Induction of Labor at Term with Oral Misoprostol or as a Vaginal Insert and Dinoprostone Vaginal Insert - A Multicenter Prospective Cohort Study.

Introduction The efficacy, safety, and perinatal outcome of oral misoprostol (OM), a misoprostol vaginal insert (MVI), and a dinoprostone vaginal insert (DVI) for induction of labor at term was examined in a prospective multicenter cohort study (ethics committee vote 4154-07/14). The primary aims of the study were the induction-birth interval (IBI), the cumulative delivery rates after 12 h, 24 h, and 48 h as well as the mode of delivery. Method 322 pregnant women were included in four German tertiary perinatal centers (MVI 110, DVI 64, OM 148). They did not vary in age or BMI. Statistical analysis was carried out using a multivariate linear regression analysis and binary logistic regression analysis. Results With regards to the median IBI, MVI and OM were equally effective and superior to the DVI (MVI 823 min [202, 5587]; DVI 1226 min [209, 4909]; OM 847 min [105, 5201]; p = 0.006). Within 24 hours, 64% were able to deliver with DVI, 85.5% with MVI and 87.5% with OM (p < 0.01). The rates of secondary Caesarean sections (MVI 24.5%; DVI 26.6%; OM 18.9%) did not differ significantly. Uterine tachysystole was found in 20% with MVI, 4.7% with DVI and 1.4% with OM (p < 0.001). A uterine rupture did not occur in any of the cases. Perinatal acidosis occurred (umbilical cord arterial pH < 7.10) in 8.3% with MVI, 4.7 with DVI and 1% with OM (p = 0.32). Neonatal condition was only impaired in three cases (5-minute Apgar score < 5). Summary Induction of labor at term using the prostaglandins misoprostol and dinoprostone is an effective intervention that is safe for the mother and child. Oral application of misoprostol demonstrated the highest efficacy while maintaining a favorable safety profile. The Author(s). This is an open access article published by Thieme under the terms of the Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial-License, permitting copying and reproduction so long as the original work is given appropriate credit. Contents may not be used for commercial purposes, or adapted, remixed, transformed or built upon. (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introduction

Since February 2020, media coverage on the use of the prostaglandin E1 analog misoprostol has led to considerable uncertainty among the public, but particularly pregnant women and their attending midwives and physicians 1 2 . To bring some objectivity into the debate, the German professional associations made a joint statement in which they referred to the existing medical knowledge and broad scientific basis from more than 80 randomized controlled studies on the use of oral misoprostol for induction of labor, and dozens of randomized controlled studies on its vaginal application 3 . Misoprostol is classified by the WHO as an essential medication and is recommended for induction of labor 4 . The use of 50 to a maximum of 100 µg of misoprostol orally as a single dose is recommended in the German S2k guideline 015–088 from 2020 and in a current Cochrane review by Kerr et al. 2021 5 6 .

In 2014, the misoprostol vaginal insert received European approval and was therefore also able to be used in routine clinical practice in Germany. However, after completion of the study that was submitted, the preparation was no longer sold on the German market by the manufacturer for commercial reasons.

Since summer 2021, an oral misoprostol preparation for induction of labor has once again been permitted in Germany as well 7 .

There is no direct systematic comparison between the prostaglandin vaginal insert and oral application of misoprostol in the literature to date. The aim of this prospective multicenter cohort study is to compare the efficacy and safety as well as the side effect profile of oral misoprostol (OM) for induction of labor with the vaginal inserts that are approved for that purpose containing the prostaglandin E1 analog misoprostol (MVI), or the prostaglandin E2 analog dinoprostone (DVI).

Method and Patients

322 pregnant women with an indication of induction of labor from 40/0 weeks of pregnancy (wks) were included in an investor-initiated, prospective multicenter cohort study at four German level 1 perinatal centers (173 women in Jena, 65 women in Neukölln, Berlin, 63 women in Halle (Saale), and 21 women in Tempelhof, Berlin) between July 2014 and October 2015. Only the two vaginal inserts were used in the Halle and Tempelhof, Berlin study centers. The inclusion and exclusion criteria are shown in Table 1 .

Table 1 Inclusion and exclusion criteria.

wks = week of pregnancy

Inclusion criteria

All induction indications from 40/0 wks

Late term > 41/0 wks Oligohydramnion Pre-eclampsia/pregnancy-induced hypertension Insulin-dependent gestational diabetes At the request of the pregnant women

Exclusion criteria

Previous Caesarean section or other uterine surgeries Premature rupture of membranes Duration of pregnancy < 40/0 wks Suspected placental insufficiency or fetal growth restriction Twins

Out of the 322 participants in the study, 110 patients received the misoprostol insert, 64 received the dinoprostone insert and 148 received oral misoprostol. The demographic data of the women in the study did not differ in terms of age, BMI and gravidity ( Table 2 ).

Table 2 Demographic characterization of the study population (mean values ± standard deviation), statistical analysis with Mann-Whitney U test and Fisher’s exact test: * = MVI; ** = DVI, p < 0.05.

	MVIn = 110	DVIn = 64	OMn = 148	P value
Age	29.3 ± 6.0	29.5 ± 6.0	29.7 ± 5.0	0.265
BMI (kg/m 2 )	28.7 ± 5.6	28.2 ± 6.4	28.3 ± 5.7	0.782
Pregnancy	1.6 ± 1.0	1.6 ± 1.1	1.9 ± 1.3	0.224
Parity	0.4 ± 0.7	0.4 ± 1.6	0.6 ± 0.8*, **	0.018
Primiparity	79 (72%)	45 (70%)	85 (57%)	0.034
Modified Bishop score	2.9 ± 1.5	3.3 ± 1.5*	2.7 ± 1.3**	0.016
Gestational age (days)	286.2 ± 3.6	287.2 ± 3.2	285.5 ± 3.6**	0.01

Study Protocol

The study was conducted exclusively with the institutional support of the participating hospitals, and without third-party sponsorship. The study protocol was registered with the local regulatory authorities and approved by a vote of the ethics committee of the Jena University Hospital (No. 4154–07/14). All participants were provided with extensive information, both written and oral, and gave their written consent to participate in the study.

The following dosages of the prostaglandin preparations were used over a maximum of 48 h:

Orally administered misoprostol (Cytotec, Pfizer Inc., New York, USA), initially 50 µg and subsequently 100 µg every four hours by means of 50 µg capsules produced in the hospital pharmacy (max. 500 µg/d)

Misoprostol as a vaginal insert (MVI, Misodel, Ferring Inc., Saint-Prex, Switzerland), 200 µg/24 h with 7 µg/h release (maximum 2 × 24 h)

Dinoprostone as a vaginal insert (DVI, Propess, Ferring Inc., Saint-Prex, Switzerland), 10 mg/24 h with 0.3 µg/h release (maximum 2 × 24 h)

The prostaglandin was administered until regular contractions of three contractions/10 min and/or a cervical dilation of approx. 3 cm, and was terminated immediately (vaginal insert removed) if there were any side effects (pathological CTG changes, uterine hyperstimulation). Prostaglandin was not administered over more than 48 hours; augmentation of labor using oxytocin was possible. Induction was considered unsuccessful when the woman was exhausted or requested the termination of the induction efforts, and if onset of labor could not be achieved after 48 hours.

Maternal and fetal monitoring was in line with the clinical standards for induction of labor of the respective centers. To record the condition of the fetus, a 30-minute recording of the fetal heart rate pattern (CTG) and measurement of the maternal vital signs was performed before and after administration of prostaglandin and then every two hours.

Aims of the Study

The primary aim of the study was to compare the efficacy of the induction of labor by recording the induction-birth interval (IBI), the cumulative delivery rates after 12 h, 24 h and 48 h as well as the respective mode of delivery.

The secondary aim of the study was to determine the safety of inducing labor by recording the perinatal complications (pathological fetal heart rate patterns and uterine tachysystole with consequent interventions) and the postnatal outcomes (Apgar after 1/5/10 minutes, arterial and venous umbilical pH, base excess).

Statistics

The statistical analysis was performed using a multivariate linear regression analysis, binary logistic regression analysis, chi-squared test, Kruskal-Wallis test for independent samples, Mann-Whitney U test for independent samples and Fisher’s exact test, and using SPSS where advisable in each case. Significant differences were assumed at p < 0.05.

Results

Differences were found between the treatment groups in the parameters that were recorded as influencing factors on the efficacy of induction—parity and cervical maturation measured by a semiquantitative Bishop score; therefore, an adjustment was made for these parameters in the multivariate analysis.

Efficacy

With regards to the median induction-birth interval, MVI and OM were equally effective and superior to the DVI (MVI 823 min [202, 5587]; DVI 1226 min [209, 4909]; OM 847 min [105, 5201]; p = 0.006) ( Table 3 ). Additional oxytocin augmentation was required during the course of labor in 8.2% after MVI, however, in 24.3% after OM and 36% after DVI (p < 0.001). Within 24 hours, only 64% of all women were able to give birth with DVI, however, for MVI it was 85.5%, and 87.5% for OM (p < 0.01). However, within 48 hours of the start of induction, almost all women had given birth (MVI 97.5%; OM 98.3%; DVI 93.6%). In total, 11 women delivered by secondary Caesarean section due to unsuccessful induction (OM 4%; MVI 2%; DVI 8%, ns). No differences in the rate of secondary Caesarean sections and frequency of vaginal births were observed. ( Table 3 ).

Table 3 Efficacy of induction with misoprostol vaginal insert (MVI), dinoprostone vaginal insert (DVI) and oral misoprostol (OM), multivariate regression analysis, adjusted for parity, Bishop score and gestational age. * = MVI and OM.

	MVIn = 110	DVIn = 64	OMn = 148	P value
Induction-birth interval
Median [min, max] (min)	823 [202, 5587]	1226 [209, 4909]*	847 [105, 5201]	< 0.01
within 24 h, n (%)	71 (85.5)	30 (64)*	104 (87.5)	< 0.01
within 48 h, n (%)	81 (97.5%)	44 (93.6%)	102 (98.3%)	ns
more than 48 h, n (%)	2 (2.5%)	3 (6.4%)	2 (1.7%)	ns
Augmentation with oxytocin n (%)	9 (8.2)	23 (36.0)	26 (24.3)	< 0.001
Type of delivery
Spontaneous vaginal %	68.2	64.1	70.9	0.61
Vaginal operative %	7.3	9.4	10.1	0.81
Caesarean section %	24.5	26.6	18.9	0.375
of which due to CTG pathology	87%	52%	73%
Due to birth arrest	11%	40%	23%

Safety

Pathological CTG changes tended to be more commonly an indication for operative deliveries after administrations of misoprostol (MVI 87% and OM 73%) than after dinoprostone (52%), while stalled labor after DVI led to a Caesarean section in 40% of women (MVI in 11%, OM in 23%). With MVI, uterine tachysystole was found as an expression of uterine hyperstimulation significantly more frequently than with DVI (20% vs. 4.7%) or oral misoprostol (1.4%) (p < 0.01). Uterine rupture did not occur in any of the cases.

Neonatal Outcome

All the three induction options that were compared demonstrated high therapeutic safety for the neonate ( Table 4 ). Significant differences were found in the normal physiological range of the average arterial and venous umbilical blood pH without clinical relevance. The perinatal acidosis rates with arterial pH < 7.10 were 8.3% for the MVI, 4.7% for the DVI and only 1% for OM. However, due to the low frequency, the difference was not significant. Neonatal outcome was only impaired in three cases (0.9%) in total (5 min Apgar < 5).

Table 4 Safety of induction of labor using misoprostol vaginal insert (MVI), dinoprostone vaginal insert (DVI) and oral misoprostol and perinatal outcome (mean values ± standard deviation), statistical analysis with Mann-Whitney U test and Fisher’s exact test; * = MVI and OM, p < 0.01, in [ ] number of affected neonates.

	MVIn = 110	DVIn = 64	OMn = 148	P value
Birth weight (g)	3568 ± 378	3666 ± 431	3620 ± 405	0.41
Uterine tachysystole n (%)	22 (20.0)	3 (4.7)	2 (1.4)	< 0.001
CTG pathology n (%)	57 (51.8)	18 (28.1)	40 (27.0)	< 0.001
arterial pH	7.21 ± 0.07	7.25 ± 0.08*	7.21 ± 0.09	< 0.01
pH NA < 7.10	8.3% [9]	4.7 [3]	1% [16]	0.32
venous pH	7.30 ± 0.07	7.34 ± 0.07 *	7.32 ± 0.09	< 0.01
Base excess (mmol/L)	−5.7 ± 3.15	−4.67 ± 3.49	−5.24 ± 3.23	0.14
Apgar 1 min	8.3 ± 1.4	8.6 ± 1.1	8.4 ± 1.4	0.55
Apgar 5 min	9.3 ± 1.0	9.4 ± 0.7	9.2 ± 1.1	0.71
Apgar 10 min	9.7 ± 0.6	9.8 ± 0.4	9.7 ± 0.7	0.25
Apgar 5 min < 5	0.9% [1]	0	1.4% [2]	0.64

Discussion

Induction of labor is one of the most common interventions in obstetrics, and it has steadily increased in recent years. In Germany, labor was induced in 21.9% of all births and 33% of all late-term pregnancies in 2019 8 . It has been proven that induction of labor has the benefit of reducing maternal and child morbidity, and also reducing the rate of operative deliveries 5 9 10 11 . Prostaglandin analogs are considered the method of choice for induction of labor at term, subject to pre-existing cervical maturation 12 13 .

In the present three-armed prospective multicenter study, the high efficacy and safety for patients was able to be demonstrated for the first time in a direct comparison between the use of prostaglandin vaginal inserts as indicated, and off-label administration of misoprostol for induction of labor at term.

The efficacy of both misoprostol applications was significantly superior to the dinoprostone vaginal insert. The median induction time was shorter by more than six hours and the delivery rate within 24 hours was significantly higher.

A current Cochrane review of 61 studies reports that low-dose administration of misoprostol has many advantages over other methods of induction of labor 6 .

Numerous comparative studies of DVI and MVI in recent years provide evidence for the higher efficacy of MVI and report significantly shorter induction times 14 15 16 . However, this was related to higher rates of uterine hyperstimulation, which also occurred in our study five times more frequently 14 17 .

More recent studies have compared the misoprostol vaginal insert with oral misoprostol 18 19 20 21 22 . In line with our results, Wallström et al. report a comparable IBI and delivery rate within 24 hours, however, at 50.5% and 55.7% respectively, these were quite lower than in our study population 18 . By contrast, in a Swiss cohort study, the rate of vaginal deliveries within 24 hours of MVI was higher and the IBI was significantly shorter 19 . Döbert et al. report comparable results, however, the risk of a Caesarean section was more than 2.5 times higher than after oral administration of misoprostol 20 . A randomized multicenter Finnish study found that MVI was significantly more effective than oral administration of misoprostol (IGI 24.5 h vs. 44.2 h), however, without increasing the rate of operative deliveries (34% vs. 30%) 21 . In contrast to our study design, this study used only three administrations of misoprostol per day (day one 3× 50 µg; day two 3× 100 µg).

Compared to oral administration of misoprostol and the dinoprostone vaginal insert, the misoprostol vaginal insert had a rather unfavorable safety profile with significantly higher rates of uterine hyperstimulation and CTG pathologies, however these did not result in a worse perinatal outcome in our study. In most comparative studies, more frequent uterine tachysystole has been reported for MVI 14 15 16 17 18 20 21 22 . This ultimately led to the preparation being withdrawn from the market.

However, as in our study, this has not resulted in a more unfavorable perinatal outcome compared to the dinoprostone insert 15 16 17 or oral misoprostol 18 19 21 22 . Conversely, Döbert et al. report not only significantly higher rates of Caesarean sections, but also more than 4% perinatal acidosis < 7.00 20 . After the MVI insertion duration was reduced in this hospital from 24 to 10 hours, the incidence of uterine tachysystole was able to be reduced while maintaining similar efficacy, and the perinatal outcome was able to be significantly improved 23 .

No valid conclusions could be drawn in a Cochrane meta-analysis with 14000 study participants in relation to the serious side effects of oral misoprostol that have been highlighted in the media, as these side effects occur so infrequently that a study population twice to ten times as large would have been required in order to draw valid conclusions 24 .

Strengths and Weaknesses

The strength of the study is the large number of cases and its multicentricity, which reflects the actual care profile of pregnant women at term in Germany. The significant limitation of the present multicenter prospective study is that the compared cohorts and the induction modalities were not randomized. This means that a selection bias within and between the study centers cannot be ruled out. Furthermore, questions were not asked about the subjective wellbeing and pain perception of the participants during induction of labor, therefore, no statements can be made about the individual experiences of the women in labor.

Summary

Induction of labor at term using the prostaglandins misoprostol and dinoprostone is an effective intervention that is safe for the mother and child. Oral application of misoprostol demonstrated the highest efficacy while maintaining a favorable safety profile. The misoprostol vaginal insert is associated with higher rates of uterine hyperstimulation and CTG abnormalities, although it did not lead to a higher rate of Caesarean sections, or risk to the newborn. Induction of labor using dinoprostone was associated with a considerable extension of the duration of birth, and therefore, physical and mental stress for the women in labor. Medicolegal issues are increasingly playing a role in the selection of effective treatment strategies, and causing pregnant women receiving care to feel uncertain.

Einleitung

Medienberichte zum Einsatz des Prostaglandin E1-Analogons Misoprostol haben seit Februar 2020 zu einer erheblichen Verunsicherung der Öffentlichkeit, vor allem aber von Schwangeren und deren betreuenden Hebammen und Ärzten geführt 1 2 . In einer gemeinsamen Stellungnahme der deutschen Fachgesellschaften wurde auf das vorhandene medizinische Wissen und die breite wissenschaftliche Basis aus mehr als 80 randomisiert-kontrollierten Studien zur Verwendung von oralem Misoprostol zur Geburtseinleitung und dutzenden randomisiert-kontrollierten Studien zur vaginalen Applikation verwiesen, um die Diskussion zu versachlichen 3 . Misoprostol wird von der WHO als essenzielles Medikament klassifiziert und zur Geburtseinleitung empfohlen 4 . Der Einsatz von Misoprostol oral von 50 bis maximal 100 µg Einzeldosis wird in der deutschen S2k-Leitlinie 015–088 von 2020 und einer aktuellen Cochrane-Analyse von Kerr et al. 2021 empfohlen 5 6 .

2014 erhielt ein Vaginalinsert mit Misoprostol eine europäische Zulassung und war so auch in Deutschland in der klinischen Routine einsetzbar. Nach Ende der vorgelegten Studie wurde das Präparat allerdings vom Hersteller aus kommerziellen Gründen nicht länger auf dem deutschen Markt vertrieben.

Seit Sommer 2021 ist wieder ein orales Misoprostolpräparat zur Geburtseinleitung auch in Deutschland zugelassen 7 .

Bislang gibt es in der Literatur keinen direkten systematischen Vergleich zwischen den prostaglandinhaltigen Vaginalinserten und einer oralen Misoprostolanwendung. Ziel dieser prospektiven multizentrischen Kohortenstudie ist der Vergleich der Effektivität und Sicherheit sowie des Nebenwirkungsprofils von oralem Misoprostol (MO) zur Geburtseinleitung mit den dafür zugelassenen Vaginalinserten mit dem Prostaglandin E1-Analogon Misoprostol (MVI) oder dem Prostaglandin E2-Analogon Dinoproston (DVI).

Methodik und Patienten

In eine investorinitiierte, prospektive, multizentrische Kohortenstudie wurden zwischen Juli 2014 und Oktober 2015 322 Schwangere mit einer Indikation zur Geburtseinleitung ab 40/0 SSW an 4 deutschen Perinatalzentren Level 1 (Jena 173 Schwangere, Berlin-Neukölln 65 Schwangere, Halle (Saale) 63 Schwangere, Berlin-Tempelhof 21 Schwangere) eingeschlossen. In den Studienzentren Halle und Berlin-Tempelhof wurden nur die beiden Vaginalinserts eingesetzt. Die Ein- und Ausschlusskriterien sind in Tab. 1 dargestellt.

Tab. 1 Ein- und Ausschlusskriterien.

SSW = Schwangerschaftswoche

Einschlusskriterien

Alle Einleitungsindikationen ab 40/0 SSW

Terminüberschreitung > 41/0 SSW Oligohydramnion Präeklampsie/schwangerschaftsinduzierte Hypertonie insulinpflichtiger Gestationsdiabetes auf Wunsch der Schwangeren

Ausschlusskriterien

Z. n. Sectio caesarea oder andere Uterusoperationen vorzeitiger Blasensprung Schwangerschaftsdauer < 40/0 SSW V. a. Plazentainsuffizienz oder fetale Wachstumsrestriktion Gemini

Von den 322 Studienteilnehmerinnen erhielten 110 Patientinnen das Misoprostol-Insert, 64 das Dinoproston-Insert und 148 Misoprostol oral. Die demografischen Daten der eingeschlossenen Schwangeren unterschieden sich nicht bezüglich Alter, BMI und Gravidität ( Tab. 2 ).

Tab. 2 Demografische Charakterisierung des Studienkollektivs (Mittelwerte ± Standardabweichung), statistische Analyse mit Mann-Whitney-U-Test und Exakt-Test nach Fisher: * sign. zu MVI; ** sign. zu DVI, p < 0,05.

	MVIn = 110	DVIn = 64	MOn = 148	p-Wert
Alter	29,3 ± 6,0	29,5 ± 6,0	29,7 ± 5,0	0,265
BMI (kg/m 2 )	28,7 ± 5,6	28,2 ± 6,4	28,3 ± 5,7	0,782
Gravidität	1,6 ± 1,0	1,6 ± 1,1	1,9 ± 1,3	0,224
Parität	0,4 ± 0,7	0,4 ± 1,6	0,6 ± 0,8*, **	0,018
erstgebärend	79 (72%)	45 (70%)	85 (57%)	0,034
modifizierter Bishop Score	2,9 ± 1,5	3,3 ± 1,5*	2,7 ± 1,3**	0,016
Schwangerschaftsalter (Tage)	286,2 ± 3,6	287,2 ± 3,2	285,5 ± 3,6**	0,01

Studienprotokoll

Die Studie erfolgte ausschließlich mit institutioneller Unterstützung der beteiligten Kliniken ohne Sponsoring Dritter. Das Studienprotokoll wurde den lokalen Aufsichtsbehörden angezeigt und durch Votum der Ethikkommission des Universitätsklinikums Jena genehmigt (Nr. 4154–07/14). Alle Probandinnen wurden ausführlich mündlich und schriftlich aufgeklärt und gaben ihr schriftliches Einverständnis zur Studienteilnahme.

Die Prostaglandinpräparate wurden in folgenden Dosierungen maximal über 48 h eingesetzt:

Misoprostol in oraler Applikation (Cytotec, Pfizer Inc., New York, USA) initial 50 µg und nachfolgend je 100 µg alle 4 Stunden mittels in der Klinikapotheke hergestellten 50-µg-Kapseln (max. 500 µg/d)

Misoprostol als Vaginalinsert (MVI, Misodel, Ferring Inc., Saint-Prex, Schweiz) 200 µg/24 h mit Freisetzung 7 µg/h (maximal 2 × 24 h)

Dinoproston als Vaginalinsert (DVI, Propess, Ferring Inc., Saint-Prex, Schweiz) 10 mg/24 h mit 0,3 mg/h Freisetzung (maximal 2 × 24 h)

Die Prostaglandinapplikation erfolgte bis zu regelmäßiger Wehentätigkeit von 3 Kontraktionen/10 min und/oder einer Muttermundseröffnung von ca. 3 cm und wurde bei Nebenwirkungen (pathologische CTG-Veränderungen, uterine Überstimulierung) sofort beendet (Entfernen des Vaginalinserts). Über 48 Stunden hinaus wurde kein Prostaglandin eingesetzt, eine Wehenaugmentation mit Oxytocin war möglich. Eine Einleitung galt als frustran bei Erschöpfung der Schwangeren oder deren Wunsch nach Beendigung der Einleitungsbemühungen, und wenn kein Geburtsbeginn nach 48 Stunden erreicht werden konnte.

Die maternale und fetale Überwachung entsprach den klinischen Standards zur Geburtseinleitung der jeweiligen Zentren. Zur Erfassung des fetalen Zustandes erfolgte vor und nach Beginn der Prostaglandinapplikation und dann alle 2 Stunden jeweils eine 30-minütige Aufzeichnung des fetalen Herzfrequenzmusters (CTG) und Messung der maternalen Vitalparameter.

Studienziele

Das primäre Studienziel war der Vergleich der Effektivität der Geburtseinleitung durch Erfassung des Induktions-Geburtsintervalls (IGI), der kumulativen Entbindungsraten nach 12 h, 24 h und 48 h sowie des jeweiligen Entbindungsmodus.

Als sekundäres Studienziel wurde die Sicherheit der Geburtseinleitung durch Erfassung perinataler Komplikationen (pathologischer fetaler Herzfrequenzmuster und uteriner Tachysystolien mit daraus folgenden Interventionen) und des postnatalen Outcomes (Apgar nach 1/5/10 Minuten, umbilikaler pH arteriell und venös, Base Excess) festgelegt.

Statistik

Die statistische Auswertung erfolgte mittels multivariater linearer Regressionsanalyse, binärer logistische Regressionsanalyse, Chi-Quadrat-Test, Kruskal-Wallis-Test für unabhängige Stichproben, Mann-Whitney-U-Test für unabhängige Stichproben und Exakt-Test nach Fisher, wo jeweils angezeigt unter Nutzung von SPSS. Signifikante Unterschiede wurden bei p < 0,05 angenommen.

Ergebnisse

In den als Einflussfaktoren auf die Effektivität einer Einleitung erfassten Parameter Parität und die Muttermundsreifung erfassendem semiquantitativen BISHOP-Score wurden Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt, sodass in der multivariaten Analyse eine Adjustierung auf diese Parameter erfolgte.

Effektivität

Hinsichtlich des medianen Induktions-Geburtsintervalls waren MVI und MO äquieffektiv und dem DVI überlegen (MVI 823 min [202, 5587]; DVI 1226 min [209, 4909]; MO 847 min [105, 5201]; p = 0,006) ( Tab. 3 ). Eine zusätzliche Oxytocinaugmentation war im Geburtsverlauf in 8,2% nach MVI, jedoch in 24,3% nach MO und 36% nach DVI notwendig (p < 0,001). Innerhalb von 24 Stunden konnten nur 64% aller Frauen mit DVI, jedoch 85,5% mit MVI und 87,5% mit MO entbunden werden (p < 0,01). Dagegen hatten fast alle Frauen innerhalb von 48 Stunden nach Einleitungsbeginn geboren (MVI 97,5%; MO 98,3%; DVI 93,6%). Aufgrund einer frustranen Einleitung wurden insgesamt 11 Frauen per sekundärer Sectio entbunden (MO 4%; MVI 2%; DVI 8%, n. s.). Es konnten keine Unterschiede in der Rate von sekundärer Sectio caesarea und der Häufigkeit vaginaler Geburten beobachtet werden ( Tab. 3 ).

Tab. 3 Effektivität der Einleitung mit Misoprostol-Vaginalinsert (MVI), Dinoproston-Vaginalinsert (DVI) und Misoprostol oral (MO), Multivariate Regressionsanalyse, adjustiert auf Parität, Bishop-Score und Schwangerschaftsalter; * sign. zu MVI und MO.

	MVIn = 110	DVIn = 64	MOn = 148	p-Wert
Induktions-Geburtsintervall
Median [Min, Max] (min)	823 [202, 5587]	1226 [209, 4909]*	847 [105, 5201]	< 0,01
innerhalb 24 h, n (%)	71 (85,5)	30 (64)*	104 (87,5)	< 0,01
innerhalb 48 h, n (%)	81 (97,5%)	44 (93,6%)	102 (98,3%)	n. s.
mehr als 48 h, n (%)	2 (2,5%)	3 (6,4%)	2 (1,7%)	n. s.
Augmentation Oxytocin n (%)	9 (8,2)	23 (36,0)	26 (24,3)	< 0,001
Geburtsmodus
vaginal spontan %	68,2	64,1	70,9	0,61
vaginal operativ %	7,3	9,4	10,1	0,81
Sectio caesarea %	24,5	26,6	18,9	0,375
davon wg. CTG-Pathologie	87%	52%	73%
wg. Geburtsstillstand	11%	40%	23%

Sicherheit

Pathologische CTG-Veränderungen waren tendenziell häufiger eine Indikation für operative Entbindungen nach den Misoprostolapplikationen (MVI 87% und MO 73%) als nach Dinoproston (52%), während ein Geburtsstillstand in 40% nach DVI zu einer Sectio caesarea führte (MVI in 11%, MO in 23%). Beim MVI fand sich signifikant häufiger eine uterine Tachysystolie als Ausdruck einer uterinen Überstimulierung als unter DVI (20% vs. 4,7%) oder oralem Misoprostol (1,4%) (p < 0,01). In keinem Fall trat eine Uterusruptur auf.

Neonatales Outcome

Bei allen 3 verglichenen Einleitungsoptionen war eine hohe therapeutische Sicherheit für das Neugeborene nachweisbar ( Tab. 4 ). Es fanden sich signifikante Unterschiede im physiologischen Normalbereich des mittleren arteriellen und venösen Nabelblut-pH ohne klinische Relevanz. Die perinatalen Azidoseraten mit arteriellem pH < 7,10 lagen bei 8,3% für das MVI, 4,7% für das DVI und nur 1% für MO, waren aber aufgrund der geringen Häufigkeit nicht signifikant different. In nur 3 Fällen (0,9%) insgesamt war der neonatale Zustand (5-min-Apgar < 5) beeinträchtigt.

Tab. 4 Sicherheit der Geburtseinleitung mittels Misoprostol-Vaginalinsert (MVI), Dinoproston-Vaginalinsert (DVI) und Misoprostol oral und perinatales Outcome (Mittelwerte ± Standardabweichung), statistische Analyse mit Mann-Whitney-U-Test und Exakt-Test nach Fisher; *sign. zu MVI und MO, p < 0,01, in [ ] Anzahl betroffener Neugeborener.

	MVIn = 110	DVIn = 64	MOn = 148	p-Wert
Geburtsgewicht (g)	3568 ± 378	3666 ± 431	3620 ± 405	0,41
uterine Tachysystolie n (%)	22 (20,0)	3 (4,7)	2 (1,4)	< 0,001
CTG-Pathologie n (%)	57 (51,8)	18 (28,1)	40 (27,0)	< 0,001
pH arteriell	7,21 ± 0,07	7,25 ± 0,08*	7,21 ± 0,09	< 0,01
pH NA < 7,10	8,3% [9]	4,7 [3]	1% [16]	0,32
pH venös	7,30 ± 0,07	7,34 ± 0,07 *	7,32 ± 0,09	< 0,01
Base Excess (mmol/l)	−5,7 ± 3,15	−4,67 ± 3,49	−5,24 ± 3,23	0,14
Apgar 1 min	8,3 ± 1,4	8,6 ± 1,1	8,4 ± 1,4	0,55
Apgar 5 min	9,3 ± 1,0	9,4 ± 0,7	9,2 ± 1,1	0,71
Apgar 10 min	9,7 ± 0,6	9,8 ± 0,4	9,7 ± 0,7	0,25
Apgar 5 min < 5	0,9% [1]	0	1,4% [2]	0,64

Diskussion

Geburtseinleitungen ist eine der häufigsten Interventionen in der Geburtshilfe und in den letzten Jahren kontinuierlich angestiegen. In Deutschland wurden 2019 21,9% aller Geburten und 33% aller Terminüberschreitungen eingeleitet 8 . Der Nutzen einer Geburtseinleitung zur Senkung der mütterlichen und kindlichen Morbidität und ebenso der Rate operativer Geburtsbeendigungen ist belegt 5 9 10 11 . Für die Geburtseinleitung am Termin gelten Prostaglandin-Analoga in Abhängigkeit der vorbestehenden Zervixreifung als Mittel der Wahl 12 13 .

In der hier präsentierten 3-armigen prospektiven Multicenterstudie konnte erstmals im direkten Vergleich die hohe Effektivität und Patientensicherheit zwischen dem indikationsgerechten Einsatz prostaglandinhaltiger Vaginalinserts und dem Off-Label-Use einer oralen Misoprostolanwendung zur Geburtseinleitung am Termin nachgewiesen werden.

Die Effektivität beider Misoprostolanwendungen war dem dinoprostonhaltigen Vaginalinsert signifikant überlegen. Die mediane Einleitungszeit war um über 6 Stunden kürzer und die Entbindungsrate innerhalb von 24 Stunden signifikant höher.

Eine aktuelle Cochrane-Analyse von 61 Studien berichtet, dass eine niedrig dosierte orale Misoprostolanwendung viele Vorteile gegenüber anderen Methoden zur Geburtseinleitung aufweist 6 .

Zahlreiche Vergleichsstudien von DVI und MVI der letzten Jahre belegen die höhere Effektivität von MVI und berichten über signifikant kürzere Einleitungszeiten 14 15 16 . Erkauft wird dies jedoch durch eine höhere Rate an uterinen Überstimulierungen, die auch im unserer Studie 5-fach häufiger auftraten 14 17 .

Neuere Studien verglichen das misoprostolhaltige Vaginalinsert mit oralem Misoprostol 18 19 20 21 22 . Wallström et al. berichten in Übereinstimmung mit unseren Ergebnissen von einer vergleichbaren IGI und Entbindungsrate innerhalb von 24 Stunden, die aber mit nur 50,5% bzw. 55,7% deutlich niedriger lag als in unserem Kollektiv 18 . In einer Schweizer Kohortenstudie waren dagegen die Rate an vaginalen Entbindungen innerhalb von 24 Stunden nach MVI höher und die IGI signifikant kürzer 19 . Gleiche Ergebnisse berichten Döbert et al., aber das Risiko für eine Sectio war mehr als 2,5-fach höher als nach oraler Misoprostolapplikation 20 . Eine randomisierte Multicenterstudie aus Finnland fand MVI signifikant effektiver als die orale Misoprostolgabe (IGI 24,5 h vs. 44,2 h), ohne jedoch die Rate an operativen Entbindungen zu erhöhen (34% vs. 30%) 21 . Im Unterschied zu unserem Studiendesign verwendete diese Studie nur 3 Misoprostolgaben pro Tag (Tag 1 3 × 50 µg; Tag 2 3 × 100 µg).

Das misoprostolhaltige Vaginalinsert wies im Vergleich zur oralen Misoprostolanwendung und dem dinoprostonhaltigen Vaginalinsert ein eher ungünstiges Sicherheitsprofil mit signifikant höheren Raten an uterinen Überstimulationen und CTG-Pathologien auf, die jedoch in unserer Studie nicht zu einem schlechteren perinatologischen Outcome führten. In den meisten Vergleichsstudien wurden für MVI häufigere uterine Tachysystolien berichtet 14 15 16 17 18 20 21 22 , was letztlich auch mit zum Rückzug des Präparats vom Markt führte.

Wie in unserer Studie führte dies jedoch nicht zu einem ungünstigeren perinatalen Outcome im Vergleich zum Dinoproston-Insert 15 16 17 oder oralem Misoprostol 18 19 21 22 . Döbert et al. berichten dagegen nicht nur über eine signifikant höhere Sectiorate, sondern auch von mehr als 4% perinatalen Azidosen < 7,00 20 . Nachdem in dieser Klinik die MVI-Einlagedauer von 24 auf 10 Stunden reduziert wurde, konnten bei vergleichbarer Effektivität das Auftreten uteriner Tachysystolien reduziert und das perinatale Outcome signifikant verbessert werden 23 .

Zu den in der Medienberichterstattung hervorgehobenen gravierenden Nebenwirkungen von oralem Misoprostol konnte in einer Cochrane-Metaanalyse mit 14000 Studienteilnehmerinnen keine validen Aussagen getroffen werden, da diese so selten auftraten, dass hierfür eine doppelt bis 10-mal so große Studienpopulation nötig gewesen wäre 24 .

Stärken und Schwächen

Die Stärke der Studie ist die große Fallzahl und ihre Multizentrizität, die das tatsächliche Versorgungsprofil von Schwangeren am Termin in Deutschland widerspiegelt. Die wesentliche Limitation der vorgestellten multizentrischen prospektiven Studie ist, dass die verglichenen Kohorten und die Einleitungsmodalitäten nicht randomisiert waren. Damit kann ein Selektionsbias innerhalb und zwischen den Studienzentren nicht ausgeschlossen werden. Des Weiteren wurde das subjektive Befinden und Schmerzerleben während der Geburtseinleitung nicht erfragt, sodass zum individuellen Erleben der Kreißenden keine Aussagen gemacht werden können.

Zusammenfassung

Die Geburtseinleitung am Termin mit den Prostaglandinen Misoprostol und Dinoproston ist eine effektive und für Mutter und Kind sichere Intervention. Die höchste Effektivität bei gleichzeitig günstigstem Sicherheitsprofil weist die orale Misoprostolanwendung auf. Das Misoprostol-Vaginalinsert geht mit höheren Raten an uterinen Überstimulationen und CTG-Auffälligkeiten einher, wenngleich dies nicht zu einer höheren Kaiserschnittfrequenz oder einer Gefährdung des Neugeborenen geführt hat. Die Geburtseinleitung mit Dinoproston ging mit einer deutlichen Verlängerung der Geburtsdauer und damit physischen und psychischen Belastungen der Kreißenden einher. Medikolegale Probleme spielen eine zunehmende Rolle bei der Auswahl der effektivsten Therapiestrategie und führen zur Verunsicherung der betreuten Schwangeren.