[How long does a long-term therapy last?]

Leserbrief zu

Häuser W, Bock F, Hüppe M, Nothacker M, Norda H, Radbruch L, Schiltenwolf M, Schuler M, Tölle T, Viniol A, Petzke F, Koautoren für die Konsensusgruppe der 2. Aktualisierung der S3-Leitlinie LONTS (2020) Empfehlungen der zweiten Aktualisierung der Leitlinie LONTS. Langzeitanwendung von Opioiden bei chronischen nicht-tumorbedingten Schmerzen. Schmerz 34:204–244. 10.1007/s00482-020-00472-y

Vor nicht einmal 40 Jahren mahnte ein Vizepräsident der DGSS (Deutsche Gesellschaft zum Studium des Schmerzes): „Morphinpräparate i. d. R. nicht länger als 3 Wochen verordnen“ [49]. Da war es fast ein Tabubruch, als Portenoy und Foley als erste veröffentlichten, dass man Patienten auch ohne Tumordiagnose über mehrere Jahre mit Opioiden behandeln kann [38]. Die erste deutschsprachige Publikation zu Opioiden bei Nichttumorschmerz erschien 1990 [50]. Deshalb empfinde ich auch eine Mitverantwortung für die weitere Entwicklung. Trotz kontroverser Diskussionen waren sich aber schon damals alle einig, eine solche Therapie geht – wenn überhaupt – nur in einem interdisziplinären Setting. In unserer Publikation wurde auch darauf hingewiesen, dass 87 % aller Patienten entweder eine Physiotherapie oder eine Psychotherapie begleitend erhielten sowie dass Opioide die notwendige Krankengymnastik in vielen Fällen erst möglich machten.

Die erste Version der LONTS-Leitlinie wurde während meiner Präsidentschaft von der DGSS initiiert, um die bestehende Kontroverse über die Berechtigung einer Opioidtherapie bei CNTS einer wissenschaftlichen Überprüfung zu unterziehen. Eine starke Empfehlung lautete: „Ein Anwendungsversuch opioidhaltiger Analgetika sollte wegen der geringen pharmakogenen Wirkung nur bei Inanspruchnahme zusätzlicher (z. B. kognitiv-behavioraler, konflikt- und problemlösender, physikalischer, soziotherapeutischer) Maßnahmen erfolgen“ [40]. Mit anderen Worten: nur in entsprechenden interdisziplinären Einrichtungen mit gleichzeitiger und nicht nur konsekutiver Betreuung durch verschiedene Disziplinen.

In der 1. Aktualisierung 2015 fehlte eine so klare Sprache, obwohl schon damals in der Literatur über die Opioidepidemie in den USA berichtet wurde [17]. Deshalb haben wir in einem Editorial die Hoffnung ausgedrückt, „… sollte die nächste Leitlinie mehr Material für eine Rechtfertigung liefern … Opioide im interdisziplinären Kontext und vor allem eine signifikante Verbesserung der psychosozialen Konsequenzen chronischer Schmerzen“ [47]. In dieselbe Richtung ging im selben Jahr die Schlussfolgerung einer anderen Metaanalyse der DGSS: „Thus, opioids alone are inappropriate and multimodal treatment programmes may be required for CNCP“ [41].

In der jetzigen Aktualisierung heißt es eingangs viel versprechend: „Die Opioid-Epidemie in Nordamerika … weist auf die Notwendigkeit hin, den Stellenwert von Opioiden in der Therapie von chronischen nicht-tumorbedingten Schmerzen [CNTS] kritisch zu überprüfen“ [19]. Herausgekommen sind aber Empfehlungen, die sich kaum von denen aus 2015 unterscheiden, vielleicht sogar noch etwas stärker positiv wirken, weil es jetzt sogar heißt: „Opioidhaltige Analgetika sollten Patienten mit chronischem Rückenschmerz als eine Therapieoption empfohlen werden.“ War die Opioidepidemie doch nicht so schlimm? War das wirklich nur vor allem ein Problem von arbeitslosen Weißen [12] oder einer „legalen Beschaffungsmethode“ von Oxycodon [28], wie es in Kapitel 6 heißt. Das ist eine gefährliche Banalisierung des Problems. Wir müssen uns ins Gedächtnis rufen, dass die Opioidepidemie mehr Opfer gefordert hat als der zweite Weltkrieg auf amerikanischer Seite oder die COVID-19-Pandemie bis zum heutigen Tag weltweit. Und Leitlinien von Fachgesellschaften hatten daran einen Anteil [46]. Als Konsequenz aus der finanziellen Verquickung mit der Pharmaindustrie musste die erste und größte amerikanische Schmerzgesellschaft 2019 Konkurs anmelden; seitdem ist die USA nicht mehr in der IASP vertreten.

In Kapitel 6 heißt es weiter: „Auch die Schmerzmedizin kann zur Opioidkrise … beigetragen haben.“ Nein, Schmerztherapeuten haben die Krise ausgelöst durch zu enge Zusammenarbeit mit der Industrie, durch Publikationen, Vorträge, Einladungsveranstaltungen, alle mit demselben Tenor: Opioide sind ungefährlich, sollten empfohlen werden, die 2. Stufe der WHO ist überflüssig, man sollte gleich starke Opioide geben (u. a. [14, 35]). Insoweit sollten wir nicht die Anfangsstrecke (Leitlinien, Publikationen, Verschreibungen, Kongresse) mit dem Ende (Tod durch Missbrauch von verschreibungspflichtigen Opioiden) verwechseln. Parallel zum Anstieg der Verschreibungen von Opioiden haben sich die Todesfälle durch rezeptierte Opioide zwischen 1999 und 2010 vervierfacht [43]. Die Mehrzahl der Todesfälle (60 %) ging auf Verschreibungen nach Leitlinien zurück [29]. Warum wurde dieser Teil der Publikation nicht zitiert? Ärzten kam also eine zentrale Rolle zu [4, 7, 30, 48]. Und auch noch später, von 2013 bis 2015, wurden von den Opioidherstellern 46 Mio. Dollar Honorare an Ärzte ausgeschüttet, von denen die Meinungsbildner 82 % erhielten [16].

Die Einschätzung in der Leitlinie, dass es keine Hinweise auf eine Opioidepidemie in Deutschland so wie in den USA gibt, ist richtig, aber trotzdem ein hinkender Vergleich. Just et al. widersprechen einer solchen Verharmlosung sehr deutlich und beziffern die Rate an Missbrauch/schädlichem Gebrauch auf 31,5 % unter Langzeittherapie mit Opioiden [22]. Auch der EU-Drogenbericht sieht Parallelen zwischen der Situation in der EU und den Vereinigten Staaten und einen zunehmenden missbräuchlichen Konsum legaler synthetischer Opioide [15]. Und in einer neueren Untersuchung aus Schmerzeinheiten im Rheinland ergab sich eine Rate von über 25 % mit 9,3 % schwereren Verläufen von Missbrauch [23]. Auch Schmerzspezialisten waren sich einig: Opioidabhängigkeit ist ein zunehmendes Problem in UK, Frankreich und Deutschland [25]. Sogar das Stufe-II-Opioid Tramadol war in Nordirland für mehr Todesfälle verantwortlich als Heroin [20]. Es besteht also keine Epidemie, aber eine erhebliche Gefahr für Fehlgebrauch, Missbrauch und selbst Todesfälle bei Langzeittherapie mit Opioiden.

Insgesamt lässt sich der Eindruck eines gewissen Bias in diesem Kapitel nur schwer unterdrücken. Der Hinweis z. B., dass Oxycodon in Deutschland nicht dieselbe negative Rolle spielt wie in den USA, ist schlicht falsch (darauf wurde auch im Gutachten hingewiesen). Oxycodon stellte mit 24,4 % (Oxycodon + Oxycodon/Kombination) den mit Abstand größten Anteil von Krankenhausaufenthalten wegen Missbrauch bei nur 3 % Anteil an den Verordnungen [18]. Das deckt sich auch mit einer französischen Studie [10]. Auch andere Quellen deuten auf Parallelen zwischen Verkauf und Todesfällen bei Oxycodon [31].

Dies alles hätte tatsächlich eine kritische Überprüfung verdient. Anders als in der 1. Leitlinie ist jetzt beim Thema Rückenschmerz eine interdisziplinäre Diagnostik keine Voraussetzung mehr für eine Opioidtherapie [19, 40]. Darin bestand seit 2002 eigentlich Einigkeit [45]. Der Deutsche Schmerzfragebogen war 2002 international ein Alleinstellungsmerkmal einer modernen Diagnostik und Therapie bei chronischen Schmerzen nach wissenschaftlichem Standard [32]. Leider wird der Deutsche Schmerzfragebogen nur an einer Stelle erwähnt. Andere deutsche Quellen betonen dagegen deutlich die interdisziplinäre Diagnostik und interdisziplinäre Therapie bei chronischen Schmerzen [8, 51] und ebenso ausländische Leitlinien [8, 9, 44]. Selbst Autoren dieser Leitlinie fordern dies in anderen Publikationen [21, 37].

Aber das Stichwort „interdisziplinär“ erscheint in der gesamten Leitlinie nur an wenigen Stellen, und dann nicht als Voraussetzung, sondern eher in einem nahezu diffamierenden Zusammenhang: bei Unklarheiten zur Indikation, bei der psychosozialen Anamnese, wobei als Werkzeuge nicht etwa der Deutsche Schmerzfragebogen, sondern nur Werkzeuge zu Angst, Depression und Alkoholabhängigkeit genannt werden, und bei Einschätzung der Kriterien missbräuchlichen/abhängigen Konsums. Das in der Nationalen Versorgungsleitlinie mehrfach genannte Mainzer Stadienmodell der Schmerzchronifizierung (MPSS) wird gar nicht erst erwähnt.

Das alles zeigt das grundsätzliche Problem dieser Leitlinie, die sich als einzige AWMF-Leitlinie nicht mit Krankheitsbildern und deren Diagnose- und Behandlungsalternativen, sondern nur mit einer einzigen Medikamentengruppe beschäftigt. Aus einer Metaanalyse von ausschließlich gesponserten Studien der Pharmaindustrie eine „Empfehlung“ der AWMF abzuleiten, macht die Angelegenheit sehr fraglich.

Gesichert hat sich gegenüber der Leitlinie von 2015 eigentlich nichts geändert. Evidenz beim primären Outcome war nicht gegeben (NNTB 11–16), beim sekundären Outcome knapp (NNTB 9) – das heißt: Man muss immer noch 9 Patienten behandeln, um bei einem Patienten eine Schmerzlinderung von 30 % zu erreichen. Auf dem Weg dahin waren aber schon 40 % der Patienten wegen Nebenwirkungen oder Unwirksamkeit oder anderer Gründe aus den Studien ausgeschieden. In mindestens 13 von 21 Studien hatten die Patienten Vorerfahrungen mit Opioidbehandlung. In den meisten Fällen wurden sie auf eine neue Opioidzubereitung eingestellt. Das lässt den schwachen Effekt gegen Placebo eigentlich noch schwächer erscheinen. So etwas Ähnliches wie ein realistisches Therapieziel wie in der Versorgungsleitlinie empfohlen (z. B. Verbesserung der Gehstrecke oder Belastbarkeit) wurde nur in 6 von 21 Studien beschrieben und dann auch nur knapp erreicht. Studien mit einer Dauer von mehr als einem halben Jahr zeigten nicht die geforderte Evidenz für eine Empfehlung. Die Patienten der Metaanalyse zum Rückenschmerz hatten ein mittleres Alter von etwa 51 Jahren, also eine Lebenserwartung von vielleicht weiteren 30 Jahren [36]. Was nützt da eine „relevante“ Schmerzlinderung bei hochselektierten Patienten für die Dauer von 15 Wochen [36]?

Alle Zahlen lassen sich nur schwer nachvollziehen, weil sich die in der Leitlinie genannten Zahlen unter Hinweis auf die jeweilige Metaanalyse dort nicht wiederfinden lassen. Vollends verwirrend wird es, wenn man die Patientenleitlinie hinzunimmt. Unterschiedliche Zahlenreihen, z. B. in der Patientenleitlinie 7 Studien mit 2608 Patienten bei einer Behandlungsdauer von 4 bis 12 Wochen, in der Leitlinie 5 Studien mit 1500 Patienten, in der Metaanalyse findet sich die Unterteilung in einen Zeitraum von 4 bis 12 Wochen gar nicht [3, 17, 36]. Auch eine NNTB von 16 und 37,7 % der Patienten mit mindestens 50 % Schmerzreduktion passen nicht ganz zusammen [3, 17].

Unverständlich ist, warum jetzt eine alte Studie aus 2005 in die Leitlinie aufgenommen und als einzige ausführlich dargestellt wurde [1]. Diese Veröffentlichung musste schon in der 1. Leitlinie aus methodischen Gründen ausgeschlossen werden, weil sie nicht die notwendigen Werte für einen Prä-post-Vergleich der analgetischen Wirkung enthielt [40], weil sie nicht verblindet und nicht placebokontrolliert war, also eigentlich nach den Kriterien gar nicht hätte erwähnt werden dürfen. Sie wurde auch weder in der ersten noch in der zweiten Metaanalyse berücksichtigt [36]. Zahlreiche Fehler finden sich denn auch nicht nur in der Publikation selber, sondern auch – schwer verständlich – in der Darstellung in der Leitlinie (u. a. nicht 675, sondern 673 Patienten, Schmerzlinderung ohne Messung des Ausgangsschmerzes, signifikanter Unterschied nicht beim „physical functioning“, sondern bei „physical health“, „Statistisch signifikante prä-post Verbesserung Beeinträchtigungserleben“ ohne Ausgangsdaten). Eine Cochrane-Analyse ordnet diese „Studie“ allenfalls als Fallserie ein, der niedrigsten Stufe der evidenzbasierten Medizin [33].

Andere Metaanalysen und Leitlinien sehen Opioide bei chronischem Rückenschmerz insgesamt erheblich kritischer:

Evidenz ist von Studien nicht gestützt und könnte eher in Schaden für die Patienten resultieren [34].

Klinische Langzeitstudien fehlen [9].

Keine Opioide für Patienten mit chronischem Rückenschmerz [5].

Evidenz ist begrenzt auf Kurzzeitstudien. Langzeittherapie mit hohen Opioiddosen ohne Schmerzlinderung [13].

Keine Evidenz, dass Opioide die Leistungsfähigkeit verbessern [11].

Es mehren sich sogar die Studien, die von einer Verbesserung nach Absetzen einer Opioiddauertherapie sprechen (z. B. [26]). Rückenschmerz ist die Nr. 1 bei Arbeitsunfähigkeit [42]. Und zu Arbeitsfähigkeit gibt es nicht eine randomisierte Studie mit Opioiden. Zukünftige Leitlinien sollten den Fokus ändern von Schmerz zu Funktion und von Pharmakotherapie zu nichtmedikamentösen Therapien [44].

Opioide zur Dauertherapie sollten nur von Ärzten verschrieben werden, die ihre Patienten nach dem biopsychosozialen Modell von chronischem Schmerz diagnostizieren und behandeln. Selbst für die Abrechnung einer so nebenwirkungsarmen Methode wie der Akupunktur ist u. a. Voraussetzung:

Kenntnisse in der psychosomatischen Grundversorgung, nachgewiesen durch die erfolgreiche Teilnahme an einer Fortbildung gemäß den Vorgaben des Curriculums „Psychosomatische Grundversorgung“ der Bundesärztekammer (80-Stunden-Curriculum „Kern (Basis) Veranstaltung“)

Teilnahme an einem von der Ärztekammer anerkannten interdisziplinären Kurs über Schmerztherapie von 80 h Dauer.

Auch die „Anforderungen … an die Dokumentation“ bei der Akupunktur sollte man einmal mit denen in der Leitlinie zur Opioidlangzeittherapie vergleichen [39]. Man wird staunen, wie lapidar die Untersuchungs- und Dokumentationsanforderungen in der Opioidleitlinie dargestellt werden angesichts der begrenzten Wirkung von 6 Monaten und der bekannten Gefahren.

Wenn man erst die Empfehlungen der Leitlinie und dann die einzelnen Analysen als deren Grundlage liest, wundert man sich. Aber vielleicht habe ich auch vieles einfach nicht richtig verstanden.

The studies analysed do not allow to make conclusions on the long-term (more than 6 months) efficacy and safety of opioids for CLBP. [36]

There is very low quality evidence of the long-term efficacy, tolerability and safety of opioids for chronic low back pain [6]

Aus einzelnen Metaanalysen kann man offensichtlich nicht einfach eine Leitlinie machen.

Leitlinien unterscheiden sich von anderen Quellen aufbereiteten Wissens (Evidenzberichte, Systematic Reviews …) durch die Formulierung von klaren Handlungsempfehlungen, in die auch eine klinische Wertung der Aussagekraft und Anwendbarkeit von Studienergebnissen eingeht. [2]

Was kommt nach 6 Monaten, wenn die Langzeitanwendung keine Wirkung mehr zeigt, der Schmerz aber anhält? Es gibt durchaus Hinweise auf die Eignung und Wirksamkeit von multidisziplinären Therapieansätzen bei chronischen Rückenschmerzen auch über Jahre [21, 24].

Ganz problematisch wird es bei der Patientenleitlinie [3]. Da heißt es: „Opioidhaltige Schmerzmittel waren genauso sicher wie Scheinmedikamente“, „… kann eine Langzeittherapie (länger als 3 Monate, im Einzelfall mehrere Jahre) erwogen werden“. Soll das ein Laie wirklich so verstehen und damit zu seinem Hausarzt gehen? Und wenn es heißt: „Die vorliegenden Studien aus Deutschland weisen darauf hin, dass das Risiko einer missbräuchlichen Verwendung von opioidhaltigen Schmerzmitteln, welche Ärzte Patienten mit chronischen Schmerzen verschreiben, gering ist“ [3], dann ist das ein ethisch nicht mehr zu rechtfertigender statistischer Taschenspielertrick angesichts der Tausenden von Toten in den USA [4, 12].

Andere Patienteninformationen aus seriösen Organen sind da klar und deutlich (z. B. [27]).

Ich fasse zusammen:

Eine Metaanalyse ist eine Metaanalyse – keine Handlungsempfehlung.

Die Metaanalysen haben nicht verschiedene Therapiemethoden untersucht, sondern ausschließlich gesponserte Studien zu einer einzigen hochpreisigen Medikamentengruppe.

Die genannte Definition von Langzeitbehandlung – über 3 Monate – hat wenig mit dem Krankheitsverlauf von chronischen Rückenschmerzen zu tun.

Eine Therapie über maximal 6 Monate ist keine „Langzeittherapie“.

Opioide verändern – mit begrenzter Wirkung – nur etwas am biologischen Anteil der biopsychosozialen Erkrankung chronischer Rückenschmerz.

Opioide sind deshalb bei chronischen, über Jahre anhaltenden Rückenschmerzen nicht als Therapieoption zu empfehlen.

Opioide sind aber eine Therapieoption, um Physiotherapie/Psychotherapie mit weniger Schmerzen zu ermöglichen – nur das wird in der ganzen Leitlinie nicht erwähnt.

Für die eigentlichen Fragen – der Wiederherstellung der Arbeitsfähigkeit, der sozialen Integration, der Teilhabe, der Nachhaltigkeit der Therapie – findet sich in keiner der Studien eine Antwort.

Diese Leitlinie verleugnet unser bisheriges modernes Verständnis von chronischem Schmerz als eine biopsychosoziale Erkrankung. Cui bono?