150.7 ± 980.2	13 (17.8)	1118.2 ± 867.7

SD: standard deviation

Per-segment analysis

Mean CS by the gold standard ECG-synchronized method in the per-segment analysis was 50.1 ± 179.7 Agatston, with a mean of 3.0 Agatston after logarithmic transformation and 95% confidence interval of 2.4-3.8. By chest CT, mean CS was 54.9 ± 184.7 Agatston, with a mean of 3.2 after logarithmic transformation and 95% confidence interval of 2.4-3.8. There was an excellent correlation between the methods, as shown in Figure 2.

Figure 2

– Per-segment analysis. (A) Linear regression showing the correlation between the non-echocardiography (ECG)-synchronized chest computed tomography and the ECG-synchronized cardiac computed tomography. (B) Bland-Altman analysis of data obtained from both methods; mean difference (blue line) and agreement limits (red tracing); CT: computed tomography; CS: calcium score.

A total of 292 segments was included in the per-segment analysis; 206 had a CS equal to 0; 56 had a CS of 0-100; 21 segments had a CS of 100-400; nine segments a CS >400. By non-ECG-synchronized chest TC, 197 segments had a CS equal to 0; 59 segments had a CS of 0-100; 25 segments had a CS of 100-400; and 11 segments a CS >400. Spearman coefficient correlation between the methods for the CS classification was 0.92. Results of the per-segment analysis are summarized in Table 2.

Table 2

– Distribution of patients by calcium score classification by the echocardiography (ECG)-synchronized and the non-ECG synchronized methods in per-segment analysis (n=292)

	ECG-synchronized	Calcium score	Non-ECG-synchronized	Calcium score
Groups	N (%)	Mean and SD	N (%)	Mean and SD
0	206 (70.5)	0	197 (67.5)	0
0 - 100	56 (19.2)	28.6 ± 29.9	59 (20.2)	20.1 ± 22.6
100 - 400	21 (7.2)	228.4 ± 101.1	25 (8.6)	225.5 ± 93.0
>400	9 (3.1)	917.5 ± 381.7	11 (3.8)	838.1 ± 393.5

SD: standard deviation

Segment correlation between the methods

Mean CS by the ECG-synchronized method was 200.7 Agatston, distributed among the coronary arteries as follows: 6.9 in the LCA, 88.7 in the LAD, 26.4 in the Cx, and 88.6 in the RCA. Mean CS by chest CT was 219.5 Agatston, distributed in the coronary arteries as follows: 8.4 in the LCA, 85.4 in the LAD, 29.1 in the Cx, and 96.6 in the RCA (Table 3).

Table 3

– Correlation between calcium score determined by the echocardiography (ECG)-synchronized and calcium score determined by the non-ECG synchronized method

	Calcium score (Cardiac computed tomography)	Chest computed tomography	Pearson	T Test
	Mean and SD	Mean and SD	r (95%IC)	T test (p)	N
LCA	6.9 ± 23.4	8.4 ± 27.3	0.90 (0.85 a 0.93)	0.25	73
LAD	88.7 ± 278.5	85.4 ± 198.5	0.97 (0.96 a 0.95)	0.85	73
Cx	26.4 ± 75.5	29.1 ± 78.7	0.98 (0.96 a 0.98)	0.14	73
RCA	88.6 ± 278.5	96.6 ± 293.1	0.99 (0.98 a 0.99)	0.08	73

LCA: left coronary artery, LAD: left anterior descending artery, Cx: circumflex artery (Cx); RCA: right coronary artery.

Prevalence, specificity and sensitivity

Per-patient and per-segment specificity and sensitivity are described in Figure 3. In the per-patient analysis (n=73), the prevalence of disease was 49.3% (n=36), and chest CT detected patients with calcified areas, with area under the ROC curve of 0.99 and 95% confidence o=interval of 0.99-1.00 (p<0.0001). A sensitivity of 97.2% and a specificity of 100.0% were found.

Figure 3

– ROC (receiver operating characteristic) curve analysis and area under the ROC curve by chest computed tomography to predict calcified plaque detected by the calcium score; (A) per-patient analysis, B) per-segment analysis.

In the per-segment analysis (n=292), the prevalence of disease was 29.5% (n=86), and chest CT detected patients with calcified areas, with area under the ROC curve of 0.98 and 95% confidence o=interval of 0.96-1.00 (p<0.0001). A sensitivity of 95.3% and a specificity of 97,5% were found.

Figure 4 illustrates three different examples of calcification in the anterior descending artery, characterized by the CS and chest CT.

Figure 4

– Examples of quantification by the calcium score technique (A, B, and C), without cardiac motion. Same patients using chest computed tomography (D, E and F), with some degree of cardiac motion. Small calcification (A and D), two calcifications (B and E) and multiple calcified plaques (C and F) in the anterior descending artery

Intraobserver and interobserver agreement

An excellent intraobserver and interobserver agreement was observed in the quantification of calcified plaques by the CS technique and by chest CT, with an ICC >0.99.

Discussion

In the last years, the screening for asymptomatic patients in the investigation of cardiovascular disease at initial stages has gained importance in social and epidemiological context and been a subject of controversy.[3,7-9]

Certainly, the large amount of chest CT tests performed for other reasons can help in the follow-up of asymptomatic cardiovascular patients, providing relevant clinical information, preventing the repetition of tests for this purpose and even selecting the patients to receive the most appropriate treatment.

Since its advent, CT has been shown to be an excellent method for detection of lung cancer and other pulmonary diseases. With recent advances, cardiac tests have been carried out synchronized with ECG, allowing the quantification of coronary artery calcium and cardiovascular risk stratification. The possibility of detecting lung tumors and assessing cardiovascular risk by one single CT test would be of high clinical relevance.[10-15]

ECG-synchronized CT is still the reference method for detection and quantification of coronary calcium, with well-established validation. However, classic studies with non-ECG-synchronized chest CT have also shown that visual identification (i.e., not quantitative) of coronary calcium can provide important information.[12,15-17] Thus, it is evident that the quantitative evaluation of CS by chest CT could reveal even more significant and reliable data.

The great technological advances in CT scanners in the last 20 years have enabled considerable improvement in the assessment of coronary artery calcium by non-ECG-synchronized tests, since thinner slices and faster acquisition of data significantly reduced the cardiac motion and partial volume artifacts.[18]

In this scenario, the present study aimed to show the relationship between CS values obtained by ECG-synchronized cardiac CT using a 64-slice CT scanner and those obtained by low-dose chest CT, performed by the same device, so as to the chest CT tests, routinely performed in clinics and hospitals, would provide a greater amount of radiological and clinical information.

CS could be successfully detected by the non-ECG-synchronized chest CT and, with excellent performance as compared with the gold-standard technique. However, after logarithmic transformation, we found that chest CT slightly overestimates the values obtained by the reference method (p=0.0012), since it is more susceptible to changes caused by respiratory motion artifacts and heart beats.

All Pearson correlations in per-patient and per-segment analyses were higher than 0.90 (p<0.0001). There is variability between the methods, but with minimum bias (4.1 Agatston) and mean difference between the techniques lower than 3.2%, without clinical significance. These findings are in accordance with the study by Budoff et al.,[19] which showed an excellent correlation between the methods.

Chest CT was able to classify the population by CS according to current guidelines, with excellent correlation and no statistically significant difference as compared with the gold-standard method by coronary territory. Pearson correlation values varied from 0.90 to 0.99 and p-values of the Student’s t-test varied from 0.08 to 0.85, as can be seen in Table 3.

False positive results were found in only two patients, who showed a CS of zero by the gold-standard method and of 0.3 and 0.6 Agatston by chest CT. There are two plausible explanations for this finding: the first is the presence of artifacts, inherent to the method, that may have been considered as “calcification” by the software program due to the very low calcium load in these two cases; the second is related to the thinner slices (1 mm) of chest CT compared with CS (3 mm), so as tinny plaques not detected by the gold-standard method may have been detected by the chest CT. This raises a question about the slice thickness adopted for CS determination using the gold-standard method, developed by Agatston in the beginning of the 1990’s, when CT scanners with technology for thinner slices were not available.

Therefore, the use of non-ECG-synchronized CT, as an alternative technique for CS determination should be encouraged. This method has a diagnostic performance similar to the gold-standard method, with excellent sensitivity and specificity, and area under the curve greater than 0.98 (p<0.0001) – sensitivity of 97.2% and specificity of 100.0% for per-patient analysis and sensitivity of 95.3% and specificity of 97.5% for per-segment analysis. In a similar study, Pelandré et al.[20] showed the performance of the method, with excellent accuracy using a dedicated software or by visual analysis.

In this context, the Society for Cardiovascular Computed Tomography developed a guideline on the use of chest CT in the assessment of coronary calcified plaques, indicating the importance of quantitative and qualitative analysis of these plaques, in addition to their topographic characterization.[21]

Altogether, these data show the importance of a comprehensive assessment by the radiologist of the presence or not (and quantification, whenever possible) of calcification by tomographic study of the chest, since this study demonstrated that the excellent diagnostic capacity of the score, despite the difference between the methods.

Study limitation

The limitation of the study was the need of administration of a beta-adrenergic blocker, which is not a routine practice in chest CT. We believe that patients with elevated heart rate will present more artifacts in the non-triggered images. Also, it is extremely important that these results could be applicable in other centers, with different scanners, but our results should be tested first for other technologies before being extrapolated.

Conclusion

The present study showed an excellent correlation between quantification of the calcified plaques by non-ECG-synchronized chest CT as compared with CS in studies using beta-blockers.

Based on our findings, the use of non-ECG-synchronized CT as an alternative method for CS determination should be encouraged, to help in the follow-up and risk stratification of patients who may not have access to cardiac CT.