The impact of erlotinib use in non-small-cell lung cancer patients treated in a private reference general hospital and in a private cancer clinic from 2005 to 2011.

OBJECTIVE: To report the demographic data and clinical outcomes of non-small-cell lung cancer patients exposed to erlotinib in any line of treatment.
METHODS: This was a retrospective cohort study of nonsmall-cell lung cancer patients from a reference general hospital and a private oncology clinic, who received erlotinib from 2005 to 2011. Statistical analysis was performed and we evaluated demographic data and response to treatment, by correlating the results of this first cohort published in Brazil with results of current literature.
RESULTS: A total of 44 patients were included; 65.9% were diagnosed with adenocarcinoma, and 63.6% had metastatic disease. The mean age was 63.3 years. The median follow-up was 47.9 months. Epidermal growth factor receptor mutation screening was performed in 22.7% of patients (n=10), with mutation present in 30% of patients. The median overall survival was 46.3 months, and there was a higher probability of survival at 60 months for females compared to males (29.4% versus 15.8%; p=0.042). The other variables did not present significant statistical difference.
CONCLUSION: We collected the largest cohort of patients with non-small-cell lung cancer who have used erlotinib in Brazil to date, and demonstrated that outcomes of patients treated at our clinic during the study period were consistent with the results of current literature in similar patients.

INTRODUCTION

Lung cancer is the primary cause of death by cancer in men and women worldwide.( In Brazil, it is estimated that approximately 16,400 new cases of lung cancer in men were found in 2014. In 2011, the gross mortality rate by lung cancer in the country was 14.54 per 100 thousand men.( Non-small-cell lung cancer (NSCLC) accounts to 80% of lung neoplasms, and the World Health Organization classification divides it according to histology. The main types are adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, large-cell carcinoma.(

The standard treatment for advanced NSCLC (clinical stage IIIb or higher) is based on chemotherapy with platinum (combinations of two drugs), or target-drugs, depending on the presence or not of mutations present in the neoplastic cell.(

The epidermal growth factor receptor (EGFR) has tyrosine kinase action and regulates apoptosis, angiogenesis and cellular adhesion. Superexpression or aberrant expression of the EGFR (HER1) can be found in some cases of NSCLC, most commonly in nonsmoking patients with adenocarcinoma.(

Erlotinib is a selective of EGFR tyrosine kinase inhibitor. It reduces autophosphorylation of EGFR in intact tumor cells and the proliferation of the EGFR-dependent cell, blocking the start of the cellular cycle in the G1 phase. It was approved by the Food and Drug Administration for treatment of locally advanced or metastatic NSCLC in 2004. Monotherapy with this drug proves to be effective and more active for patients with NSCLC and mutated EGFR.(

The use of erlotinib has been shown to be effective in the treatment of NSCLC with mutated EGFR, thus rousing great interest in factors for a better response and better survival. Various factors have been studied related to the greater or lesser efficacy of the medication. The presence of mutations such as EGFR and the Kirsten rat sarcoma viral oncogene, known as KRAS, as well as the skin rash when initiating the medication in patients with non-mutated EGFR, demographic factors such as Asian race, presence or absence of smoking are considered independent factors for response to erlotinib.(

Patients with EGFR-activating mutations, such as L858R in exon 21 and deletions in exon 19, show improvement in symptoms and a higher response rate with the use of erlotinib. Investigation of the EGFR mutation is essential for the decision to initiate use of erlotinib, and its absence is justified only by the impossibility of performing it, such as, for example, due to scarcity of material. This mutation was found with greater frequency in non-smoking patients with the adenocarcinoma histological subtype, which, presented with greater sensitivity to gefitinib and erlotinib in one study.(

The skin rash also showed a direct relation with response to medication, increasing the objective response and affording greater survival in patients without the EGFR mutation, but not in patients with mutations. Elderly patients also benefited from the use of erlotinib, but at the cost of greater toxicity, even though it is tolerable in most cases.(

The subgroup of patients that potentially have greatest benefit from the medication includes those with greatest prevalence of EGFR mutations: Asian patients, of the female gender, with adenocarcinoma subtype, and non-smokers.(

The KRAS gene mutation showed an inverse relation with the response to erlotinib, as well as with the non-coexistence with the EGFR mutation. Treatment with erlotinib in patients with mutated KRAS resulted in worse survival in comparison with the control group, suggesting a possible reduction of responsiveness to erlotinib in the presence of the said mutation. (

OBJECTIVE

To analyze and describe a series of patients with non-small cell lung cancer treated with erlotinib during a period prior to the mandatory investigation of the epidermal growth factor receptor mutation before use of this medication, including retrospective data of overall survival since the diagnosis of metastasis, and histological characteristics and demographic characteristics of the group.

METHODS

We retrospectively collected data from patients with NSCLC who had received erlotinib in any line of treatment in a private reference general hospital and in a private oncology clinic in São Paulo, during the period of 2005 to 2011.

The sample comprised 44 patients. This was a retrospective cohort study, with median follow-up of 47.9 months.

Patients were selected according to the following inclusion criteria: patients with histologically confirmed NSCLC treated in a private reference general hospital and in a private oncology clinic in São Paulo during the period from January 1st, 2005, to December 31st, 2011; 18 years of age or more; use of erlotinib for at least one day; receive erlotinib in any line of treatment.

EGFR mutation investigation was not a criterion for the use of erlotinib, since at the time of the study, this mutation was not mandatory for the use of the medication. The research was conducted in accordance with the personal evaluation of each patient's treating physician.

Exclusion criteria included: patients less than 18 years of age; patients with other active neoplasms, except non-melanoma skin cancer; patient whose physician responsible for the medical record did not work at the organizations, or had not authorized review of the record.

The criterion for disease progression, stable disease, or complete or partial response was based on the personal evaluation of the attending physician of each patient.

Statistical analysis

Statistical analysis of the sample was done by means of absolute and relative frequencies, measures of central tendency (mean and median), and dispersion (standard deviation, minimum, and maximum).

For analysis of overall survival in 60 months, Kaplan-Meier test was used, and the comparison between curves was made by the log-rank test. Overall survival was calculated between the date of diagnosis of metastases until the last status (alive or dead).

For statistical analyses, the Statistical Package for Social Sciences, version 17 for Windows was used.

A descriptive level of 5% (p≤0.050) was adopted for statistical significance.

RESULTS

Forty-four patients were evaluated, 65.9% of them diagnosed with adenocarcinoma, and the majority of patients (63.6%) had stage IV neoplasms at the first visit. The characteristics of patients, tumors, and the first treatment are displayed on table 1. All patients were treated at a private organization.

Table 1

Demographic and clinical characteristics

Category		n (%)
Sex
	Female	22 (50.0)
	Male	22 (50.0)
Age, years
	≤60	22 (50.0)
	>60	22 (50.0)
Ethnicity*
	White	33 (75.0)
	Non-white	11 (25.0)
History of neoplasm
	Yes	5 (11.9)
	No	37 (88.1)
Smoker
	Yes	14 (33.3)
	No	28 (66.7)
Histological type
	Adenocarcinoma	29 (65.9)
	Epidermoid carcinoma	8 (18.2)
	Large-cell carcinoma	2 (4.5)
	Others	5 (11.4)
Clinical staging at diagnosis
	IA	3 (6.8)
	IIB	1 (2.4)
	IIIA	6 (13.6)
	IIIB	6 (13.6)
	IV	28 (63.6)
Status at the time of analysis
	Alive and with disease in remission	1 (2.3)
	Alive and with disease in activity	2 (4.5)
	Alive and with stable disease	8 (18.2)
	Death with unknown relationship	5 (11.4)
	Death by cancer	26 (59.1)
	Death by other causes	2 (4.5)
	Total	44 (100.0)

There are unknown values.

History of neoplasm was reported in five patients, including thyroid cancer (papillary) in one patient; bronchioalveolar cancer in one patient; cervical cancer in one patient; breast and colon cancer in one patient.

The mean age of these patients was 63.3 years (standard deviation of 11.3 years), median of 61.1; minimum 43.5, and maximum, 86.5 years. Median follow-up was 47.9 months, varying from 6.78 to 95.69 months, as of the date of the pathological study until the final status. In the overall survival analysis, the median time was 46.3 months, varying from 6.6 to 144.8 months.

In the overall survival analysis, a statistically significant difference was noted between sexes (Table 2). There was a greater probability of 60-month survival for the female group when compared to the males (29.4% versus 15.8%; p=0.042). The other variables showed no statistically significant difference (Figures 1 and 2).

Table 2

Overall survival, as per demographic and clinical characteristics

Variable		Cases (n)	Deaths (n)	Overall survival (%)			p value
				12 m	36 m	60 m
Overall survival		44	33	95.5	81.1	23.3	-
Sex
	Female	22	17	95.5	95.5	29.4	0.042
	Male	22	16	95.5	65.8	15.8
Age (years)
	≤60	22	14	95.5	85.1	22.3	0.288
	>60	22	19	95.5	77.3	23.2
Ethnicity
	White	33	25	93.9	84.8	21.3	0.995
	Non-white	11	8	100.0	66.3	26.5
Smoking
	Yes	14	8	100.0	83.6	*	0.847
	No	28	23	92.9	78.1	21.6
Comorbidities
	Yes	21	17	95.2	85.4	18.3	0.953
	No	21	14	95.2	75.3	14.3
Histological type
	Carcinoma + other	15	13	93.3	73.3	16.3	0.304
	Adenocarcinoma	29	20	96.6	85.2	26.7
Clinical staging at diagnosis
	IA and IIB	4	3	100.0	75.0	0.0*	0.253
	IIIA and IIIB	12	9	100.0	75.0	0.0
	IV	28	21	92.9	84.7	33.1

No patient of this group reached 60 months of survival. Kaplan-Meier test.

Figure 1

Overall survival (%) in months. Kaplan-Meier test

Figure 2

Overall survival (%) in months, per gender. Kaplan-Meier test

EGFR mutation investigation was done in only 22.7% of the patients (n=10), with a positive result in 30% of the patients evaluated, as is seen on table 3.

Table 3

Patients tested for mutation of the cellular receptor of the epidermal

EGFR	n	Investigated (%)	Total patients (%)
Mutated	3	30.0	6.8
Non-mutated	7	70.0	15.9
Total investigated	10	100.0	22.7
EGFR not known	34	-	77.3
Total	44	-	100

EGFR: epidermal growth factor receptor.

In the analysis of time to treatment failure analysis, a mean of 169.3 days (standard deviation of 144.9) was noted, with a median of 125 days, minimum time of 19 and maximum of 533 days. As to use of erlotinib in different lines, there was no statistically significant difference (p=0.745) in survival. The probabilities of survival in 60 months were for the first, second, and third lines of treatment, 17.1%, 41.6%, 29.6%, and 37.5% (Table 4), respectively.

Table 4

Patients who used erlotinib, according to lines of treatment and their respective survivals

Lines of treatment	Cases n (%)	Deaths n	Survival 60 months* (%)
First	7 (15.9)	6	17.1
Second	20 (45.5)	11	41.6
Third	9 (20.5)	8	29.6
Fourth	8 (18.2)	8	37.5
Total	44 (100.0)	33

Kaplan-Meier test.

DISCUSSION

We conducted a retrospective study in NSCLC patients submitted to the use of erlotinib, treated in a private reference general hospital and a private oncology clinic in São Paulo during the period of January 2004 to December 2011, with a median follow-up of 47.9 months.

In our study we found a greater probability of survival in 60 months for patients of the female gender when compared to the male group (29.4% versus 15.8%; p=0.042). EGFR investigation was performed on a small portion of the patients (n=10; 22.7%), and mutation was present in 6.8% of the total number of patients (n=3; 30%). The use of erlotinib was made in patients not selected as to the EGFR status for most of the patients, since this investigation was not demonstrably necessary for the use of this medication at that time.

We found five patients with history of neoplasm. A hypothesis for such a high number is that the institutions where the study was carried out are reference centers for the treatment of neoplasms, and we expected to find patients with a personal and familiar history of neoplasms.(

In these patients we observed a median survival of 46.3 months, varying from 6.6 to 144.8 months, that is, a little bit above the median found in literature in patients with NSCLC using erlotinib who were not selected as to EGFR.( We also noted a statistically significant difference between genders, with a greater probability of survival in 60 months for the female group (29.4% versus 15.8%; p=0.042). We should point out that such results include patients not selected as to their EGFR mutation status, since this analysis was not yet proved essential for the use of the medication in the period when the patients were treated.

In our study, the use of erlotinib in different treatment lines did not show a statistically significant difference (p=0.745) in terms of survival. More patients used the second or subsequent lines of treatment, since use as first line therapy was established after the beginning of erlotinib sales. The apparent greater survival in second line treatment compared to the first line did not show statistical significance considering the low number of patients.

Despite the findings, our study had limitations related to its retrospective nature and the small number of patients, impeding greater statistical significance. It is important to point out the lack of information as to the EGFR mutation status in the majority of patients, which has a great influence on the response to the treatment concerned.

CONCLUSION

Our study included the largest sequence published in Brazil to date, including patients with non-small-cell lung cancer who used erlotinib. It demonstrated that the clinical progression of patients treated in our clinic and hospital, during the period analyzed, had results that agreed with those of current literature in similar patients.

Given the importance of the data presented and limitations, we plan to carry out a new follow-up of these patients as well as of new patients who used erlotinib for non-small-cell lung cancer in the following years. The reason is we will have a growing number of patients who used this medication in the subsequent years when the drug was more widely present in the country.

INTRODUÇÃO

A neoplasia de pulmão é a principal causa de morte por câncer no mundo em homens e mulheres.( No Brasil, estimou-se em torno de 16.400 casos novos de câncer de pulmão em homens em 2014. Em 2011, a taxa de mortalidade bruta por neoplasia de pulmão no país foi de 14,54 por 100 mil homens.( O câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) compreende 80% das neoplasias pulmonares, e a classificação da Organização Mundial da Saúde divide em diferentes tipos histológicos, e adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas e carcinoma de grandes células são os principais.(

O tratamento padrão de CPNPC avançadas (estágio clínico IIIb ou maior) se baseia em quimioterapia com platina (combinações de duas drogas), ou drogas-alvo, dependendo da presença ou não de mutações presentes na célula neoplásica.(

O receptor celular do fator de crescimento epidérmico (EGFR -epidermal growth factor receptor) tem ação sobre a tirosinoquinase e regula a apoptose, a angiogênese e a adesão celular. A superexpressão ou expressão aberrante do EGFR (HER1) pode ser encontrada alguns casos de CPNPC, sendo mais comumente encontrada em pacientes não fumantes com adenocarcinoma.(

O erlotinibe é um inibidor de tirosina quinase seletivo de EGFR. Ele reduz a autofosforilação do EGFR em células tumorais intactas e a proliferação da célula EGFR-dependente, bloqueando o ciclo celular na fase G1. Foi aprovado pelo Food and Drug Administration para o tratamento de CPNPC localmente avançado ou metastático em 2004. A monoterapia com essa droga mostrou-se eficaz e mais ativa para pacientes portadores de CPNPC com EGFR mutado.(

O uso do erlotinibe comprovou-se eficaz no tratamento de CPNPC com EGFR mutado, despertando, assim, grande interesse sobre fatores de melhor resposta e maior sobrevida. Diversos fatores foram estudados em relação à maior ou menor eficácia da medicação. A presença de mutações como EGFR e Kirsten rat sarcoma viral oncogene, conhecido pela sigla KRAS, bem como de rash cutâneo ao iniciar a medicação em pacientes com EGFR não mutado, fatores demográficos como a raça asiática, e presença ou ausência de tabagismo são considerados fatores independentes para a resposta ao erlotinibe.(

Pacientes com mutações ativadoras do EGFR, como L858R no éxon 21 e deleções no éxon 19, apresentam melhora dos sintomas e maior taxa de resposta com o uso do erlotinibe. A pesquisa da mutação do EGFR é essencial para a decisão de iniciar o erlotinibe, sendo a ausência dela justificável somente pela impossibilidade de sua realização, como, por exemplo, por escassez de material. Essa mutação foi encontrada com maior frequência em pacientes não fumantes e com subtipo histológico adenocarcinoma que, em estudo realizado, apresentaram maior sensibilidade a gefitinibe e erlotinibe.(

O rash cutâneo também apresentou relação direta com resposta à medicação, aumentando a resposta objetiva e maior sobrevida em pacientes sem mutação EGFR, mas não em pacientes com mutações. Pacientes idosos também se beneficiam do uso do erlotinibe, porém às custas de maior toxicidade, ainda que tolerável na maioria das vezes.(

O subgrupo de pacientes que potencialmente têm maior benefício da medicação inclui aqueles com maior prevalência de mutações do EGFR: pacientes asiáticos, do sexo feminino, com subtipo adenocarcinoma e não tabagistas.(

A mutação do gene KRAS mostrou correlação inversa com a resposta ao erlotinibe, e também com a não coexistência com mutação do EGFR. O tratamento com erlotinibe em pacientes com KRAS mutado resultou em pior sobrevida, em comparação ao grupo controle, sugerindo uma possível redução da responsividade ao erlotinibe na presença de tal mutação.(

OBJETIVO

Analisar e descrever dados de uma série de pacientes portadores de câncer de pulmão de não pequenas células tratados com erlotinibe, em período prévio à obrigatoriedade de pesquisa da mutação do receptor celular do fator de crescimento epidérmico para o uso desta medicação, incluindo dados retrospectivos de sobrevida global desde o diagnóstico da metástase, características histológicas e características demográficas do grupo.

MÉTODOS

Coletamos retrospectivamente dados de pacientes portadores de CPNPC que receberam erlotinibe em qualquer linha de tratamento em um hospital geral de referência particular e em uma clínica particular de oncologia em São Paulo, no período de 2005 a 2011.

A amostra foi composta por 44 pacientes. Este foi um estudo de coorte retrospectivo, com seguimento mediano de 47,9 meses.

Os pacientes foram selecionados de acordo com os seguintes critérios de inclusão: pacientes portadores de CPNPC com confirmação histológica tratados em um hospital geral de referência particular e em clínica particular de oncologia em São Paulo no período de 1º de janeiro de 2005 a 31 de dezembro de 2011; ter 18 anos de idade ou mais; usar erlotinibe por pelo menos 1 dia; receber erlotinibe em qualquer linha de tratamento.

A pesquisa da mutação do EGFR não foi critério para o uso do erlotinibe, pois, à época do estudo, essa mutação não era mandatória para o uso da medicação. A pesquisa foi realizada de acordo com avaliação pessoal de cada médico assistente de cada paciente.

Os critérios de exclusão do estudo compreenderam: pacientes com menos de 18 anos de idade; pacientes portadores de outras neoplasias em atividade, exceto neoplasia de pele não melanoma; paciente cujo médico responsável pelo prontuário não exercia mais atividades nos estabelecimentos ou não tivesse autorizado a revisão dos mesmos.

O critério de progressão de doença, doença estável ou resposta completa ou parcial foi baseado na avaliação pessoal de cada médico assistente de cada paciente.

Análise estatística

Foi realizada análise estatística da amostra por meio de frequências absolutas e relativas, medidas de tendência central (média e mediana) e dispersão (desvio padrão, mínimo e máximo).

Para análise da sobrevida global em 60 meses, foi utilizado o teste de Kaplan-Meier e a comparação entre as curvas foi realizada pelo teste de log-rank. A sobrevida global foi calculada entre a data do diagnóstico de metástases até o último status (vivo ou óbito).

Para análises estatísticas, foi utilizado o programa Statistical Package for Social Sciences, versão 17, para Windows.

Assumiu-se um nível descritivo de 5% (p≤0,050) para a significância estatística.

RESULTADOS

Foram avaliados 44 pacientes, dos quais 65,9% eram portadores de adenocarcinoma, e a maioria dos pacientes (63,6%) tinha neoplasias com estádio IV no primeiro encontro. As características do paciente, do tumor e do primeiro tratamento estão listadas na tabela 1. Todos os pacientes foram tratados em serviço particular.

Tabela 1

Características demográficas e clínicas

Categoria		n (%)
Sexo
	Feminino	22 (50,0)
	Masculino	22 (50,0)
Idade, anos
	≤60	22 (50,0)
	>60	22 (50,0)
Etnia*
	Branca	33 (75,0)
	Não branca	11 (25,0)
Antecedentes neoplásicos
	Sim	5 (11,9)
	Não	37 (88,1)
Tabagista
	Sim	14 (33,3)
	Não	28 (66,7)
Tipo histológico
	Adenocarcinoma	29 (65,9)
	Carcinoma epidermoide	8 (18,2)
	Carcinoma de grandes células	2 (4,5)
	Outros	5 (11,4)
Estadiamento clínico ao diagnóstico
	IA	3 (6,8)
	IIB	1 (2,4)
	IIIA	6 (13,6)
	IIIB	6 (13,6)
	IV	28 (63,6)
Status no momento da análise
	Vivo e com doença em remissão	1 (2,3)
	Vivo e com doença em atividade	2 (4,5)
	Vivo e com doença estável	8 (18,2)
	Óbito com relação desconhecida	5 (11,4)
	Óbito por câncer	26 (59,1)
	Óbito por outras causas	2 (4,5)
	Total	44 (100,0)

Há valores ignorados.

Os antecedentes neoplásicos encontrados em cinco pacientes foram câncer de tireoide (papilífero), em um paciente; neoplasia de pulmão-subtipo bronquíolo-alveolar, em um paciente; neoplasia do colo do útero, em uma paciente; e câncer de mama e cólon, em uma paciente.

A média de idade desses pacientes foi de 63,3 anos (desvio padrão de 11,3 anos), mediana de 61,1; mínimo de 43,5 e máximo de 86,5 anos. O seguimento mediano foi de 47,9 meses, variando de 6,78 a 95,69 meses, a contar da data do estudo anatomopatológico até o status final. Na análise de sobrevida global, o tempo mediano foi de 46,3 meses, variando de 6,6 a 144,8 meses.

Na análise de sobrevida global, observou-se uma diferença estatisticamente significativa entre os sexos (Tabela 2). Houve uma probabilidade maior de sobrevida em 60 meses para o grupo feminino, quando comparado ao masculino (29,4% versus 15,8%; p=0,042). As demais variáveis não apresentaram diferença estatística significativa (Figuras 1 e 2).

Tabela 2

Sobrevida global acumulada, segundo características demográficas e clínicas

Variável		Casos (n)	Óbitos (n)	Sobrevida global acumulada (%)			Valor de p
				12 m	36 m	60 m
Sobrevida global		44	33	95,5	81,1	23,3	-
Sexo
	Feminino	22	17	95,5	95,5	29,4	0,042
	Masculino	22	16	95,5	65,8	15,8
Idade (anos)
	≤60	22	14	95,5	85,1	22,3	0,288
	>60	22	19	95,5	77,3	23,2
Etnia
	Branca	33	25	93,9	84,8	21,3	0,995
	Não branca	11	8	100,0	66,3	26,5
Tabagismo
	Sim	14	8	100,0	83,6	*	0,847
	Não	28	23	92,9	78,1	21,6
Comorbidades
	Sim	21	17	95,2	85,4	18,3	0,953
	Não	21	14	95,2	75,3	14,3
Tipo histológico
	Carcinoma + outros	15	13	93,3	73,3	16,3	0,304
	Adenocarcinoma	29	20	96,6	85,2	26,7
Estadiamento clínico ao diagnóstico
	IA e IIB	4	3	100,0	75,0	0,0*	0,253
	IIIA e IIIB	12	9	100,0	75,0	0,0
	IV	28	21	92,9	84,7	33,1

Nenhum paciente desse grupo atingiu 60 meses de sobrevida. Teste Kaplan-Meier.

Figura 1

Sobrevida global acumulada (%) em meses. Teste de Kaplan-Meier

Figura 2

Sobrevida global acumulada (%) em meses, segundo sexo. Teste de Kaplan-Meier

A pesquisa de mutação do EGFR foi realizada em apenas 22,7% dos pacientes (n=10), resultando positiva em 30% dos pacientes avaliados, como visto na tabela 3.

Tabela 3

Pacientes com teste para mutação de receptor celular do fator de crescimento epidérmico

EGFR	n	Pesquisados (%)	Total pacientes (%)
Mutado	3	30,0	6,8
Não mutado	7	70,0	15,9
Total pesquisados	10	100,0	22,7
EGFR não conhecido	34	-	77,3
Total pacientes	44	-	100

EGFR: epidermal growth factor receptor.

Na análise do tempo até falência do tratamento, verificou-se uma média de 169,3 dias (desvio padrão de 144,9), mediana de 125 dias, com tempo mínimo de 19 e máximo de 533 dias. Em relação ao uso de erlotinibe em diferentes linhas, não houve diferença estatística significativa (p=0,745) da sobrevida. As probabilidades de sobrevida em 60 meses foram, para a primeira, segunda, terceira e quarta linhas, respectivamente, de 17,1%, 41,6%, 29,6% e 37,5% (Tabela 4).

Tabela 4

Pacientes que fizeram uso de erlotinibe, segundo linhas de tratamento e suas respectivas sobrevidas

Linhas	Casos n (%)	Óbitos (n)	Sobrevida 60 meses* (%)
Primeira	7 (15,9)	6	17,1
Segunda	20 (45,5)	11	41,6
Terceira	9 (20,5)	8	29,6
Quarta	8 (18,2)	8	37,5
Total	44 (100,0)	33

Teste de Kaplan-Meier.

DISCUSSÃO

Realizamos um estudo retrospectivo em pacientes portadores de CPNPC submetidos ao uso de erlotinibe, tratados em um hospital geral de referência particular e uma clínica particular de oncologia em São Paulo no período de janeiro de 2004 a dezembro de 2011, com seguimento mediano de 47,9 meses.

Encontramos, em nosso estudo, uma maior probabilidade de sobrevida em 60 meses para pacientes do sexo feminino, quando comparada ao grupo masculino (29,4% versus 15,8%; p=0,042). A pesquisa do EGFR foi realizada numa pequena parcela dos pacientes (n=10; 22,7%), e a mutação estava presente em 6,8% do total de pacientes (n=3; 30%). O uso do erlotinibe se deu em pacientes não selecionados quanto ao status do EGFR na maioria dos pacientes, já que essa pesquisa não era comprovadamente necessária para o uso dessa medicação naquele momento.

Encontramos cinco pacientes com antecedentes pessoais de neoplasia. Uma hipótese para tal número elevado é a de que os estabelecimentos onde o estudo foi realizado são de referência para o tratamento de neoplasias, sendo esperado encontrar pacientes com histórico pessoal e familiar de neoplasia.(

Observamos, nestes pacientes, sobrevida mediana de 46,3 meses, variando de 6,6 a 144,8 meses, ou seja, um pouco acima da mediana encontrada na literatura em pacientes com CPNPC em uso de erlotinibe não selecionados quanto ao EGFR.( Observamos também uma diferença estatisticamente significativa entre os sexos, com maior probabilidade de sobrevida em 60 meses para o grupo feminino, (29,4% versus 15,8%; p=0,042). Devemos ressaltar que tais resultados incluem pacientes não selecionados quanto ao status da mutação do EGFR, já que essa pesquisa não havia se provado essencial para o uso da medicação no período em que os pacientes foram tratados.

O uso do erlotinibe em diferentes linhas não apresentou, em nosso estudo, diferença estatística significativa (p=0,745) da sobrevida. Mais pacientes realizaram o uso na segunda linha ou linhas subsequentes, pois o uso em primeira linha foi estabelecido após o início da comercialização do erlotinibe. A aparente maior sobrevida em segunda linha, em comparação à primeira, não teve significado estatístico pelo baixo número de pacientes.

Apesar dos achados, nosso estudo teve limitações relacionadas à sua natureza retrospectiva e ao pequeno número de pacientes, impedindo uma maior significância estatística. É importante salientar a falta de informação sobre o status da mutação do EGFR na maioria dos pacientes, que muito influencia na resposta ao tratamento em questão.

CONCLUSÃO

Nosso estudo incluiu a maior sequência de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células que fizeram uso de erlotinibe publicada no Brasil até a o momento e pôde demonstrar que a evolução dos pacientes tratados em nossa clínica e hospital, no período avaliado, teve resultados concordantes com os da literatura vigente em pacientes semelhantes.

Dada a importância dos dados apresentados e das limitações, planejamos realizar novo seguimento destes e de novos pacientes que utilizaram erlotinibe para neoplasia de pulmão de não pequenas células nos anos seguintes, pois teremos um número crescente de pacientes que fizeram uso desta medicação nos anos seguintes, quando a medicação esteve mais amplamente presente no país.