[Systematic action-Emergencies in systemic cancer therapy!]

BACKGROUND: A multitude of treatment options for the systemic treatment of urologic cancer have become available in recent years. In addition to classical chemotherapy or androgen-deprivation therapy, other approaches like targeted therapies (e.g., tyrosine kinase inhibitors), checkpoint inhibitors, and new approaches like radioligand therapies are increasingly used. Whether treating their own patients or caring for patients who receive these compounds from other physicians in the field, urologists will inevitably be confronted with adverse events associated with these diverse therapies. This development will continue to grow as new compounds are continuously being registered and even new drug classes are being developed. Therefore, every urologist should know the basics regarding prophylaxis, control of adverse events, and especially management of emergency situations associated with systemic treatment in uro-oncology.
OBJECTIVES: To provide an overview of typical emergency situations and their management in genitourinary cancers.
METHODS: Summary of common uro-oncological emergency situations associated with systemic therapy.
RESULTS: The urologist requires expert knowledge in the management of emergencies within systemic treatment of genitourinary cancers like neutropenic fever during chemotherapy, hand-foot syndrome with tyrosine kinase inhibitors, immune-related adverse events, but also of side effects occurring in patients treated by other physicians, e.g., during radioligand therapies administered by nuclear physicians.
CONCLUSIONS: Basic knowledge on the typical side effects and emergencies that are associated with compounds used in the treatment of genitourinary cancers is essential. Continuous medical education to be able to handle the new developments in this rapidly evolving field is mandatory.

Die uroonkologische Systemtherapie wurde in den letzten Jahren massiv ausgeweitet. Das betrifft sowohl die Anzahl der zugelassenen Substanzen als auch die der genutzten Wirkstoffklassen. In der Urologie tätige Ärztinnen und Ärzte werden zwangsläufig mit den Nebenwirkungen der verschiedenen Therapeutika konfrontiert, und zwar egal, ob sie selbst therapieren oder Patienten mitbetreuen, die die Therapie fachfremd erhalten. Diese Entwicklung wird sich in Zukunft noch deutlich verstärken, denn es werden immer wieder teils völlig neue Wirkstoffklassen verfügbar und damit auch angewendet werden.

Häufigkeit und Einteilung von Komplikationen

Unerwünschte Wirkungen werden nach den Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE) von Grad 0–5 eingeteilt [6]. Ab Grad 3 spricht man von scherwiegenden und ab Grad 4 von lebensbedrohenden Nebenwirkungen. Diese Grad-3- und -4-Toxizitäten stellen daher für Patienten und Therapeuten die größte Herausforderung dar. Bei den in der uroonkologischen Systemtherapie eingesetzten Substanzen ist die Rate der unerwünschten Ereignisse insgesamt hoch, weist aber von der Medikation abhängig eine beträchtliche Spannweite auf. Sie schwankt beispielsweise von < 10 % für das beim nicht-metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom eingesetzte Darolutamid [3] bis zu > 50 % für das beim Urothelkarzinom eingesetzte Vinflunin [1].

Unerwünschte Wirkungen werden nach den CTCAE in 5 Grade eingeteilt

Aber nicht allein die Häufigkeit, sondern auch die Art der unerwünschten Wirkung ist in Abhängigkeit vom Wirkstoff sehr unterschiedlich und führt zu einer oft völlig verschiedenen Beeinträchtigung des Patienten. So wird eine länger andauernde Grad-1-Diarrhö (bis zu 3 flüssige Stühle pro Tag) einen Patienten in der Regel deutlich stärker stören als eine nicht lang anhaltende Grad-3-Erhöhung der Transaminasen (5 bis zu 20‑fache Erhöhung über den oberen Normalbereich).

Grundlegende Prophylaxe von Nebenwirkungen

Natürlich ist es viel effektiver schwerwiegende oder sogar lebensbedrohliche Komplikationen zu vermeiden als diese im Falle eines Auftretens zu behandeln. Daher kommt der allgemeinen Prophylaxe auch die größte Bedeutung zu. Zuvorderst ist hier die Aufklärung der Patienten zu nennen. In einem Gesprächssetting, das genügend Zeit dafür ermöglicht, sollten typisch auftretende Nebenwirkungen erläutert und deren Prodromi erklärt werden. Dazu sollte der Patient nach Möglichkeit Handlungsanweisungen erhalten, wie er diese Nebenwirkungen, wenn möglich vermeiden kann, und wenn diese doch auftreten, wie er diese selbst behandeln kann, um die Exazerbation in einen höheren Schweregrad zu vermeiden.

Aber auch seltenere, potenziell bedrohliche Nebenwirkungen sollten aufzeigt werden und der Patient niederschwellig aufgefordert werden, sich in der Praxis oder der Klinik vorzustellen, wenn er deren Prodromi bemerkt. Dies kann dazu beitragen, eine höhergradige Toxizität mit möglichem ungünstigem Verlauf zu verhindern.

Zur Unterstützung von Patienten und Behandlern gibt es zu praktisch jeder Medikation Informationsmaterial, das an die Patienten ausgegeben werden kann. Dieses wird z. B. von der pharmazeutischen Industrie oder auch von unabhängiger Quelle wie der Deutschen Krebsgesellschaft zur Verfügung gestellt.

Paravasate

Ein Zytostatikum, Immuntherapeutikum oder ein Radiopharmakon tritt bei i.v.-Therapie in das Gewebe um das punktierte Gefäß aus. Ein Paravasat ist häufiger als vielleicht angenommen und tritt bei 0,1–6 % der i.v.-Anwendungen auf [2].

Ein Paravasat ist häufiger als vielleicht angenommen

Ursächlich ist meist eine unsachgemäße Punktion, seltener die versehentliche direkt paravenöse Injektion.

Zur Vermeidung eines Paravasats sollte zuvorderst eine geeignete Vene am Unterarm unter Vermeidung einer Vene im Gelenkbereich oder am Handrücken genutzt werden. Ist dies nicht möglich oder sind multiple i.v.-Applikationen geplant, so sollte die Implantation eines Port-Systems evaluiert werden. Nach anlegen des i.v.-Zugangs ist dieser durch ein dafür vorgesehenem Pflastersystem zu sichern. Hiernach erfolgt die Lagekontrolle durch Aspiration und immer auch Injektion/Vorlauf von 100 ml NaCl 0,9 %. Keinesfalls sollte eine Injektion gegen Widerstand erfolgen. Ist die Applikation der Medikation erfolgt, so muss vor Entfernung des Zugangs ein Nachlauf von erneut mindestens 100 ml NaCl 0,9 % injiziert werden, um zu vermeiden, dass Medikation während der Entfernung aus dem Zugang austritt.

Sollte es trotz dieser Maßnahmen zu einem Paravasat kommen, so handelt es sich zunächst immer um einen Notfall [5]! Idealerweise besteht eine „standard operation procedure“ (SOP), die das Vorgehen regelt und die schnell aufgefunden werden kann. Ebenso sollte ein Paravasatnotfallset bereitgehalten werden, welches die zur Behandlung erforderlichen Materialien enthält, so dass nicht durch Zusammensuchen der Gegenstände unnötig Zeit vergeudet wird (Abb. 1).

Hiernach muss als erstes die Infusion gestoppt werden. Der Zugang ist zunächst in situ zu belassen, um hierüber so viel wie möglich des Paravasats abzusaugen. Anschließend erfolgt die Entfernung des Zugangs unter Aspiration. Großvolumige Paravasate müssen von allen Seiten mit immer neuer Nadel punktiert und abgesaugt werden. Hiernach erfolgen die Ruhigstellung und Hochlagerung der Extremität. Im Falle von Vincaalkaloiden (z. B. Vinflunin) erfolgt die Applikation von trockener Wärme und bei Cisplatin, Epirubicin, Doxirubicin oder Mitoxanthron die Applikation von trockener Kälte. Je nach Paravasat wird ggf. ein spezifisches Antidot gegeben (Tab. 1).

Paravadierte Medikation	Antidot	Kommentar
Epirubicin, Doxorubicin	Dexrazoxan	I.v.-Anwendung am kontralateralen Arm über 3 Tage
Cisplatin, Epirubicin, Doxirubicin, Mitoxanthron	Dimethylsulfoxid (DMSO)	Aufbringen auf Haut am und um das Paravasat
Paclitaxel	Hyaluronidase	OHNE trockene Wärme, sternförmig um und nicht in das Paravasat injizieren (mit Lokalanästhetikum, da Injektion schmerzhaft)
Vincaalkaloide	Hyaluronidase	MIT trockener Wärme, sternförmig um und nicht in das Paravasat injizieren (mit Lokalanästhetikum, da Injektion schmerzhaft)

Hiernach ist eine sorgfältige Dokumentation unerlässlich, indem das Ausmaß des Paravasats aufgezeichnet und fotografiert wird (Abb. 2).

Im Falle eines Paravasats mit nekrotisierenden Substanzen (Cisplatin, Vincaalkaloide, Epirubicin, Doxorubicin, Paclitaxel [nicht Docetaxel und Cabazitaxel], Mitomycin C, Mitoxanthron) muss innerhalb von 72 h ein chirurgisches Konsil erfolgen. Hiernach erfolgt die Kontrolle und Dokumentation im Verlauf, bis das Paravasat abgeheilt ist (Abb. 2).

Paravasate von Immunonkologika erfordern keine spezifische Therapie. Paravasate von Radiopharmaka werden immer durch Nuklearmedizin bemerkt und behandelt und werden daher hier nicht besprochen.

Neutropenie

Kommt es (meist durch eine zystostatische Chemotherapie) zu einer Erniedrigung der neutrophilen Granulozyten < 500/μl oder < 1000/μl und wenn ein weiterer Abfall < 500/μl in den nächsten 2 Tagen zu erwarten ist, so liegt eine Neutropenie vor.

Die afebrile Neutropenie ist häufig

Die Neutropenie kann afebril oder, wenn die Temperatur > 38,3 °C oder länger als 1 h > 38,0 °C oral oder im Ohr gemessen ist, febril verlaufen. Die afebrile Neutropenie ist häufig und kann von der Chemotherapie abhängig bei bis zu > 50 % der Fälle auftreten [1]. Die febrile Neutropenie tritt deutlich seltener aber immer noch relevant häufig auf (19,4/1000 onkologische Einweisungen; [4]). Sie ist besonders gefürchtet, kommt es doch zu einer Mortalitätsrate von bis zu 12,5 %. Ursächlich ist der direkte Effekt des Chemotherapeutikums auf die Granulopoese. Im uroonkologischen Gebiet sind platinhaltige Chemotherapie und Vincaalkaloide die häufigsten Auslöser. Da der Fokus dieses Artikels auf urologische Notfälle gerichtet ist, wird hier die afebrile Neutropenie nur kurz tabellarisch besprochen (Tab. 2).

Maßnahme	Ja/Nein	Voraussetzung
G‑CSF-Therapie	Nein	Außer bei hohem Infektionsrisiko (z. B. COPD)
Ambulante Therapie	Ja, wenn	Weg zum Krankenhaus < 1 h
		Hausarzt kann unterstützen
		Patient kann engmaschige Kontrollen mitmachen
		Fieber messen mehrfach täglich
		Differentialblutbild über mindestens 3 Tage
		Patient nicht allein zuhause
		SONST: stationäre Therapie
Antibiotische Therapie	Ja, wenn	Gyrasehemmer + Amoxicillin/Clavulansäure wenn Neutrophile < 0,1 Tsd./μl und Dauer der Neutropenie für ≥ 7 Tage zu erwarten ist
Antimykotische Therapie	Nein	Im uroonkologischen Patientengut nicht mehr indiziert (nur bei Hochdosischemotherapien)
Antivirale Therapie	Nein	Nur bei Verdacht auf Reaktivierung Varizella-Zoster-Infektion
Prophylaktische Impfung	Ja	Alle Tumorpatienten sollten jährliche Influenzaimpfung erhalten (Impfung 14 Tage vor Beginn systemischer Therapie oder 7 Tage nach letzter i.v.-Chemotherapie)
		SARS-CoV-2: noch keine Empfehlung über eine aktuelle „volle Immunisierung“ hinaus

COPD „chronic obstructive pulmonary disease“, G‑CSF „granulocyte colony-stimulating factor“, SARS-CoV‑2 „severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2“

Bei der febrilen Neutropenie handelt es sich um einen echten Notfall! Hier das ist das Vorgehen entsprechend komplexer [7]:

Die Behandlung sollte möglichst stationär erfolgen. Auch hier erfolgt die therapeutische G‑CSF-Gabe („granulocyte colony-stimulating factor“) nur bei hohem Risiko für infektiöse Komplikationen (z. B. COPD [„chronic obstructive pulmonary disease“], Kachexie etc.). Zwingend ist die genaue klinische Untersuchung zum Ausschluss von v. a. Atemwegs- und Harnwegsinfekt und von Infektionen von Port-Systemen. Die Überwachung der Vitalparameter ist unerlässlich und es muss eine mehrfache Abnahme von Blutkulturen (aerob/anaerob) erfolgen. Das pflegerische und ärztliche Personal muss die allgemeinen Hygienestandards besonders gut beachten (Tab. 3).

Hauptpflege zur Prophylaxe gegen Staphylococcus aureus

Keine frischen Blumen im Zimmer

Tägliche Zahnpflege mit sehr weicher Zahnbürste

Vermeiden von Kontakt mit Pilzsporen (z. B. Baustellen, Abrissarbeiten)

Nicht mehr empfohlen wird Aplasiekost (Meiden von Essen mit vermeintlich hohem Bakteriengehalt)

Bei der febrilen Neutropenie handelt es sich um einen echten Notfall

Wie bei der afebrilen Neutropenie wird auch bei der febrilen Neutropenie eine antibiotische Therapie mit Gyrasehemmer + Amoxicillin/Clavulansäure empfohlen, wenn die Neutrophilen < 0,1 Tsd./μl sind und Dauer der Neutropenie für ≥ 7 Tage erwartet werden muss. Trotz Prophylaxe kann eine Bakteriämie (grampositive Bakterien/Pilze) auftreten oder auch eine Resistenzbildung gegen Gyrasehemmer sowie die Entstehung von MRSA (Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus) oder eine Besiedlung mit Clostridium difficile. Bei Penicillin-Allergie sollte auf Gyrasehemmer + Clindamycin ausgewichen werden. Bei hohem Risiko (Hypotonie, COPD, schlechter Allgemeinzustand etc.) sollte eine antibiotische Therapie mittels Piperacillin + Tazobactam oder Carbapenem eingeleitet werden.

Bei der febrilen Neutropenie sollte auch eine prophylaktische und ggf. auch therapeutische antimykotische Therapie mit Amphotericin B oder Fluconazol erfolgen, eine antivirale Therapie allerdings ebenfalls nur, wenn der Verdacht auf eine Reaktivierung einer Varizella-zoster-Infektion oder Vergleichbares besteht. Auch hier ist zu erwähnen, dass alle Tumorpatienten jährlich eine Impfung gegen Influenza erhalten sollten (Impfung 14 Tage vor Beginn systemischer Therapie oder 7 Tage nach letzter i.v.-Chemotherapie), allerdings nicht in der Situation der Neutropenie.

Sollte das Fieber unter all diesen Maßnahmen persistieren, so sollte eine Intensivtherapie erwogen werden. In diesem Rahmen erfolgt dann eine Schnittbildgebung zum Ausschluss von Pilzinfiltraten in der Lunge, Leber, Milz oder Harntrakt sowie von Infiltraten der Sinus des Schädels. Auch eine Spiegelung des Augenhintergrunds zum Ausschluss von Pilzinfiltraten ist zu erwägen.

G-CSF-Therapie

Eine Primärprophylaxe, also zum Beginn der Chemotherapie noch bevor es zu einer Neutropenie gekommen ist (z. B. 1 Tag nach Chemotherapie), erfolgt nur, wenn unter der geplanten Chemotherapie ohne G‑CSF-Prophylaxe das Risiko für eine febrile Neutropenie > 20 % liegt oder wenn das Risiko bei 10–20 % liegt und gleichzeitig Risikofaktoren bestehen (Alter > 65 Jahre, fortgeschrittene Tumorerkrankung, offene Wunde/aktive Infektion, reduzierter Allgemeinzustand, Kachexie, Anämie). In der Uroonkologie trifft dies meist zu für Chemotherapien mit PEB [Cisplatin, Etoposid und Bleomycin], MVAC [Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin, Cisplatin], Cabazitaxel, PEI/VIP/TIP (Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid/Vinblastin, Ifosfamid, Platinol/Paclitaxel, Ifosfamid Cisplatin).

Eine Sekundärprophylaxe sollte bei entsprechender Konstellation immer in Erwägung gezogen werden

Eine Sekundärprophylaxe, also eine G‑CSF-Behandlung nachdem im vorangegangenen Chemotherapiezyklus eine relevante Neutropenie (< 500 Neutrophile/μl für > 5Tage und/oder Verzögerung der termingerechten Fortführung der Chemotherapie) aufgetreten ist, sollte bei entsprechender Konstellation immer in Erwägung gezogen werden.

Die G‑CSF-Applikation erfolgt sowohl bei der Primär- als auch bei der Sekundärprophylaxe 24–72 h nach letzter Applikation der Chemotherapie in jedem Chemotherapiezyklus. Entweder wird nicht pegyliertes Filgastrim oder Lenogastrim täglich für bis zu 5 Tage gegeben oder eine Einmalgabe bei pegyliertem G‑CSF. Pegyliertes G‑CSF als Einmalgabe sollte aber nicht gegeben werden, wenn nur wenige Tage nach der Applikation bereits die nächste Chemotherapie erfolgt (z. B. bei Gemcitabin/Cisplatin zwischen Tag 1 und 8), da sonst die stimulierten Stammzellen durch die folgende Chemotherapie erheblichen Schaden nehmen können. In diesem Fall müsste das nicht pegylierte G‑CSF appliziert werden.

Immunvermittelte Nebenwirkungen

Die immunvermittelten Nebenwirkungen (IRAE) treten in der uroonkologischen Therapie unter PD-1/PD-L1-Inhibition („programmed cell death 1“/„programmed cell death ligand 1“) und insbesondere auch unter Anwendung von CTLA-4-Inhibitoren („tumor necrosis factor receptor superfamily, member 4“) auf. Ursächlich heben die Checkpoint-Inhibitoren die bremsende Wirkung von PD‑1 und CTLA‑4 auf, die physiologischerseits die Immunantwort begrenzen. Hierdurch kommt es zu einer Aktivierung des Immunsystems, das dann teils nicht nur (wie gewünscht) antitumoral wirkt, sondern im Falle von IRAE im Sinne von Autoimmunität gesundes Gewebe attackiert.

Allgemeine Prinzipien immunvermittelter Nebenwirkungen:

IRAE können zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten, auch z. B. erst ein Jahr nach Therapiebeginn.

Die meisten IRAE treten während oder nach den ersten Infusionen auf.

Aufgrund der langen Halbwertzeit der Immunonkologika können IRAE unbehandelt deutlich länger anhalten als Nebenwirkungen unter z. B. Chemotherapie.

Die meisten IRAE sind reversibel. Insbesondere die IRAE, die die endokrinen Organe betreffen (Schilddrüse, Hypophyse, Nebenniere, endokrines Pankreas etc.), sind allerdings meist irreversibel.

Praktisch jedes Gewebe des Körpers kann betroffen werden. Das Spektrum reicht vom häufig auftretenden leichten Juckreiz bis zu selten auftretenden aber teils schwer verlaufenden Pneumonitiden, Hepatitiden oder sogar dem Guillain-Barré-Syndrom.

Auch bei den IRAE ist eine gute Prophylaxe essenziell. Die gute Aufklärung der Patienten befähigt diese anhand der zu erwartenden Klinik potenziell gefährlicher IRAE (z. B. Kolitis, Pneumonitis) diese in einem frühen Stadium zu erkennen und so fortgeschrittene und ggf. sogar lebensbedrohliche Ausmaße der IRAE zu vermeiden. Dem dient auch das proaktive Monitoring durch Behandelnde.

Die Therapie der IRAE erfolgt nach einem Ampelschema

Hilfreich ist darüber hinaus die Bildung eines Netzwerks mit Gastroenterologen, Pneumonologen, Rheumatologen etc., um insbesondere im Falle schwerwiegender IRAE eine Bestätigung und Unterstützung bei der Therapie zu erhalten. Für den Fall der Fälle, dass ein Patient in Notfallsituation gerät und sich nicht beim Behandler vorstellen kann, hilft ein Notfallausweis den ggf. fachfremden Kollegen bei der schnelleren Einordnung der Problematik.

Die Therapie der IRAE erfolgt nach einem Ampelschema:

grün: leichtgradige IRAE, Therapie kann in der Regel weiter gehen: symptomatische Behandlung,

gelb: persistierende/mittelgradige IRAE, Therapiepause: orale Kortikosteroide (1 mg/kgKG, cave [Ausnahme]: bei Pneumonitis und Hepatitis mittleren Grades bereits Therapieabbruch),

rot: schwergradige/lebensbedrohende IRAE, Therapie absetzen: i.v. 1–2 mg/kgKG Meythlprednisolon.

Kortikosteroide sind die grundlegende Therapie sämtlicher IRAE mittleren und höheren Grades. Sofern ein akuter bakterieller oder viraler Infekt ausgeschlossen ist oder ggf. vernachlässigt werden kann, wird körpergewichtsadaptiert systemisch oder bei Haut/Augenaffektion topisch behandelt. Die systemische Kortikoidtherapie muss unbedingt langsam über mindestens 4 Wochen ausgeschlichen werden.

Sollte es nach 5–7 Tagen Kortikosteroidtherapie zu keiner signifikanten Besserung der IRAE kommen, dann sollte eine weitere Eskalation der Immunsuppression erwogen werden. Hierfür stehen verschiedene Reserveansätze zur Verfügung:

Infliximab (meist Einmalgabe ausreichend), cave: nicht nutzen bei Autoimmunhepatitis oder Leberinsuffizienz, da es über die Leber verstoffwechselt wird,

Mycophenolatmofetil, wenn Infliximab auch nicht zur Besserung führt oder bei Autoimmunhepatitis oder Leberinsuffizienz,

Notfallreserve: Antikörperapharese.

Die häufigsten IRAE sind muskuloskelettale Beschwerden, Gelenksteifigkeit, Exanthem, teilweise juckend (hier topische Anwendung von Kortikosteroiden/Antihistaminika ausreichend), Hypo‑/Hyperthyrosen (teils zuerst hyperthyreose-ähnlich), Hashimoto-Thyreoiditis (teils Thyreostatika erforderlich), die dann in Hypothyreose übergeht (dann L‑Thyroxin erforderlich).

Fazit für die Praxis

Die Optionen der medikamentösen Tumortherapie in der Uroonkologie haben in den letzten Jahren in Anzahl und Vielseitigkeit massiv zugenommen.

Klassische Chemotherapie und Androgendeprivationstherapie, Target-Therapie (Tyrosinkinaseinhibitoren), Checkpoint-Inhibitoren und neue Therapieansätze wie die Radioligandentherapie stellen das aktuelle Spektrum dar.

Praktisch alle Ärztinnen und Ärzte in der Urologie werden mit den sich ergebenden Komplikationen konfrontiert und benötigen daher Kenntnisse zur Behandlung der Nebenwirkungen.

Notfälle im Rahmen der uroonkologischen Systemtherapie sind v. a. aktuell Paravasate, die febrile Neutropenie und immunvermittelte Nebenwirkungen.

Die aktuelle Entwicklung geht ungebremst weiter und wird die Behandelnden vor immer neue Herausforderungen stellen