The direct and indirect effects of the pneumococcal conjugated vaccine on carriage rates in children aged younger than 5 years in Latin America and the Caribbean: a systematic review.

OBJECTIVE: To demonstrate the impact of pneumococcal conjugate vaccine in Streptococcus pneumoniae carriage status in children younger than 5 years in Latin America and the Caribbean.
METHODS: A systematic literature review was carried out on the direct and indirect effects of pneumococcal vaccine in the carriage status, after implementation in childhood immunization programs. Studies carried out in children younger than 5 years were selected from the PubMed® and Virtual Health Library databases, and data collected after implementation of pneumococcal vaccine in Latin America and the Caribbean, between 2008 and 2018.
RESULTS: From 1,396 articles identified, 738 were selected based on titles and abstracts. After duplicate removal, 31 studies were eligible for full-text reading, resulting in 6 publications for analysis. All selected publications were observational studies and indicated a decrease in the carriage and vaccine types, and an increase in the circulation of non-vaccine serotypes, such as 6A, 19A, 35B, 21 and 38. We did not identify changes in the antimicrobial resistance after vaccine implementation.
CONCLUSION: A decrease in the carriage status of vaccine types and non-vaccine types was detected. The continuous monitoring of pneumococcal vaccine effect is fundamental to demonstrate the impact of the carriage status and, consequently, of invasive pneumococcal disease, allowing better targeting approaches in countries that included pneumococcal vaccine in their immunization programs. Our study protocol was registered in PROSPERO (www.crd.york.ac.uk/prospero) under number CRD42018096719.

INTRODUCTION

The World Health Organization (WHO) characterizes respiratory conditions, notably pneumococcal diseases, as the leading cause of morbidity and mortality in childhood.[1 , 2] The pneumococcal conjugate vaccine (PCV) is a remarkable advance for public health, and it is the primary prevention method against pneumococcal diseases in vulnerable populations, such as children younger than 5 years.[2]

The WHO suggests developing countries should be prioritized in the effort to reduce the mortality rate of children aged under 5 years, since this population is often immunocompromised and malnourished. In addition, these individuals come from low-income families, present several comorbidities, and generally live in precarious conditions. These factors indicate that adding PCV to the childhood immunization programs of developing countries would remarkably benefit this population.[3] In 2010, Brazil was one of the first Latin American countries to include a PCV, the 10-valent pneumococcal vaccine (PCV10), on the national immunization program. Pneumococcal conjugate vaccine 10 is composed of the top ten serotypes of Streptococcus pneumoniae (pneumococcus) more frequently associated with pneumococcal diseases in the country.[4] Other Latin American countries, such as Chile, established the use of the 13-valent pneumococcal vaccine (PCV13) to their immunization program, in 2010.[3]

S. pneumoniae is a significant respiratory pathogen capable of colonizing the respiratory tract mucosa and the nasopharyngeal region. This carriage status can last from weeks to months. The agent presents a polysaccharide capsule with more than 90 capsular serotypes,[5 , 6] and can be transmitted through direct contact with secretions or aerosol dispersion by affected individuals.[7]

Therefore, after implementation of PCV in the national immunization programs, it is expected that pneumococcus carriage status will diminish, which may reduce pneumococcal infection burden amongst children. The effect in the carriage status may be a scenario of serotype substitution.[8] By taking these hypotheses together, the objective of this study was to investigate the direct and indirect effects of the pneumococcus carriage status in children younger than 5 years. Determining pneumococcus nasopharyngeal colonization in this population may generate insights for surveillance and strategical policies in countries that implemented PCV in their national immunization programs.

OBJECTIVE

To demonstrate the impact of pneumococcal conjugate vaccine in Streptococcus pneumoniae carriage status of children younger than 5 years in Latin America and the Caribbean.

METHODS

We performed a systematic review of the literature with studies conducted in Latin America and the Caribbean (LA&C), published between January 2008 and February 2018. We selected scientific publications related to the impact (direct and indirect effects) of the pneumococcal vaccine in the carriage status of pneumococcus in children after the implementation of PCV in the childhood immunization programs. The target age groups for PCV were assessed as a direct effect; the non-target age groups for PCV were considered as indirect effect of the vaccine.

Searches were performed at National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine (NCBI/PubMed®) and Virtual Health Library (VHL) databases. We did not employ language restrictions to the studies. Publications not fully available at the platforms were not evaluated.

Inclusion and exclusion criteria

We investigated studies conducted in LA&C countries and published between 2008 and 2018, provided the data collection had been performed after PCV implementation. For eligibility of our literature review, we exclusively evaluated studies conducted with children younger than 5 years, and presenting results of carriage status. To this end, only observational studies were taken into account.

We excluded from our analyses review papers, randomized and experimental studies, studies performed in countries outside LA&C, publications including children over 5 years of age, studies published before 2008, and that contained outcome for invasive diseases.

Selection process

To select the studies from the publication databases, we used the following keywords: (pneumococcal vaccine AND children AND carriage) OR (pneumococcal vaccine AND children AND colonizing) OR ( Streptococcus pneumoniae vaccine AND children AND carriage) OR ( Streptococcus pneumoniae vaccine and children AND colonizing). The selected studies were analyzed by two independent reviewers. We prepared two forms that were used to stratify the selected manuscripts based on The Professional Society for Health Economics and Outcomes Research (ISPOR) reports. In the Level 1 Data Extraction Form, studies were screened based on titles and abstracts, using the exclusion criteria above mentioned. The selected studies were then subjected to analysis through Level 2 Data Extraction Form, which was based on the full-text screening. During eligibility analysis, a third reviewer analyzed the studies that were discordant between the two first reviewers. Forms 1 and 2 are available in the supplementary material.

RESULTS

The flow for identifying and selecting studies is shown in figure 1 . We identified 1,396 studies and excluded 658 duplicates. After triage with the Level 1 Data Extraction Form, from 738 studies investigated, 31 met all required criteria and were then subjected to the Level 2 Data Extraction Form. From the 31 reports, 25 were characterized as potentially eligible, unclear or excluded, resulting in 6 studies for analysis. Out of six studies selected, three were carried out in Brazil, one in Colombia, one in Venezuela, and one in Peru. The majority of studies (four studies) compared the pre and post-vaccination periods, with different PCV. Therefore, the individual effect of each country/PCV should be taken into account as a means of suggesting the increase in valence of the vaccine, without comparing the effect among the countries.

Figure 1

Study selection flow

The features of each study are shown in table 1 . The Brazilian studies investigated the effects after the introduction of the PCV10 in the National Childhood Immunization Program, in 2010.[9] The study from Venezuela was carried out with nasopharyngeal samples of 84 children younger than 5 years, who were vaccinated with PCV7.[10] Pneumococcal conjugate vaccine 7, which was distributed throughout the Latin American territory, was not included in the immunization program of Venezuela. However, its benefits, effects, and serotypes found in circulation were investigated. In 2014, PCV13 was implemented in the immunization program and was offered to the child population of Venezuela.[11 , 12] The studies from Colombia and Peru characterized the effects of PCV7 after the introduction of this vaccine in the immunization program of both countries, in 2009.[13 , 14]

Table 1

Direct and indirect effects of the selected studies

Reference	Country (city)	Population (n) post-vaccine	Vaccine (years of investigation)	Effect	Resistance to antibiotics
Bello González et al.(10)	Venezuela (Bolívar)	<5 years (n=84)	PCV 7*	High prevalence of the non-vaccine serotype 33F serotype (21.5%) in the carriage rates	No resistance to penicillin was detected
			Post-vaccine (2008)
Parra et al.(13)	Colombia (Bogotá)	12-18 months (n=197)	PCV7	Reduction of vaccine serotype† PCV7 (23.6% non-immunized to 7.6% in immunized children)	Resistance verified for invasive disease
			Pre- and post-vaccine (2005-2009/2011)
				Increase in non-vaccine serotype‡ (24% non-immunized to 34% in immunized children)
Hanke et al.(14)	Peru (San Marcos)	Up to 2 years (n=125)	PCV7	Reduction of vaccine serotype† PCV7 (48% → 28.8%) in immunized children	Resistance to antibiotics did not change after vaccine implementation
			Pre- and post-vaccine (2009/2011)
				Increase in non-vaccine serotype‡ (52% → 71.2%) in immunized children
Andrade et al.(16)	Brazil (Goiânia)	7-11 months/15 to 18 month (n=1,287)	PCV10	Reduction of carriage status	Resistance to antibiotics was not verified
			Post-vaccine (2010)	Reduction of vaccine serotype† of PCV10
Brandileone et al.(17)	Brazil (São Paulo)	12-23 months (n=400)	PCV10	Reduction of carriage status (>90%)	Resistance to antibiotics was not verified
			Pre- and post-vaccine (2010/2013)	Reduction of vaccine serotype† PCV10
Andrade et al.(18)	Brazil (Salvador)	6-23 months (n=53)	PCV10	No change was observed in the carriage status	Resistance to antibiotics was not verified
			Pre- and post-vaccine (2009/2013)

* After use of PCV7 in the territory, since PCV13 was implemented in 2014 in the immunization program; † vaccine type; ‡ non-vaccine type.

PVC: pneumococcal vaccine.

Children living in isolated regions of Bolivia and Venezuela had a higher prevalence of S. pneumoniae when between one and two years of age (82%). The serotype 6B was the most frequent (49%), followed by the serotypes 33F (21.5%), 19F (3.1%) and 23F (1.3%). The serotypes 6B and 23F were present in the PCV7 vaccine, referred to as vaccine serotypes, accounting for 51% of serotypes found in the nasopharyngeal of this population. However, the non-vaccine serotype 33F presented high incidence, and was identified in the majority of communities investigated. This observation is highly relevant since 33F serotype rates are increasing all over the world.[10 , 15]

The associations between the distribution of pneumococcus serotypes and carriage status are shown in figure 2 . The entire set of selected studies reported a significant decrease in the prevalence of vaccine serotypes in the carrier after implementation of the PCV, regardless of the vaccine (PCV7, PCV10 or PCV13). In addition, the substitution effect was evident, since all studies found an increased prevalence of the non-vaccine serotypes.

Figure 2

Prevalence of pneumococcal vaccine and nonvaccine types

VT: vaccine type; NVT: non-vaccine type.

By investigating the impact of the microbial resistance in the study from Venezuela, none of the strains was resistant to penicillin. Moreover, 13.7% of patients were resistant to macrolides, 3.4% to tetracycline (TET), and 3.4% to trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-STX) and no multi-resistance was found in the evaluated isolates.[10]

DISCUSSION

To our knowledge, this is the first systematic review of the impact of the PCV on the pneumococcus carriage status in children younger than 5 years, in Latin America and the Caribbean. In our findings, we demonstrated that PCV led to a reduction of the carriage status, which also promoted a lower circulation of the pneumococcus vaccine serotypes in the child population. The decline of the carriage status directly influences the development and mortality as a result of the invasive pneumococcal disease (IPD).[19 - 21]

In general, the studies evidenced a decreased vaccine serotype and increased non-vaccine serotype.[13 , 14 , 16 , 17] Non-vaccine serotype 33F was exclusively found in Venezuela, with a significant prevalence.[10] Additionally, Brazil exclusively presented the non-vaccine serotype PCV10 19A serotype, which was increased in the post-vaccination period, similarly to non-vaccine serotype 23A rates in Colombia.[13 , 16] Likewise, the United States had a substitution of vaccine serotype by non-vaccine serotype, with an increase in the serotypes 6C, 1Z5A, 15B, 15C, 23A and 35B.[22 , 23] In Europe, studies from Norway and Germany reported that 15A and 23B non-vaccine serotypes were increasing in frequency.[24 , 25] In France, the non-vaccine serotypes 12F, 15A, 24F and 35B were detected.[26] In Asia, Japan also had an increase of non-vaccine serotypes, such as 19A, 15A, 15B, 15C, 22F and 24F, after PCV7 implementation, with an non-vaccine serotype increase of 8.0% to 48.1%.[27]

Thus, although the success of PCV in reducing the acquisition of pneumococci that colonize the nasopharyngeal and consequently promote an increase in the IPD load, the PCV etiological profile may be altered due to the increase in carriage status by serotypes absent in the vaccines. This profile alteration of PCVs is referred to as replacement.[8]

The use of vaccines on preventing IPD promoted a decrease in the colonization and circulation of bacterial agents, consequently providing a reduced use of antimicrobial drugs. In this manner, it is possible to diminish the prevalence of resistant or multi-resistant bacteria.[28] By reducing the number of resistant strains that cause IPD, the PCV may permit the use of antibiotics that have a stricter therapeutic use. These effects may be amplified by indirect protection. Additionally, the protection of PCV and reduction tendency of bacterial resistance – by reducing vaccine serotypes and consequently the carriage status load and IPD – may encompass the non-immunized population (herd effect).[29 , 30]

The study carried out in Peru did not report changes in antimicrobial resistance between the pre- and post-vaccine period. In the study performed in Venezuela, the authors did not find penicillin resistance after the implementation of PCV7. In Korea, a study was performed in 2010 after introducing PCV7 in 2003, in which nasopharyngeal aspirates were collected. The results of that study showed that the overall rate of non-susceptibility to penicillin increased from 83.5% to 95.4% (p=0.001). This finding may suggest that there was an increase of non-vaccine serotype PCV7 6A and 19A, which are resistant to antimicrobial agents.[31] As a result of the effect of serotype replacement, it is expected an initial decrease in resistance to penicillin after PCV use. However, later, an increase in the non-resistant strain may occur as a consequence of non-vaccine serotype increase with this profile.[32] Similar results were found in the United States, which had an increase in resistance to penicillin accompanied by a significant increase in non-vaccine serotype 19A after PCV7 implementation.[33]

Some limitations of our research should be considered. The limited number of studies that investigated the direct and indirect effects of the carriage status in children may underestimate our findings. In addition, the selected studies presented a small sample of nasopharyngeal. It was also not possible to perform a meta-analysis due to the great heterogeneity of the studies. The small number of studies selected could affect the understanding about the PCV impact on the LA&C countries, as well as demonstrate the need for future studies evaluating carrier status in the vaccinated and non-vaccinated populations. However, we understand that the selected studies could contribute to the scope of evidence of this review, by demonstrating the distribution of pneumococcal capsular types and describing the current scenario in the LA&C.

The PCV is one of the most expensive vaccines recommended by the Pan-American Health Organization (PAHO) and WHO. The replacement effect in PCV era was also observed. Thus, it is extremely important to know the current epidemiological profile of pneumococcus in the population after the introduction of PCV, so that policy makers can evaluate the real need to increase or not the valence of PCV in the national immunizations programs.

CONCLUSION

The Latin American and Caribbean countries presented a decrease in vaccine serotypes in carriage status in children younger than 5 years. These countries also showed a replacement effect by non-vaccine serotype after pneumococcal conjugate vaccine administration. The distribution of the circulating serotypes is specific to each region and confers a distinct epidemiological profile for each country or region. Furthermore, the Latin American and Caribbean studies indicated a decrease in the resistance to antibiotics although others reports show an increase in the resistance in North America due to the replacement of non-vaccine serotype serotypes resistant to penicillin. Surveillance studies of pneumococcus carriage status should be continuous and aim to accompany the evolution of this microorganism in the post-pneumococcal conjugate vaccine scenarios. In this manner, such analyses may permit a more targeted strategy of control and prevention of invasive pneumococcal disease, particularly in the child population.

INTRODUÇÃO

A Organização Mundial da Saúde (OMS) caracteriza as enfermidades respiratórias, notadamente as pneumocócicas, como as principais causas de morbidade e mortalidade na infância.[1 , 2] A vacina pneumocócica conjugada (VPC) é um avanço notável para a saúde pública, sendo o principal método de prevenção contra doenças pneumocócicas em populações vulneráveis, como crianças abaixo de 5 anos de idade.[2]

A OMS sugere que os países em desenvolvimento sejam priorizados em um esforço para reduzir a taxa de mortalidade de crianças menores de 5 anos, pois essa população é frequentemente imunocomprometida e desnutrida. Além disso, esses indivíduos são de família de baixa renda, têm várias comorbidades e, geralmente, vivem em condições precárias. Esses fatores indicam que o acréscimo da VPC aos programas de imunização infantil dos países em desenvolvimento beneficiaria notavelmente essa população.[3] Em 2010, o Brasil foi um dos primeiros países latino-americanos a incluir uma VPC, a vacina pneumocócica 10-valente (VPC10), em seu programa nacional de vacinação. A VPC10 é composta pelos dez principais sorotipos de Streptococcus pneumoniae (pneumococo) mais frequentemente associados a doenças pneumocócicas no país.[4] Outros países latino-americanos, como o Chile, estabeleceram o uso da vacina pneumocócica 13-valente (VPC13) ao seu programa de vacinação, em 2010.[3]

S. pneumoniae é importante patógeno respiratório capaz de colonizar a mucosa do trato respiratório e a região nasofaríngea. Esse estado de portador pode durar de semanas a meses. O patógeno apresenta uma cápsula polissacarídica com mais de 90 sorotipos capsulares[5 , 6] e pode ser transmitido pelo contato direto com secreções ou pela dispersão de aerossóis efetuada pelos indivíduos afetados.[7]

Após a implementação da VPC nos programas nacionais de vacinação, espera-se redução no estado de portador do pneumococo, o que pode reduzir a carga de infecção por pneumococo entre as crianças. Consequentemente, o impacto no estado de portador pode resultar em cenário de substituição de sorotipo.[8] Reunindo essas hipóteses, o objetivo deste estudo foi investigar os efeitos diretos e indiretos do estado de portador do pneumococo em crianças abaixo de 5 anos de idade. A determinação da colonização da nasofaríngea pelo pneumococo nessa população pode gerar insights para vigilância e políticas estratégicas nos países que implementaram o VPC em seus programas nacionais de vacinação.

OBJETIVO

Demonstrar o impacto da vacina pneumocócica conjugada no estado de portador de Streptococcus pneumoniae em crianças abaixo de 5 anos de idade na América Latina e no Caribe.

MÉTODOS

Foi realizada uma revisão sistemática da literatura com estudos realizados na América Latina e Caribe (ALC), publicados entre janeiro de 2008 e fevereiro de 2018. Selecionamos publicações científicas relacionadas ao impacto (efeitos diretos e indiretos) da vacina pneumocócica no estado de portador de pneumococo em crianças após a implementação de VPC nos programas de imunização infantil. Os grupos etários alvos da VPC foram avaliadas efeito direto; os grupos etários que não foram alvos da VPC foram considerados efeito indireto da vacina.

As buscas foram realizadas nos bancos de dados National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine (NCBI/PubMed®) e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS). Não empregamos restrições de idioma para os estudos publicados. Não foram avaliadas publicações que não estivessem totalmente disponíveis nas plataformas.

Critérios de inclusão e exclusão

Investigamos estudos realizados em países da ALC e publicados entre 2008 e 2018, desde que a coleta de dados fosse realizada após a implementação da VPC. Para elegibilidade de nossa revisão de literatura, avaliamos exclusivamente estudos realizados com crianças abaixo de 5 anos de idade e que contivessem resultados de estado de portador. Para tanto, consideramos apenas estudos observacionais.

Excluímos de nossas análises artigos de revisão, estudos randomizados e experimentais, estudos realizados em países não localizados na ALC, publicações que incluíssem crianças acima de 5 anos de idade, estudos publicados antes de 2008 e que contivessem resultados para doenças invasivas.

Processo de seleção

Para selecionar os estudos das bases de dados das publicações, foram utilizadas as seguintes palavras-chave: (pneumococcal vaccine AND children AND carriage) [vacina pneumocócica AND crianças AND portador] OR (pneumococcal vaccine AND children AND colonizing) [vacina pneumocócica AND crianças AND colonizar] OR ( Streptococcus pneumoniae vaccine AND children AND carriage) [ Streptococcus pneumoniae AND crianças AND portador] OR ( Streptococcus pneumoniae vaccine AND children AND colonizing) [ Streptococcus pneumoniae AND crianças AND colonizar]. Os estudos selecionados foram analisados por dois revisores independentes. Preparamos dois formulários que foram usados para estratificar os manuscritos selecionados com base nos relatórios da Professional Society for Health Economics and Outcomes Research (ISPOR). No Formulário de Extração de Dados Nível 1, os estudos foram selecionados com base nos títulos e resumos, usando os critérios de exclusão mencionados. Os estudos selecionados foram, então, submetidos à análise por meio do Formulário de Extração de Dados Nível 2, baseada na triagem de textos na íntegra. Durante a análise de elegibilidade, um terceiro revisor analisou os estudos em que houve discordância entre os dois primeiros revisores. Os formulários 1 e 2 estão disponíveis no material suplementar.

RESULTADOS

A figura 1 mostra o fluxo para identificação e seleção de estudos. Identificamos 1.396 estudos e excluímos 658 duplicatas. Após a triagem com o Formulário de Extração de Dados Nível 1, de 738 estudos investigados, 31 atenderam a todos os critérios exigidos e foram, então, submetidos ao Formulário de Extração de Dados Nível 2. Dos 31 relatos, 25 foram caracterizados como potencialmente elegíveis, pouco claros ou excluídos, resultando em 6 estudos para análise. Dos seis estudos selecionados, três foram realizados no Brasil, um na Colômbia, um na Venezuela e um no Peru. A maioria dos estudos (quatro estudos) comparou os períodos pré e pós-vacinação com VPC diferentes. Dessa forma, o efeito individual de cada país/VPC deve ser levado em conta como um meio de sugerir o aumento da valência da vacina, sem comparar o efeito entre os países.

Figura 1

Fluxograma de seleção dos estudos

NCBI: National Center for Biotechnology Information ; BVS: Biblioteca Virtual em Saúde.

As características de cada estudo são mostradas na tabela 1 . Os estudos brasileiros investigaram os efeitos após a introdução da VPC10 no Programa Nacional de Imunização Infantil, em 2010.[9] O estudo da Venezuela foi realizado com amostras de nasofaríngea de 84 crianças com menos de 5 anos de idade, vacinadas com o VPC7.[10] A vacina conjugada contra o pneumococo 7, distribuída em todo o território latino-americano, ainda não estava presente no programa de imunização da Venezuela. Entretanto, foram investigados seus benefícios, efeitos e sorotipos encontrados em circulação. Em 2014, a VPC13 foi implementada no programa de imunização e oferecida à população infantil da Venezuela.[11 , 12] Os estudos da Colômbia e do Peru caracterizaram os efeitos da VPC7 após a introdução dessa vacina no programa de imunização de ambos os países, em 2009.[13 , 14]

Tabela 1

Efeitos diretos e indiretos dos estudos selecionados

Referência	País (cidade)	População (n)pós-vacina	Vacina (anos de investigação)	Efeito	Resistência a antibióticos
Bello González et al.(10)	Venezuela (Bolívar)	<5 anos (n=84)	VPC7*	Elevada prevalência do sorotipo não vacinal 33F (21,5%) nas taxas de portador	Não foi detectada resistência à penicilina
			Pós-vacina (2008)
Parra et al.(13)	Colômbia (Bogotá)	12-8 meses (n=197)	VPC7	Redução do sorotipo vacinal†VPC& (23,6% em crianças não imunizadas para 7,6% em crianças imunizadas)	Verificada resistência para doenças invasivas
			Pré- e pós-vacina (2005-2009/2011)
				Aumento do sorotipo não vacinal‡(24% em crianças não imunizadas para 34% em crianças imunizadas)
Hanke et al.(14)	Peru (São Marcos)	Até 2 anos (n=125)	VPC7	Redução do sorotipo vacinal†VPC7 (48% → 28,8%) em crianças imunizadas	A resistência a antibióticos não alterou após a implementação da vacina
			Pré- e pós-vacina (2009/ 2011)
				Aumento do sorotipo não vacinal‡(52% → 71,2%) em crianças imunizadas
Andrade et al.(16)	Brasil (Goiânia)	7-11 meses/15-18 meses (n=1.287)	VPC10	Redução do estado de portador	Não foi verificada resistência a antibióticos
			Pós-vacina (2010)	Redução do sorotipo vacinal†de VPC10
Brandileone et al.(17)	Brasil (São Paulo)	12-23 meses (n=400)	VPC10	Redução no estado de portador (>90%)	Não foi verificada resistência a antibióticos
			Pré- e pós-vacina (2010/ 2013)	Redução do sorotipo vacinal†de VPC10
Andrade et al.(18)	Brasil (Salvador)	6-23 meses (n=53)	VPC10	Nenhuma mudança foi observada no estado de portador	Não foi verificada resistência a antibióticos
			Pré- e pós-vacina (2009/ 2013)

*Após o uso da VPC7 no território, desde que a VPC13 foi implementada em 2014 no programa de imunização;†sorotipo vacinal;‡sorotipo não vacinal.

VPC: vacina pneumocócica conjugada.

As crianças que viviam em regiões isoladas da Bolívia e da Venezuela apresentaram maior prevalência de S. pneumoniae entre 1 e 2 anos de idade (82%). O sorotipo 6B foi mais frequente (49%), seguido pelos sorotipos 33F (21,5%), 19F (3,1%) e 23F (1,3%). Os sorotipos 6B e 23F estavam presentes na vacina VPC7, denominados sorotipos vacinais, totalizando 51% dos sorotipos encontrados na nasofaríngea dessa população. Entretanto, o sorotipo não vacinal 33F apresentou alta incidência e foi identificado na maioria das comunidades investigadas. Essa observação é altamente relevante, uma vez que os índices do sorotipo 33F estão aumentando no mundo.[10 , 15]

As associações entre a distribuição dos sorotipos de pneumococo e o estado de portador são mostradas na figura 2 . Todo o conjunto de estudos selecionados mostrou diminuição significativa na prevalência de sorotipos vacinais no portador após a implementação da VPC, independentemente da vacina (VPC7, VPC10 ou VPC13). Além disso, o efeito de substituição foi evidente, uma vez que todos os estudos encontraram aumento na prevalência dos sorotipos não vacinais.

Figura 2

Perfil da prevalência de sorotipos vacinais e não vacinais de pneumococos

TV: tipo vacinal; TNV: tipo não vacinal.

Investigando o impacto da resistência microbiana no estudo da Venezuela, nenhuma das cepas era resistente à penicilina. Além disso, 13,7% dos pacientes eram resistentes aos macrolídeos, 3,4% à tetraciclina (TET) e 3,4% ao sulfametoxazol-trimetoprima (STX-TMP), não sendo encontrada multirresistência nos isolados avaliados.[10]

DISCUSSÃO

Até onde sabemos, esta é a primeira revisão sistemática do impacto da VPC no estado de portador de pneumococos em crianças abaixo de 5 anos de idade, na América Latina e Caribe. Em nosso estudo, demonstramos que a VPC levou a uma redução do estado de portador, o que também promoveu menor circulação do pneumococo sorotipo vacinal na população infantil. A redução do estado de portador influencia diretamente no desenvolvimento e na mortalidade como resultado da doença pneumocócica invasiva (DPI).[19 - 21]

Em geral, os estudos evidenciaram redução no sorotipo vacinal e aumento no sorotipo não vacinal.[13 , 14 , 16 , 17] O sorotipo não vacinal 33F foi encontrado exclusivamente na Venezuela, com prevalência significativa.[10] Além disso, o Brasil apresentou exclusivamente o sorotipo não vacinal VPC10 19A, que aumentou no período pós-vacinação, assim como os índices de sorotipo não vacinal 23A na Colômbia.[13 , 16] De modo semelhante, nos Estados Unidos houve substituição do sorotipo vacinal pelo sorotipo não vacinal, com aumento nos sorotipos 6C, 15A, 15B, 15C, 23A e 35B.[22 , 23] Na Europa, estudos da Noruega e Alemanha mostraram que os sorotipos não vacinais 15A e 23B estavam aumentando em frequência.[24 , 25] Na França, foram detectados os sorotipos não vacinais 12F, 15A, 24F e 35B.[26] Na Ásia, o Japão também teve um aumento dos sorotipos não vacinais, como 19A, 15A, 15B, 15C, 22F e 24F, após a implementação da VPC7, com aumento do subtipo sorotipo não vacinal de 8,0% para 48,1%.[27]

Assim, apesar do sucesso da VPC em reduzir a aquisição de pneumococos que colonizam a nasofaríngea e, consequentemente, promovem aumento na carga de DPI, o perfil etiológico da VPC pode ser alterado devido ao aumento do estado de portador por sorotipos ausentes nas vacinas. Essa alteração de perfil das VPCs é chamada de substituição.

O uso de vacinas na prevenção da DPI promoveu diminuição na colonização e na circulação de agentes bacterianos, resultando na redução do uso de medicamentos antimicrobianos. Dessa forma, é possível diminuir a prevalência de bactérias resistentes ou multirresistentes.[28] Ao reduzir o número de cepas resistentes que causam DPI, a VPC pode permitir a utilização de antibióticos que tenham uso terapêutico mais estrito. Esses efeitos podem ser amplificados por proteção indireta. Além disso, a proteção da VPC e a tendência de redução da resistência bacteriana — pela redução dos sorotipos vacinais e, consequentemente, da carga de estado de portador e da DPI — podem abranger a população não imunizada (efeito rebanho).[29 , 30]

O estudo realizado no Peru não relatou mudanças na resistência antimicrobiana entre o período pré e pós-vacinação. No estudo realizado na Venezuela, os autores não encontraram resistência à penicilina após a implementação da VPC7. Na Coreia, um estudo foi realizado em 2010 após a introdução da VPC7 em 2003, no qual foram coletados aspirados de nasofaríngea. Os resultados desse estudo mostraram que o índice geral de não suscetibilidade à penicilina aumentou de 83,5% para 95,4% (p=0,001). Esse achado pode sugerir que houve aumento do sorotipo não vacinal VPC7 6A e do 19A, que são resistentes aos agentes antimicrobianos.[31] Como resultado do efeito da substituição do sorotipo, é esperada a diminuição inicial na resistência à penicilina após o uso da VPC. No entanto, mais tarde, pode ocorrer aumento na cepa não resistente como consequência do aumento do sorotipo não vacinal com esse perfil.[32] Resultados semelhantes foram encontrados nos Estados Unidos, onde houve aumento na resistência à penicilina, acompanhada pelo aumento significativo no sorotipo não vacinal 19A após a implementação da VPC7.[33]

Algumas limitações de nossa pesquisa devem ser levadas em consideração. O número limitado de estudos que investigaram os efeitos diretos e indiretos do estado de portador em crianças pode subestimar nossos achados. Além disso, os estudos selecionados apresentaram pequena amostra de nasofaríngea. Não foi possível realizar metanálise devido à grande heterogeneidade dos estudos. O pequeno número de estudos selecionados poderia afetar o entendimento sobre o impacto da VPC nos países da América Latina e Caribe, bem como demonstrar a necessidade de estudos futuros, que avaliem o estado de portador nas populações vacinada e não vacinada. No entanto, entendemos que os estudos selecionados poderiam contribuir para o escopo de evidência desta revisão, demonstrando a distribuição dos tipos capsulares do pneumococo e descrevendo o cenário atual na ALC.

A VPC é uma das vacinas mais caras recomendadas pela Organização Pan-Americana de Saúde (OPAS) e pela OMS. Observou-se também o efeito de substituição na era da VPC. Assim, é de extrema importância conhecer o perfil epidemiológico atual do pneumococo na população após a introdução da VPC, para que os formuladores de políticas possam avaliar a real necessidade de aumentar ou não a valência da VPC para os programas nacionais de imunização.

CONCLUSÃO

Os países da América Latina e Caribe apresentaram diminuição dos sorotipos vacinais no estado de portador em crianças abaixo de 5 anos de idade. Esses países também mostraram efeito de substituição pelo sorotipo não vacinal após a administração da vacina pneumocócica conjugada. A distribuição dos sorotipos circulantes é específica para cada região e confere perfil epidemiológico distinto para cada país ou região. Ademais, os estudos da América Latina e do Caribe indicaram diminuição na resistência a antibióticos, embora outros relatos mostrem aumento na resistência na América do Norte, devido à substituição por sorotipos não vacinais resistentes à penicilina. Estudos de vigilância do estado de portador de pneumococos devem ser contínuos e visam acompanhar a evolução desse microrganismo nos cenários pós-vacinas pneumocócicas conjugadas. Dessa forma, tais análises podem permitir estratégia mais direcionada de controle e prevenção da doença pneumocócica invasiva, particularmente na população infantil.