Can PM20D1 be a New Kid on the Block in Cardiovascular Risk Stratification? Do Not Run before You Can Walk.

As doenças cardiovasculares são a principal causa de morte no mundo, representando cerca de 30% de todas as mortes, principalmente em países desenvolvidos, incluindo doenças cardiovasculares e cerebrovasculares.[1] Além disso, na análise do relatório Global Burden of Diseases 2019 , os fatores de risco cardiovascular representam 75% de toda a carga cardiovascular, principalmente a hipertensão, com importante impacto na mortalidade.[1] Isso também é relevante nos países de língua portuguesa.[2] A espessura média-intimal carotídea é reconhecida há muito tempo como um marcador substituto para doença arterial coronariana e tem um impacto prognóstico relevante.[3] Por isso, é uma ferramenta útil na estratificação do risco cardiovascular.

N-acil aminoácidos (NAAA) são uma família de lipídios circulantes induzíveis pelo frio que estimulam a termogênese, e sua biossíntese em adipócitos marrons é mediada por uma enzima secretada chamada domínio Peptidase M20 contendo 1 (PM20D1).[4] A regulação da atividade de PM20D1 e NAAA no plasma sanguíneo ainda é amplamente desconhecida.[4] No entanto, o que já se sabe é que a PM20D1 circula em estreita associação com lipoproteínas de baixa e alta densidade que são poderosos coativadores da atividade da PM20D1 in vitro e a biossíntese de NAAA in vivo.[4] A albumina sérica também é um carreador fisiológico de NAAA que separa NAAA de seus locais de produção, conferindo resistência à degradação hidrolítica e estabelecendo um equilíbrio entre frações termogênicas “livres” versus inativas “ligadas”.[4]

Anormalidades no gene PM20D1 têm sido associadas a diversas doenças, principalmente doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson.[5 , 6] Há também associação com síndrome do ovário policístico.[7] Em humanos, níveis séricos aumentados de PM20D1 e seus produtos catalíticos (NAAA) também estão associados à desregulação glicêmica relacionada à obesidade, resistência à insulina e síndrome metabólica e podem ser potencialmente usados como biomarcadores clínicos para diagnóstico e monitoramento desses distúrbios.[8]

O artigo publicado por Huang et al.[9] no presente número de Arquivos Brasileiros de Cardiologia analisaram o papel da PM20D1 na aterosclerose carotídea (AC). Estudaram prospectivamente 231 pacientes com AC estabelecida (avaliada por ultrassonografia carotídea) e os compararam com o mesmo número de indivíduos saudáveis. Alguns pacientes do grupo AC foram avaliados no contexto de acidente vascular cerebral agudo. As características clínicas basais foram bem equilibradas entre os dois grupos. Como esperado, os pacientes com AC moderada a grave (incluindo aqueles com acidente vascular cerebral) apresentaram níveis mais elevados de marcadores inflamatórios, placas carotídeas mais instáveis e níveis mais elevados de colesterol LDL em comparação com indivíduos saudáveis e de gravidade leve a moderada. Os pacientes com AC apresentaram níveis mais baixos de PM20D1 em comparação com indivíduos saudáveis. Também, os pacientes com placas instáveis e AC mais grave apresentaram níveis significativamente mais baixos. Este biomarcador também está negativamente correlacionado com marcadores inflamatórios, mas não com perfis lipídicos. Nenhuma diferença foi encontrada de acordo com o índice de massa corporal. Este biomarcador apresentou boa acurácia discriminativa pela análise da curva ROC para AC (limite 5,4 ng/mL) e AC grave (3,99 ng/mL). Infelizmente, apenas relatam dados de regressão logística binária para as variáveis estudadas. Por esse motivo, não é possível confirmar com os dados disponíveis se este novo biomarcador é um preditor independente de desfecho e se tem valor prognóstico agregado em relação aos parâmetros clássicos. Além disso, os autores observaram que pacientes com níveis mais altos de PM20D1 apresentaram níveis mais baixos de colesterol LDL. No entanto, ao contrário do relato dos autores, não foi observada correlação significativa (coeficiente de correlação -0,071, p=0,126). Os autores não explicaram esse achado; se colocarmos em contexto, a relação entre eles está agora em questão. Por esse motivo, ainda existem importantes questões não respondidas sobre a interação entre os dois.

No geral, este estudo lançou alguma luz inicial sobre o possível papel dessa via na AC. No entanto, várias questões permanecem sem resposta, e também carece de informações adicionais sobre a aplicabilidade clínica do método, principalmente na prática diária, já que esse parâmetro ainda não está pronto para uso clínico.

Cardiovascular diseases are the leading cause of death worldwide, representing around 30% of all deaths, particularly in developed countries, including cardiovascular and cerebral-vascular diseases.[1] Furthermore, in the analysis of the Global Burden of Diseases 2019 report, cardiovascular risk factors represent 75% of all cardiovascular burden, particularly hypertension, with an important impact on mortality.[1] This is also relevant in Portuguese-speaking countries.[2] Carotid intima-media thickness has long been recognized as a surrogate marker for coronary artery disease and has a relevant prognostic impact.[3] For that reason, it is a useful tool in cardiovascular risk stratification.

N-acyl amino acids (NAAA) are a family of cold-inducible circulating lipids that stimulate thermogenesis, and their biosynthesis in brown adipocytes is mediated by a secreted enzyme called Peptidase M20 domain containing 1 (PM20D1).[4] PM20D1 and NAAA activity regulation in blood plasma is still largely unknown.[4] However, what is already known is that PM20D1 circulates in tight association with both low- and high-density lipoproteins that are powerful co-activators of PM20D1 activity in vitro and NAAA biosynthesis in vivo.[4] Serum albumin is also a physiologic NAAA carrier that separates NAAA away from their sites of production, conferring resistance to hydrolytic degradation and establishing an equilibrium between thermogenic “free” versus inactive “bound” fractions.[4] It has been hypothesized that lipoprotein particles are probably the main extracellular sites of NAAA biosynthesis, and this supports the concept that a lipoprotein-albumin network regulates the activity of circulating thermogenic lipid family.[4]

Abnormalities in the PM20D1 gene have been associated with several diseases, particularly neurodegenerative diseases, such as Alzheimer’s and Parkinson’s disease.[5 , 6] There is also an association with polycystic ovarian syndrome.[7] In humans, Increased serum levels of PM20D1 and its catalytic products (NAAA) are also associated with obesity-related glucose dysregulation, insulin resistance and metabolic syndrome and can be potentially used as clinical biomarkers for diagnosing and monitoring these disorders.[8]

The paper published by Huang et al.[9] in the present issue of Arquivos Brasileiros de Cardiologia studied the role of PM20D1 in carotid atherosclerosis (CA). They prospectively studied 231 patients with established CA (assessed by carotid ultrasound) and compared them with the same number of healthy individuals. Some patients in the CA group were assessed in the context of acute stroke. Baseline clinical characteristics were well balanced between both groups. As expected, patients with moderate to severe CA (including those with stroke) had higher levels of inflammatory markers, more unstable carotid plaques and higher LDL cholesterol levels compared with mild to moderate severity and healthy individuals. Patients with CA had lower levels of PM20D1 compared to healthy individuals. Also, patients with unstable plaques and more severe CA had significantly lower levels. This biomarker is also negatively correlated with inflammatory markers but not lipid profiles. No difference was found according to body mass index. This biomarker showed good discriminative accuracy by ROC curve analysis for CA (cut-off 5.4 ng/mL) and severe CA (3.99 ng/mL). Unfortunately, they only report binary logistic regression data for the studied variables. For that reason, it is not possible to confirm with the available data whether this new biomarker is an independent predictor of outcome and if it has added prognostic value compared to the classical parameters. Also, the authors observed that patients with higher levels of PM20D1 had lower LDL cholesterol levels. However, contrary to the authors’ report, no significant correlation was observed (correlation coefficient -0.071, p=0.126). The authors did not explain this finding; their relationship is now in question if we put it into context. For that reason, there are still important unanswered questions regarding the interaction between both players.

Overall, this study shed some initial light on the possible role of this pathway for CA. However, multiple questions remain unanswered, and it also lacks additional information on the clinical applicability of the method, particularly in daily practice, because this parameter is not yet ready for its clinical use.