Endovascular treatment in Behçet's disease: an integrative review.

Behçet's Disease (BD) is a rare, chronic, relapsing, inflammatory, and multisystemic disease. There is no universally described test for confirming diagnosis, so it is made clinically, on the basis of its classic triad of signs: oral ulcers, genital ulcers, and uveitis (inflammation of the uveal tract of the eye). The aim of this study is to evaluate the importance of endovascular treatment in Behçet's disease. The literature review conducted to achieve this objective covered 30 articles published between 2002 and 2021. Behçet's Disease affects both the venous and arterial systems. Rupture of aneurysms is the main cause of death and thus requires treatment, which can be clinical, open surgical, or endovascular. Endovascular surgery has been gaining ground for surgical treatment of arterial aneurysms, including those related to BD, although the therapy of choice is still controversial. Copyright

INTRODUCTION

Behçet’s disease (BD) was described in the literature for the first time in 1937 by the Turkish dermatologist Hulusi Behçet.1 However, many authors interested in the disease prefer the term “Behçet syndrome” to “Behçet’s disease”, because its manifestations and severity can vary considerably between patients and even in terms of the prevalence of individual manifestations in different parts of the world, in particular those related to intestinal involvement.2 Behçet’s disease is rare, chronic, relapsing, inflammatory, and multisystemic3 , 4 and can provoke mucocutaneous, ocular, vascular, cardiac, neural, and gastrointestinal manifestations.5

The international diagnostic criteria for BD are recurrent oral ulceration (apthous ulcerations that recur three or more times in a 12-month period) and at least two of the following: recurrent genital ulceration (apthous ulcer or scabs), ocular lesions (anterior uveitis or retinal vasculitis), cutaneous lesions (erythema nodosum, pseudofolliculitis, or papulopustular lesions), and pathergy (skin hyperreactivity test in response to a minimal trauma, with readings in 24-48 hours)6 , 7 Vascular involvement is one of the primary predictors of morbidity and mortality in BD, with a negative impact on prognosis.8

Behçet’s disease is considered a systemic vasculitis when vascular involvement is present. However, it cannot be classified solely according to the caliber of the vessels involved, since it can affect small, medium, and large caliber vessels, in contrast to other types of systemic vasculitis, such as Takayasu’s arteritis and giant-cell arteritis (which have a predilection for large-caliber vessels), polyarteritis nodosa and Kawasaki disease (with predilection for medium-caliber vessels), or antineutrophil cytoplasmic antibodies vasculitis (with a preference for small-caliber vessels).9

The vascular form of the disease, vasculo-Behçet, is present in around 7 to 38% of cases and venous involvement is more common than arterial.3 , 10 Arterial injuries have prevalence ranging from 3.6 to 31%,3 generally develop in the aorta and pulmonary artery and their main branches,11 and can vary from aneurysms to acute arterial thromboses or stenoses, most often affecting the renal, pulmonary, and abdominal arteries.3 An aneurysm tends to be present in 65% of patients with arterial injury and occlusion is found in 35%.11 The most common manifestation is deep venous thrombosis in lower limbs. Aortic involvement is one of the most serious manifestations and is associated with high mortality rates.3 The mechanism of thrombosis in BD is not yet known, although antiphospholipid antibodies have been reported in some studies, but their association with BD is unclear.12

Occlusive arterial disease and formation of aneurysms both occur as manifestations of BD, but arterial aneurysms occur with greater frequency than occlusive disease. Incidence can be less than 5%. Arterial disease generally manifests from 3 to 8 years after the initial diagnosis, with mean age at onset of 30 years.13

The pathophysiology of BD has not yet been clearly defined, although it is known to be autoimmune in nature,14 involving the antigens HLA-B51 and HLA-B273 and interaction between genetic and environmental factors, such as infection by bacteria of the genus Streptococcus,14 infection by the herpes simplex virus, and family history. It is thus believed that there is an abnormal immunopathological process capable of injuring and inflaming the vascular system, leading to occlusions of the circulation and to aneurysms.10 As a result, BD is a clinical condition that is associated with serious complications and causes significant morbidity and mortality.15

Epidemiologically, BD has greatest prevalence among young adults aged 20 to 40 years, with peak incidence at 30 years of age, and affects both females and males, but the condition is more severe in males.16 Although uncommon, it can occur in children. The fact that it presents with nonspecific initial manifestations means that it may not by recognized by pediatricians and therefore recurrent oral ulcers at any phase of childhood or adolescence should be taken as a warning of the possibility of BD.17

The disease has a very distinct geographical distribution, occurring predominantly in regions along the ancient “Silk Road”,9 running between Asia and the Mediterranean Basin, and it therefore affects many inhabitants of Japan, Iran, and Turkey. Prevalence is low in Western countries. For example, it does not exceed 0.6 cases per 100,000 inhabitants in the United States.5 In contrast, prevalence varies from 17 to 20 cases per 10,000 inhabitants in oriental countries. There are few epidemiological data on vasculites in Brazil, but those that are available suggest that BD is the country’s most common systemic vasculitis, followed by Takayasu’s Arteritis.9

There is no universally accepted test to diagnose BD, so diagnosis is made clinically, on the basis of its classic triad of signs: oral ulcers, genital ulcers, and uveitis.3 Symptoms occur in a pattern of unexpected exacerbations and remissions and the frequency of episodes reduces over time.18 The International Study Group (ISG) created the International Criteria for Behçet’s Disease (ICBD) in order to facilitate diagnosis of the disease. A diagnosis of BD according to the ICBD requires four points or more, scoring two points each for ocular lesions, oral aphthosis, and genital aphthosis and one point each for skin lesions, central nervous system (CNS) involvement, cutaneous manifestations, and a positive pathergy test.5

Prognosis varies from one BD patient to another, but the disease can be severe. The mucocutaneous damage can be very debilitating and can have profound effects on patients’ quality of life. The ocular damage compromises visual acuity, with a non-negligible risk of blindness. The neurological damages expose patients to a risk of serious neurological sequelae. Finally, the vascular damage is severe, arterial injuries particularly so, and remains the major cause of death of patients with BD.19

The objective of treatment is prevention of irreversible organ damage, especially in the early and active phase of BD, targeting the clinical manifestations, and management is dependent on the severity of involvement of the organ in question.5 Antagonists of tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and interferon (IFN) have demonstrated good efficacy and are the first-line agents used to improve BD prognosis. However, data on these ideal therapeutic approaches are still scarce and there is a lack of informative laboratory biomarkers to monitor disease progression.10

With regard to the disease’s vascular manifestations, aneurysms are rare, but since aneurysm rupture is the principal cause of death from this disease, they should be treated as soon as possible after identification.3 Aneurysms in BD patients are treated whenever possible, because of the high risk of rupture,20 but this is the only situation in which anticoagulants should not be used.21 Treatment of aneurysms secondary to BD can be accomplished in three ways: clinical, open surgical, or endovascular. Clinical treatment has been described above, while surgical correction of aortic aneurysms can be achieved in two different ways: by resection and substitution with a prosthetic graft or by aneurysmectomy with direct closure with a pericardial patch, for saccular aneurysms.3 The main advantages of endovascular treatment are lower mortality rates, such as 0.6 to 3.5%, even in high risk groups, and higher success rates (97%). This alternative method can yield a shorter length of hospital stay and a significantly shorter period before returning to normal life. General anesthesia and surgical dissection are avoided to reduce morbidity.22 Endovascular treatment of arterial aneurysms has proven safe and effective, with acceptable rates of vascular complications and excellent patency of the site treated.21 The objective of this study is therefore to summarize and analyze information and experiences reported in articles on the importance of endovascular treatment in BD.

MATERIALS AND METHODS

This integrative review of the literature is based on 30 articles, 19 of which covered endovascular treatment in BD. Searches were conducted for articles that related BD to endovascular treatment. The research question was: How important is endovascular treatment in BD? In order to answer this question, searches were run on the following databases: Scientific Electronic Library Online (SciELO), Google Scholar, and Publisher Medline (PubMed). Selection criteria were articles published from 2002 to 2021 in Portuguese or English. The Health Sciences Descriptors (DeCS) keywords used were as follows: “Síndrome de Behçet”, “Procedimentos Endovasculares” and “Terapêutica”. The Medical Subject Headings (MeSH) “Behçet Syndrome”, “Endovascular Procedures”, and “Therapeutics” were also used. Inclusion criteria for the studies were articles with full text available published in Portuguese or English. All of the studies selected were published from 2002 onwards. After reading and analysis of the content of the articles chosen, a table was constructed to summarize all of the endovascular treatments covered in relation to BD (Table 1).

Table 1

Articles about use of endovascular treatment in Behçet’s disease.

Year	Authors	Evidence level	Study	Endovascular treatment
2021	Metzger, PB; Costa, KR; Metzger, SL; Almeida, LC.3	3b	Hospital Geral Roberto Santos (HGRS), Salvador, Bahia, Brazil.	Endovascular repair of abdominal aortic aneurysm complicated by Adamantiades-Behçet disease
2019	Belczak, SQ; Silva, IT; Marques, GG; Copetti, LF; Stefaniak, V; Quintas, GG; Uchimura, KB.23	3b	Instituto de Aprimoramento e Pesquisa em Angiorradiologia e Cirurgia Endovascular (IAPACE), São Paulo, São Paulo, Brazil.	Endovascular intervention in patients with Behçet’s disease with arterial aneurysms
2018	Lemos, LBF.8	3b	Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar (ICBAS-UP), Universidade do Porto, Porto, Portugal.	Vascular involvement in Behçet’s disease
2017	Castro Júnior, DF; Soares, LP; Frazão, CTV; Frazão Júnior, GA; Neves, LL; Costa Júnior, AF; Silva, AS; Rossoni, HCM.4	3b	Centro Universitário UnirG, Gurupi, Tocantins, Brazil.	Endovascular treatment of popliteal artery aneurysm in a young patient with Behçet’s disease
2017	Souza, NLAR; Siqueira, DED; Cantador, AA; Rossetti, LP; Molinari, GJDP; Guillaumon, AT.14	3b	Hospital das Clínicas (HC), Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, São Paulo, Brazil.	Endovascular repair of an abdominal aortic aneurysm with erosion of lumbar vertebra, associated with Behçet’s disease
2016	Lucas, ML; Frankini, T; Frankini, A; Aerts, N; Tourinho, TF.24	3b	Department of Medicine, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.	Endovascular treatment of ruptured celiac trunk aneurysm in a patient with Behçet’s disease
2015	Camargo, PAB; Bertanha, M; Sobreira, RMML; Jaldin, RG; Yoshida, RA; Pimenta, REF; Yoshida, WB25|.	3b	Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista (UNESP), Botucatu, São Paulo, Brazil.	Endovascular treatment in patients with Behçet’s disease associated with thoracoabdominal pseudoaneurysms
2015	Detanico, AB; Brandão, ML; Fernandes, LF; Camelo, CPR; Santos, JRS.16	3b	Vascular surgery service at the Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás, Goiânia, Goiás, Brazil.	Endovascular treatment in patients with aortic thrombosis with late-diagnosed Behçet’s disease
2010	Belczak, SQ; Aun, R; Valentim, L; Sincos, IR; Nascimento, LD; Puech-Leão, P.1	3a	Hospital das Clínicas (HC), Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, São Paulo, Brazil.	Endovascular treatment of aortic aneurysms in patients with Behçet’s disease
2010	Laurenti, MR; Demartini Junior, Z; Santos, RMT; Spotti, AR.26	3b	Hospital de Base e Centro do Cérebro e Coluna, São José do Rio Preto, São Paulo, Brazil.	Endovascular treatment of dissecting vertebral artery aneurysm in patients with Behçet’s disease
2009	Kim, WH; Choi, D; Kim, JS; Ko, YG; Jang, Y; Shim, WH.20	2b	Medical Faculty at the Yonsei University, Shinchon-dong, Seodaemun-gu, Seoul, Republic of Korea.	Efficacy and safety of endovascular aneurysm repair in patients with vasculo-Behçet disease
2008	Meyer Neto, JGC; Assuf, S;Penna, GL;Morard, MRS.6	3b	Hospital Federal de Ipanema, Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.	Endovascular treatment of large pulmonary artery aneurysm in a patient with Behçet’s disease
2007	Jung, NY; Kim, SK; Chung, EC; Park, H; Cho, YK.11	3b	Department of Internal Medicine, Kangbuk Samsung Hospital, Medical School, Sungkyunkwan University, Seoul, Republic of Korea.	Endovascular treatment of ruptured intrahepatic artery aneurysm in a patient with Behçet syndrome
2006	D’Alessandro, GS; Machietto, RF; Silva, SM; Campos Júnior, W; Akel, CJ; Etchebehere, RM; Cardoso, RM; Izukawa, NM.7	3b	Angiology and Vascular Surgery Service, Hospital Professor Edmundo Vasconcelos, São Paulo, São Paulo, Brazil.	Endovascular repair of popliteal artery aneurysm as manifestation of decompensated Behçet’s disease
2006	Serratto, VA; Loyola Netto, JG; Yoshizumi, L; Paiva, E.12	3b	Rheumatology Service, Internal Medicine Department, Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (UFPR), Curitiba, Paraná, Brazil.	Endovascular treatment of Behçet’s disease with extensive venous thrombosis
2005	Alves, CMR.27	2a	Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, São Paulo, Brazil.	Endovascular treatment in special situations: connective tissue diseases, non-infectious aortites, mycotic aneurysms, isolated iliac artery aneurysms, and emergencies
2005	Robazzi, TCMV; Arruti, R; Souza, AK; Santiago, MB.28	3b	Pediatric rheumatology service, Hospital São Rafael, Salvador, Bahia, Brazil.	Endovascular treatment of neuro-Behçet disease with childhood onset
2004	Silistreli, E; Karabay, O; Erdal, C; Serbest, O; Guzeloglu, M; Çatalyurek, H; Açikel, U; Turkey, I.22	3b	Cardiovascular Surgery Department, DokuzEylül University Medical School, Izmir, Turkey.	Behçet’s disease: treatment of popliteal artery pseudoaneurysm with endovascular stent and graft.
2002	Albuquerque, PR; Terreri, MTRA; Len, CA; Hilário, MOE.17	2b	Escola Paulista de Medicina, São Paulo, São Paulo, Brazil.	Behçet’s disease in childhood

RESULTS AND DISCUSSION

Behçet’s disease can involve both the venous and arterial systems, with an 88% incidence of venous thromboses/thrombophlebitis and varicose veins in those with venous involvement and 12% incidence of occlusions/stenosis, aneurysms, and pseudoaneurysms.25 Arterial injuries are less frequent than venous damage in those with vascular involvement and arterial lesions are responsible for just 12% of all vascular complications in Behçet syndrome. Arterial lesions generally develop in the aorta and pulmonary artery and their major branches.9 The most common site of aneurysm formation is the abdominal aorta, followed by the pulmonary, femoral, subclavian, popliteal, common carotid, coronary, brachial, ulnar, common iliac, external iliac, tibial, renal, cerebral, axillary, and splenic arteries,9 while 65% are due to aneurysmal degeneration and 35% to occlusive diseases.25 Behçet syndrome is now recognized as a systemic disorder with mucocutaneous, ophthalmic, neurological, cardiovascular, pulmonary, gastrointestinal, urogenital, and musculoskeletal involvement. Any artery or vein in the body can be affected, and involvement of the vascular tree manifests pathologically as arterial occlusions, aneurysms, venous occlusions, and varicose veins.9 While aneurysms are not very prevalent in BD, their rupture is the principal cause of death. These ruptures are related to inflammatory processes in perianeurysmal tissues and fibrotic reactions.3 The treatment options available are those already mentioned above: clinical, open surgical, and endovascular. Specifically in relation to endovascular treatment, since 1984 there have been increasing numbers of reports of the efficacy of this technique for treatment of abdominal aortic aneurysms (AAA) in patients with BD.3

Systemic vasculites constitute a group of rare and heterogeneous diseases of unknown etiology, characterized by inflammation and necrosis of the walls of vessels. The prevalence of BD is high in countries along the Silk Road (i.e. from the Middle East to the Far East, including Turkey, Iran, China, and Japan) and in Mediterranean countries.9

The prevalence and incidence of the systemic vasculites are still unknown in Brazil. The country has a large and heterogeneous population, which includes people of Portuguese origin, black people, and indigenous people, and very often people with mixtures of these origins.9 People of Italian and German descent are common in the South and Southeast of the country, while those of Japanese, Korean, Jewish, Lebanese, and Syrian descent generally live in the Southeast of Brazil, especially in the state of São Paulo. As a result, significant differences in the epidemiology of systemic vasculites can be found all over Brazil.9

Clinical treatment using corticosteroids and immunosuppressants (cyclophosphamide and azathioprine)3 should be attempted before any surgical treatment, whether open or endovascular, since there is a high rate of aneurysmal disease recurrence among BD patients.14 However, urgent treatment is indicated if remission of important symptoms does not occur and the risk of rupture does not recede with clinical treatment alone.25 There is also the possibility of adjuvant use of corticosteroids or immunosuppressants during the postoperative period and also of use of anticoagulants or platelet antiaggregants, with the objective of reducing the risk of graft occlusion.16

Treatment of BD targets prevention of the irreversible damage that primarily occurs during the initial course of the disease, especially in the high risk group (young men), and also aims to prevent exacerbation of mucocutaneous and joint involvement, which generally do not cause damage, but affect quality of life. All patients with BD and ocular inflammatory disease affecting the posterior segment should be put on a treatment regimen including azathioprine and systemic corticosteroids.29 Ocular involvement in BD follows a recurrent and relapsing course and the repeated inflammatory attacks result in irreversible damage and loss of sight. The objectives should be suppression of inflammation and prevention of recurrence of ocular attacks. There is no firm evidence to guide management of BD affecting the major vessels.29

Immunosuppressants such as corticosteroids, azathioprine, cyclophosphamide, or cyclosporine A are recommended for treatment of acute deep vein thrombosis in BD. Cyclophosphamide and corticosteroids are recommended for management of pulmonary and peripheral arterial aneurysms.29

TNF-α and IFN antagonists have shown good efficacy and are the first-line agents used to improve prognosis of BD. Treatment with TNF-α antagonists (infliximab, etanercept, and adalimumab) is based on control of the inflammatory response and has proven effective for severe and refractory manifestations of BD. Treatment with IFN, particularly INF-α, has demonstrated benefits for habitual treatment of the disease, with antiviral, antitumoral, and immunomodulatory activities that are effective in management of BD.29 However, data on the ideal therapeutic approaches are still scarce and there is a lack of informative laboratory markers to monitor disease progression.10

Mycotic aneurysms have incidence of 1% of all aneurysms and are caused by remote bacterial infections. Intravascular grafts are contraindicated when treating these false aneurysms, but successful stenting via endovascular surgery is described in the literature and reduces the risks of conventional surgery, particularly in the thoracic aorta or involving multiple segments.27

The abdominal aorta is the artery most commonly affected, followed by the femoral and pulmonary arteries, while intracranial aneurysms have low incidence. However, surgical treatment is the first-choice for ruptured cerebral aneurysms associated with BD, although endovascular treatment is a reasonable alternative to surgery for ruptures located peripherally, with fusiform format, for pseudoaneurysm dissections, and in the posterior circulation.26 Manifestations related to the CNS occur most frequently in adults. These constitute the most severe form of the disease, manifesting from 2 to 6 years after initial onset of symptomology, with prevalence from 5 to 7% in the adult population.28

Endovascular treatment, with placement of endoprostheses or covered stents or coil embolization, can be employed in elective situations with favorable anatomy. Diagnosis of vascular complications, primarily of aneurysms, combined with correct treatment, especially endovascular, results in better prognosis for patients.24 Thus, endovascular surgery has become the preferred approach for surgical treatment in cases of arterial aneurysms, especially those related to BD.1 Arterial aneurysms are more common and constitute an important cause of death from BD, secondary to rupture. For this reason, surgical treatment is obligatory and should be performed as soon as possible.4

The best treatment for aneurysms in patients with BD is still controversial.1 In general, treatment of BD varies according to the patient’s clinical manifestations and their severity,30 but endovascular treatment is a relevant option for patients classified as at high risk, since morbidity and mortality rates (0.6-3.5%) after conventional surgery remain high.1 Moreover, open surgical repair has less satisfactory results in terms of postoperative vascular complications, such as pseudoaneurysm and graft occlusion, and the endovascular method is thus less invasive.1 It is linked with a lower likelihood of complications during the postoperative period, with incidence of around 19%.23 Endovascular treatment is therefore proving to be a promising alternative to open surgery for treating these patients14 and has already become the approach of choice for the majority of patients with high surgical risk.23

Endovascular treatment generally involves shorter operating time, shorter hospital stay, and lower blood loss compared with open surgical treatment. Furthermore, endovascular prosthesis deployment has a high success rate (90% in low risk patients and 80% patients with moderate to high risk). On the other hand, endovascular treatment is also subject to limitations, primarily related to delivery system size, to leaks, and to the position of main trunks.1

CONCLUSIONS

Although there is not yet a consensus on the best treatment for vascular aneurysms in patients with BD, endovascular surgery is becoming the preferred option over open surgical repair, particularly in patients with high surgical risk, because of its benefits in terms of operating time, length of hospital stay, and blood loss. Regardless, treatment with corticosteroids and immunosuppressants such as cyclophosphamide and azathioprine are used as adjuvant therapy both preoperatively and during the postoperative period for patients who have BD-related aneurysms repaired, irrespective of the technique chosen.

INTRODUÇÃO

A doença de Behçet (DB) foi descrita pela primeira vez na literatura em 1937 pelo médico dermatologista Hulusi Behçet, de origem turca1. Entretanto, o uso do nome “síndrome de Behçet”, em vez de “doença de Behçet”, é preferido por muitos dos interessados ​​na doença, pois pode apresentar variações consideráveis ​​nas manifestações e gravidade entre os pacientes e, de fato, na prevalência de manifestações individuais em diferentes partes do mundo, especialmente o envolvimento intestinal2. Ela é caracterizada por ser rara, crônica, recidivante, inflamatória e multissistêmica3 , 4, que pode cursar com manifestações mucocutâneas, oculares, vasculares, cardíacas, nervosas e gastrointestinais5.

Os critérios diagnósticos internacionais da doença são ulceração oral recorrente (ulcerações aftosas que recorrem três vezes ou mais em um período de 12 meses) e mais dois dos seguintes: ulceração genital recorrente (úlcera aftosa ou escaras), lesões oculares (uveíte anterior ou vasculite retiniana), lesões cutâneas (eritema nodoso, pseudofoliculite, lesões papulopustulosas) e patergia (teste de hiper-reatividade cutânea em resposta a um trauma mínimo, com leituras em 24-48 horas)6 , 7. O envolvimento vascular é um dos principais preditores de morbidade e mortalidade da doença, afetando negativamente o prognóstico8.

Quando há esse envolvimento vascular, a DB é considerada uma vasculite sistêmica. No entanto, ela não pode ser classificada isoladamente de acordo com o calibre do vaso acometido, tendo em vista que pode acometer vasos de pequeno, médio ou grande calibre, diferentemente de outras vasculites sistêmicas, como a arterite de Takayasu e a arterite de células gigantes, que têm predileção por vasos de grande calibre, a poliarterite nodosa e a doença de Kawasaki, com predileção por vasos de médio calibre, e as vasculites associadas aos anticorpos anticitoplasma de neutrófilos, com predileção por vasos de pequeno calibre9.

A forma vascular da doença, a vásculo-Behçet, está presente em cerca de 7 a 38% dos casos, sendo o envolvimento venoso mais comum que o arterial3 , 10. As lesões arteriais têm uma prevalência entre 3,6 e 31%3, geralmente se desenvolvem na aorta e na artéria pulmonar e em seus principais ramos11 e podem variar desde aneurismas até estenoses ou tromboses arteriais agudas, sendo as artérias renais, pulmonares e abdominais as mais afetadas3. Um aneurisma costuma estar presente em 65% dos pacientes com lesão arterial e a oclusão, em 35%11. A principal manifestação é a trombose venosa profunda de membros inferiores. O envolvimento aórtico é uma das manifestações mais severas e está associado a altas taxas de mortalidade3. O mecanismo de trombose na DB é ainda desconhecido; entretanto, a presença de anticorpos antifosfolípides tem sido relatada em alguns estudos, mas não está clara a sua associação com a DB12.

Tanto a doença arterial oclusiva quanto a formação de aneurisma ocorrem como manifestações da DB, mas os aneurismas arteriais ocorrem com mais frequência do que a doença oclusiva. A incidência pode ser inferior a 5%. A doença arterial geralmente se manifesta de 3 a 8 anos após o diagnóstico inicial, com média de idade de 30 anos13.

Em relação à fisiopatologia da DB, ela ainda não é bem definida; no entanto, sabe-se que é de natureza autoimune14, em que há o envolvimento dos antígenos HLA-B51 e HLA-B273 e interação entre fatores genéticos e ambientais, como a infecção por bactérias do gênero Streptococcus14, infecção pelo vírus do herpes simples e história familiar. Nesse sentido, acredita-se que haja um processo imunopatológico anormal capaz de lesionar e inflamar o sistema vascular, o que leva a oclusões na circulação e aneurismas10. Dessa forma, a DB mantém-se como uma condição clínica associada a complicações graves, com morbimortalidade expressiva15.

Acerca da epidemiologia, a DB tem maior prevalência em adultos jovens entre 20 e 40 anos, com pico de incidência aos 30 anos, e acomete tanto o sexo feminino quanto o masculino, mas a condição no sexo masculino é mais severa16. Apesar de ser pouco frequente, pode ocorrer na infância. Pelo fato de apresentar manifestações iniciais inespecíficas, pode não ser reconhecida pelo pediatra; portanto, úlceras orais recorrentes em qualquer fase da infância e adolescência devem alertar para a possibilidade do diagnóstico de DB17.

Sua distribuição geográfica é muito peculiar, predominando nas regiões da antiga “Rota da Seda”9, localizada entre a Ásia e a Bacia do Mediterrâneo, atingindo, assim, muitos habitantes do Japão, do Irã e da Turquia. Sua prevalência nos países ocidentais é baixa, por exemplo, nos Estados Unidos da América, ela não ultrapassa 0,6 casos a cada 100.000 habitantes5. Em países orientais, a prevalência varia de 17 a 20 casos a cada 10.000 habitantes. Nesse contexto, há poucos dados epidemiológicos sobre vasculites no Brasil, e os existentes apontam para que a DB seja a vasculite sistêmica mais frequente, seguida da arterite de Takayasu9.

No que tange ao diagnóstico, não existe nenhum teste universalmente aceito para o diagnóstico de DB, sendo ele clínico e realizado por meio da presença de sua tríade clássica: úlceras orais, úlceras genitais e uveíte3. A ocorrência dos sintomas se caracteriza por remissões e exacerbações inesperadas, e, com o passar do tempo, ocorre uma diminuição da frequência dos episódios18. Na tentativa de ajudar no diagnóstico da doença, o International Study Group (ISG) deu origem ao International Criteria for Behçet’s Disease (ICBD). No ICBD, o diagnóstico de DB exige quatro ou mais pontos, atribuindo dois pontos às lesões oculares, à aftose oral e à aftose genital, enquanto as lesões da pele, o envolvimento do sistema nervoso central (SNC), as manifestações cutâneas e o teste de patergia positivo contam um ponto cada5.

Em relação ao prognóstico da DB, é variável de um paciente para outro, mas a doença pode ser grave. O dano mucocutâneo pode ser muito debilitante e afetar profundamente a qualidade de vida do paciente. O dano ocular compromete a acuidade visual, com um risco não negligenciável de cegueira. O dano neurológico acarreta a exposição ao risco de sequelas neurológicas graves. Finalmente, o dano vascular, principalmente o arterial, é grave e continua sendo a principal causa de morte em pacientes acometidos pela DB19.

O objetivo do tratamento perpassa à prevenção do dano irreversível do órgão, especialmente na fase precoce e ativa da DB, sendo dirigido à manifestação clínica, sendo que o tratamento desses pacientes depende da gravidade do envolvimento de órgão em causa5. Os antagonistas do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e do interferon (IFN) têm demonstrado boa eficácia e são os agentes de primeira linha usados para melhorar o prognóstico da DB. No entanto, ainda há escassez de dados sobre essas abordagens terapêuticas ideais, e há falta de marcadores laboratoriais informativos para monitorar a progressão da doença10.

Em relação às manifestações vasculares, os aneurismas são raros. No entanto, a sua ruptura constitui a principal causa de morte nessa doença, o que justifica o tratamento mais precoce possível após a identificação3. Na DB, o tratamento do aneurisma é realizado sempre que possível devido ao alto risco de ruptura20, mas esse é o único cenário em que os anticoagulantes não devem ser usados21. O tratamento do aneurisma secundário à DB pode ser realizado de três formas: clínico, cirúrgico aberto ou via endovascular. O tratamento clínico consiste naquele já citado acima, enquanto a correção cirúrgica do aneurisma de aorta pode ser feita de duas formas distintas: por meio da ressecção e substituição com prótese ou por aneurismectomia com fechamento direto com uso de patch de pericárdio em aneurismas saculares3. As principais vantagens do tratamento endovascular são níveis de mortalidade mais baixos, como 0,6 a 3,5% mesmo em grupos de alto risco, e maiores taxas de sucesso (97%). Esse método alternativo pode resultar em menor tempo de internação e significativamente menor período até o retorno à vida normal. A anestesia geral e a dissecção cirúrgica são evitadas, para que se tenha diminuição da morbidade22. O tratamento endovascular dos aneurismas arteriais se mostrou eficaz e seguro, com taxa aceitável de complicações vasculares e excelente perviedade do local tratado21. Com isso, este estudo tem como objetivo sintetizar e analisar as informações e experiências obtidas por meio de artigos redigidos a respeito da importância do tratamento endovascular na DB.

MATERIAIS E MÉTODOS

A construção desta revisão integrativa de literatura foi realizada a partir de 30 artigos, em que 19 abordam o tratamento endovascular na DB. Foram realizadas pesquisas de artigos que relacionassem a DB com o tratamento endovascular. A questão norteadora do estudo foi: qual a importância do tratamento endovascular na DB? Para responder a tal questionamento, foi executada uma busca nas seguintes bases de dados: Scientific Electronic Library Online (SciELO), Google Acadêmico e Publisher Medline (PubMed). Para isso, foram selecionados artigos publicados entre 2002 e 2021, nas línguas portuguesa e inglesa. Os Descritores em Ciências da Saúde (DeCS) utilizados foram os seguintes: “Síndrome de Behçet”, “Procedimentos Endovasculares” e “Terapêutica”. Além destes, foram utilizados Medical Subject Headings (MeSH): “Behçet Syndrome”, “Endovascular Procedures” e “Therapeutics”. Os critérios de inclusão dos estudos foram artigos disponíveis com texto completo e estudos publicados nos idiomas português e inglês. Todos os trabalhos escolhidos foram a partir de 2002. Após a leitura e análise de conteúdo dos artigos selecionados, foi possível a construção de um quadro que sintetiza todos os tratamentos endovasculares abordados na DB, apresentados na Tabela 1.

Tabela 1

Artigos que abordam o uso do tratamento endovascular na doença de Behçet.

Ano	Autores	Grau de evidência	Local de estudo	Tratamento endovascular
2021	Metzger, PB; Costa, KR; Metzger, SL; Almeida, LC3.	3b	Hospital Geral Roberto Santos (HGRS), Salvador, Bahia, Brasil.	Tratamento endovascular do aneurisma de aorta abdominal complicado pela doença de Adamantiades-Behçet
2019	Belczak, SQ; Silva, IT; Marques, GG; Copetti, LF; Stefaniak, V; Quintas, GG; Uchimura, KB23.	3b	Instituto de Aprimoramento e Pesquisa em Angiorradiologia e Cirurgia Endovascular (IAPACE), São Paulo, São Paulo, Brasil.	Intervenção endovascular em pacientes portadores de doença de Behçet com aneurismas arteriais
2018	Lemos, LBF8.	3b	Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar (ICBAS-UP), Universidade do Porto, Porto, Portugal.	Envolvimento vascular na doença de Behçet
2017	Castro Júnior, DF; Soares, LP; Frazão, CTV; Frazão Júnior, GA; Neves, LL; Costa Júnior, AF; Silva, AS; Rossoni, HCM4.	3b	Centro Universitário UnirG, Gurupi, Tocantins, Brasil.	Tratamento endovascular em aneurisma de artéria poplítea em paciente jovem com doença de Behçet
2017	Souza, NLAR; Siqueira, DED; Cantador, AA; Rossetti, LP; Molinari, GJDP; Guillaumon, AT14.	3b	Hospital das Clínicas (HC), Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, São Paulo, Brasil.	Tratamento endovascular de aneurisma de aorta abdominal com erosão de vértebra lombar associada à doença de Behçet
2016	Lucas, ML; Frankini, T; Frankini, A; Aerts, N; Tourinho, TF24.	3b	Curso de Medicina da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brasil.	Tratamento endovascular em ruptura de aneurisma de tronco celíaco em paciente com doença de Behçet
2015	Camargo, PAB; Bertanha, M; Sobreira, RMML; Jaldin, RG; Yoshida, RA; Pimenta, REF; Yoshida, WB25.	3b	Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista (UNESP), Botucatu, São Paulo, Brasil.	Tratamento endovascular em pacientes com doença de Behçet associado com pseudoaneurisma toracoabdominal
2015	Detanico, AB; Brandão, ML; Fernandes, LF; Camelo, CPR; Santos, JRS16.	3b	Serviço de Cirurgia Vascular do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás, Goiânia, Goiás, Brasil.	Tratamento endovascular em pacientes com trombose aórtica com diagnóstico tardio de doença de Behçet
2010	Belczak, SQ; Aun, R; Valentim, L; Sincos, IR; Nascimento, LD; Puech-Leão, P1.	3a	Hospital das Clínicas (HC), Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, São Paulo, Brasil.	Tratamento endovascular de aneurismas da aorta em pacientes com doença de Behçet
2010	Laurenti, MR; Demartini Junior, Z; Santos, RMT; Spotti, AR26.	3b	Hospital de Base e Centro do Cérebro e Coluna, São José do Rio Preto, São Paulo, Brasil.	Tratamento endovascular de aneurisma dissecante da artéria vertebral em pacientes com doença de Behçet
2009	Kim, WH; Choi, D; Kim, JS; Ko, YG; Jang, Y; Shim, WH20.	2b	Faculdade de Medicina da Universidade Yonsei, Shinchon-dong, Seodaemun-gu, Seul, República da Coreia.	Eficácia e segurança do aneurisma endovasculartratamento em pacientes com doença vásculo-Behçet
2008	Meyer Neto, JGC; Assuf, S; Penna, GL; Morard, MRS6.	3b	Hospital Federal de Ipanema, Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brasil.	Tratamento endovascular de aneurisma volumoso da artéria pulmonar em paciente portador de doença de Behçet
2007	Jung, NY; Kim, SK; Chung, EC; Park, H; Cho, YK11.	3b	Departamento de Medicina Interna, Kangbuk SamsungHospital, Escola de Medicina da Universidade Sungkyunkwan, Seul, Coreia do Sul.	Tratamento endovascular para ruptura de aneurisma da artéria intra-hepática em paciente com síndrome de Behçet
2006	D’Alessandro, GS; Machietto, RF; Silva, SM; Campos Júnior, W; Akel, CJ; Etchebehere, RM; Cardoso, RM; Izukawa, NM7.	3b	Serviço de Angiologia e Cirurgia Vascular, Hospital Professor Edmundo Vasconcelos, São Paulo, São Paulo, Brasil.	Tratamento endovascular de aneurisma de artéria poplítea como manifestação da doença de Behçet descompensada
2006	Serratto, VA; Loyola Netto, JG; Yoshizumi, L; Paiva, E12.	3b	Serviço de Reumatologia do Departamento de Clínica Médica do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (UFPR), Curitiba, Paraná, Brasil.	Tratamento endovascular da doença de Behçet com extensa trombose venosa
2005	Alves, CMR27.	2a	Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, São Paulo, Brasil.	Tratamento endovascular em situações especiais: doenças do tecido conectivo, aortites não infecciosas, aneurismas micóticos, aneurisma isolado das artérias ilíacas e urgências
2005	Robazzi, TCMV; Arruti, R; Souza, AK; Santiago, MB28.	3b	Serviço de Reumatologia Pediátrica do Hospital São Rafael, Salvador, Bahia, Brasil.	Tratamento endovascular de doença de neuro-Behçet de início na infância
2004	Silistreli, E; Karabay, O; Erdal, C; Serbest, O; Guzeloglu, M; Çatalyurek, H; Açikel, U; Turkey, I22.	3b	Departamento de Cirurgia Cardiovascular, Universidade de DokuzEylül, Escola de Medicina, Izmir, Turquia.	Doença de Behçet: tratamento de pseudoaneurisma da artéria poplíteapor stent endovascular eimplantação de enxerto
2002	Albuquerque, PR; Terreri, MTRA; Len, CA; Hilário, MOE17.	2b	Escola Paulista de Medicina, São Paulo, São Paulo, Brasil.	Doença de Behçet na infância

RESULTADOS E DISCUSSÃO

A DB acomete tanto o sistema venoso quanto o arterial, com uma incidência de 88% de tromboses venosas/tromboflebites e varizes, nos acometimentos venosos, e de 12% de oclusões/estenose, aneurismas e pseudoaneurismas25. No envolvimento vascular, as lesões arteriais são menos frequentes que as venosas, e as lesões arteriais são responsáveis por apenas 12% das complicações vasculares na síndrome de Behçet. As lesões arteriais geralmente se desenvolvem na aorta e na artéria pulmonar e em seus ramos principais9. O local mais comum de formação do aneurisma é a aorta abdominal, seguida pelas artérias pulmonar, femoral, subclávia, poplítea, carótida comum, coronária, braquial, ulnar, ilíaca comum, ilíaca externa, tibial, renal, cerebral, axilar e esplênica9, sendo 65% por degenerações aneurismáticas e 35% por doenças oclusivas25. A síndrome de Behçet é agora reconhecida como um distúrbio sistêmico com envolvimento mucocutâneo, oftálmico, neurológico, cardiovascular, pulmonar, gastrointestinal, urogenital e musculoesquelético. Qualquer artéria ou veia do corpo pode ser afetada, e o mento da árvore vascular manifesta-se patologicamente como oclusão arterial, aneurisma, oclusão venosa e varizes9. Mesmo que os aneurismas na DB não sejam muito prevalentes, a sua ruptura é a principal causa de morte. Essa ruptura relaciona-se com o processo inflamatório dos tecidos perianeurismáticos e das reações fibróticas3. Considera-se como opções terapêuticas os tratamentos já citados: clínico, cirúrgico aberto e via endovascular. Em relação ao tratamento endovascular especificamente, desde 1984, há um número crescente de relatos da eficácia dessa técnica no tratamento de aneurisma de aorta abdominal (AAA) em pacientes com DB3.

As vasculites sistêmicas são um grupo de doenças raras e heterogêneas de etiologia desconhecida, caracterizadas por inflamação e necrose nas paredes dos vasos. A prevalência da DB é alta nos países da Rota da Seda (ou seja, do Oriente Médio ao Extremo Oriente, incluindo Turquia, Irã, China e Japão) e nos países mediterrâneos9.

Até o momento, a prevalência e a incidência de vasculites sistêmicas não são conhecidas no Brasil. O país é grande e tem uma população heterogênea, que compreende origem portuguesa entre negros e indígenas, frequentemente misturados como mulatos9. Descendentes de italianos e alemães são frequentes nas regiões Sul e Sudeste do país, enquanto descendentes de japoneses, coreanos, judeus, libaneses e sírios, em geral, vivem no Sudeste do Brasil, especialmente no estado de São Paulo. Portanto, diferenças significativas quanto à epidemiologia das vasculites sistêmicas podem ser encontradas em todo o Brasil9.

O tratamento clínico com uso de corticoides e imunossupressores (ciclofosfamida e azatioprina)3 deve ser realizado antes de qualquer tratamento cirúrgico aberto ou endovascular, uma vez que há uma alta taxa de recorrência da doença aneurismática nos doentes com DB14. No entanto, quando não há remissão dos sintomas importantes e do risco de ruptura apenas com o tratamento clínico, o tratamento em regime de urgência é indicado25. Há, ainda, o uso adjuvante de corticoides ou imunossupressores no período pós-operatório, assim como o uso de anticoagulantes ou antiagregantes plaquetários, com o objetivo de reduzir o risco de oclusão do enxerto16.

O tratamento na DB visa prevenir danos irreversíveis que ocorrem principalmente no início do curso da doença, especialmente no grupo de alto risco, homens jovens, além de prevenir exacerbação do envolvimento mucocutâneo e articular, geralmente não causando danos, mas afetando a qualidade de vida. Qualquer paciente com DB e doença inflamatória ocular que afete o segmento posterior deve estar em regime de tratamento que inclua azatioprina e corticosteroides sistêmicos29. O envolvimento ocular na DB segue um curso remitente e recidivante, e os ataques inflamatórios recorrentes resultam em danos irreversíveis e perda visual. A supressão da inflamação e a prevenção de recorrências de ataques oculares devem ser os objetivos. Não há evidências firmes para orientar o manejo da doença dos principais vasos na DB29.

Para o tratamento da trombose venosa profunda aguda na DB, são recomendados agentes imunossupressores como corticosteroides, azatioprina, ciclofosfamida ou ciclosporina A. Para o manejo de aneurismas arteriais pulmonares e periféricos, são recomendados ciclofosfamida e corticosteroides29.

Os antagonistas do TNF-α e IFN têm demonstrado boa eficácia e são os agentes de primeira linha usados para melhorar o prognóstico da DB. O tratamento com antagonistas do TNF-α (infliximabe, etanercepte, adalimumabe) baseia-se no controle da resposta inflamatória e mostra-se eficiente em manifestações graves e refratárias da DB. A terapia com IFN, sobretudo o INF-α, tem demonstrado benefícios no tratamento habitual da doença, com atividades antiviral, antitumoral e imunomoduladora eficazes no manejo da DB29. No entanto, ainda há escassez de dados sobre essas abordagens terapêuticas ideais, e há falta de marcadores laboratoriais informativos para monitorar a progressão da doença10.

Os aneurismas micóticos possuem uma incidência de 1% de todos os aneurismas e são ocasionados por uma infecção bacteriana a distância. Para o tratamento desses falsos aneurismas, é contraindicada a colocação de enxertos intravasculares, mas a colocação de stents por cirurgia endovascular tem sido relatada com sucesso na literatura, por reduzir os riscos em comparação à cirurgia convencional, principalmente em topografia de aorta torácica ou de múltiplos segmentos27.

As artérias mais comumente afetadas são a aorta abdominal, seguida pelas artérias femorais e pulmonares, sendo os aneurismas intracranianos de rara incidência. Por outro lado, o tratamento cirúrgico é a primeira escolha para os aneurismas cerebrais rompidos associados à DB, sendo o tratamento endovascular uma alternativa razoável à cirurgia em ruptura perifericamente localizada, em forma fusiforme, dissecção de pseudoaneurismas e de circulação posterior26. As manifestações relacionadas ao SNC ocorrem em maior frequência nos adultos. Essa é a forma mais grave da doença, se manifestando de 2 a 6 anos após o início da sintomatologia, com prevalência em torno de 5 a 7% da população adulta28.

O tratamento endovascular, por meio do implante de endopróteses, stents recobertos ou embolização com molas, pode ser empregado em situações eletivas com anatomia favorável. Assim, o diagnóstico de complicações vasculares, principalmente de aneurismas, aliado ao tratamento correto, especialmente o endovascular, traz um melhor prognóstico para o paciente24. Dessa forma, a cirurgia endovascular passou a ser a via de preferência no tratamento cirúrgico nos casos de aneurismas arteriais, especialmente nos relacionados com DB1. O aneurisma arterial é o mais comum e constitui importante causa de morte na DB, secundária à sua ruptura. Por esse motivo, o tratamento cirúrgico é obrigatório e deve ser feito o mais precocemente possível4.

O melhor tratamento de aneurismas em pacientes portadores de DB ainda é controverso1. De forma geral, o tratamento na DB é variável de acordo com as manifestações clínicas do paciente e com suas gravidades30, mas o tratamento endovascular é uma alternativa relevante para os pacientes classificados como alto risco, uma vez que as taxas de morbidade e mortalidade (0,6-3,5%) após a cirurgia convencional ainda são altas1. Além disso, o reparo cirúrgico aberto tem um resultado menos satisfatório no que tange às complicações vasculares pós-operatórias, tais como pseudoaneurisma e oclusão de enxerto, sendo, assim, o método endovascular menos invasivo1. Ele possui menores chances de complicações no pós-operatório, com incidência de cerca de 19%23. Dessa forma, o tratamento endovascular vem se mostrando como uma alternativa promissora à cirurgia aberta no tratamento dos doentes14 e passou a ser a abordagem de escolha na maioria dos pacientes que possuem risco cirúrgico alto23.

O tratamento endovascular geralmente apresenta menor tempo operatório, de internação hospitalar e de perda de sangue se comparado ao tratamento cirúrgico aberto. Além disso, a taxa de sucesso ao liberar a prótese endovascular é alta (90% em pacientes que possuem baixo risco e 80% em pacientes que possuem risco entre moderado e alto). Por outro lado, o tratamento endovascular também possui limitações, principalmente relacionadas ao tamanho dos sistemas de entrega, aos vazamentos e à posição dos troncos principais1.

CONCLUSÃO

Apesar de ainda não haver um consenso sobre o melhor tratamento de aneurismas vasculares para pacientes portadores da DB, a alternativa da cirurgia endovascular vem sendo a preferida em relação à cirurgia aberta de reparação, sobretudo em pacientes com alto risco cirúrgico, pelos seus benefícios em relação ao tempo intraoperatório, ao tempo de internação e à perda de sangue. Ademais, a terapia com corticoides e imunossupressores, como ciclofosfamida e azatioprina, é realizada de maneira adjuvante tanto no pré-operatório quanto no pós-operatório dos pacientes submetidos à correção de aneurisma decorrente da DB, independentemente da técnica escolhida.