Eingang

9. Mai 2022

Annahme

10. Mai 2022

Englische Fassung

https://link.springer.com/journal/40629

Einleitung

Die chronische Rhinosinusitis (CRS) ist eine entzündliche Erkrankung der Schleimhäute von Nase und Nasennebenhöhlen [1, 2, 3, 4, 5]. Weltweit sind circa 5-12 % der Allgemeinbevölkerung von CRS betroffen und die Kosten für die Gesundheitssysteme und Volkswirtschaften sind erheblich [1, 2, 3, 4, 6]. Die CRS wird eingeteilt in einen Phänotyp mit (CRSwNP) und einen ohne Ausbildung von Nasenpolypen (CRSsNP) [5, 6, 7, 8]. Die CRSwNP wird auch als Polyposis nasi et sinuum bezeichnet und ist mit dem endoskopischen und/oder radiologischen Nachweis von polypös-hyperplastischem Gewebe in Nasenhaupthöhle und/oder Nasennebenhöhlen verbunden. Die CRSwNP ist eine immunologisch ausgelöste chronisch-inflammatorische Erkrankung von Schleimhaut und subepithelialem Gewebe, für die erst im letzten Jahrzehnt spezifische, am Endotyp orientierte immunologische Therapien entwickelt wurden [9, 10, 11, 12], während Immuntherapien [13, 14, 15, 16, 17] für exogen-allergische Nasenschleimhauterkrankungen seit langem therapeutischer Standard sind.

In verschiedenen Positionspapieren haben wir allgemeine Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie der CRSwNP gegeben und Kriterien formuliert, nach denen die derzeit zugelassenen Biologika Dupilumab, Omalizumab und Mepolizumab im deutschen Gesundheitssystem verwendet werden sollten [11, 18, 19].

Diese Ergebnisse fassen wir in der nachfolgenden Publikation zusammen und geben konkrete und verlässliche und auf die spezifischen Bedingungen im deutschen Gesundheitssystem angepasste Empfehlungen zu Dokumentation der Anwendung.

Die Polyposis nasi als immunologische Erkrankung der Atemwegsmukosa

Zur Immunologie der CRSwNP sei auf verschiedene Übersichtsarbeiten verwiesen [12, 20, 21, 22, 23, 24]. Zyto- und Chemokine haben hierbei spezifische Funktionen. Interleukin(IL)-4 ist ein Mediator und Modulator der Immun- und Entzündungsantwort und wird hauptsächlich von Th2-Zellen produziert. Zusätzlich ist IL-4 in der Lage, die Differenzierung von CD4+-T-Zellen in Th2-Zellen zu fördern und zudem die IFN-γ-Produktion und Th1-Antwort zu inhibieren [25, 26]. In nasalen Polypen kommt es zu einer Hochregulation von IL-4, während sich keine Unterschiede zwischen nasalen Polypen und gesundem Nasengewebe für IFN-γ fanden [23, 27, 28]. IL-5 ist das wichtigste eosinophilenaktivierende und das Überleben von reifen Eosinophilen im Gewebe fördernde Zytokin [29, 30] und ist in nasalen Polypen hochreguliert [31]. Eosinophiles kationisches Protein (ECP) und Eotaxin (CCL11) sind ebenfalls im Polypengewebe erhöht nachweisbar und begünstigen die Anlockung und Aktivierung von Eosinophilen [22, 23, 32]. IL-6 inhibiert als proinflammatorisches Zytokin die Neutrophilenrekrutierung [33, 34, 35], während IL-25 und IL-33 die Th2-dominierte Entzündung aufrechterhalten [36, 37, 38].

IL-33 ist ein lokales endogenes Gefahrensignal/Alarmin für verschiedene Immunzellen und ein Chemoattractant für Th2-Zellen und fördert die Produktion von Th2-Zytokinen wie IL-4, IL-5 und IL-13 und wird von Epithelzellen produziert, während dessen Rezeptor unter anderem durch Eosinophile und Th2-Lymphozyten exprimiert wird [39, 40, 41]. IL-33 spielt eine bedeutende Rolle in der Aufrechterhaltung der Th2-vermittelten eosinophilen Entzündung [42].

Die Zytokine IL-25, IL-33 und thymisches stromales Lymphopoietin (TSLP) haben auch Effekte auf Typ 2 "innate lymphoid cells" (ILC2) [43]. Bei ILCs handelt es sich um lymphozytenähnliche Zellen, die keine antigenspezifischen T-Zell-Rezeptoren exprimieren. ILC2-Zellen werden als nicht antigenspezifische Th2-ähnliche Zellen betrachtet, da beide Zelltypen Th2-Zytokine wie IL-4, IL-5 und IL-13 produzieren [44]. ILC2s sind in nasalen Polypen reichlich vorhanden und stehen in Verbindung mit einer erhöhten Anzahl von Eosinophilen im Blut und Gewebe von Patienten mit CRSwNP und einer schwerwiegenden klinischen Symptomatik [45, 46].

Komorbiditäten und Therapien der CRSwNP

Eine CRSwNP ist häufig von Komorbiditäten wie Asthma bronchiale, Allergien, N-ERD ("NSAID-exacerbated respiratory disease") begleitet, bekannt auch als Samter-Trias oder Widal'sche Trias [7, 47, 48, 49]. Von einem Asthma sind 30-70 % der CRSwNP-Patienten zeitgleich betroffen [48, 50, 51, 52]. Der Schweregrad der Asthmaerkrankung ist mit dem Vorhandensein von CRSwNP assoziiert [53, 54]. Bei leichtem Asthma weisen nur 10-30 % eine CRSwNP auf, während bei schwerem Asthma 70-90 % der Patienten eine CRSwNP aufweisen [53, 54]. Eine Typ-2-Inflammation (Th2-Inflammation) ist für beide Erkrankungen der häufigste immunologische Endotyp [52, 55, 56, 57]. Diese ist charakterisiert durch eine eosinophile Entzündung verbunden mit dem Nachweis von Th2-typischen Zytokinen wie IL-4, IL-5, und/oder IL-13) und zirkulierendem und/oder lokalem IgE [52, 58, 59].

Die Grundlage einer Behandlung von sowohl CRSwNP als auch Asthma besteht in einer antiinflammatorischen Therapie mit lokalen Glukokortikosteroiden (GKS) [6, 60, 61]. Sollte diese nicht ausreichen, sind bei CRSwNP kurzzeitige Anwendungen oraler GKS (im Regelfall über maximal zwei bis drei Wochen) therapeutischer Standard [62, 63]. Auch eine adaptive Desaktivierungsbehandlung mit ASS kann erfolgen, die jedoch mit Nebenwirkungen assoziiert sein kann (z. B. gastrointestinale Beschwerden) [62, 63, 64, 65]. Operative Sanierungen bei CRSwNP gelten als Mittel der Wahl bei Versagen der Standardtherapie [66, 67, 68]. Seit November 2019 wurden bisher drei Biologika-Therapien zugelassen, die effektiv die Th2-Inflammation beeinflussen können und an unterschiedlichen Stellen in den Entzündungsprozess eingreifen. Dupilumab, welches an die gemeinsame α-Untereinheit der IL-Rezeptoren 4 und 13 bindet, wodurch die IL-4/IL-13-Signalwege und damit die Th2-Entzündung gehemmt werden [69, 70]. Es folgten Omalizumab (Hemmung der IgE-vermittelten Immunreaktionen) und Mepolizumab (Hemmung der IL-5-Immunreaktion).

Therapeutische Möglichkeiten bei CRSwNP - Therapie mit Biologika bei Erwachsenen

Für CRSwNP-Patienten, die unter einer medikamentösen Behandlung und/oder chirurgischen Sanierung bislang weiterhin unter wiederholten Rezidivpolypen litten, keine ausreichende Symptomkontrolle erreichten und damit an einer therapierefraktären, unkontrollierten CRSwNP litten, existierten bis zur Zulassung der Biologika keine therapeutischen Alternativen. Auch für eine weitere Gruppe von CRSwNP-Patienten, bei denen zwar eine Verbesserung der Kontrolle ihrer CRSwNP unter einer Dauertherapie mit systemischen Glukokortikosteroiden (sGKS) zu erreichen ist, dies aber nur unter Duldung hiermit verbundener unerwünschter Wirkungen, werden Biologika als Standardtherapie empfohlen [11].

In den letzten Jahren sind in Indikationsgebieten wie zum Beispiel Asthma bronchiale, Urtikaria oder atopischer Dermatitis diverse immunmodulierende Antikörper zur Therapie eingeführt worden. Diese greifen entweder in IgE-vermittelte Immunreaktionen (Omalizumab) oder in IL-5- (Mepolizumab, Benralizumab) oder IL-4/IL-13-vermittelte (Dupilumab) Immunreaktionen ein [71, 72, 73]. Dupilumab, Mepolizumab und Omalizumab sind für die Behandlung der CRSwNP zugelassen.

Wirtschaftlichkeitsgebot für Biologika-Verordnungen im deutschen GKV-System: ausreichend, zweckmäßig, notwendig

Auf die Notwendigkeit einer wirtschaftlichen Verordnungsweise unter Einbeziehung der sozioökonomischen Bedeutung der hohen direkten, indirekten und intangiblen Kosten der CRSwNP hatten wir bereits in unseren Positionspapieren hingewiesen [11]. Die Wirtschaftlichkeit von Interventionen ergibt sich hierbei aus dem Nutzen der Maßnahmen in Relation zu den dafür eingesetzten Aufwendungen, insbesondere den Kosten. Wesentliche Themenbereiche der Kosten-Nutzen-Bewertung sind die Krankheitskosten sowie die Kosteneffektivität der therapeutischen Maßnahmen und das Vorhandensein therapeutischer Alternativen (siehe auch Kasten oben).

Übertragen auf die Therapie der CRSwNP mit Biologika bedeutet dies, dass zunächst immer eine Standardtherapie unter anderem mit intranasalen Glukokortikosteroiden (INCS) durchzuführen ist, um einen ausreichenden und zweckmäßigen Heilerfolg zu erzielen. Ist dieser nicht zu erreichen, kann auch eine zusätzliche Therapie mit Biologika ausreichend, zweckmäßig und notwendig und zur Wiederherstellung der Gesundheit unentbehrlich sein.

Analog zu unseren vorausgehenden Positionspapieren (unter anderem [11, 18, 19]) werden wir die nachfolgenden praxisnahen Empfehlungen zur Anwendung von Biologika bei CRSwNP auf der Basis der wissenschaftlichen Evidenz und dem aktuellen Stand der medizinischen Erkenntnisse abgeben.

Praktische Empfehlungen für die Anwendung von Dupilumab bei CRSwNP [74]

Dupilumab war das erste in Deutschland zugelassene Biologikum für die Indikation CRSwNP und im Label angezeigt als Add-on-Therapie mit INCS zur Behandlung von Erwachsenen mit schwerer CRSwNP, die mit sGKA und/oder chirurgischem Eingriff nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Gemäß Fachinformation sollte die Behandlung von einem Arzt begonnen werden, der in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen erfahren ist, bei denen Dupilumab angewendet wird. Die Substanz wird als Dupixent® 300 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze oder Dupixent® 300 mg Injektionslösung im Fertigpen angeboten. Fertigspritze und Fertigpen zur einmaligen Anwendung enthalten je 300 mg Dupilumab in 2 ml Lösung (150 mg/ml).

Die empfohlene Dosierung für Dupilumab zur Behandlung der CRSwNP bei erwachsenen Patienten beträgt 300 mg alle zwei Wochen.

Dupilumab ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Bei Patienten, die nach 24 Wochen nicht auf die Behandlung der CRSwNP ansprechen, ist eine Beendigung der Behandlung mit Dupilmab in Betracht zu ziehen. Dies kann gegebenenfalls auch ein Therapieversuch mit einem anderen Biologikum sein. Einige Patienten mit einem anfänglich partiellen Ansprechen können von einer über 24 Wochen hinaus fortgeführten Behandlung profitieren. Falls eine Dosis versäumt wird, ist diese so schnell wie möglich nachzuholen. Danach ist die Dosierung zum regulären planmäßigen Zeitpunkt wieder aufzunehmen. Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) wird keine Dosisanpassung empfohlen, ebenso bei Patienten mit einer leichten oder mäßigen Nierenfunktionsstörung. Für Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung und für Patienten mit einer Leberfunktionsstörung liegen nur sehr begrenzt Daten vor.

Für Erwachsene mit CRSwNP wird keine körpergewichtsbezogene Dosisanpassung empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 18 Jahren mit CRSwNP sind nicht erwiesen, da hierfür keine Daten vorliegen.

Dupilumab sollte subkutan in den Oberarm oder den Oberschenkel oder in die Bauchdecke injiziert werden, mit Ausnahme eines Umkreises von 5 cm um den Bauchnabel herum.

Es wird empfohlen, bei jeder Injektion eine andere Injektionsstelle zu wählen. Dupilumab darf weder in empfindliche, verletzte oder vernarbte Hautstellen noch in Hautstellen mit Hämatomen injiziert werden.

Sofern der behandelnde Arzt dies als angemessen erachtet, kann Dupilumab durch den Patienten selbst oder durch eine Pflegeperson injiziert werden. In diesem Falle sind die Patienten und/oder Pflegepersonen vor der Anwendung gemäß den in der Packungsbeilage enthaltenen Hinweisen zur Anwendung zu unterweisen, wie Dupilumab vorzubereiten und zu verabreichen ist. Die Herstellerfirma stellt entsprechendes Schulungsmaterial zur Verfügung.

Dupilumab soll im Kühlschrank bei 2-8 °C gelagert und nicht eingefroren werden. Sowohl Fertigspritze als auch Fertigpen sollen in der Originalverpackung aufbewahrt werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Wenn erforderlich, können die Fertigspritzen oder Fertigpens maximal 14 Tage lang bei einer Raumtemperatur von bis zu 25 °C gelagert werden. Nicht über 25 °C lagern.

Praktische Empfehlungen für die Anwendung von Omalizumab bei CRSwNP (nach [75])

Omalizumab ist das zweite in Deutschland zugelassene Biologikum für die Indikation CRSwNP und im Label angezeigt als Add-on-Therapie zu INCS zur Behandlung von Erwachsenen mit schwerer CRSwNP, bei denen durch eine Therapie mit INCS keine ausreichende Krankheitskontrolle erzielt werden kann. Im Gegensatz zur Indikation "allergisches Asthma" ist in der Fachinformation kein Verweis auf die IgE-vermittelte Genese der CRSwNP als Voraussetzung aufgeführt. Die Dosierung von Omalizumab richtet sich aber nach dem IgE-Basiswert im Serum.

Gemäß Fachinformation sollte die Behandlung von einem Arzt begonnen werden, der in der Diagnose und Behandlung der CRSwNP erfahren ist. In der Fachinformation von Omalizumab sind die Umrechnung der Dosierung auf die Anzahl der Fertigspritzen, die Anzahl der Injektionen und die Gesamtinjektionsmenge pro Verabreichung sowie die Dosisbestimmung tabellarisch dargestellt (Tab. 1).

Dosis (mg)	Anzahl der Spritzen		Anzahl der Injektionen	Gesamtinjektionsmenge (ml)
	75 mg	150 mg
75	1	0	1	0,5
150	0	1	1	1,0
225	1	1	2	1,5
300	0	2	2	2,0
375	1	2	3	2,5
450	0	3	3	3,0
525	1	3	4	3,5
600	0	4	4	4,0

Die Wirksamkeit einer fortlaufenden Therapie sollte alle sechs bis zwölf Monate basierend auf dem Grad der Symptomkontrolle bewertet werden. Die Dosisfestsetzung nach Unterbrechungen der Behandlung um weniger als ein Jahr sollte anhand der IgE-Serumspiegel erfolgen, die bei der ursprünglichen Dosisfestsetzung ermittelt wurden, da sonst die IgE-Spiegel fälschlicherweise zu hoch gemessen werden. Der Gesamt-IgE-Serumspiegel sollte für die Dosisfestsetzung erneut bestimmt werden, wenn die Behandlung für ein Jahr oder länger unterbrochen wurde.

Unter laufender Omalizumab-Therapie sollte bei erheblichen Veränderungen des Körpergewichts die Dosis angepasst werden (Tab. 2) unter Verwendung des initial bestimmten Gesamt-IgE-Wertes. Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Omalizumab bei Patienten über 65 Jahren vor; es wird angenommen, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.

	Körpergewicht
IgE-Basiswert (I.E./ml)	≥ 20-25*	> 25-30*	> 30-40	> 40-50	> 50-60	> 60-70	> 70-80	> 80-90	> 90-125	> 125-150
≥ 30-100	75	75	75	150	150	150	150	150	300	300
> 100-200	150	150	150	300	300	300	300	300	450	600
> 200-300	150	150	225	300	300	450	450	450	600	375
> 300-400	225	225	300	450	450	450	600	600	450	525
> 400-500	225	300	450	450	600	600	375	375	525	600
> 500-600	300	300	450	600	600	375	450	450	600	k. A.
> 600-700	300	225	450	600	375	450	450	525	k. A.	k. A.
> 700-800	225	225	300	375	450	450	525	600	k. A.	k. A.
> 800-900	225	225	300	375	450	525	600	k. A.	k. A.	k. A.
> 900-1.000	225	300	375	450	525	600	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.
> 1.000-1.100	225	300	375	450	600	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.
> 1.100-1.200	300	300	450	525	600	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.
> 1.200-1.300	300	375	450	525	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.
> 1.300-1.500	300	375	525	600	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.	k. A.

*Personen mit einem Körpergewicht unter 30 kg wurden in den Zulassungsstudien zu CRSwNP nicht untersucht.

fett: Injektion alle 2 Wochen

kursiv: Injektion alle 4 Wochen

I.E., Internationale Einheit; k. A., keine Angabe

Omalizumab muss im Kühlschrank bei 2-8 °C aufbewahrt und darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden. Dosen von mehr als 150 mg sollten auf zwei oder mehr Injektionsstellen verteilt werden. Es gibt nur begrenzt Erfahrungen mit der Selbstverabreichung von Omalizumab. Initial für die ersten drei Anwendungen ist die Verabreichung durch medizinisches Fachpersonal oder unter dessen Aufsicht vorgesehen. Patienten ohne bekannte Anaphylaxie in der Anamnese können sich Omalizumab ab der vierten Anwendung selbst applizieren oder von einer Betreuungsperson injizieren lassen (Zulassung zur Selbstinjektion seit 2018), wenn der Arzt dies für angemessen hält. Der Patient oder die Betreuungsperson sollten in der Applikation und den möglichen frühen Anzeichen von Nebenwirkungen und allergischen Reaktionen geschult sein. Die Herstellerfirma stellt entsprechendes Schulungsmaterial zur Verfügung. Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, sollte nach Fachinformation die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung von Omalizumab eindeutig dokumentiert werden und im Fall von Nebenwirkungen angegeben werden. Hier empfehlen wir dem Hersteller, fertige Aufkleber mit der Chargennummern zur Verfügung zu stellen, um die Dokumentation zu vereinfachen.

Praktische Empfehlungen für die Anwendung von Mepolizumab bei CRSwNP (nach [76])

Mepolizumab, als drittes für CRSwNP zugelassenes Biologikum, ist angezeigt als Zusatztherapie mit INCS zur Behandlung Erwachsener mit schwerer CRSwNP, die mit sGKS und/oder chirurgischem Eingriff nicht ausreichend kontrolliert werden kann. Das Biologikum wird als 100 mg Injektionslösung im Fertigpen, als 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze oder als 100 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung angeboten. Fertigspritze und Fertigpen zur einmaligen Anwendung enthalten je 100 mg Mepolizumab in 1 ml Lösung (100 mg/ml).

Mepolizumab soll im Kühlschrank bei 2-8 °C gelagert und nicht eingefroren werden. Sowohl Fertigspritze als auch Fertigpen sollen in der Originalverpackung aufbewahrt werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Falls erforderlich, können der Fertigpen und die Fertigspritze aus dem Kühlschrank entnommen werden und in der ungeöffneten Originalverpackung für bis zu sieben Tage bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.

Mepolizumab sollte von Ärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von schwerer CRSwNP verschrieben werden. Die empfohlene Dosis von Mepolizumab beträgt 100 mg, subkutan verabreicht einmal alle vier Wochen und ist für eine Langzeitbehandlung bestimmt. Bei Patienten, die nach 24 Wochen nicht auf die Behandlung der CRSwNP ansprechen, können alternative Behandlungen in Betracht gezogen werden. Einige Patienten mit einem anfänglich partiellen Ansprechen können von einer über 24 Wochen hinaus fortgeführten Behandlung profitieren.

Die Dosierung von Mepolizumab ist unabhängig vom Gewicht oder anderen Faktoren. Bei älteren Patienten und Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Der Fertigpen oder die Fertigspritze darf nur subkutan injiziert werden. Die Applikation kann durch den Patienten selbst oder durch eine den Patienten betreuende Person erfolgen, wenn das medizinische Fachpersonal entschieden hat, dass dies angemessen ist und der Patient oder die betreuende Person in Injektionstechniken geschult ist (Informationen in der Fachinformation beachten). Bei Verabreichung durch den Patienten selbst sind die empfohlenen Injektionsbereiche die Bauchdecke oder der Oberschenkel. Eine den Patienten betreuende Person kann Mepolizumab auch in den Oberarm injizieren. Ausführliche Hinweise zur subkutanen Gabe von Mepolizumab im Fertigpen oder in einer Fertigspritze werden in der Anleitung zur Anwendung in der Packungsbeilage gegeben.

Das Pulver muss vor der Anwendung rekonstituiert werden und sollte sofort verwendet werden. Die rekonstituierte Lösung mit Mepolizumab 100 mg/ml ist nur zur subkutanen Injektion bestimmt und darf nur von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden. Es kann in den Oberarm, den Oberschenkel oder die Bauchdecke injiziert werden. Bei Dosierungen, die mehr als eine Injektion erfordern, wird empfohlen, jede Injektion im Abstand von mindestens 5 cm zu verabreichen. Jede Durchstechflasche von Mepolizumab soll für einen einzelnen Patienten verwendet werden und jeglicher Rest in der Durchstechflasche ist zu verwerfen.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsverläufe) mit der Anwendung von Mepolizumab bei Schwangeren vor. Es gibt keine Daten, ob Mepolizumab beim Menschen in die Muttermilch übergeht oder ob es eine Wirkung auf die Fertilität beim Menschen hat.

Dokumentationsbögen für die Indikationsstellung und Therapiekontrolle

Um die Indikationsstellung zu erleichtern, wurden Dokumentationsbögen für alle drei bislang zugelassenen Biologika entwickelt, die als Grundlage der Dokumentation dienen können (Abb. 1, Abb. 2, Abb. 3):

Abb. 1: Dokumentationsbogen für die Anwendung von Dupilumab bei CRSwNP

Abb. 2: Dokumentationsbogen für die Anwendung von Omalizumab bei CRSwNP

Abb. 2: Dokumentationsbogen für die Anwendung von Mepolizumab bei CRSwNP

Diskussion

Aktuell existieren in Deutschland und Europa für die Therapie der CRSwNP mit Dupilumab, Mepolizumab und Omalizumab drei zugelassene monoklonale Antikörper [11, 18, 19].

Ziel dieser Publikation ist es, die derzeitigen Empfehlungen für die Indikationsstellung und Dokumentation einer Therapie mit Biologika bei CRSwNP im deutschen Gesundheitssystem zusammenzufassen.

Die CRSwNP ist eine bislang phänotypisch klassifizierte, chronisch-entzündliche Erkrankung der Schleimhäute von Nase und Nasennebenhöhlen auf der Basis unterschiedlicher Immunprozesse. Je nach Art der zugrunde liegenden Immunologie werden unterschiedliche Endotypen charakterisiert, die differierende Signalwege vom Prozess der Entzündungsauslösung, -aufrechterhaltung, -chronifizierung bis zur Gewebedestruktion aufweisen [12, 21]. Biologika sind demnach endotypbasierte Behandlungsansätze, da sie in die pathologischen Immunprozesse regulierend eingreifen. Bislang zielen sie bei der CRSwNP auf die Th2-basierte, IgE- und/oder eosinophilendominierte Entzündung ab [55]. Hierzu gehören Dupilumab (anti-IL-4/13), Mepolizumab (anti-IL-5), Benralizumab (anti-IL-5Rα) und Omalizumab (anti-IgE) [12, 21, 77, 78].

Biologika sind kostenintensive Medikamente, weshalb die Beachtung des Wirtschaftlichkeitsgebotes aus SGB V § 12 für die Anwendung im deutschen GKV-System von besonderer Bedeutung ist. Vertragsärzte haben die notwendigen, ausreichenden und zweckmäßigen Leistungen mit einem möglichst geringen Aufwand an Kosten für die Krankenkassen zu erbringen. Dies wird immer dann der Fall sein, wenn therapeutische Alternativen bereits erfolglos angewendet wurden oder aufgrund von inakzeptablen Nebenwirkungen nicht anwendbar sind. Bei Operationen kann auch ein hohes Operationsrisiko oder eine fehlende Narkosefähigkeit einen Grund darstellen, aber auch die Ablehnung einer Operation durch den Patienten. Hier ist insbesondere das im Februar 2013 in Kraft getretene "Patientenrechtegesetz" ("Gesetz zur Verbesserung der Rechte von Patientinnen und Patienten") bedeutsam. Es stellt Regelungen für die Normierung des Behandlungsvertrags und der damit verbundenen Pflichten der Behandelnden, wie insbesondere die konkrete Ausgestaltung der Informations- beziehungsweise Aufklärungspflichten, Regelungen zur Dokumentation der Behandlung und zum Einsichtsrecht der Patientin beziehungsweise des Patienten in Krankenunterlagen sowie die Einführung von Beweislastregeln auf. Nach § 630e "Aufklärungspflichten" gilt: (1) Der Behandelnde ist verpflichtet, den Patienten über sämtliche für die Einwilligung wesentlichen Umstände aufzuklären. Dazu gehören insbesondere Art, Umfang, Durchführung, zu erwartende Folgen und Risiken der Maßnahme sowie ihre Notwendigkeit, Dringlichkeit, Eignung und Erfolgsaussichten im Hinblick auf die Diagnose oder die Therapie. Bei der Aufklärung ist auch auf Alternativen zur Maßnahme hinzuweisen, wenn mehrere medizinisch gleichermaßen indizierte und übliche Methoden zu wesentlich unterschiedlichen Belastungen, Risiken oder Heilungschancen führen können.

Dies dürfte in der Abwägung der Therapiealternativen "Operation" oder "Biologika-Gabe" eindeutig erfüllt sein, weshalb wir empfehlen, in der Aufklärung vor operativen Eingriffen bei CRSwNP auf Biologika hinzuweisen.

Die Auswahl des geeigneten Biologikums unter den derzeit bei CRSwNP zugelassenen Dupilumab, Omalizumab und Mepolizumab obliegt der Therapiefreiheit des behandelnden Arztes. Hierbei sollten Kriterien wie die beteiligten pathophysiologischen Mechanismen, praktische Aspekte (Dosierung, Dosierungsintervall etc.), Begleiterkrankungen (Zulassung für schweres Asthma und atopisches Ekzem bei Dupilumab, für schweres Asthma und chronisch-spontane Urtikaria bei Omalizumab, für schweres eosinophiles Asthma, eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis [EGPA] und hypereosinophiles Syndrom [HES] bei Mepolizumab), aber auch differierende Nebenwirkungsprofile berücksichtigt werden.

In Deutschland sind zur Therapie der CRSwNP nur INCS mit den Wirkstoffen Budesonid und Mometasonfuroat zugelassen [79, 80]. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt für Mometasonfuroat einmal zwei Sprühstöße je 50 µg pro Nasenseite (also 100 µg pro Nasenseite einmal täglich). Nach fünf bis sechs Wochen ohne Symptomverbesserung kann die Dosis auf zweimal zwei Sprühstöße je Nasenloch (also 100 µg pro Nasenseite zweimal täglich) erhöht werden. Die dauerhafte Dosierung für Mometasonefuroat sollte auf die geringste Menge eingestellt werden, bei welcher eine gute Symptomkontrolle erreicht werden kann. Für Budesonid wird eine Anfangsdosis von zweimal zwei Sprühstoßen je 50 µg pro Nasenseite empfohlen (also 100 µg pro Nasenseite zweimal täglich). Sobald eine gute Symptomkontrolle erreicht wurde, kann die Dosierung versuchsweise auf zweimal ein Sprühstoß pro Nasenseite (also 50 µg pro Nasenseite zweimal täglich) reduziert werden [79, 80]. Wir halten eine konsequente ununterbrochene Anwendung von zumindest drei Monaten für notwendig, um beurteilen zu können, ob unter dieser Standardtherapie eine additive Therapie mit einem Biologikum notwendig ist

In Ergänzung aktueller Therapieoptionen können Biologika zukünftig das Prinzip der "personalisierten Medizin" auch für die Polyposis nasi realisieren helfen.

Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde, Kopf- und Halschirurgie

Universitätsklinik Tübingen

Geissweg 3

72076 Tübingen, Deutschland

sven.becker@med.uni-tuebingen.de

CCL11 Eotaxin

CRS Chronische Rhinosinusitis

CRSwNP Chronische Rhinosinusitis mit nasalen Polypen

CRSsNP Chronische Rhinosinusitis ohne nasale Polypen

ECP Eosinophiles kationisches Protein

EGPA Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis

GKS Glukokortikosteroide

HES Hypereosinophiles Syndrom

IL Interleukin

ILC Innate lymphoid cell

INCS Intranasale Glukokortikosteroide

N-ERD NSAID-exacerbated respiratory disease

NPS Nasaler Polypen-Score

NCS Nasaler Kongestions-Score

sGKS systemische Glukokortikosteroide

SNOT-22 Sino-Nasal-Outcome-Test-22-Fragebogen

TNSS Totaler nasaler Symptom-Score

TSLP Thymisches Stromales Lymphopoietin

UPSIT University of Pennsylvania Geruchsidentifikationstest

Die Begriffsdefinition des Wirtschaftlichkeitsgebotes im SGB V § 12 lautet:

"Die Leistungen müssen ausreichendzweckmäßig und wirtschaftlich sein; sie dürfen das Maß des Notwendigen nicht überschreiten. Leistungendie nicht notwendig sindkönnen Versicherte nicht beanspruchendürfen Leistungserbringer nicht bewirken und die Krankenkassen nicht bewilligen."

Wirtschaftlichkeit wird hierbei als gegeben angenommenwenn der Vertragsarzt (Leistungserbringer) die (notwendigenausreichenden und zweckmäßigen) Leistungen mit einem möglichst geringen Aufwand an Kosten (im Sinne von Ausgaben der Krankenkassen) erbringt. Die Begriffe "zweckmäßig""ausreichend" und "notwendig" sind wie folgt zu interpretieren (KBV-Fortbildung Nr. 9):

"Zweckmäßig" ist eine ärztliche Maßnahme, die objektiv geeignet ist, auf den angestrebten Zweck, den Heilerfolg hinzuwirken.

"Ausreichend" sind Leistungen, wenn sie dem Einzelfall angepasst sind, dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse entsprechen und den medizinischen Fortschritt berücksichtigen. Die Leistung muss gerade dazu genügen, den angestrebten Heilerfolg zu erzielen. Der Leistungserbringer beziehungsweise Leistungsveranlasser ist zu mengenmäßigen Betrachtungen seiner Handlungen verpflichtet.

"Notwendig" ist eine Behandlung, die nicht über den Umfang dessen hinausgeht, was im Einzelfall zur Erhaltung oder Wiederherstellung der Gesundheit unentbehrlich ist. Notwendig ist alles, worauf der Arzt bei der Behandlung eines Patienten nach dem Stand der medizinischen Erkenntnisse nicht verzichten darf, andernfalls ist die Behandlung nicht ausreichend.

Zielen die Kriterien "zweckmäßig" und "ausreichend" darauf abdass nicht weniger geschiehtals zur Erzielung des Heilerfolges geschehen musssoll mit dem Kriterium "notwendig" sichergestellt werdendass nicht mehr geschiehtals diesem Ziel entspricht.

Empfehlungen zur Dokumentation von Biologika-Therapien bei chronischer Rhinosinusitis mit Polyposis nasi (CRSwNP)

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Wie wird die chronische Rhinosinusitis (CRS) traditionell eingeteilt?

in Krankheitsdauer länger als zwölf Wochen oder Krankheitsdauer kürzer als zwölf Wochen

in einen Phänotyp mit Ausbildung von Nasenpolypen (CRSwNP) und einen ohne Ausbildung von Nasenpolypen (CRSsNP)

in Typ A und Typ B

nach Symptomen zum Beispiel mit Riechstörung oder Gesichtsschmerz

nach Immunantwort: Gruppe 1 und 2

Welcher Anteil von Patienten mit CRSwNP ist gleichzeitig von Asthma bronchiale betroffen?

30-70 %

10-20 %

90-95 %

20-50 %

etwa 5 %

Welche Kombination zeichnet das Samter-Trias aus?

Neurodermits, Gastritis, Diabetes mellitus

CRSwNP, Asthma bronchiale, N-ERD

CRSwNP, Gastritis, N-ERD

CRSwNP, Asthma bronchiale, Diabetes mellitus

Neurodermits, Asthma bronchiale, Diabetes mellitus

Welchen Inflammations-Endotyp beeinflussen die bisher für die CRSwNP zugelassenen Biologika direkt?

Th1-Entzündung

Autoimmunreaktionen

Th2-Endzündung

Akute-Phase-Reaktionen

metastatische Entzündung

Welche Begriffe beschreiben das Wirtschaftlichkeitsgebot?

zweckmäßig, ausreichend, notwendig

zweckmäßig, ausreichend, wünschenswert

unzweckmäßig, ausreichend, notwendig

zweckmäßig, auszeichnend, notwendig

dienlich, ausreichend, wünschenswert

Welches war das erste in Deutschland zugelassene Biologikum zur Therapie der CRSwNP?

Dupilumab

Mepolizumab

Benralizumab

Reslizumab

Omalizumab

Wie werden Dupilumab, Omalizumab und Mepolizumab appliziert?

oral

intravenös

intramuskulär

subkutan

rektal

Wann ist eine Behandlung der CRSwNP mit Biologika angezeigt?

auf Wunsch des Patienten

Wenn keine ausreichende Kontrolle durch systemische Glukokortikoide und/oder chirurgischen Eingriff erzielt werden kann.

Wenn der Patient zusätzlich Asthma hat.

Wenn eine ausreichende Kontrolle durch systemische Glukokortikoide erzielt werden kann.

Wenn eine ausreichende Kontrolle durch einen chirurgischen Eingriff erzielt werden kann.

Was gilt aktuell als therapeutischer Standard bei CRSwNP?

Dekongestiva

Sekretolytika/Mykolytika

Antihistaminika

Die Anwendung von nasalen Glukokortikosteroiden

Nasenspülungen mit NaCl

Welche Dosierung wird für Mepolizumab empfohlen?

100 mg alle vier Wochen unabhängig vom Gewicht oder anderen Faktoren

200 mg alle sechs Wochen unabhängig vom IgE-Wert

30 mg alle zwei Wochen abhängig vom Gewicht

70 mg alle vier Wochen ab einem IgE-Basiswert > 600-700 I.E/ml

600 mg alle sechs Monate