[ANCA-associated vasculitis].

Anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitides (AAV) are rheumatic diseases characterized by small-to-medium vessel vasculitis. Three different entities can be distinguished: granulomatosis with polyangiitis (GPA), microscopic polyangiitis (MPA) and eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA). While lung and renal involvement are typical manifestations of both GPA and MPA, EGPA usually shows paranasal sinus and lung involvement as well as a history of bronchial asthma. Furthermore, EGPA is frequently associated with cardiac disease and peripheral neuropathy. Cyclophosphamide or rituximab, combined with glucocorticoids, are used to induce remission of severe disease. Maintenance therapy options include rituximab as the first-line treatment, as well as methotrexate or azathioprine plus low-dose glucocorticoids.

Lernziele

Nach der Lektüre dieses Beitrags …

kennen Sie die typischen Manifestationen der einzelnen ANCA-assoziierten Vaskulitiden.

können Sie die notwendigen diagnostischen Maßnahmen einschließlich der erforderlichen Laborbestimmungen indizieren.

sind Sie in der Lage, die etablierten und möglichen neuen medikamentösen Therapieprinzipien korrekt anzuwenden.

Einleitung

Die mit antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (ANCA) assoziierten Vaskulitiden (AAV) sind häufig schwere Systemerkrankungen mit Gemeinsamkeiten hinsichtlich Pathogenese, Klinik, Diagnostik und Therapie. Im Laufe der Jahrzehnte hat sich die Behandlung mit der Einführung neuer Immunsuppressiva (wie Cyclophosphamid [CYC] in den 1970er-Jahren und Rituximab [RTX] in den letzten 10 Jahren) verändert, wodurch das Langzeitoutcome deutlich verbessert werden konnte: Unbehandelt betrug das mittlere Überleben in historischen Arbeiten 5 Monate [1], während heute die 5‑Jahres-Überlebensrate bei 70 % liegt [2].

Schwere Systemerkrankungen

Langzeitoutcome

Fallbeispiel Teil 1

Ein 49-jähriger männlicher Patient stellt sich mit Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust und Hämoptysen in der Notaufnahme vor. Er berichtet außerdem von einem chronischen Schnupfen mit behinderter Nasenatmung. Vorerkrankungen lassen sich nicht eruieren.

Nomenklatur und Einteilung

Die heutigen Bezeichnungen der einzelnen AAV gehen auf die Chapel-Hill-Konsensuskonferenz (CHCC) von 2012 zurück, in der eine revidierte Fassung der ersten Konsensuskonferenz aus dem Jahr 1990 erarbeitet wurde; dabei wurde ein Wechsel von Eponymen („Morbus Wegener“) hin zu pathophysiologisch geprägten Bezeichnungen („Granulomatose mit Polyangiitis“) empfohlen [3]. Der Auslöser für diese Änderung war das Bekanntwerden von Friedrich Wegeners Verbindungen zum Nationalsozialismus [4]. Es werden drei Formen der AAV unterschieden:

Chapel-Hill-Konsensuskonferenz

Granulomatose mit Polyangiitis (GPA; ehemals Morbus Wegener)

Mikroskopische Polyangiitis (MPA)

Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA, ehemals Churg-Strauss-Syndrom)

Die Namen der Erkrankungen enthalten somit wesentliche klinische und histopathologische Merkmale: Alle Erkrankungen gehen mit einer Vaskulitis kleiner bis mittelgroßer Gefäße einher. Die GPA ist zusätzlich durch eine granulomatöse Entzündung gekennzeichnet, die EGPA durch eine periphere Eosinophilie sowie eosinophile Organinfiltration. Die MPA hingegen manifestiert sich allein mit einer nekrotisierenden Vaskulitis der kleinen Gefäße [3].

Granulomatöse Entzündung

Periphere Eosinophilie

Eosinophile Organinfiltration

Nekrotisierende Vaskulitis

Die weltweit erste genomweite Assoziationsstudie zu GPA und MPA zeigt, dass die beiden Erkrankungen einen distinkten genetischen Hintergrund haben; interessanterweise bestand in dieser Studie zwischen den als signifikant identifizierten genetischen Risikofaktoren und dem Serostatus (Proteinase-3[PR3]-ANCA/Myeloperoxidase[MPO]-ANCA) eine stärkere genetische Assoziation als mit dem klinischen Syndrom (GPA/MPA; [5]). Es gibt daher Stimmen, die eine serologische Einteilung nach ANCA-Spezifität (PR3- vs. MPO-Antikörper) anstelle der klinischen Einteilung (GPA vs. MPA) favorisieren [6]. Zu bemerken ist allerdings, dass der ANCA-Status bei der GPA in der sogenannten lokalisierten Phase oft (noch) negativ ist [7] und bei der EGPA auch über den Krankheitsverlauf in bis zu 50 % der Fälle negativ bleibt [8, 9], sodass eine Klassifikation allein anhand des ANCA-Status für alle Formen und Stadien der AAV nicht ausreichend erscheint [5].

Genomweite Assoziationsstudie

Serologische Einteilung

ANCA-Status

Es gibt bis heute keine diagnostischen Kriterien für die AAV. Ersatzweise werden die erst kürzlich veröffentlichten Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology (ACR) und der European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) von 2022 sowie die Definitionen der CHCC von 2012 herangezogen (Tab. 1; [3, 10, 11, 12]).

Erkrankung	ACR/EULAR	CHCC
Granulomatose mit Polyangiitis	Klinisch:	Nekrotisierende granulomatöse Entzündung, die meist die oberen und unteren Atemwege betrifft, und nekrotisierende Vaskulitis, die kleine bis mittelgroße Gefäße (z. B. Kapillaren, Venolen, Arteriolen, Arterien und Venen) betrifft. Nekrotisierende Glomerulonephritis ist häufig
	Nasenbeteiligung mit blutigem Ausfluss, Ulzerationen, Verkrustungen, Verstopfung oder Septumdefekt/-perforation +3
	Knorpelbeteiligung mit Entzündung von Nasen‑/Ohrknorpel, Heiserkeit, Stridor, endobronchialer Beteiligung oder Sattelnase +2
	Schallleitungs- oder sensorineuraler Hörverlust +1
	Laborchemisch/bildgebend/histologisch:
	Positive c‑ANCA oder PR3-Antikörper +5
	Pulmonale Knötchen, Infiltrate oder Kavernen +2
	Granulome, extravaskuläre granulomatöse Entzündung, Riesenzellen +2
	Entzündung, Konsolidierung oder Erguss der (para-)nasalen Sinus oder des Mastoids +1
	Pauci-immune GN +1
	Positive p‑ANCA oder MPO-Antikörper −1
	Periphere Eosinophilie ≥ 1 ∙ 109/l −4
	≥ 5 Punkte für Klassifikation erforderlich
Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis	Klinisch:	Eosinophilenreiche und nekrotisierende granulomatöse Entzündung, die häufig die Atemwege betrifft, und nekrotisierende Vaskulitis, die prädominant kleine bis mittelgroße Gefäße betrifft und mit Asthma und Eosinophilie assoziiert ist. ANCA treten häufiger auf, wenn eine Glomerulonephritis vorhanden ist
	Obstruktive Atemwegserkrankung +3
	Nasale Polypen +3
	Mononeuritis multiplex +1
	Laborchemisch und histologisch:
	Eosinophilie ≥ 1 ∙ 106/l +5
	Extravaskuläre Eosinophilen-prädominante Entzündung in der Biopsie +2
	Positiver Test auf c‑ANCA oder PR3-ANCA −3
	Hämaturie −1
	≥ 6 Punkte für Klassifikation erforderlich
Mikroskopische Polyangiitis	Klinisch:	Nekrotisierende Vaskulitis mit wenig oder ohne Immunkomplexablagerungen, hauptsächlich kleine Gefäße betreffend (z. B. Kapillaren, Venolen oder Arteriolen). Nekrotisierende Arteriitis, die kleine und mittelgroße Arterien betrifft, kann vorkommen. Nekrotisierende Glomerulonephritis ist sehr häufig. Pulmonale Kapillaritis tritt häufig auf. Granulomatöse Entzündung kommt nicht vor
	Nasale Beteiligung: blutiger Schnupfen, Ulzera, Krusten, Obstruktion, septaler Defekt/Perforation −3
	Laborchemisch/bildgebend/histologisch:
	Positiver Test auf p‑ANCA oder MPO-ANCA +6
	Fibrose oder interstitielle Lungenerkrankung +3
	Pauci-immune GN in der Biopsie +3
	Positiver Test auf c‑ANCA oder PR3-ANCA −1
	Eosinophilie ≥ 1 ∙ 106/l −4
	≥ 5 Punkte für Klassifikation erforderlich

ACR American College of Rheumatology, ANCA antineutrophile zytoplasmatische Antikörper, c‑ANCA zytoplasmatische antineutrophile zytoplasmatische Antikörper, CHCC Chapel-Hill-Konsensuskonferenz, EULAR European Alliance of Associations for Rheumatology, GN Glomerulonephritis, MPO Myeloperoxidase, p‑ANCA perinukleäre antineutrophile zytoplasmatische Antikörper, PR3 Proteinase 3

Merke

Auch wenn die drei Erkrankungen GPA, MPA und EGPA unter dem Begriff AAV zusammengefasst werden, gibt es Frühformen oder bestimmte Verlaufsformen, die ANCA-negativ sind. Der fehlende Nachweis von ANCA schließt eine Erkrankung nicht aus.

Epidemiologie

Die AAV sind seltene Erkrankungen mit einer in den letzten Jahren steigenden Inzidenz; derzeit liegt sie bei etwa 25/1.000.000 pro Jahr für alle AAV (Tab. 2; [13, 16]). AAV sind Erkrankungen des höheren Erwachsenenalters, die höchste Inzidenz findet sich zwischen dem 55. und 69. Lebensjahr, die meisten Patienten sind älter als 40 Jahre [17]. Dennoch können AAV auch bei Kindern auftreten [18]. Die Erkrankungen sind etwas häufiger bei Männern als bei Frauen [17].

Erkrankung	Inzidenz (/1.000.000 Einwohner und Jahr; [13])	Prävalenz (/1.000.000 Einwohner; [13])	ANCA-Spezifität	Typisches ANCA-Zielantigen [8, 14, 15]
Granulomatose mit Polyangiitis	15,6	261	c‑ANCA	Proteinase 3 (bis zu 84 % der Fälle)
Mikroskopische Polyangiitis	6,5	58,2	p‑ANCA	Myeloperoxidase (bis zu 96 % der Fälle)
Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis	2,7	32,9	p‑ANCA	Myeloperoxidase (23 % der Fälle)

ANCA antineutrophile zytoplasmatische Antikörper, c‑ANCA zytoplasmatische antineutrophile zytoplasmatische Antikörper, p‑ANCA perinukleäre antineutrophile zytoplasmatische Antikörper

Seltene Erkrankungen

Höheres Erwachsenenalter

Klinik

Die AAV induzieren je nach Organbefall unterschiedlichste klinische Symptome. Allgemeinsymptome wie Fieber, Gewichtsverlust und Nachtschweiß (B‑Symptomatik) finden sich häufig und können bei allen AAV auftreten. Wichtig ist, dass die GPA und EGPA in der Regel einen stadienhaften Verlauf aufweisen und die verschiedenen AAV Prädilektionen für einen bestimmten Organbefall haben. Einen Überblick über mögliche Manifestationen gibt Abb. 1, die Häufigkeiten bei den einzelnen AAV sind in Tab. 3 dargestellt.

Symptom	Granulomatose mit Polyangiitis (%)	Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (%)	Mikroskopische Polyangiitis (%)
Allgemeinsymptome	40–100	50–78	92
Nierenbeteiligung	58	19–22	79
Lungenbeteiligung	53	61–91	50
Muskuloskeletale Beschwerden	60	61–69	81
Hals-Nasen-Ohren-Trakt	93	48–93	2
Augenbeteiligung	30	7–12	10
Hautbeteiligung	20	40–49	17
Kardiale Beteiligung	13	47	6
Beteiligung des zentralen Nervensystems	10	5–15	2
Peripher-neurologische Beteiligung	40	51–77	39
Gastrointestinale Beteiligung	2	23–29	4

B‑Symptomatik

Stadienhafter Verlauf

Prädilektionen

Granulomatose mit Polyangiitis

Die GPA beginnt in der Regel mit einer auf den Hals-Nasen-Ohren(HNO)-Trakt (Rhinitis, Sinusitis) und gegebenenfalls auf die Lunge (pulmonale Raumforderungen) beschränkten Erkrankung (lokalisiertes Stadium oder Initialphase; [19]). Systemische Symptome fehlen und ANCA sind in der Regel negativ.

HNO-Trakt

Lunge

Lokalisiertes Stadium

Typische Symptome sind Epistaxis, „blutig-borkiger“ Schnupfen (zum Teil mit eitrigem Ausfluss) und Zeichen der Sinusitis (zu selteneren Manifestationen siehe Abb. 1). Die chronische nekrotisierende Entzündung kann zu einer Septumperforation und zur typischen Sattelnase (Abb. 2) führen.

Septumperforation

Sattelnase

Eine Beteiligung der Lunge ist häufig. Gekennzeichnet ist sie vor allem durch die Bildung von Granulomen und zum Teil ausgeprägten Kavernen (Abb. 3), hier muss eine Tuberkulose differenzialdiagnostisch bedacht werden. Selten können Raumforderungen retroorbital auftreten [20, 21].

Tuberkulose

Etwa 5 % der Patienten mit GPA verbleiben dauerhaft in einem lokalisierten Stadium [7]. Auch wenn sich diese Abortivform ohne Vaskulitismanifestationen darstellt und oft ANCA-negativ ist, wird sie der GPA zugerechnet. Aufgrund der Klinik und Histopathologie ist das auch sinnvoll, da sie identisch mit den HNO-Manifestationen der „generalisierten Erkrankung“ ist. In der Regel „generalisiert“ die lokalisierte Erkrankung aber im Verlauf. Neben einer B‑Symptomatik treten dann klassische Vaskulitismanifestationen auf, insbesondere an Lunge (alveoläre Hämorrhagie, pulmonale Kapillaritis) und Niere (rapid-progressive Glomerulonephritis [RPGN]). Eine alveoläre Hämorrhagie kann mit Hämoptysen einhergehen und einen ausgeprägten, Hämoglobin(Hb)-wirksamen Blutverlust verursachen, der zur Beatmungspflicht führen kann.

Abortivform

Klassische Vaskulitismanifestationen

Niere

Auch eine Beteiligung der Nieren als pauci-immune RPGN ist eine häufige und schwere Komplikation, die zu einer intermittierenden oder dauerhaften Dialysepflicht führen kann (weitere Organmanifestationen in Abb. 1 und Tab. 3).

Pauci-immune RPGN

Dialysepflicht

Merke

Die GPA ist die häufigste AAV. Sie ist insbesondere mit PR3-ANCA assoziiert, hat einen stadienhaften Verlauf und eine Prädilektion für HNO-Trakt, Lunge und Niere.

Fallbeispiel Teil 2

Laborchemisch fallen ein Kreatinin von 585 μmol/l und ein C‑reaktives Protein von 188 mg/l auf, im Urin findet sich eine geringe, unselektive Proteinurie und es lassen sich Akanthozyten nachweisen. Der Patient gibt an, trotz normaler Trinkmenge täglich weniger als einen knappen Liter Urin auszuscheiden. Aufgrund der Hämoptysen wird notfallmäßig eine Computertomographie (CT) des Thorax veranlasst.

Mikroskopische Polyangiitis

Die MPA ist als reine Vaskulitis kleiner und mittelgroßer Gefäße durch eine Prädilektion für Lunge (alveoläre Hämorrhagie durch pulmonale Kapillaritis) und Niere (RPGN) charakterisiert. Eine Übersicht über weitere Organmanifestationen gibt Tab. 3. Interessanterweise ist eine interstitielle Lungenerkrankung („interstitial lung disease“ [ILD]) bei der MPA deutlich häufiger zu finden als bei der GPA oder EGPA, sie betrifft 7–15 % der Patienten [14, 22]. Die MPA ist daher eine relevante Differenzialdiagnose bei Erstdiagnose einer vermeintlich idiopathischen ILD; Patienten mit MPA-ILD weisen eine ungünstigere Prognose auf [14].

Interstitielle Lungenerkrankung

Bei der MPA sind häufig Niere und Lunge betroffen. Typischerweise besteht eine Assoziation mit einem MPO-ANCA.

Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis

Die EGPA ist in der Regel durch ein vorbestehendes, oft im Erwachsenenalter auftretendes und therapierefraktäres Asthma gekennzeichnet (Prodromalphase). In dieser Phase kann – wie bei einer isolierten klassischen Asthmaerkrankung – bereits eine Eosinophilie vorliegen; oft besteht auch eine (allergische) Rhinitis oder Sinusitis. Das Vollbild der Erkrankung ist dann durch eine eosinophile Organinfiltration und eine Vaskulitis kleiner bis mittelgroßer Gefäße gekennzeichnet.

Prodromalphase

Eine Beteiligung der Lunge in Form von Infiltraten (eosinophile Alveolitis) ist häufig. Weitere typische Organbeteiligungen sind die Mononeuritis multiplex sowie eine kardiale und gastrointestinale Beteiligung, beispielsweise mit Blutungen durch Ulzera [8, 9]. Histologisch findet sich eine extravaskuläre eosinophile Organinfiltration.

Eosinophile Alveolitis

Mononeuritis multiplex

Ulzera

Die „klassischen“ Vaskulitismanifestationen an Lunge und Niere sind bei der EGPA seltener als bei GPA/MPA. Wenn sie auftreten, sind sie in der Regel mit einem Nachweis von ANCA, und zwar fast ausschließlich von MPO-ANCA, assoziiert. Generell wird daher diskutiert, dass die EGPA eigentlich zwei Phänotypen aufweist: einen prädominant eosinophilen Phänotyp, der vor allem durch eine eosinophile Organinfiltration (beispielsweise mit Herzbeteiligung) gekennzeichnet und ANCA-negativ ist, sowie einen Phänotyp mit einem prädominant vaskulitischen Verlauf mit typischer Lungen- und Nierenbeteiligung (alveoläre Hämorrhagie und RPGN wie bei GPA/MPA), der MPO-ANCA-positiv ist und damit der MPA ähnelt. Diesen Phänotypen liegen auch unterschiedliche genetische Risikofaktoren zugrunde, wie in der weltweit ersten genomweiten Assoziationsstudie herausgearbeitet werden konnte. Diese zeigte eine enge Assoziation zwischen der ANCA-positiven EGPA und dem humanen Leukozytenantigen HLA-DQ, während dieser Zusammenhang bei der ANCA-negativen EGPA nicht nachgewiesen werden konnte [23]. Der HLA-DQ-Locus ist auch ein genetischer Risikofaktor der MPA [5].

Zwei Phänotypen

Genetische Risikofaktoren

HLA-DQ

Aufgrund der häufig stark ausgeprägten peripheren Eosinophilie sind sowohl die eosinophile Leukämie als auch das Hypereosinophiliesyndrom (HES) wichtige Differenzialdiagnosen.

Periphere Eosinophilie

Die EGPA weist zwei Phänotypen auf, die sich auch genetisch unterscheiden; einen prädominant vaskulitischen Phänotyp mit Assoziation zu MPO-ANCA und einen prädominant eosinophilen Phänotyp, der in der Regel ANCA-negativ ist. Insgesamt sind nur etwa 40 % der Patienten mit EGPA ANCA-positiv. Beide Phänotypen können überlappen; auch ANCA-negative Formen werden, sofern sie die Klassifikationskriterien erfüllen, als EGPA und damit als AAV aufgefasst.

Fallbeispiel Teil 3

In der CT des Thorax zeigen sich rechts zentral kavernöse Veränderungen und diffuse Infiltrate. Ein Anhalt für eine Tuberkulose ergibt sich bei negativer Polymerase-Kettenreaktions(PCR)-Untersuchung im Sputum und unauffälligem Interferon-γ-release-Assay (IGRA) nicht. Laborchemisch lassen sich hochtitrig PR3-ANCA nachweisen. Bei Verdacht auf eine GPA mit pulmonaler Beteiligung und Glomerulonephritis erfolgt eine Nierenbiopsie. Diese zeigt multiple Glomeruli mit fibrozellulärem Halbmond, Immunkomplexe lassen sich nicht nachweisen.

Stadien und Verlauf

Vonseiten der European League Against Rheumatism (EULAR) wurden Krankheitsstadien definiert, die insbesondere auf die GPA angewendet werden können (Tab. 4; [24]).

Stadium	Vaskulitis außerhalb von Hals-Nasen-Ohren-Trakt und Lunge	Bedrohte Organfunktion	Weitere Charakteristika	Kreatinin (μmol/l)
Lokalisiert	Nein	Nein	Keine B‑Symptomatik, ANCA in der Regel negativ	< 120
Frühsystemisch	Ja	Nein	B‑Symptomatik, ANCA negativ oder positiv	< 120
Generalisiert	Ja	Ja	ANCA positiv	< 500
Schwer	Ja	Organversagen	ANCA positiv	> 500
Refraktär	Ja	Ja	SOC nicht erfolgreich	Jedes

ANCA antineutrophile zytoplasmatische Antikörper, SOC „standard of care“

Diagnostik

Biopsie

Für die Diagnosesicherung ist der histologische Nachweis der typischen CHCC-Kriterien sinnvoll. Bei der GPA lässt sich der Nachweis einfach über eine unkomplizierte Biopsie der Nasenschleimhaut führen. Bei Organbeteiligung muss das Risiko individuell abgewogen werden, etwa bei ungünstig gelegener Lungenbeteiligung. Sofern der Verdacht auf eine Nierenbeteiligung besteht, empfiehlt sich aufgrund der hohen diagnostischen Ausbeute eine Nierenbiopsie (Abb. 4; [24]). Wichtige Hinweise auf einen Nierenbefall gibt das Kreatinin bzw. die glomeruläre Filtrationsrate. Zudem ist typischerweise ein nephritisches Urinsediment nachweisbar, das heißt eine unselektive Proteinurie und dysmorphe Erythrozyten, sogenannte Akanthozyten. Bei ANCA-Nachweis und typischer Klinik kann eine Biopsie verzichtbar sein, insbesondere wenn der Biopsieort schwer zugänglich ist oder dem Patienten eine derartige Prozedur nicht zugemutet werden kann. Da ANCA auch im Rahmen anderer Krankheitsbilder auftreten können, beispielsweise im Rahmen einer bakteriellen Endokarditis, sollte im Zweifelsfall eine Biopsie erfolgen.

Nasenschleimhaut

Nierenbiopsie

Kreatinin

Glomeruläre Filtrationsrate

Nephritisches Urinsediment

ANCA-Diagnostik

Ein wichtiger Baustein in der Diagnostik ist die Testung auf ANCA. ANCA sind Autoantikörper gegen Enzyme (PR3 oder MPO) von neutrophilen Granulozyten. Pathogenetisch können ANCA Neutrophile durch Bindung an oberflächenexprimierte Enzyme (MPO, PR3) exzessiv aktivieren. In der Folge kommt es unter anderem zu einer Zytokinproduktion sowie der Freisetzung von Sauerstoffradikalen und lytischen Enzymen. Die resultierende Endothelschädigung ist ein wesentliches Korrelat der Vaskulitis. In diesen Prozess ist auch der alternative Weg des Komplementsystems involviert, da das Anaphylatoxin C5a die Expression von MPO und PR3 auf der Oberfläche von Neutrophilen unterstützt [25]. Triggerfaktoren für die ANCA-Bildung können neben bakteriellen Erregern wie Staphylococcus aureus auch Medikamente (beispielsweise Hydralazin) oder Drogen (Kokain) sein („drug-induced AAV“; [3]).

Neutrophile Granulozyten

Oberflächenexprimierte Enzyme

Endothelschädigung

Komplementsystem

Triggerfaktoren

Für die AAV hat der klassische Nachweis von ANCA mittels Immunfluoreszenztest (IFT) in den letzten Jahren an Bedeutung verloren. Durch einen IFT lässt sich lediglich ein bestimmtes Fluoreszenzmuster bestimmen, das zwar auf eines der möglichen Zielantigene hinweist, dieses aber nicht direkt nachweist. Eine zytoplasmatische Fluoreszenz (c-ANCA) ist in der Regel mit einem PR3-ANCA-Nachweis im „enzyme-linked immunosorbent assay“ (ELISA) assoziiert, ein perinukleäres Muster (p-ANCA) mit einem MPO-ANCA. Da die Performance von ELISA mittlerweile ähnlich gut ist wie die der IFT, wurde 2017 eine Konsensusempfehlung veröffentlicht, die primär die Durchführung von Immunassays bzw. ELISA (Nachweis von PR3-/MPO-ANCA) empfiehlt und nicht mehr die abgestufte Untersuchung mittels IFT gefolgt von einem ELISA [26]. Die ANCA-Diagnostik dient bei begründetem klinischem Verdacht dem Screening auf das Vorliegen einer AAV, da gerade GPA und MPA sehr häufig mit diesen Antikörpern assoziiert sind.

Immunfluoreszenztest

ELISA

Screening

Organdiagnostik

Die weiterführende Diagnostik erfolgt abhängig von der Klinik:

Röntgenuntersuchung des Thorax

Lungenfunktionsprüfung

Gegebenenfalls High-resolution-CT und Bronchoskopie zur Erfassung pulmonaler Granulome, einer alveolären Hämorrhagie oder einer ILD

Rundherde sollten bei Erstdiagnose gegebenenfalls biopsiert werden, um die Diagnose einer GPA zu sichern und andere Ätiologien (Bronchialkarzinom, Tuberkulose) auszuschließen.

Bei Verdacht auf eine GPA sollten eine HNO-ärztliche Vorstellung und gegebenenfalls eine kraniale Magnetresonanztomographie (MRT) oder CT erfolgen, um granulomatöse Veränderungen der Nasennebenhöhlen oder der Orbita, eine seltene meningeale Beteiligung oder eine zerebrale Kleingefäßvaskulitis nicht zu übersehen.

HNO-ärztliche Vorstellung

Kraniale Magnetresonanztomographie

CT

Bei der EGPA empfiehlt sich aufgrund der häufigen kardialen Beteiligung eine kardiologische Diagnostik mit

Kardiologische Diagnostik

Elektrokardiogramm (EKG),

gegebenenfalls Langzeit-EKG (Herzrhythmusstörungen?),

Echokardiographie sowie

Bestimmung von Troponin T/Kreatinkinase und pro-natriuretischem Peptid vom B‑Typ (proBNP).

Eine Kardio-MRT kann gerade bei der EGPA zur Detektion einer subklinischen myokardialen Beteiligung („late enhancement“) sinnvoll sein, sofern eine Echokardiographie keine aussagekräftigen Befunde liefert. Eine weitere Diagnostik ergibt sich aus der individuellen Symptomatik (gegebenenfalls augenärztliche Vorstellung, neurologische Beurteilung einschließlich elektrophysiologischer Untersuchung bei Verdacht auf periphere Neuropathie).

Kardio-MRT

Eine bioptische Sicherung sollte möglichst angestrebt werden.

Therapie

Neben einer älteren Empfehlung der EULAR und European Renal Association (ERA) aus dem Jahr 2016 [27] gibt es eine deutsche S1-Leitlinie von 2017 [24] sowie eine kürzlich publizierte ACR-Leitlinie von 2021 [28]. Die Leitlinien werden zurzeit aktualisiert und sind daher nicht auf dem neuesten Stand. Wir referieren und bewerten daher unter anderem auch die ACR-Leitlinie und die aktuelle Studienlage.

Grundsätzlich wird eine an die Krankheitsaktivität und das Krankheitsstadium angepasste immunsuppressive Therapie empfohlen. So erfolgt bei aktiver Erkrankung zunächst eine Remissionsinduktion, an die sich eine remissionserhaltende Therapie anschließt. Die Unterscheidung zwischen organ- bzw. lebensbedrohlicher und nicht organ- bzw. lebensbedrohlicher Erkrankung hat sich klinisch gegenüber der ausführlicheren EULAR-Einteilung (Tab. 4) weitgehend durchgesetzt.

Immunsuppressive Therapie

Diagnostik und Therapie von Patienten mit AAV sollten von einem interdisziplinären Team an einem in der Behandlung der AAV erfahrenen Zentrum durchgeführt werden [24].

Interdisziplinäres Team

Remissionsinduktion

Grundsätzlich sind Glukokortikoide (GC) in der Remissionsinduktion eine Säule der Therapie. Bei allen Erkrankungen wird in der Regel mit einer Prednisolon(äquivalent)dosis von 1 mg/kg Körpergewicht und Tag oral begonnen; bei schwerer, organbedrohender Erkrankung können initial auch (Methyl‑)Prednisolonstöße i.v. verabreicht werden [24, 27, 28]. Während der Phase der Remissionsinduktion sollten die GC reduziert werden und zum Zeitpunkt der Umstellung auf die remissionserhaltende Therapie bei 7,5 mg Prednisolonäquivalent/Tag liegen [24].

Glukokortikoide

Neue Daten aus der PEXIVAS-Studie belegen, dass GC bei GPA/MPA schneller reduziert werden können als bisher angenommen. So ließen sich schwere Infektionen während der Induktionsphase bzw. im ersten Jahr der Therapie signifikant reduzieren (Tab. 5; [29]). Die neue amerikanische ACR-Leitlinie empfiehlt daher bereits die Remissionsinduktion mit diesem Low-dose-GC-Schema [28]. Wichtig ist, dass die PEXIVAS-Studie nur Patienten mit GPA/MPA eingeschlossen hat. Unklar ist daher, ob das Schema auch bei der EGPA angewendet werden kann.

Woche	Predniso(lo)ndosis (mg)
	Standard			Reduzierte Dosis
	< 50 kg	50–75 kg	> 75 kg	< 50 kg	50–75 kg	> 75 kg
	Puls	Puls	Puls	Puls	Puls	Puls
1	50	60	75	50	60	75
2	50	60	75	25	30	40
3–4	40	50	60	20	25	30
5–6	30	40	50	15	20	25
7–8	25	30	40	12,5	15	20
9–10	20	25	30	10	12,5	15
11–12	15	20	25	7,5	10	12,5
13–14	12,5	15	20	6	7,5	10
15–16	10	10	15	5	5	7,5
17–18	10	10	15	5	5	7,5
19–20	7,5	7,5	10	5	5	5
21–22	7,5	7,5	7,5	5	5	5
23–52	5	5	5	5	5	5
> 52	Nach lokaler Praxis	Nach lokaler Praxis	Nach lokaler Praxis	Nach lokaler Praxis	Nach lokaler Praxis	Nach lokaler Praxis

Low-dose-GC-Schema

Zudem wurde im Januar 2022 der orale C5a-Rezeptor-Inibitor Avacopan zugelassen, der in Kombination mit „standard of care“ (SOC) eine deutlich schnellere GC-Reduktion erlaubt als bisher üblich [30]. C5a ist ein sehr potenter chemotaktischer Lockstoff für Neutrophile. Durch Blockade seines Rezeptors wird die Aktivierung von Neutrophilen gehemmt [31]. Die Zulassung bezieht sich nur auf GPA/MPA im organbedrohenden aktiven Stadium in Kombination mit GC und CYC oder RTX. Aufgrund der gerade erst erfolgten Zulassung ist Avacopan bisher noch nicht in den Leitlinien und Therapieempfehlungen berücksichtigt, wird aber vermutlich Eingang in die neuen EULAR-Empfehlungen und in die deutsche Leitlinie finden.

Avacopan

C5a

Chemotaktischer Lockstoff

Remissionsinduktion bei organbedrohender Erkrankung

Die zweite Säule der Therapie bei der Remissionsinduktion (Tab. 6) besteht bei einem organbedrohenden Verlauf in RTX (4-mal 375 mg/m2 im wöchentlichen Abstand) oder CYC. RTX ist nur zur Therapie der GPA/MPA zugelassen; für die EGPA ist RTX weder zur Remissionsinduktion noch zur Remissionserhaltung zugelassen; bezüglich der EGPA liegen bisher nur Daten aus einer randomisierten, kontrollierten Studie in Abstractform vor, die eine Gleichwertigkeit dieser Therapien in der Remissionsinduktion nahelegt [32]; ob RTX sich als B‑Zell-depletierendes Therapeutikum eher für die Remissionsinduktion bei einem vaskulitischen Phänotyp der EGPA oder auch bei einem eosinophilen Phänotyp eignet, kann zurzeit noch nicht beurteilt werden. CYC scheint aber bei beiden EGPA-Verlaufsformen effektiv zu sein. Für das nicht organbedrohende Stadium bietet sich bei der eosinophilen Verlaufsform das Ende 2021 neu zugelassene Mepolizumab an.

Organbedrohend		Nicht organbedrohend
GPA/MPA	EGPA	GPA/MPA	EGPA
GC (1 mg/kgKG und Tag Prednisolonäquivalent) + ggf. Avacopan (2-mal 30 mg/Tag) und RTX (4-mal im wöchentlichen Abstand 375 mg/m2) oder CYC (6-mal/2–3 Wochen 15 mg/kgKG i.v. oder 2 mg/kgKG tgl. oral)	GC (1 mg/kgKG und Tag Prednisolonäquivalent) und CYC (6-mal/2–3 Wochen 15 mg/kgKG i.v. oder 2 mg/kgKG tgl. oral) oder RTX (4-mal im wöchentlichen Abstand 375 mg/m2) (cave: für RTX eingeschränkte Datenlage)	GC (1 mg/kgKG und Tag Prednisolonäquivalent) und MTX (wöchentlich 0,3 mg/kgKG) oder MMF (2 g/Tag)	GC (1 mg/kgKG und Tag Prednisolonäquivalent) und MTX (wöchentlich 0,3 mg/kgKG) oder AZA (etwa 2 mg/kgKG und Tag) oder Mepolizumab (300 mg alle 4 Wochen s.c., auch als Add-on zu MTX/AZA)

AZA Azathioprin, CYC Cyclophosphamid, EGPA eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis, GC Glukokortikoide, GPA Granulomatose mit Polyangiitis, MMF Mycophenolatmofetil, MPA mikroskopische Polyangiitis, MTX Methotrexat, RTX Rituximab

RTX

CYC

B‑Zell-depletierendes Therapeutikum

Mepolizumab

Die neuen amerikanischen Leitlinien empfehlen bei GPA/MPA als Erstlinientherapie RTX vor CYC, wenn auch bedingt [28]. Formal ist nach Studienlage eine Überlegenheit von RTX nur in einer Subgruppenanalyse der Zulassungsstudie für Patienten mit rezidivierter, nicht jedoch mit sich erstmalig manifestierender Erkrankung nachgewiesen [33]. Allerdings ist RTX bezüglich der Knochenmarktoxizität und des Fertilitätserhalts wahrscheinlich von Vorteil, sodass die Empfehlung nachvollziehbar ist.

Knochenmarktoxizität

Fertilitätserhalt

Bisher wurde bei GPA/MPA und Nierenversagen additiv ein Plasmaaustausch durchgeführt [24, 27, 34]; neuere Daten aus der PEXIVAS-Studie zeigten allerdings keinen Vorteil eines additiven Plasmaaustauschs im Vergleich zu Placebo (bzw. Scheinprozedur) in Bezug auf den kombinierten Endpunkt Tod und/oder Nierenversagen [29], sodass der Plasmaaustausch nun nicht mehr generell empfohlen wird [28]. Nach den Ergebnissen einer aktuellen Metaanalyse kann er aber in selektierten Fällen mit hohen Kreatininwerten im Hinblick auf die Verzögerung einer Dialysepflicht erwogen werden [35].

Plasmaaustausch

Remissionsinduktion bei nicht organbedrohender Erkrankung

Zur Therapie der nicht organbedrohenden GPA/MPA (Tab. 6) kann Methotrexat (MTX) oder Mycophenolatmofetil (MMF) angewendet werden. Der Einsatz von MTX sollte bei höhergradiger Niereninsuffizienz vermieden werden.

Methotrexat

Mycophenolatmofetil

Bei nicht organbedrohender EGPA wurde bisher Azathioprin (AZA) oder MTX in Kombination mit GC empfohlen [24]. In Einzelfällen mit sehr mildem Verlauf kann eine GC-Monotherapie erwogen werden [28]. Die neue amerikanische ACR-Leitlinie empfiehlt bereits das Ende 2021 zugelassene Mepolizumab (300 mg s.c. alle 4 Wochen) in Kombination mit GC als Erstlinientherapie zur Remissionsinduktion [28]. Mepolizumab ist ein monoklonaler Anti-Interleukin-5-Antikörper und wurde in der MIRRA-Studie als additive Therapie zur Standardtherapie (das heißt mit GC und/oder MTX, AZA oder CYC) bei Patienten mit EGPA und refraktärem oder rezidivierendem Verlauf eingesetzt. Hier führte es zu einer signifikant höheren Remissionsrate sowie zu einer signifikanten GC-Einsparung im Vergleich zu SOC allein [36]. Es ist anzunehmen, dass die neuen EULAR-Leitlinien und deutschen Empfehlungen, die zurzeit erarbeitet werden, die Empfehlung zu Mepolizumab aufgreifen werden. Unklar ist, ob Mepolizumab eher für die eosinophile Verlaufsform oder auch für die vaskulitische Verlaufsform geeignet ist. Da es aktuell lediglich als additive Therapie zugelassen ist, spielt dies zurzeit aber eine untergeordnete Rolle.

Azathioprin

Kombination

GC-Monotherapie

Additive Therapie

Remissionserhaltung

Nach Eintritt in die Remission (in der Regel nach 3–4 Monaten) folgt eine remissionserhaltende Therapie (Tab. 7). Die Remission ist als Abwesenheit von signifikanter Krankheitsaktivität und eine tägliche GC-Dosis von ≤ 7,5 mg Prednisolonäquivalent/Tag definiert [24]. Die remissionserhaltende Therapie besteht in der Regel aus niedrig dosierten GC (≤ 7,5 mg/Tag) und einem weiteren Immunsuppressivum. GC sollten – wenn möglich – in der Remission weiter reduziert und abgesetzt werden.

Granulomatose mit Polyangiitis/mikroskopische Polyangiitis	Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis
RTX (einmalig 1‑ bis 2‑mal 500 mg absolut, danach 1‑mal 500 mg absolut alle 6 Monate) oder AZA (etwa 2 mg/kg und Tag) oder MTX (wöchentlich 0,3 mg/kgKG) p.o. oder s.c. unter Folsäureschutz oder Reservemedikamente: MMF (2 g/Tag) oder Leflunomid 20 mg/Tag und ggf. GC (< 5–7,5 mg/Tag)	AZA (etwa 2 mg/kg und Tag) oder MTX (wöchentlich 0,3 mg/kgKG) p.o. oder s.c. unter Folsäureschutz oder Reservemedikamente: Mepolizumab (300 mg s.c. alle 4 Wochen) oder RTX (500 mg absolut alle 6 Monate) (cave: eingeschränkte Datenlage) und ggf. GC (< 5–7,5 mg/Tag)

AZA Azathioprin, GC Glukokortikoide, MMF Mycophenolatmofetil, MTX Methotrexat, RTX Rituximab

Signifikante Krankheitsaktivität

Bei GPA/MPA wird in der Regel RTX, Azathioprin oder MTX eingesetzt [24, 27]. Eine formale Zulassung besteht nur für RTX (500 mg alle 6 Monate i.v.); dieses Schema wird nach der neuen ACR-Leitlinie als bedingte Erstlinientherapie empfohlen [28]. Reserveoptionen sind Leflunomid (GPA) und MMF (GPA/MPA).

Bei der EGPA ist eine remissionserhaltende Therapie mit niedrig dosierten GC sowie Azathioprin oder MTX Standard [24]. Auch die ACR-Leitlinie empfiehlt diese Immunsuppressiva als Erstlinientherapie [28]. Alternativen sind Mepolizumab und RTX, wobei für Mepolizumab eine gute Evidenz für eine Empfehlung als remissionserhaltendes Medikament aus der Zulassungsstudie abgeleitet werden kann [32]. Für RTX existieren keine randomisierten, kontrollierten Studien in Bezug auf die Remissionserhaltung der EGPA, sodass die nachrangige Empfehlung nachvollziehbar ist.

Die Dauer der remissionserhaltenden Therapie ist unklar. Die älteren EULAR/ERA-Empfehlungen sowie die deutsche S1-Leitlinie empfehlen eine remissionserhaltende Therapie für mindestens 2 Jahre [24, 27].

Supportive Therapie

Alle Patienten sollten unter höher dosierten GC eine Osteoporoseprophylaxe und (je nach Komorbiditäten, etwa bei oraler Antikoagulation) gegebenenfalls einen Protonenpumpeninhibitor(PPI)-Schutz erhalten. Sofern die Patienten eine Remissionsinduktion mit CYC erhalten, sollte eine Uroprotektion zur Reduktion des Risikos einer hämorrhagischen Zystitis und eines Urothelkarzinoms durchgeführt werden. Zudem wird bei hohen Prednisolondosen und/oder der Anwendung von RTX oder CYC in der Regel eine Prophylaxe gegen eine -Pneumonie empfohlen. Komorbiditäten und insbesondere das kardiovaskuläre Risikoprofil sollten optimiert werden.

Osteoporoseprophylaxe

Uroprotektion

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie

Impfungen unter Immunsuppression können mit Totimpfstoffen grundsätzlich durchgeführt werden, während Lebendimpfstoffe unter den meisten Immunsuppressiva kontraindiziert sind. Besonders bei einer geplanten Therapie mit RTX sollten fehlende Impfungen vor Therapiebeginn erfolgen bzw. aufgefrischt werden; dies gilt insbesondere für bekapselte Erreger wie Pneumokokken. Unter laufender RTX-Therapie ist die humorale Immunantwort, beispielsweise auf eine Coronavirus-disease-2019(COVID-19)-Impfung, deutlich eingeschränkt, sodass der Impfzeitpunkt berücksichtigt werden muss [37].

Totimpfstoffe

Lebendimpfstoffe

Bekapselte Erreger

Humorale Immunantwort

Fallbeispiel Teil 4

Es wird eine Induktionstherapie mit hoch dosiertem Prednisolon sowie RTX i.v. begonnen. Hierunter kommt es zu einem raschen klinischen Ansprechen, die Hämoptysen sistieren. C‑reaktives Protein und Kreatinin fallen ab, zudem zeigen sich bereits während der ersten 4 Wochen die PR3-ANCA deutlich regredient. Über die folgenden Wochen bessert sich die Nierenfunktion stetig. Nach erfolgreicher Prednisolonreduktion und Eintritt in die Remission wird eine remissionserhaltende Therapie mit RTX alle 6 Monate i.v. fortgeführt.

Fazit für die Praxis

ANCA-assoziierte Vaskulitiden sind seltene Erkrankungen mit einer potenziell hohen Mortalität.

Ihre Therapie erfolgt in Abhängigkeit von der Krankheitsschwere (organbedrohend vs. nicht organbedrohend).

Die evidenzbasierten Therapieoptionen wurden um Mepolizumab (eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis) und Avacopan (Granulomatose mit Polyangiitis/mikroskopische Polyangiitis) erweitert. Dabei erlaubt Avacopan eine signifikante Einsparung von Glukokortikoiden.

Die remissionserhaltende Therapie wird für mindestens 2 Jahre empfohlen; neuere Daten deuten auf einen Vorteil einer 4‑jährigen Remissionserhaltung hin.

Ein therapeutischer Plasmaaustausch wird nicht mehr generell empfohlen.