[The guidelines for diagnosis and treatment of acute myelogenous leukemia (relapse/refractory) in China (2017)].

一、复发、难治性急性髓系白血病（AML）诊断标准

1．复发性AML诊断标准：完全缓解（CR）后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞>0.050（除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因）或髓外出现白血病细胞浸润。

2．难治性AML诊断标准：经过标准方案治疗2个疗程无效的初治病例；CR后经过巩固强化治疗，12个月内复发者；12个月后复发但经过常规化疗无效者；2次或多次复发者；髓外白血病持续存在者。

二、复发、难治性AML治疗策略

总体而言，复发、难治性AML使用目前治疗方案的预后仍较差。难治性AML形成的主要原因是白血病细胞对化疗药物产生耐药。白血病细胞耐药分为原发耐药（化疗前即存在）和继发耐药（反复化疗诱导白血病细胞对化疗药物产生耐药）。

难治性白血病的治疗原则包括：①使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案；②中、大剂量的阿糖胞苷（Ara-C）组成的联合方案；③造血干细胞移植（HSCT）；④使用耐药逆转剂；⑤新的靶向治疗药物、生物治疗等。

对于复发的年轻AML患者（年龄≤60岁），欧洲白血病网（ELN）推出根据患者年龄、缓解至复发的时间、细胞遗传学以及是否接受过HSCT进行预后评估，可供临床参考（表1）。

表1

年轻复发急性髓系白血病（AML）预后评估

组别	分数	1年总生存率（%）	5年总生存率（%）
低危（占9%）	0~6	70	46
中危（占25%）	7~9	49	18
高危（占66%）	10~14	16	4

注：评估适用于15~60岁的复发的AML（除外M3）患者，分数计算依据如下：缓解至复发时间：>18个月0分；7~18个月3分；≤6个月5分。初发时细胞遗传学：inv（16）或t（16;16）0分；t（8;21）3分；其他5分。是否进行过造血干细胞移植：否0分；是2分。复发时年龄：≤35岁0分；36~45岁1分；>45岁2分。根据累加分数将复发患者分为低危、中危或高危，可作为临床参考

三、复发、难治性AML治疗选择

在化疗方案选择时，应综合考虑患者细胞遗传学、免疫表型改变、复发时间、患者个体因素（如年龄、体能状况、合并症、早期治疗方案）等因素，以及患者的治疗意愿。另外，建议完善分子表达谱的检测（包括FLT3突变）以帮助患者选择合适的临床试验。

1．复发患者的治疗选择要按照年龄来分层：

（1）年龄<60岁：早期复发者（≤12个月）建议①临床试验（强烈推荐）；②挽救化疗，继之HLA配型相合同胞或无关供者或单倍体HSCT，具体参考中国HSCT专家共识。晚期复发者（>12个月）建议①临床试验（强烈推荐）；②挽救化疗，继之相合同胞或无关供者、单倍体HSCT，具体参考中国HSCT专家共识；③重复初始有效的诱导化疗方案（如达到再次缓解，考虑进行异基因HSCT）。

（2）年龄≥60岁：早期复发者建议①临床试验（强烈推荐）；②最佳支持治疗；③挽救化疗，体能状况佳者继之相合同胞或无关供者HSCT，具体参考中国HSCT专家共识。晚期复发者建议①临床试验（强烈推荐）；②重复初始有效的诱导化疗方案；③挽救化疗，继之相合同胞或无关供者HSCT，具体参考中国HSCT专家共识；④最佳支持治疗（用于不能耐受或不愿意进一步强烈治疗的患者）。

2．常见的复发难治化疗方案：

分为强烈化疗方案和非强烈化疗方案，强烈化疗方案以包含嘌呤类似物（如氟达拉滨、克拉屈滨）的方案为主，这些方案在很多临床试验中的缓解率达30%~45%，中位生存期8~9个月。

（1）一般情况好、耐受性好的患者可选择以下强烈化疗方案：

①CLAG±M/I方案：克拉屈滨5 mg/m2，第1~5天；Ara-C 1~2 g/m2，第1~5天，静脉滴注3 h；G-CSF 300 µg/m2，第0~5天；加或不加米托蒽醌（Mitox）10 mg/m2，第1~3天[或去甲氧柔红霉素（IDA）10~12 mg/m2，第1~3天]。

②大剂量Ara-C（如果既往未使用过）加或不加蒽环类药物：Ara-C 1~3 g/m2，每12 h 1次，第1、3、5、7天；柔红霉素（DNR）45 mg/m2或IDA 10 mg/m2，第2、4、6天或Mitox或依托泊苷（Vp16）。或Ara-C 3 g/m2，每12 h 1次，第1~6天。

③FLAG方案加或不加IDA。FLAG方案：氟达拉滨（Flu）30 mg/m2，第1~5天；Ara-C 1~2 g/m2，Flu用后4 h使用，第1~5天，静脉滴注3 h；G-CSF 300 µg/m2，第0~5天。

④MEA或EA方案：Mitox 10 mg/m2，第1~5天；Vp16 100 mg/m2，第1~5天；Ara-C 100~150 mg/m2，第1~7天。

⑤CAG预激方案：G-CSF 150 µg/m2，每12 h 1次，第0~14天；阿克拉霉素（Acla）20 mg/d，第1~4天；Ara-C 20 mg/m2，分2次皮下注射，第1~14天。

⑥HAA（或HAD）方案：高三尖杉酯碱（HHT）2 mg/m2，第1~7天（或HHT 2 mg/m2，每日2次，第1~3天）；Ara-C 100~200 mg/m2，第1~7天；Acla20 mg/d，第1~7天（或DNR 40 mg/m2，第1~7天）。

（2）对于耐受较差的患者，可选择以下非强烈化疗方案：

①低剂量Ara-C：Ara-C 10 mg/m2，皮下注射，每12 h 1次，第1~14天。

②去甲基化药物（地西他滨、阿扎胞苷）：地西他滨20 mg/m2，第1~5天，28 d为1个周期，直至患者出现疾病恶化或严重不良反应。阿扎胞苷75 mg/m2，第1~7天，28 d为1个周期，直至患者出现疾病恶化或严重不良反应。

③对于伴FLT3突变的患者可采用去甲基化药物（阿扎胞苷或地西他滨）联合索拉菲尼治疗。

（3）HSCT：HSCT可作为复发、难治白血病患者CR2后的挽救治疗，具体参考中国HSCT专家共识。

（4）Ⅲ期临床研究药物：目前已发表的应用于复发、难治性AML的Ⅲ期临床研究药物主要包括laromustine、clofarabine、elacytarabine、vosaroxin等，其治疗价值有待进一步的研究结果说明。