[Neurocovid-19: effects of COVID-19 on the brainNeurocovid-19: efeitos da COVID-19 no cérebro].

In the COVID-19 pandemic, direct and indirect effects on mental health have been reported, including neurological, neuropsychiatric, and neuropsychological symptoms with possible long-term effects. Also, it is suspected that in the coming years there could be a worldwide increase in the incidence of neurodegenerative disorders.The objective of this article is to review the most up-to-date information on brain damage associated with COVID-19, as well as the neuropsychiatric symptoms of the disease. The exact mechanisms of brain damage have not yet been clarified, and further longitudinal and international research-including studies that incorporate epidemiological, clinical, and diagnostic variables-is required to define these mechanisms and establish their impact on mental health, as well as their long-term consequences.

Es probable que la pandemia de COVID-19 tenga diversas implicaciones en el bienestar y la salud mental[1], ya sea por nuevos casos de alteraciones psiquiátricas o neurológicas o por ser un factor exacerbante en personas con diagnóstico previo de enfermedades mentales[2]. Existe un número creciente de informes a nivel mundial[3-6] que describen una amplia variedad de manifestaciones neurológicas a causa del COVID-19[7-8], pero aún se desconoce su impacto a largo plazo en el cerebro[9] y es necesario centrar esfuerzos en intervenciones al inicio del COVID-19 para minimizar el posible daño cerebral[10].

Se ha identificado sintomatología neurológica, neuropsiquiátrica y neuropsicológica del COVID-19 (Cuadro 1) con posibles efectos a largo plazo en la capacidad funcional individual, inclusive síntomas depresivos y de ansiedad, insomnio, agitación, delirio, comportamiento suicida y síndrome de estrés postraumático[11-12]. También se ha reportado períodos de confusión conocidos como niebla mental (brain fog), con muchos síntomas psicológicos que incluyen desorientación, poca energía, dificultad para concentrarse y nombrar palabras[13], temblores, fatiga, olores fantasmas y vértigo[10].

CUADRO 1.

Síntomas neuropsiquiátricos reportados en los estudios sobre COVID-19 con o sin hospitalización

Síntomas psiquiátricos	Síntomas neurológicos	Síntomas cognitivos
Depresivos Ansiosos Síndrome de estrés postraumático Comportamiento suicida	Miopatía Cefalea Trastorno del sueño Alteración sensorial Alteración de la conciencia Parestesias Hiposmia Disgeusia Anosmia Olores fantasmas Encefalitis Delirio Psicosis Epilepsia Mioclonías Alteraciones oculomotoras Distonía Vértigo	Dificultad para concentrarse Alteraciones de la atención Pérdida de memoria Niebla mental Dificultad para nombrar palabras Dificultad para escribir Desorientación Alteraciones en la función ejecutiva Fatiga

elaboración propia

El conjunto de manifestaciones neurológicas observadas en los pacientes con COVID-19 se ha denominado neurocovid-19. Este término fue usado en Italia para referirse a pacientes hospitalizados que presentaron accidente cerebrovascular, delirio o encefalitis, y posteriormente desarrollaron dificultad respiratoria como consecuencia de la posible neurovirulencia y neuroinvasión del coronavirus[11,14].

El objetivo de este estudio es presentar información actualizada sobre los posibles efectos del COVID-19 en el cerebro, exponiendo las teorías del daño y los síntomas neuropsiquiátricos.

Efectos del COVID-19 en el cerebro

El SARS-CoV-2 es conocido como un síndrome respiratorio; sin embargo, la familia de los coronavirus muestra un potencial neurotropismo que puede inducir trastornos neurológicos como polineuropatía, encefalopatía, lesiones desmielinizantes, accidente cerebrovascular isquémico y síndrome de Guillain-Barré, como se ha observado en el síndrome respiratorio del medio Oriente y el SARS[3,15,16]. Asimismo, en la llamada gripe española se calcula que un millón de personas desarrollaron psicosis y síndrome neurológico degenerativo como encefalitis letárgica[10] y los pacientes presentaron morbilidad psiquiátrica años después de la infección, así como complicaciones psicosociales.[11]

Así, es razonable pensar que el coronavirus puede afectar el bulbo olfatorio y luego el sistema nervioso central (SNC) en las primeras etapas de la infección, con cefalea, anosmia, hiposmia y disgeusia como síntomas comunes. Asimismo, la alteración de la conciencia y las convulsiones surgen como complicaciones del COVID-19 grave; esto se debería a un supuesto retraso de la respuesta inmunitaria inducida por el virus que conlleva neurotoxicidad hipóxica debido a las lesiones desmielinizantes que pueden surgir por el estado proinflamatorio inducido por las citocinas IL1, IL-6 y TNF-α y que serían responsables de la activación de las células gliales[17].

Al inicio de la pandemia no fue posible llevar a cabo investigaciones con neuroimágenes en los pacientes con COVID-19 debido a las restricciones, pero existen algunos reportes con tomografías cerebrales efectuadas durante el manejo agudo de pacientes con sospecha de accidente cerebrovascular en las que se identificaron microangiopatía, infartos y hemorragias cerebrales, todos ellos marcadores de mal pronóstico[18].

Investigaciones en Italia reportaron pacientes que habían desarrollado síndrome de Guillain-Barré tras padecer COVID-19, con síntomas como debilidad en las extremidades inferiores y diplejía facial seguida de ataxia y parestesia.[19] En Italia se llevó a cabo también un estudio observacional retrospectivo-prospectivo de pacientes con COVID-19 que presentaron signos y síntomas neurológicos al inicio de la enfermedad o como una complicación. Los pacientes fueron seguidos durante seis meses —inclusive sus datos demográficos, hábitos saludables, comorbilidades, características clínicas, y datos de imágenes, bioquímicos y neurofisiológicos— y se encontraron manifestaciones de afectación del SNC, los nervios periféricos y los músculos y, en algunos pacientes que se recuperaron del COVID-19, posibles secuelas neurológicas duraderas[20].

Además, pocos estudios han reportado SARS-CoV-2 en el líquido cefalorraquídeo, y no está claro si el daño en el SNC está causado de manera directa por el virus. Se ha sugerido que la inmunidad celular podría contribuir a los síntomas neurológicos, como en otras enfermedades virales. Franke et al.[21] analizaron muestras de sangre y líquido cefalorraquídeo en búsqueda de anticuerpos antineuronales y antigliales en 11 pacientes con COVID-19 y síntomas neurológicos como mioclonías, alteraciones oculomotoras, delirio, distonía y convulsiones epilépticas, y concluyeron que la alta frecuencia de autoanticuerpos tiene una relación causal con los síntomas clínicos.

En un estudio realizado en el Reino Unido con 153 pacientes internados en la unidad de cuidado intensivo, estos presentaron un estado mental alterado; 21 pacientes tuvieron diagnósticos psiquiátricos nuevos; 10 psicosis y delirio, junto con disfunciones cognitivas como desorientación, confusión, falta de atención y pérdida de memoria y 6 síndrome neurocognitivo similar a la demencia. En alrededor del 40% de los casos se reportó depresión, estrés postraumático y dificultades cognitivas leves[22].

En un estudio de 29 pacientes con diagnóstico de COVID-19 Paterson et al.[23] encontraron cinco categorías principales de manifestaciones neurológicas: 1) encefalopatía con delirio o psicosis sin anomalías en la resonancia magnética o el líquido cefalorraquídeo (10 pacientes), 2) síndromes inflamatorios del SNC, que incluyen encefalitis parainfecciosa o posinfecciosa y encefalomielitis diseminada aguda con hemorragia, necrosis, mielitis y mielitis aislada (12 pacientes); 3) accidentes cerebrovasculares (8 pacientes); 4) trastornos neurológicos periféricos (7 pacientes con síndrome de Guillain-Barré y uno con plexopatía branquial; y 5) diversos trastornos no clasificables en las anteriores categorías (5 pacientes).

Así mismo, existe una creciente preocupación por las posibles consecuencias cognitivas que persisten después de la infección. Hampshire et al.[24], en un estudio con 81 337 individuos en 2020 en el que incluyeron la prueba Great British Intelligence, autorreporte de sospecha, confirmación biológica de COVID-19 y síntomas respiratorios, encontraron que entre 518 personas que se habían recuperado, incluidas aquellas que no habían reportado síntomas, presentaron déficit cognitivo 192 pacientes hospitalizados y 326 pacientes no hospitalizados. Adicionalmente, analizaron marcadores de inteligencia previos a la COVID-19; las diferencias encontradas no se hallaban presentes antes de la infección, y se concluyó que se debían a la afectación del COVID-19 sobre varios dominios cognitivos.

En estudios de análisis de la función cognitiva[15,25-27] se destacan dificultades en diversos dominios cognitivos, como el aprendizaje, la memoria de corto plazo, el lenguaje escrito y funciones ejecutivas, por lo que valdría la pena también el análisis de la reserva cognitiva. Zhou et al.[15] refieren que los efectos neurocognitivos pueden ser ocasionados por efectos secundarios de los síntomas del COVID-19, la falta de oxígeno, haber estado en la UCI o los efectos de la inflamación.

Asimismo, las alteraciones psicológicas, los síntomas neurológicos, los anticuerpos presentes en el líquido cefalorraquídeo y cambios en la sustancia blanca se asocian con déficit neurocognitivo crónico, y este deterioro podría ser equivalente a un deterioro cognitivo global de aproximadamente 10 años[28].

Por otra parte, también se han reportado manifestaciones neurológicas en pacientes pediátricos con COVID-19. Schult-Montoya et al.[29] comunicaron una serie de casos en donde se reportó debilidad muscular, trastorno sensorial y convulsiones, y Bartley et al.[30] reportaron ansiedad y psicosis asociadas a anticuerpos anti-SARS-CoV-2 intratecales y anticuerpos antineurales en el líquido cefalorraquídeo. Sin embargo, los estudios en niños y adolescentes con COVID-19 son limitados.

Teorías del daño cerebral

Existen varias teorías sobre el daño cerebral, inclusive reacciones inmunitarias y la infección viral. También cabe la posibilidad que el coronavirus se aloje en las neuronas, lo que explicaría la posible contribución al desarrollo de trastornos neurodegenerativos a largo plazo ya que ciertos virus pueden permanecer latentes durante un tiempo y reactivarse[10]. Además, las manifestaciones neurológicas en pacientes con COVID-19 puede asociarse con mayor gravedad de la enfermedad[16].

El SARS-CoV-2 se une a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), que puede encontrarse en los pulmones, los vasos sanguíneos, los riñones y el cerebro, donde puede provocar patología significativa. Asimismo, puede ocasionar tormenta de citocinas, con aumento de la permeabilidad vascular, inflamación e hipercoagulación, lo que contribuye a diversas condiciones neurológicas. Se ha encontrado ACE2 en neuronas del tronco encefálico, la corteza, el cuerpo estriado y el hipotálamo, lo que sugiere vulnerabilidad del encéfalo frente al SARS-CoV-2[31] e, inclusive, se ha comparado al COVID-19 con el cáncer en cuanto a su capacidad de producir metástasis, ya que el virus se adhiere a los receptores de ACE2 que están presentes en muchos tipos de células humanas[10].

Desde otra perspectiva, Ferrari[32] refiere que las citocinas originadas por la infección en la sangre periférica pueden asociarse a varias alteraciones neurológicas, inclusive enfermedades neurodegenerativas como enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple y enfermedad de Parkinson, y exacerbar el daño preexistente en el SNC. La inflamación sistémica ocasionada por el COVID-19 aumenta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y permite que el virus o las citocinas y las células inmunitarias infectadas ingresen al SNC[24]. Se ha descrito que el SARS-CoV-2 infecta de forma crónica a los astrocitos, los macrófagos y las células gliales, que secretan citocinas proinflamatorias que incrementan los efectos perjudiciales de la inflamación y lesiones cerebrales[33].

La respuesta inmunitaria, aunque reduce la carga viral, puede ocasionar tormenta de citocinas que promueve los mecanismos proinflamatorios de daño tisular con hiperinflamación sistémica[25] y positividad de anticuerpos anti-NMDA (receptores N-metil-D-aspartato) en el LCR. Estos mecanismos podrían afectar el SNC tras la infección[28].

La replicación viral induce lesiones directas en el tejido nervioso[32]. En un estudio en el que expusieron colonias de neuronas derivadas de células madre al SARS-CoV-2 se observó aceleración metabólica en las neuronas infectadas y replicación viral, con absorción de oxígeno, privación de las neuronas circundantes de nutrientes y muerte neuronal. Además, en el experimento de Moutri citado por Piore[10], el virus afectó las conexiones sinápticas y se planteó la posibilidad que las neuronas infectadas puedan liberar sustancias neurotóxicas o proinflamatorias con capacidad de dañar las células adyacentes. Los sistemas de salud deben prepararse para el manejo de secuelas posinfecciosas, por lo cual se hace necesario la creación de protocolos de prevención, intervención y rehabilitación neurocognitiva de manejo interdisciplinar[28].

Para finalizar, en otras líneas de investigación, en una serie de casos post-mortem se observó que el efecto principal del SARS-CoV-2 en el cerebro se debe a inflamación, que se asocia con enfermedad neurológica y neuropsiquiátrica. En Alemania, en autopsias a seis pacientes, se observó un modelo neurogénico de la vía del SARS-C-oV-2 con afectación de la vía olfativa, el nervio trigémino y el núcleo del tronco encefálico; en todos los cerebros examinados se observó encefalitis intersticial con pérdida de neuronas y degeneración axonal de los núcleos motores dorsales del nervio vago, el núcleo dorsal de rafe y el fascículo longitudinal medial. Estos hallazgos, sin embargo, no se atribuyeron a la hipoxia severa asociada al COVID-19, y no queda claro si se deben a la acción directa del virus o la respuesta inmunitaria[34].

Conclusión

El alto número de personas infectadas en el mundo por el COVID-19 puede, a su vez, aumentar sustancialmente el número de pacientes neurológicos y así mismo la carga sanitaria y socioeconómica. Aunque se han investigado los síntomas neurológicos, neuropsiquiátricos y los factores de riego relacionados en personas con COVID-19 y sin él, y ciertas teorías tratan de explicar la infección por SARS-CoV-2 en el cerebro, los mecanismos exactos aún no se han esclarecido. Es necesario continuar llevando a cabo investigaciones longitudinales e internacionales para lograr definir los mecanismos de implicación neurológica y sus consecuencias a largo plazo, inclusive con estudios que incluyan variables epidemiológicas, clínicas y diagnósticas, así como desarrollar tratamientos integrales en equipos multidisciplinares que permitan prevenir las secuelas neuropsiquiátricas.

Declaración.

Las opiniones expresadas en este manuscrito son responsabilidad del autor y no reflejan necesariamente los criterios ni política de la RPSP/PAJPH o de la OPS.