Systemic Immune-Inflammation Index Predicts Major Cardiovascular Adverse Events in Patients with ST-Segment Elevated Myocardial Infarction.

BACKGROUND: The systemic immune-inflammation index (SII) has been reported as a new prognostic marker in tumors and cardiovascular diseases.
OBJECTIVE: To investigate the association of SII with adverse cardiovascular events in patients with ST-segment elevated myocardial infarction (STEMI).
METHODS: A retrospective observational study was conducted on 843 patients with STEMI. Patients were divided into two groups based on the median value of SII. Major adverse cardiovascular events were compared between SII groups. Cox regression analysis was used for detecting independent predictors of cardiovascular adverse events. The improvement of discrimination ability by adding SII to the traditional risk factors such as age, hypertension, diabetes mellitus, and male gender for major adverse events was calculated by c-statistics, integrated discrimination improvement, and net reclassification improvement. A two-sided p-value <0.05 was considered significant.
RESULTS: High SII group was older than the low SII group (61.2±11.2, 59.2±7.9, respectively, p=0.002). The high SII group had higher rates of cardiac death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, hospitalization for heart failure, revascularization, and composite major adverse cardiovascular events than the low SII group. SII was an independent predictor of all events mentioned above. Adding SII to traditional risk factors improved their discrimination ability for cardiovascular events. SII was superior to the neutrophil-to-lymphocyte and platelet-to- lymphocyte ratios for predicting cardiovascular adverse events.
CONCLUSION: SII was an independent predictor of major adverse events in patients with STEMI and may be used to improve the prediction of adverse events, especially when combined with traditional risk factors.

Introdução

A aterosclerose é a principal causa de doença cardiovascular, e a principal causa de morte em todo o mundo.[1] A presença de inflamação na área aterosclerótica tem um papel crítico na formação e ruptura da placa.[2] A formação de placa aterosclerótica vulnerável e de trombo, que resulta na interrupção de fluxo sanguíneo coronário, é o mecanismo fisiopatológico primário em pacientes com infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST).[3] O tratamento de escolha de paciente com IAMCSST é a intervenção coronária percutânea (ICP) primária. Apesar dos avanços no tratamento antitrombótico e nas técnicas de reperfusão, pacientes com IAMCSST ainda têm um prognóstico ruim.

A estratificação de risco precoce de pacientes em alto risco de eventos cardiovasculares adversos futuros é crucial. Estudos prévios mostraram que a inflamação e a trombose foram associadas ao início, progressão, e prognóstico do IAMCSST.[4] Assim, a descoberta de novos biomarcadores inflamatórios tornou-se um tópico de interesse para detectar pacientes de alto risco e fornecer informações sobre o prognóstico.[5 , 6] As plaquetas e os leucócitos exercem papeis importantes no desenvolvimento de aterosclerose e síndromes coronárias agudas. Contagens plaquetárias mais elevadas podem refletir processos inflamatórios destrutivos e estado pró-trombótico.[7] Os neutrófilos sãos os primeiros leucócitos a migrar do sangue para o miocárdio lesionado, e contagens de neutrófilos altas foram associadas a uma maior área de infarto, complicações mecânicas, e mortalidade.[8 , 9] Por outro lado, os linfócitos controlam a resposta imune, promovendo menor dano do miocárdio.[10] O índice de inflamação imune sistêmica (SII, do inglês systemic immune-inflammation index ) é um marcador simples, determinado com base nas contagens de neutrófilos, plaquetas, e linfócitos [SII= (neutrófilo x plaqueta) / linfócito] para determinar o estado imune e inflamatório. Recentemente, o SII foi considerado um preditor independente do prognóstico em várias doenças, incluindo tumores e doenças cardiovasculares.[1 , 11 , 12] Nosso objetivo foi investigar a capacidade preditiva do SII para desfechos clínicos adversos em pacientes com IAMCSST após ICP primária.

Materiais e métodos

Um total de 1187 pacientes consecutivos admitidos em nosso hospital com IAMCSST, submetidos à ICP primária entre 2012 e 2020 foram incluídos retrospectivamente no estudo. Desses, foram excluídos 334 pacientes com revascularização coronária prévia, doença hematológica, oncológica, ou inflamatória, infecção ativa, insuficiência hepática ou renal, doença cardíaca valvular grave, e choque cardiogênico na admissão. Ainda, pacientes com dados faltantes e pacientes cujos dados de seguimento não puderam ser obtidos não foram incluídos. Assim, 843 pacientes participaram do estudo. O estudo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, revisada em 2008, e aprovado pelo comitê de ética local.

Definições

O diagnóstico de STEMI foi estabelecido com base das diretrizes atualizadas da definição universal de infarto do miocárdio (IM).[13 , 14] As características basais, histórias clínicas, dados laboratoriais, e imagens angiográficas dos pacientes foram obtidos do banco de dados do hospital. Todas as amostras sanguíneas dos pacientes foram obtidas na admissão ao departamento de emergência. As análises foram realizadas usando equipamentos de análises hematológicas Beckman Coulter LH 780 (Beckman Coulter, FL, EUA), e parâmetros bioquímicos analisados em um aparelho Roche Cobas 6000 c501 (Roche, Mannheim, Germany). O SII foi calculado usando a fórmula SII= (P x N) / L, onde P = contagem total de plaquetas no sangue periférico; N = contagem de neutrófilos; e L = contagem de linfócitos. O clearance de creatinina foi calculado usando a equação de Cockcroft- Gault: clearance de creatinina = [140 – idade em anos x peso (kg)] / (72 x creatinina sérica [mg/dL]) para homens e foi corrigido multiplicando por 0,85 para mulheres. Hipertensão (HT) foi definida como pressão arterial sistólica ≥ 140 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg em duas ou mais medidas, ou uso atual de drogas anti-hipertensivas. O diagnóstico de diabetes mellitus (DM) foi dado com base na glicemia de jejum ≥ 126 mg/dL ou glicemia pós-prandial ≥ 200 mg/dL, ou uso de medicamentos antidiabéticos. Foi considerado tabagista o paciente que fumou durante o mínimo de seis meses contínuos no ano anterior. História familiar de doença arterial coronariana (DAC) foi definida como história de DAC em parentes de primeiro grau com idade inferior a 55 anos para mulheres e 65 anos para homens.

Foi realizada angiografia coronariana padrão transradial ou transfremoral, à critério do técnico responsável, usando a técnica de Seldinger. Os pacientes receberam 300 mg de acetilsalicílico, dose de ataque de inibidor de P2Y12 (clopidogrel), e uma dose padrão de heparina não fracionada (70-100 U/Kg) antes do procedimento. O uso de bloqueadores de receptor de glicoproteína IIb/IIIa (Tirofiban) foi realizado a critério do operador. Os angiogramas foram analisados por dois investigadores experientes, cegos a todos os dados clínicos. Fluxo TIMI (trombólise no infarto do miocárdio, ou do inglês thrombolysis in myocardial infarction ) e o grau de perfusão miocárdica TIMI (TIMI myocardial perfusion grade , TMPG) foram avaliados conforme definido anteriormente.[15 - 17] A ausência de refluxo foi definida como TIMI 0, I e II no angiograma final. A embolização distal foi determinada como um defeito de preenchimento distal novo de um ou mais ramos periféricos da artéria coronária da artéria relacionada ao infarto, com uma oclusão abrupta distal ao local da intervenção coronária.

Acompanhamento

Dados clínicos do acompanhamento foram reunidos a partir do banco de dados do hospital e da farmácia, ou por contato telefônico com pacientes e/ou parentes. Registros hospitalares ou certificados de óbito foram usados para determinar a causa de morte.

Desfechos

O desfecho composto primário foram eventos adversos cardiovasculares maiores (MACE), que é uma combinação de morte cardiovascular, IM não fatal, e acidente vascular cerebral (AVC) não fatal. Mortes por IM, arritmias fatais, parada cardíaca, e mortes atribuídas à insuficiência cardíaca ou a outras condições cardíacas foram classificadas como morte cardiovascular. IM não fatal foi definida como recorrência de dor torácica e/ou alteração no segmento ST no eletrocardiograma, com uma nova elevação dinâmica nos níveis de troponina I e CKMB (aumento > 20% do basal). AVC não fatal foi caracterizado como um bloqueio em um dos vasos que leva sangue para o cérebro, evidenciado por ressonância magnética ou tomografia computadorizada (TC), e um déficit neurológico recente com duração superior a 24 horas.

Análises estatísticas

Todas as análises estatísticas foram realizadas usando o programa SAS (SAS/STAT, University Edition , SAS Institute Inc, NC, EUA). Uma vez que existiam mais de um desfecho e diferentes ponto de corte, os pacientes foram divididos em dois grupos – pacientes com SII alto (>554,9) e pacientes com SII baixo (<554,9), com base na mediana do SII. A normalidade dos dados foi avaliada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. Variáveis contínuas com distribuição normal foram apresentadas em média (intervalo interquartil). Variáveis categóricas foram expressas em números (porcentagens). O teste t de Student ou teste U de Mann-Whitney foi usado para comparar variáveis contínuas entre os grupos, conforme apropriado. O teste do qui-quadrado de Pearson ou o teste exato de Fisher foi usado para comparação das variáveis categóricas. O modelo de riscos proporcionais de Cox, com cálculo da razão de risco (HR, hazard ratio ) foi usado para detectar preditores de eventos adversos em pacientes com IAMCSST test. Incluímos variáveis aos modelos de acordo com os tamanhos dos eventos na análise multivariada de Cox para evitar a superestimação. Para avaliar a melhoria na capacidade discriminatória de ventos adversos em longo prazo no modelo basal (com os fatores de risco tradicionais – idade, sexo masculino, DM, e HT) com a adição do SII, usamos a estatística de concordância de Harrell com teste de DeLong,[18] calculamos a melhora da discriminação integrada (IDI, integrated discrimination improvement ), e melhora na reclassificação (NRI, net reclassification improvement .[19] Realizamos a análise da curva Característica de Operação do Receptor (ROC, do inglês, receiver operating characteristic curve ) para determinar o ponto de corte ótimo do SII pelo índice de Youden, e cálculo da área sob a curva (AUC). O Critério de Informação de Akaike (AIC),[20] o Critério de Informação Bayesiano (BIC),[21] o logaritmo da probabilidade (-2LL), e NagelkarkeR2 foram usados para avaliar as comparações das capacidades das variáveis – razão neutrófilo-linfócito (RNL), razão plaqueta-linfócito (RPL), e SII para predizer MACE. Níveis mais baixos de AIC, BIC, e -2LL, e níveis mais altos de NagelkarkeR2 indicam um melhor ajuste do modelo.[22] A diferença nas taxas de sobrevida livre de eventos entre os grupos segundo SII foi analisada usando a curva de Kaplan-Meier, e o teste de log-rank usado para avaliar significância estatística. Um valor de p<0,05 foi considerado estatisticamente significativo em todos os testes.

Resultados

Características basais, dados laboratoriais e angiográficos dos 843 pacientes dos grupos SII baixo e SII alto estão descritos na Tabela 1 . O grupo com SII alto apresentou idade mais avançada que o grupo com SII baixo (p=0,002). A presença de DAC familiar foi maior no grupo com SII alto que no grupo com SII baixo (p=0,004). Contagem total de leucócitos, contagem de plaquetas, contagem de neutrófilos, e níveis de LDL colesterol foram mais altos no grupo com SII alto, enquanto a contagem de linfócitos foi mais baixa. Quanto às características angiográficas, observou-se uma maior frequência de presença de mais de dois stents implantados, doença de múltiplos vasos, embolização distal, e ausência de refluxo no grupo com SII alto em comparação ao grupo com SII baixo. TMPG e fluxo TIMI foram piores no grupo SII alto que no grupo SII baixo. O grupo SII alto apresentou maiores taxas de angioplastia coronária transluminal percutânea (ACTP) (p=0,002), e taxas mais baixas de implante direto (sem pré-dilatação) de stents (p=0,008) que o grupo com SII baixo.

Tabela 1

– Características basais e angiográficas da população estudada segundo o índice de inflamação imune sistêmica (SII)

Variáveis	SII<554,9 (N=421)	SII≥554,9 (N=422)	Valor p
Idade, anos	59,2(7,9)	61,2(11,2)	0,002
Sexo masculino, n (%)	277(65,8)	288(68,3)	0,449
Diabetes, n (%)	90(21,4)	111(26,3)	0,093
Hipertensão, n (%)	131(31,1)	148(35,1)	0,222
Tabagismo, n (%)	129(30,6)	156(36,9)	0,052
Hiperlipidemia, n (%)	154(36,6)	171(40,5)	0,239
História familiar de DAC, n (%)	74(17,6)	108(25,6)	0,005
IMC, Kg/m2	23,8(22-25,3)	23,7(21,4-26,6)	0,589
Medicação prévia
AAS, n (%)	98(23,3)	123(29,2)	0,053
iECA/BRA, n (%)	154(36,6)	176(41,7)	0,127
Betabloqueadores, n (%)	147(34,9)	165(39,1)	0,209
Diuréticos, n (%)	37(8,8)	52(12,3)	0,096
Estatinas, n (%)	75(17,8)	94(22,3)	0,106
FEVE, %	42,3(7)	41,6(10,5)	0,256
CLT, 103 mL	7,6(6-8,9)	7,9(6,4-9,7)	0,007
Hemoglobina, mg/dL	14,2(1,1)	14,2(1,7)	0,651
Plaquetas, /mm3	204,1(173,6-228,7)	243,7(189-279)	<0,0001
Neutrófilos, 103 mL	6,3(5,4-7)	6,5(5,4-7,8)	0,004
Linfócitos, 103/mL	2,7(2-3,3)	2,1(1,3-3,4)	<0,0001
Creatinina sérica, mg/dL	0,9(0,2)	0,9(0,3)	0,825
Colesterol total, mg/dL	171,3(147,1-191,6)	163,4(129,8-204,6)	0,120
LDL colesterol, mg/dL	111,9(102,8-121,5)	117,5(99,7-135,9)	0,006
HDL colesterol, mg/dL	43(36,3-48,5)	40,4(31,5-51,8)	0,057
Triglicerídeos, mg/dL	137,2(98,6-177,7)	129,8(87,9-204,1)	0,858
Glicose, mg/dL	116(29,5)	114,5(37,6)	0,534
Angiografia
Tempo entre dor e dilatação (balão), h	4,3(2,8-5,5)	4,4(2,5-6,5)	0,152
Número total de stents > II	27(6,4)	82(19,4)	<0,0001
Doença de múltiplos vasos, n (%)	86(20,4)	123(29,2)	0,0034
Comprimento total do stent, mm	23,7(4,1)	23,9(6)	0,598
Procedimento, n (%)			0,0008
Implante direto (sem pré-dilatação)	135(32,1)	101(23,9)	0,008
ACTP + stent	274(65,1)	289(68,5)	NS
Somente ACTP	12(2,8)	32(7,6)	0,002
TMPG>II, n (%)	272(64,6)	228(54)	0,0018
Fluxo TIMI pós-procedimento >III, n (%)	410(97,4)	374(89,6)	<0,0001
Uso de inibidor GpIIb/IIIa, n (%)	41(9,7)	77(18,3)	0,0004
Embolização distal, n (%)	2(0,5)	15(3,6)	0,002
Sem refluxo, n (%)	11(2,6)	48(11,4)	<0,0001
Interrupção da TAPD <30 dias	6(1,4)	11(2,6)	0,224
Interrupção da TAPD <6 meses	22(5,3)	29(6,9)	0,316
Adesão à TAPD por 12 meses	399(94,8)	393(93,1)	0,317

DAC: doença arterial coronariana, IMC: índice de massa corporal, DAC: doença arterial coronariana, AAS: ácido acetilsalicílico, iECA: inibidores de enzima conversora de angiotensina, BRA: bloqueador de receptor de angiotensina, FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo, FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo, CTL: contagem total de leucócitos, LDL: lipoproteína de baixa densidade, HDL: lipoproteína de alta densidade, h: horas, ACTP: angioplastia coronária transluminal percutânea, TIMI: trombólise no infarto do miocárdio, TMPG: grau de perfusão miocárdica TIMI, TAPD: terapia antiplaquetária dupla; valores expressos em média (desvio padrão), mediana (intervalo interquartil) ou n (%).

Desfechos clínicos

O período mediano de acompanhamento foi de 34,2 meses (IIQ: 8,6 – 63,9). Os eventos adversos clínicos foram comparados entre os grupos com SII alto e SII baixo ( Tabela 2 ). No seguimento, morte cardíaca, IM não fatal, AVC não fatal, hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva (ICC), revascularização, e frequência de MACE foram maiores no grupo com SII alto. Resultados da análise de regressão de Cox são apresentados na Tabela 2 . SII elevado foi associado a um risco 3,6 vezes maior de morte cardíaca, risco 2,79 vezes maior de IM não fatal; risco 2,98 vezes maior no AVC não fatal; risco 11,1 vezes maior de internação por ICC, risco 4,11 vezes maior de revascularização (ICP ou cirurgia de bypass da artéria coronária, CABG), e a um risco 8,52 vezes maior de MACE. Na análise da curva ROC, o ponto de corte de 951,7 para SII apresentou uma sensibilidade de 64,6% e especificidade de 73,6% para discriminação de MACE (AUC = 0,741, p<0,0001). Na comparação ROC, o SII apresentou uma melhor capacidade discriminatória para MACE em comparação a RNL (p<0,0001) e RPL (p<0,0001) ( Figura 1 ). Comparações de desempenho diagnóstico entre RNL, RPL e SII mostraram que o SII apresentou melhor capacidade preditiva para MACE que RNL e RPL ( Tabela 3 ). A curva de sobrevida Kaplan Meier mostrou maior ocorrência de MACE no grupo com SII elevado que no grupo com baixo SII ( Figura 2 ).

Tabela 2

– Desfechos clínicos dos pacientes com infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST) estratificados por índice de inflamação imune sistêmica (SII) e análise de regressão de Cox

Desfechos clínicos	SII< 554,9 N=421	SII≥554,9 N=422	Valor p	Regressão de Cox HR (IC95%)	Valor p
Morte cardíaca	17(4)	46(10,9)	0,0002	3,064(1,754-5,353)	<0,0001a
Infarto do miocárdio não fatal	20(4,8)	54(12,8)	<0,0001	2,787(1,658-4,684)	0,0001b
AVC não fatal	6(1,4)	16(3,8)	0,0312	2,984(1,163-7,654)	0,023c
Hospitalização por ICC	15(3,6)	70(16,6)	<0,0001	11,114(4,137-29,858)	<0,0001d
Revascularização (ICP ou CABG)	57(13,5)	94(22,3)	0,0009	4,113(1,887-8,966)	0,0004e
MACE	41(9,7)	92(21,8)	<0,0001	8,516(4,458-16,268)	<0,0001e

a Ajustado por idade, sexo, hipertensão, diabetes mellitus, lipoproteína de baixa densidade (LDL) colesterol b Ajustado por idade, sexo, hipertensão, diabetes mellitus, LDL colesterol, história familiar de doença arterial coronariana c Ajustado por idade d Ajustado por idade, hipertensão, diabetes mellitus, LDL colesterol, sexo, história familiar de doença arterial coronariana, EF (fração de ejeção) e Ajustado por idade, hipertensão, diabetes mellitus, LDL colesterol, sexo, história familiar de doença arterial coronariana, EF (fração de ejeção), índice de massa corporal, creatinina, glicose HR: hazard ratio; ICC: insuficiência cardíaca congestiva; ICP: intervenção coronária percutânea; CABG: bypass da artéria coronária (coronary artery by-pass graft); MACE: eventos cardiovasculares maiores (major adverse cardiovascular events); AVC: acidente vascular cerebral

Figura 1

– Comparação de Curvas ROC (Características de Operação do Receptor ou receiver operating characteristic) de índice de inflamação imune sistêmica (SII), razão neutrófilo-linfócito (RNL) e razão plaqueta-linfócito (RPL) para eventos cardiovasculares maiores (MACE) em pacientes com infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST); AUC: área sob a curva.

Tabela 3

– Comparação do desempenho diagnóstico dos preditores para eventos adversos cardiovasculares maiores

Variáveis	-2LL	AIC	BIC	Nagelkarke R2
SII	665,1	669,1	678,6	0,1367
RNL	707,6	711,6	721,1	0,0551
RPL	713,4	717,4	726,9	0,0434

LL: logaritmo da probabilidade; AIC: Critério de Informação de Akaike; BIC: Critério de Informação Bayesiano; RNL: razão neutrófilo-linfócito; RPL: razão plaqueta-linfócito.

Figura 2

– Curvas de Kaplan-Meier dos grupos com índice de inflamação imune sistêmica (SII) alto e SII baixo quanto a eventos cardiovasculares maiores (MACE).

Valor preditivo adicional do SII

A adição do SII ao modelo basal com fatores de risco tradicionais (idade, DM, HT, e sexo masculino) melhorou a predição de morte cardíaca, IM não fatal, AVC não fatal, internação por ICC, revascularização, e MACE, conforme demonstrado pela estatística C ( Tabela 4 ). A melhora na capacidade discriminatória pela adição do SII também foi confirmada pelo IDI de 0,0857, com melhora de 49% na pelo aumento significativo no NRI para morte cardíaca, IM não fatal (NRI:0,4936, IDI:0,0743), AVC não fatal (NRI:0,4655, IDI:0,0307), hospitalização por ICC (NRI:0,7183, IDI:0,1448), revascularização (NRI:0,2971, IDI:0,0231), e MACE (NRI:0,4539, IDI:0,1073) ( Tabela 4 ), sugerindo que a adição de SII pode melhorar significativamente a capacidade de predição de eventos adversos em comparação ao uso de somente fatores de risco tradicionais em pacientes com IAMCSST.

Tabela 4

– Avaliação de modelos preditivos para eventos adversos cardíacos**

	Estatística C (IC95%)*	NRI (IC95%)	IDI (IC95%)
Morte cardíaca
Fatores de risco tradicionais	0,704(0,633-0,776)	Ref	Ref
Fatores de risco tradicionais +SII	0,780(0,713-0,847)	0,4962(0,2661,0,7264)	0,0857(0,058,0,1133)
Valor p	0,02	0,0002	<0,0001
Infarto do miocárdio não fatal
Fatores de risco tradicionais	0,641(0,571-0,710)	Ref	Ref
Fatores de risco tradicionais +SII	0,757(0,688-0,826)	0,4936(0,2772,0,7101)	0,0743(0,054,0,0946)
Valor p	0,0006	<0,0001	<0,0001
AVC não fatal
Fatores de risco tradicionais	0,615(0,481-0,750)	Ref	Ref
Fatores de risco tradicionais +SII	0,756(0,631-0,881)	0,4655(0,0871,0,844)	0,0307(0,0158,0,0457)
Valor p	0,043	0,031	<0,0001
Hospitalização por ICC
Fatores de risco tradicionais	0,884(0,852-0,914)	Ref	Ref
Fatores de risco tradicionais +SII	0,939(0,918-0,961)	0,7183(0,5413,0,8953)	0,1448(0,1031,0,1865)
Valor p	<0,0001	<0,0001	<0,0001
Revascularização (ICP ou CABG)
Fatores de risco tradicionais	0,923(0,904-0,942)	Ref	Ref
Fatores de risco tradicionais +SII	0,931(0,915-0,949)	0,2971(0,1254,0,4687)	0,0231(0,0089,0,0371)
Valor p	0,036	0,0009	0,0014
MACE
Fatores de risco tradicionais	0,644(0,592-0,696)	Ref	Ref
Fatores de risco tradicionais +SII	0,754(0,703-0,804)	0,4539(0,2806,0,6271)	0,1073(0,0834,0,1311)
Valor p	<0,0001	<0,0001	<0,0001

IDI: melhora da discriminação integrada (integrated discrimination improvement); NRI: melhora na reclassificação (net reclassification improvement); SII: índice de inflamação imune sistêmica; ICC: insuficiência cardíaca congestiva; ICP: intervenção coronária percutânea; CABG: bypass coronário (coronary artery by-pass graft); MACE: eventos cardiovasculares maiores. * Valores p para estatística c: teste DeLong. ** Fatores de risco tradicionais: idade, hipertensão, diabetes mellitus, e sexo masculino. AVC: acidente vascular cerebral.

Discussão

Este estudo mostrou que pacientes com valores de SII elevados apresentaram maior frequência de morte cardíaca, AVC não fatal, hospitalização por ICC, revascularização, e MACE que pacientes com baixos valores de SII. Ainda, SII foi um preditor independente desses desfechos adversos. A adição do SII a fatores de risco tradicionais, tais como idade, HT, DM, e sexo masculino, melhorou a capacidade de predição de eventos cardiovasculares adversos em pacientes com STEMI após ICP primária. Finalmente, o SII foi superior a outros biomarcadores convencionais tais como RNL e RPL na predição de MACE.

O IM é causado pela formação de trombos nas artérias coronárias resultante da ruptura de placas coronárias ou erosão da placa de ateroma.[3] O processo inflamatório e a trombose exercem papeis importantes na iniciação e progressão dessa condição.[23] Os neutrófilos emitem armadilhas extracelulares ( neutrophil extracellular traps , NETs), que foram detectadas nas placas de ateroma e possivelmente têm um papel na formação de placa de aterosclerose e aumento na estabilidade do trombo.[24] Zhang et al.[25] relataram que a contagem de neutrófilos associou-se independentemente com MACE em pacientes com STEMI.[25] Por outro lado, os linfócitos refletem um processo inflamatório calmo e regulado que suprime a resposta imune e menos dano no miocárdio.[26] Uma contagem mais baixa de linfócitos foi associada a um maior risco de doença cardiovascular e mortalidade.[27] Quando ativadas, as plaquetas liberam quantidades consideráveis de quimiocinas pró-inflamatórias e citocinas de grânulos alfa, o que leva ao estado imune destrutivo e pró-trombótico. Estudos prévios mostraram uma associação entre contagem de plaquetas e MACE.[7 , 28] Biomarcadores derivados desses três tipos celulares foram amplamente investigados e apresentados na literatura como marcadores prognósticos dado ao menor custo e facilidade de obtenção e cálculo. Ainda, estudos com pacientes com IAMCSST têm relatado que tanto a RNL como a RPL são fortes preditores independentes de MACE.[6 , 29]

Recentemente, o SII surgiu como um marcador potencial, com base nas células inflamatórias, incluindo neutrófilos, linfócitos, e plaquetas, e tem sido associado a piores desfechos e várias condições.[1 , 11 , 12] Gok et al.[30] relataram que o SII associou-se com embolia pulmonar maciça aguda e se mostrou superior a outros índices relacionados à inflamação, semelhante aos nossos resultados no presente estudo. Um estudo prévio de Erdoğan et al.[31] mostrou uma associação significativa entre SII e gravidade da DAC. O SII foi associado com desfechos ruins no pós-operatório após cirurgia de bypass coronário sem circulação extracorpórea.[12] Agus et al.[32] relataram que o SII relacionou-se independentemente com mortalidade hospitalar em pacientes com endocardite infecciosa. Além disso, o SII associou-se com desfechos clínicos adversos em pacientes idosos (65-85 anos de idade) com síndrome coronária aguda.[33] Embora esse estudo[33] tenha apresentado resultados similares aos nossos, em nosso estudo, incluímos pacientes adultos de todas as idades, e apresentando somente IAMCSST. Outro estudo conduzido por Yang et al.[1] propôs que o SII foi um preditor independente de eventos adversos em pacientes com DAC, incluindo pacientes com angina estável, IAMCSST e IAM sem supradesnivelamento do segmento ST.[1] Em estudos recentes, o SII apresentou melhor valor prognóstico que a RNL e a RPL.[34] Para evitar interação e multicolinearidade, nós não incluímos RNL ou RPL nos modelos de regressão com SII. Contudo, de acordo com os estudos mencionados acima, a AUC calculada da análise ROC e as comparações dos ajustes dos modelos incluindo -2LL, AIC, BIC e NagelkarkeR2demonstraram que o SII pode apresentar um melhor ajuste que a NLR e a RPL para estratificação de risco de pacientes com IAMCSST submetidos à ICP primária.

Uma vez que a predição precoce de eventos adversos em pacientes com IAMCSST em alto risco, submetidos à ICP primária, é crucial para as estratégias de tratamento e acompanhamento, um SII elevado pode exercer um papel na classificação de risco e tratamento desses pacientes.

As principais limitações do presente estudo foram o tamanho relativamente pequeno da amostra e seu delineamento retrospectivo e unicêntrico. Além disso, coletamos dados de um período de oito anos, a partir de registros hospitalares e, por isso, é possível que tenha ocorrido viés de seleção devido a variáveis de confusão que não foram medidas (afetando eventos adversos), e exclusão de pacientes com variáveis faltantes. As contagens de plaquetas, neutrófilos, e linfócitos foram registradas somente uma vez, na admissão. Medidas durante internação ou acompanhamento não foram registradas, e o impacto das mudanças dessas variáveis sobre eventos cardiovasculares é ainda incerto. Ensaios grandes, randomizados controlados, poderiam fornecer evidências mais claras sobre a capacidade preditiva do SII para eventos adversos em pacientes com IAMCSST.

Conclusão

Neste estudo, um SII elevado apresentou uma reação independente com eventos cardiovasculares adversos, incluindo morte cardíaca, IM não fatal, AVC não fatal, hospitalização por insuficiência cardíaca, revascularização, e MACE compostos em pacientes com IAMCSST após ICP primária. Além disso, a predição de risco de MACE melhorou com a adição do SII aos fatores de risco tradicionais. SII foi superior à RNL e à RPL na predição de eventos adversos em pacientes com IAMCSST após ICP primária. O SII é um preditor facilmente calculável que poderia ser usado na detecção de pacientes com IAMCSST em alto risco, submetidos à ICP primária.

Introduction

Atherosclerosis is the leading cause of cardiovascular disease, and continues to be the leading cause of death worldwide.[1] The presence of inflammation in the atherosclerotic area has a critical pathophysiological role for plaque formation and rupture.[2] Vulnerable atherosclerotic plaque and thrombus formation that results in the cessation of coronary blood flow is the primary pathophysiologic mechanism in patients with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI).[3] The first choice of treatment for STEMI patients is primary percutaneous coronary intervention (pPCI). Despite advances in antithrombotic treatment and reperfusion techniques, patients with STEMI still have a poor prognosis.

Early risk stratification of patients who are at high risk for future adverse cardiovascular events is very crucial. Previous studies have shown that inflammation and thrombosis have been linked to the initiation, progression, and prognosis of STEMI.[4] So, the discovery of novel inflammatory biomarkers has be of interest to detect high-risk patients and to provide information for prognosis.[5 , 6] Platelets and leukocytes play crucial roles in the development of atherosclerosis and acute coronary syndromes. Higher platelet counts might reflect destructive inflammatory processes and prothrombotic status.[7] Neutrophils are the first leukocytes to migrate from the blood to the damaged myocardial area, and increased neutrophil counts have been associated with large infarct size, mechanical complications, and mortality.[8 , 9] In contrast, lymphocytes control the immune response, providing less myocardial damage.[10] The systemic immune-inflammation index (SII) is a simple marker, which has been established based on the neutrophil, platelet, and lymphocyte counts [SII= (neutrophil x platelet) / lymphocyte] to determine the inflammatory and immune status. Recently, SII was considered an independent predictor of prognosis in several conditions, including tumors and cardiovascular diseases.[1 , 11 , 12] We aimed to investigate the predictive ability of SII for adverse clinical outcomes in patients with STEMI after pPCI.

Materials and Methods

A total of 1,187 consecutive patients admitted to our hospital with STEMI who underwent pPCI between 2012 and 2020 were retrospectively included in this study. Of them, 344 patients with previous coronary revascularization, hematological, oncological, or inflammatory disease, active infection, hepatic or renal insufficiency, severe valvular heart disease, and cardiogenic shock at admission were excluded. Also, patients with missing data and patients whose follow-up data could not be obtained were not included in the study population. Finally, the study was completed with 843 patients. The study was carried out according to the Declaration of Helsinki of 1975, as revised in 2008 and approved by the local ethics committee.

Definitions

The diagnosis of STEMI was made based on the updated guidelines for the universal definition of myocardial infarction (MI).[13 , 14] Baseline characteristics, clinical histories, laboratory measurements, and angiographic images of patients were obtained from the hospital database. All blood samples of patients were obtained at admission to the emergency department. Blood measurements were analyzed using a Beckman Coulter LH 780 hematology analyzer (Beckman Coulter, FL, USA) for hematologic parameters and a Roche Cobas 6000 c501 (Roche, Mannheim, Germany) for biochemical parameters. The SII was calculated with the formula SII= (P x N) / L, where P = total peripheral platelet count; N = neutrophil count (N), and L = lymphocyte count. Creatinine clearance was calculated using the Cockcroft- Gault equation: Creatinine clearance = ([140 - age in years] x weight[kg]) / (72 x serum creatinine [mg/dL]) for men and was corrected by multiplying with 0.85 for women. Hypertension (HT) was diagnosed as systolic blood pressure 140 mm Hg and/or diastolic blood pressure ≥ 90 mm Hg at least two times or the use of current antihypertensive drugs. Diabetes mellitus (DM) was diagnosed based on fasting glucose ≥ 126 mg/dL or postprandial glucose ≥ 200 mg/dL or the use of antidiabetic drugs. Cigarette smoking was defined as patients who had smoked for at least six months continuously during the past year. A family history of coronary artery disease (CAD) was defined as a history of CAD in first-degree relatives less than 55 years for women and 65 years for men.

Angiographic definitions

At the operator’s discretion, the standard coronary angiography (CAG) was performed through the transradial or transfemoral approach using the Seldinger technique. Acetylsalicylic acid (300 mg), a loading dose of P2Y12inhibitors (Clopidogrel), and a standard dose of unfractionated heparin (70-100 U/kg) were given to all patients before the CAG procedure. The use of glycoprotein IIb/IIIa receptor blockers (tirofiban) was left to the operator’s discretion. The angiographic images of patients were carefully reviewed by two experienced investigators who were blinded to all clinical data. Thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) flow and TIMI myocardial perfusion grade (TMPG) were assessed as previously defined.[15 - 17] No-reflow was defined TIMI 0, I, and II in the final angiogram. Distal embolization was determined as a new distal filling defect of one or more peripheral coronary artery branches of the infarct-related artery, with an abrupt occlusion distal to the coronary intervention site.

Follow-up

Clinical follow-up data were gathered from the hospital and pharmacy database or through telephone calls with the patients and/or their relatives. Hospital records or death certificates were used to determine the cause of death.

Endpoints

The primary composite endpoint was major cardiovascular adverse events (MACE), which is a combination of cardiovascular death, nonfatal MI, and nonfatal ischemic stroke. Deaths due to MI, life-threatening arrhythmias, cardiac arrest, and deaths attributed to heart failure or other cardiac conditions were all classified as cardiovascular death. Non-fatal MI was defined as the recurrence of chest pain and/or new electrocardiographic ST-segment change with a new dynamic elevation in troponin I and CKMB levels (>20% increase from baseline). Nonfatal ischemic stroke was characterized as a blockage in a blood vessel supplying blood to the brain, as evidenced by magnetic resonance imaging (MRI) or computed tomography (CT) scans, and a recent neurologic deficit that lasted for more than 24 hours.

Statistical Analyses

All statistical analyses were carried out on SAS University Edition (SAS/STAT, SAS Institute Inc, NC, USA). Because there were more than one endpoint and different cut-off points, patients were divided into two groups as high (≥554.9) and low (<554.9) SII based on median SII value. The normality of data was tested using the Kolmogorov-Smirnov test. Continuous variables with a normal distribution were expressed as mean (standard deviation), while those without a normal distribution were presented as median (interquartile range), and categorical variables were expressed as numbers (percentages). The independent Student’s t-test or Mann-Whitney U test was used for comparing continuous variables between groups as appropriate. The Pearson Chi-square test or Fisher exact test was used for comparison of categorical variables. Hazard ratios (HR) for Cox proportional hazards regression, adjusted with covariates were used to detect predictors of adverse events in patients with STEMI. We included variables into models according to the event sizes in multivariable Cox regression analysis to avoid overestimation. To assess the improvement in discrimination ability for long-term adverse events of the baseline model (with traditional risk factors – age, male gender, DM, and HT), with the addition of SII, the Harrell’s concordance statistics (c-statistics) with DeLong test,[18] integrated discrimination improvement (IDI), and net reclassification improvement (NRI) were calculated.[19] The receiver operating characteristic (ROC) curve analysis was performed to determine the optimal cutoff value of the SII using the Youden index, and the area under the curve (AUC) was obtained. The Akaike information criterion (AIC),[20] the Bayesian information criterion (BIC),[21] -2 Log likelihood (-2LL), and NagelkarkeR2were used to assess the comparisons of the abilities of variables – neutrophil-to-lymphocyte (NLR), platelet-to-lymphocyte ratio (PLR), and SII – to predict MACE. Lower levels of AIC, BIC, and -2LL and higher levels of NagelkarkeR2indicate a better model fit.[22] The difference in event-free survival rates between SII groups was analyzed using the Kaplan-Meier survival curve, and the log-rank test was used to evaluate the statistical significance. A p-value of <.05 was considered significant in all statistical analyses.

Results

Baseline characteristics, laboratory data, and angiographic features of 843 patients of the high and low SII groups are described in Table 1 . The high SII group was older than the low SII group (p=0.002). The presence of familial CAD was more frequent in the high SII group than in the low SII group (p=0.005). White blood cell (WBC) count, platelet count, neutrophil count, and LDL cholesterol levels were more elevated in the high SII group, whereas lymphocyte count was lower. Regarding angiographic data, there was a higher frequency of implanted stents > II, multivessel disease, distal embolization, and no-reflow in the high SII group compared to the low SII group. TMPG and TIMI flow were worse in the high SII group than in the low SII group. The high SII group had higher rates of percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) (p=0.002) and lower rates of direct stenting (p=0.008) rates than the low SII.

Table 1

– Baseline and angiographic characteristics of the study population by SII*

Variables	SII<554.9 (N=421)	SII≥554.9 (N=422)	p value
Age, years	59.2(7.9)	61.2(11.2)	0.002
Male gender, n (%)	277(65.8)	288(68.3)	0.449
Diabetes, n (%)	90(21.4)	111(26.3)	0.093
Hypertension, n (%)	131(31.1)	148(35.1)	0.222
Smoking, n (%)	129(30.6)	156(36.9)	0.052
Hyperlipidemia, n (%)	154(36.6)	171(40.5)	0.239
Family history of CAD, n (%)	74(17.6)	108(25.6)	0.005
BMI, kg/m2	23.8(22-25.3)	23.7(21.4-26.6)	0.589
Previous Medication
ASA, n (%)	98(23.3)	123(29.2)	0.053
ACEi/ARB, n (%)	154(36.6)	176(41.7)	0.127
Beta blocker, n (%)	147(34.9)	165(39.1)	0.209
Diuretic, n (%)	37(8.8)	52(12.3)	0.096
Statin, n (%)	75(17.8)	94(22.3)	0.106
LVEF, %	42.3(7)	41.6(10.5)	0.256
WBC, 103mL	7.6(6-8.9)	7.9(6.4-9.7)	0.007
Haemoglobin, mg/dL	14.2(1.1)	14.2(1.7)	0.651
Platelet, /mm3	204.1(173.6-228.7)	243.7(189-279)	<0.0001
Neutrophil, 103mL	6.3(5.4-7)	6.5(5.4-7.8)	0.004
Lymphocyte, 103/mL	2.7(2-3.3)	2.1(1.3-3.4)	<0.0001
Serum Creatinine, mg/dL	0.9(0.2)	0.9(0.3)	0.825
Total cholesterol, mg/dL	171.3(147.1-191.6)	163.4(129.8-204.6)	0.120
LDL cholesterol, mg/dL	111.9(102.8-121.5)	117.5(99.7-135.9)	0.006
HDL cholesterol, mg/dL	43(36.3-48.5)	40.4(31.5-51.8)	0.057
Triglyceride, mg/dL	137.2(98.6-177.7)	129.8(87.9-204.1)	0.858
Glucose, mg/dL	116(29.5)	114.5(37.6)	0.534
Angiographic Characteristics
Pain to balloon time, hours	4.3(2.8-5.5)	4.4(2.5-6.5)	0.152
Total number of stents > II	27(6.4)	82(19.4)	<0.0001
Multivessel disease, n (%)	86(20.4)	123(29.2)	0.0034
Total stent length, mm	23.7(4.1)	23.9(6)	0.598
Procedure, n (%)			0.0008
Direct stenting	135(32.1)	101(23.9)	0.008
PTCA+stenting	274(65.1)	289(68.5)	NS
Only PTCA	12(2.8)	32(7.6)	0.002
TMPG>II, n (%)	272(64.6)	228(54)	0.0018
Postprocedural TIMI flow >III, n (%)	410(97.4)	374(89.6)	<0.0001
Use of GpIIb/IIIa inhibitor, n (%)	41(9.7)	77(18.3)	0.0004
Distal embolization, n (%)	2(0.5)	15(3.6)	0.002
No reflow, n (%)	11(2.6)	48(11.4)	<0.0001
DAPT interruption <30 days	6(1.4)	11(2.6)	0.224
DAPT interruption <6 months	22(5.3)	29(6.9)	0.316
Adherence for DAPT for 12 months	399(94.8)	393(93.1)	0.317

SII: systemic immune-inflammation index, CAD: coronary artery disease, BMI: body mass index, ASA: acetylsalicylic acid, ACEi: angiotensin converting enzyme inhibitors, ARB: angiotensin receptor blocker, LVEF: left ventricular ejection fraction, WBC: White blood cell, LDL: low density cholesterol, HDL: high density cholesterol, PTCA: percutaneous transluminal coronary angioplasty, TIMI: thrombolysis in myocardial infarction, TMPG: TIMI myocardial perfusion grade, DAPT: dual antiplatelet therapy; values shown as mean (standard deviation), median (interquartile range), n (%).

Clinical outcomes

The median follow-up was 34.2 months (IQR: 8.6- 63.9). The clinical adverse events were compared between the high and the low SII groups ( Table 2 ). In the follow-up, cardiac death, nonfatal MI, nonfatal stroke, hospitalization for congestive heart failure (CHF), revascularization, and frequency of MACE were higher in the high SII group. Results of the Cox regression analysis results are shown in Table 2 . High SII was linked to a 3.06-fold increased risk of cardiac death, 2.79-fold increased risk of nonfatal MI, 2.98-fold-increased risk of nonfatal stroke, 11.1-fold increased risk of hospitalization for CHF, 4.11-fold increased risk of revascularization (PCI or coronary artery by-pass graft [CABG]), and 8.52-fold increased risk of MACE. In ROC analysis, a cutoff value of 951.7 for SII had 64.6% sensitivity and 73.6% specificity for discrimination of MACE (AUC=0.741, p<0.0001). In ROC comparison, SII had a better discrimination ability for MACE than NLR and PLR (p<0.0001 for both, Figure 1 ). Diagnostic performance comparisons between NLR, PLR, and SII showed that SII had a higher prediction ability for MACE than NLR and PLR ( Table 3 ). The Kaplan-Meier survival curve showed that the high SII group had a higher occurrence of MACE compared to the low SII group ( Figure 2 ).

Table 2

– Clinical outcomes in ST-segment elevated myocardial infarction (STEMI) patients stratified by systemic-immmune inflammation index (SII) and Cox regression analysis

Clinical Outcomes	SII< 554.9 N=421	SII≥554.9 N=422	p value	Cox regression analysis HR (IC95%)	p value
Cardiac death	17(4)	46(10.9)	0.0002	3.064(1.754-5.353)	<0.0001a
Nonfatal myocardial infarction	20(4.8)	54(12.8)	<0.0001	2.787(1.658-4.684)	0.0001b
Nonfatal stroke	6(1.4)	16(3.8)	0.0312	2.984(1.163-7.654)	0.023c
Hospitalization for CHF	15(3.6)	70(16.6)	<0.0001	11.114(4.137-29.858)	<0.0001d
Revascularization (PCI or CABG)	57(13.5)	94(22.3)	0.0009	4.113(1.887-8.966)	0.0004e
MACE	41(9.7)	92(21.8)	<0.0001	8.516(4.458-16.268)	<0.0001e

a Adjusted for age, gender, hypertension, diabetes mellitus, low-density lipoprotein (LDL) cholesterol b Adjusted for age, gender, hypertension, diabetes mellitus, LDL cholesterol, family of coronary artery disease c Adjusted for age d Adjusted for age, hypertension, diabetes mellitus, LDL cholesterol, gender, family coronary artery disease (CAD),EF (ejection fraction) e Adjusted for age, hypertension, diabetes mellitus, LDL cholesterol, gender, family of CAD, EF (ejection fraction), body mass index, creatinine, glucose HR: hazard ratio; CHF: congestive heart failure; PCI: percutaneous coronary intervention; CABG: coronary artery by-pass graft; MACE: major adverse cardiovascular events.

Figure 1

– Comparisons of Receiver-operating characteristics (ROC) curves of systemic immune-inflammation index (SII), neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR), and platelet-to-lymphocyte ratio (PLR) for major adverse cardiovascular events (MACE) in patients with ST-segment elevated myocardial infarction.

Table 3

– Comparison of diagnostic performance of predictors for major adverse cardiovascular events

Variables	-2LL	AIC	BIC	Nagelkarke R2
SII	665.1	669.1	678.6	0.1367
NLR	707.6	711.6	721.1	0.0551
PLR	713.4	717.4	726.9	0.0434

LL: log likelihood, AIC: akaike criterion index, BIC: bayesian criterion index, SII: systemic immune-inflammation index, NLR: neutrophil-to-lymphocyte ratio, PLR: platelet-to-lymphocyte ratio.

Figure 2

– Kaplan-Meier survival curves of high and low SII groups for MACE. SII: Systemic immune-inflammation index; MACE: Major adverse cardiovascular events.

Additional predictive value of SII

Adding SII to the baseline model with traditional risk factors (age, DM, HT, and male gender) improved the prediction of cardiac death, nonfatal MI, nonfatal stroke, hospitalization for CHF, revascularization, and MACE, as demonstrated by the significant increase in the C-statistics ( Table 4 ). Discrimination improvement by adding SII was also confirmed by an IDI of 0.0857, with 49% improvement in NRI for cardiac death, nonfatal MI (NRI:0.4936, IDI:0.0743), nonfatal stroke (NRI:0.4655, IDI:0.0307), hospitalization for CHF (NRI:0.7183, IDI:0.1448), revascularization (NRI:0.2971, IDI:0.0231), and MACE (NRI:0.4539, IDI:0.1073) ( Table 4 ), suggesting that adding SII may provide a significantly better prediction of adverse events than traditional risk factors alone in patients with STEMI.

Table 4

– Evaluation of predictive models for cardiac adverse events**

	C-statistics (95% CI)*	NRI (95% CI)	IDI (95% CI)
Cardiac death
Traditional risk factors	0.704(0.633-0.776)	Ref	Ref
Traditional risk factors +SII	0.780(0.713-0.847)	0.4962(0.2661.0.7264)	0.0857(0.058.0.1133)
p value	0.02	0.0002	<0.0001
Nonfatal myocardial infarction
Traditional risk factors	0.641(0.571-0.710)	Ref	Ref
Traditional risk factors +SII	0.757(0.688-0.826)	0.4936(0.2772.0.7101)	0.0743(0.054.0.0946)
p value	0.0006	<0.0001	<0.0001
Nonfatal stroke
Traditional risk factors	0.615(0.481-0.750)	Ref	Ref
Traditional risk factors +SII	0.756(0.631-0.881)	0.4655(0.0871.0.844)	0.0307(0.0158.0.0457)
p value	0.043	0.031	<0.0001
Hospitalization for CHF
Traditional risk factors	0.884(0.852-0.914)	Ref	Ref
Traditional risk factors +SII	0.939(0.918-0.961)	0.7183(0.5413.0.8953)	0.1448(0.1031.0.1865)
p value	<0.0001	<0.0001	<0.0001
Revascularization (PCI or CABG)
Traditional risk factors	0.923(0.904-0.942)	Ref	Ref
Traditional risk factors +SII	0.931(0.915-0.949)	0.2971(0.1254.0.4687)	0.0231(0.0089.0.0371)
p value	0.036	0.0009	0.0014
MACE
Traditional risk factors	0.644(0.592-0.696)	Ref	Ref
Traditional risk factors +SII	0.754(0.703-0.804)	0.4539(0.2806.0.6271)	0.1073(0.0834.0.1311)
p value	<0.0001	<0.0001	<0.0001

NRI: net reclassification improvement, IDI: integrated discrimination improvement, SII: systemic immune-inflammation index, CHF: congestive heart failure, PCI: percutaneous coronary intervention, CABG: coronary artery by-pass graft, MACE: major adverse cardiovascular events. * p values for c-statistics: DeLong test. ** Traditional risk factors: age, hypertension, diabetes mellitus, and male gender.

Discussion

This study has shown that patients with high SII values had higher frequencies of cardiac death, nonfatal MI, nonfatal stroke, hospitalization for CHF, revascularization, and MACE than patients with low SII values. Furthermore, SII was an independent predictor of these adverse outcomes. Adding SII to traditional risk factors such as age, HT, DM, and male gender improved the prediction ability for adverse cardiovascular events in STEMI patients after pPCI. Finally, SII was superior to other conventional biomarkers such as NLR and PLR in predicting MACE.

MI is caused by thrombus formation in the coronary arteries as a result of coronary plaque rupture or erosion of the atheromatous plaque.[3] The inflammatory process and thrombosis were found to play significant roles in the initiation and progression of this condition.[23] Neutrophils release neutrophil extracellular traps (NETs), which have been detected in atheromatous plaque and might play a causative role in atherosclerotic plaque formation and increased thrombus stability.[24] Zhang et al.[25] found that neutrophil counts were independently associated with MACE in STEMI patients.[25] In contrast, lymphocytes reflect a calm and regulated inflammatory process that causes suppressed immune response and less myocardial damage.[26] Lower lymphocyte counts have been linked to a higher risk of cardiovascular disease and mortality.[27] Upon activation, platelets release considerable quantities of proinflammatory chemokines and cytokines from alfa granules, which lead to destructive immune and prothrombotic status. Previous studies have shown that platelet count was associated with MACE.[7 , 28] Biomarkers derived from these three cell types mentioned above were widely researched and reported as prognostic markers in the literature due to their relatively low cost and easiness for acquisition and calculation. Also, studies with STEMI patients have reported that both NLR and PLR are useful and powerful independent predictors of MACE.[6 , 29]

Recently, SII has been emerged as a potential marker based on inflammatory cells, including neutrophils, lymphocytes, and platelets, and has been reported to be associated with worse outcomes in several conditions.[1 , 11 , 12] Gok et al.[30] reported that SII was associated with massive acute pulmonary embolism and was superior to other inflammation-based indexes, similarly to what we observed in the present study. A previous study by Erdogan et al.[31] showed a significant association between SII and CAD severity. SII was found to be associated with poor postoperative outcomes after elective off-pump coronary artery bypass surgery.[12] Agus et al.[32] reported that SII was independently related to in-hospital mortality in patients with infective endocarditis. In addition, SII has been associated with adverse clinical outcomes in acute coronary syndrome in patients aged between 65 and 85.[33] Although this study[33] had similar results to ours, in our study, we included adult patients of all ages, and with STEMI only. Another study conducted by Yang et al.[1] proposed that SII was an independent predictor of adverse events in CAD patients, including stable angina pectoris, non-STEMI, and STEMI patients.[1] In recent studies, the prognostic value of SII was reported to be better than PLR and NLR.[34] To avoid multicollinearity and interaction, we did not put NLR and PLR in the Cox regression models with SII. However, in concordance with the abovementioned studies, AUC calculated from ROC analysis and model fit comparisons including -2LL, AIC, BIC, and NagelkarkeR[2] demonstrated that SII might fit better than NLR and PLR for risk stratification of STEMI patients undergoing pPCI.

Because the early prediction of adverse events in high-risk patients with STEMI undergoing pPCI is crucial for treatment and follow-up strategies, high SII might serve a role in the risk classification and treatment assignment for these patients.

The relatively small sample size and retrospective and single-center design were the major limitations of this study. In addition, we collected data from an eight-year period, from hospital records, so there might be selection bias due to unmeasured confounding variables affecting adverse events and exclusion of patients with missing variables. The platelet, neutrophil, and lymphocyte counts were recorded only once upon admission. The in-hospital or follow-up measurements were not recorded, and the impacts of changes of these variables on adverse cardiovascular events remained uncertain. Large randomized controlled trials could provide more definitive evidence about the predictive ability of SII for clinical adverse events in patients with STEMI.

Conclusion

This study identified that high SII was independently related to adverse cardiovascular events, including cardiac death, nonfatal MI, nonfatal stroke, hospitalization for heart failure, revascularization, and composite MACE in patients with STEMI after pPCI. Furthermore, the risk prediction of MACE was improved by adding SII to traditional risk factors. SII was superior to NLR and PLR in the prediction of adverse events in STEMI patients after pPCI. Finally, SII is an easily calculable predictor that could be used to detect high-risk patients with STEMI undergoing pPCI.